WO2012091624A1 - Физиологически активные бис-диалкиламиды фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения - Google Patents
Физиологически активные бис-диалкиламиды фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012091624A1 WO2012091624A1 PCT/RU2011/000843 RU2011000843W WO2012091624A1 WO 2012091624 A1 WO2012091624 A1 WO 2012091624A1 RU 2011000843 W RU2011000843 W RU 2011000843W WO 2012091624 A1 WO2012091624 A1 WO 2012091624A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- succinic acid
- bis
- diamide
- groups
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- OQPLANUNZYWLAJ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1P(=O)C(CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound Cc1ccccc1P(=O)C(CC(O)=O)C(O)=O OQPLANUNZYWLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- AHTURLVFIJHCLS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,6-dimethylanilino)-1-(5-methylthiophen-2-yl)-2-oxoethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(C(=O)NC=1C(=CC=CC=1C)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1O AHTURLVFIJHCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 abstract 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 19
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 9
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 9
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CPOHCXFLRWINAO-UHFFFAOYSA-N 2-(diphenylphosphorylmethyl)butanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CC(CC(=O)O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CPOHCXFLRWINAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- -1 succinic acid diester Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BKJLVSRVGRHLCY-UHFFFAOYSA-N 2-dibutylphosphorylbutanedioic acid Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)C(CC(O)=O)C(O)=O BKJLVSRVGRHLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOCFZNCIVHTBFL-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphorylbutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C(C(O)=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 DOCFZNCIVHTBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UIVYRUOURUXLJD-UHFFFAOYSA-N 2-bis(4-chlorophenyl)phosphorylbutanedioic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1P(=O)(C(C(O)=O)CC(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UIVYRUOURUXLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPMZNMZYIJEPFZ-UHFFFAOYSA-N 2-bis(4-methoxyphenyl)phosphorylbutanedioic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P(=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GPMZNMZYIJEPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJSYTNORMOEQMK-UHFFFAOYSA-N 2-bis[4-(dimethylamino)phenyl]phosphorylbutanedioic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1P(=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 IJSYTNORMOEQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 241001307241 Althaea Species 0.000 description 2
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 2
- KMUWPCFLHSHOEH-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C)c(c1)C([PH2]=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)c1cc(C)ccc1C Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)C([PH2]=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)c1cc(C)ccc1C KMUWPCFLHSHOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100238516 Rattus norvegicus Mrgprx1 gene Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical class NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 2
- URQFNWOYQMPPKL-UHFFFAOYSA-N n-bis(dibutylamino)phosphanyl-n-butylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)P(N(CCCC)CCCC)N(CCCC)CCCC URQFNWOYQMPPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHOGOOCAVNKER-UHFFFAOYSA-N 2-bis(2,5-dimethylphenyl)phosphorylbutanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(P(=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1 PWHOGOOCAVNKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N Adipamide Chemical class NC(=O)CCCCC(N)=O GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFQHQTIGJIYLOO-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1P(=O)(CC(CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P(=O)(CC(CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 AFQHQTIGJIYLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEKGNIUTVVBUBQ-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)C([PH2]=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)c1ccc(OC)cc1 Chemical compound COc1ccc(cc1)C([PH2]=O)(C(CC(O)=O)C(O)=O)c1ccc(OC)cc1 NEKGNIUTVVBUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LARRNBYMHFLZKK-UHFFFAOYSA-N pent-3-enamide Chemical class CC=CCC(N)=O LARRNBYMHFLZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical class NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-ZPUQHVIOSA-N trans,trans-muconic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
Definitions
- the present invention relates to the field of organic chemistry and can be used in medicine as new physiologically active substances, in particular, having neuroprotective activity.
- Unsubstituted succinic acid diamides are also obtained from the corresponding succinic acid diester and amines in alcohol in the presence of alkali metal alcoholates [V.P. Kucesky. Method of making amides of dimethylamine and piper azine. US Pat M> 3,288,794].
- the method of obtaining the above compound includes the following operations: adding a solution of hexabutyltriamidophosphite (Bu 2 N) 3 P dropwise to a suspension of 2-diphenylphosphinyl succinic acid in toluene and then heating the reaction mixture for 2 hours while toluene is boiling, those. at 1 10 ° ⁇ . In this case, a mixture of compounds is formed, which requires separation by column chromatography, which ultimately allows to obtain the target compound with a yield of about 40%.
- the objective of the present invention is, on the one hand, the expansion of the arsenal of funds with physiological activity.
- an equally important task is to develop a method for their synthesis, which provides such compounds in high yields.
- each substituent R may be straight or branched lower alkyl, unsubstituted or substituted phenyl, where the substituents of the phenyl group are selected from the compounds: halogens in an amount of from 1 to 5 atoms; lower alkyl groups in an amount of from 1 to 5 groups; lower alkoxy groups in an amount of from 1 to 5 groups; dialkylamino groups in an amount of from 1 to 5 groups; Y represents a direct bond or a methylene group; R 1 may be straight or branched chain lower alkyl; possessing neuroprotective properties.
- the inventors unexpectedly found that the claimed compounds of General formula (I) containing a wide range of stable phosphine oxide fragments, due to the discovery of new properties in them that do not follow from the chemical structure of these compounds, can find application in medicine as neuroprotective compounds.
- N 1 , ⁇ 1 , 4 N-tetrabutyl diamide 2- [bis- (2,5-dimethylphenyl) -phosphinyl] amber acids;
- Another aspect of the invention is a method for producing bis-dialkylamides of phosphoryl-substituted 1,4-dicarboxylic acids of the general formula (I), which allows to obtain target compounds with a yield of up to 75-95%.
- the difference of the proposed method is as follows. The applicant found that when carrying out the reaction in a temperature range of 20-80 ° C in organic solvents selected from the group of aromatic hydrocarbons or saturated hydrocarbons, only target products are formed in high yields, and not mixtures of compounds, because in this temperature range, the reaction is not complicated by side processes of decarboxylation, but proceeds at a fairly high rate.
- Hexaalkyltriamidophosphites (R ′ 2 N) 3 P are also known compounds that are obtained commercially from available raw materials.
- Example 1 Obtaining ⁇ '. ⁇ - tet abutyl diamide 2- (diphenylphosphinyl) succinic acid [CgHsl2PfO) CH (CH 2 CONBu ? _) CONBu2 (compound P.
- Example 7 K ', K', K 4 L ⁇ 4 -tetrabutyl diamide of 2- (di-n-butylphosphinyl) succinic acid (i-CdFuCiOnCrAl (compound 7)
- the neuroprotective effect of the synthesized substances was studied on the P 2 fraction of rat cortex synaptosomes as a convenient in vitro model for assessing the ability of various compounds to influence the uptake of calcium ions into nerve endings.
- the applicant used a method for determining uptake of 45 Ca 2+ into rat cortex synaptosomes when stimulated with glutamic acid.
- Synaptosomes were obtained according to the standard Hayosh method from the cerebral cortex of newborn rat pups (9-10 days) of the Wistar line [Hajos F. // Brain Res., 1975, Vol. 93, N 3, P. 485-489].
- the brain was homogenized (glass-teflon) in 10 volumes of chilled 0.32 M sucrose (900 rpm). The homogenate was centrifuged for 10 minutes. at 1500g. The resulting supernatant was centrifuged for 20 minutes. at 10000g.
- the P 2 fraction of synaptosomes was suspended in incubation buffer A: NaCl 132 mM, KCl 5 mM, HEPES 5 mM, glucose 10 mM, pH 7.4 (protein concentration 1.5-2 mg / ml).
- concentration of Ca 2+ in the final volume was 1.25 mM (1.4 ⁇ Ci / ml). 200 ⁇ M glutamate was used to stimulate uptake of 45 Ca 2+ into synaptosomes.
- K (43/21 ) [(Ca 4 - Ca 3 ) / (Ca 2 - Ca,)] - 100%, where
- Table 1 presents the data on the uptake of 45 Ca 2+ into rat cortex synaptosomes upon stimulation with glutamate in the presence of the claimed bis (dialkylamides) phosphorylated 1, 4-dicarboxylic acids (compounds 1-10) and the closest structural analogues of the claimed compounds - phosphorylated 1 , 4-dicarboxylic acids and their esters (compounds 1 1-15), as well as monobasic functional analogues - phosphorylated amides of monobasic acetic acid (acetamides 16-18).
- values 1C 50 also confirm the high neuroprotective activity of the claimed compounds.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Для получения физиологически активных бис-диалкиламидов фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот, представленных формулой (I), в которой каждый заместитель R может быть прямой или разветвленный алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы могут быть галогены в количестве от 1 до 5 атомов, низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп, низшие алкокси группы в количестве от 1 до 5 групп, диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп, заместитель R' может быть прямой или разветвленный алкил; Y представляет прямую связь или метиленовую группу; осуществляют нагревание смеси соответствующих фосфорилированных 1,4- дикарбоновых кислот с гексаалкилтриамидофосфитами общей формулы (R'2N)3P в органическом растворителе, в диапазоне температур 20-80°С до завершения реакции с последующим вьщелением и очисткой. Полученные таким способом соединения общей формулы (I) обладают нейропротекторными свойствами и могут "быть использованы в медицине.
Description
Физиологически активные бис-диалкиламиды фосфорилзамещенных 1 ,4-дикарбоновых кислот и способ их получения.
Настоящее изобретение относится к области органической химии и может быть использовано в медицине как новые физиологически активные вещества, в частности, обладающие нейропротекторной активностью.
Синтез новых соединений в ряду замещенных диамидов 1 ,4-дикарбоновых кислот является актуальной задачей, т.к. многие из них обладают различными видами биологической активности и могут найти применение в медицинской практике [В. О. Козьминых. Синтез и биологическая активность замещенных амидов и гидразидов 1,4- дикарбоновых кислот (обзор). Хим.-фарм. журнал. 2006. Т. 40. N° 1. С. 9-17]. Наиболее подробно исследованы амиды и диамиды непредельных 1 ,4-дикарбоновых кислот, а также янтарной кислоты и ее гомологов.
Известно получение диалкиламидов α,ω-дикарбоновых кислот из соответствующих моноамидов, СО и аминов [М. С. Cesa, R.A. Dubbert, J.D. Burrington. 1,6 Hexanediamides from 3-pentenamides. EP 186 950]. Таким же способом получены наиболее близкие к заявляемым соединениям алкилзамещенные диамиды янтарной кислоты [J. Kadelka, Н. -Н. Schwarz, Process for the preparation of substituted succinic acid amides. US Pat. M> 4 588 833].
Незамещенные диамиды янтарной кислоты получены также из соответствующего диэфира янтарной кислоты и аминов в спирте в присутствии алкоголятов щелочных металлов [V.P. Kucesky. Method of making amides of dimethylamine and piper azine. US Pat M> 3 288 794].
Влияние гетероатомных заместителей в метиленовых фрагментах молекулы на биологическую активность практически не изучалось, т.к. методы синтеза таких соединений разработаны недостаточно.
Известен способ получения лишь одного соединения из заявляемой группы бис- (диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1 ,4-дикарбоновых кислот, а именно 1,4-бис- (дибутиламида) 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты. [А.Н. Туранов, В.К. Карандашев, А.Н. Яркевич, З.В. Сафронова, А. В. Харитонов, Н.И. Родыгина, A.M. Федосеев. Экстракция U(VI), Th(IV), Pu(IV), Ат(Ш) и редкоземельных элементов из азотнокислых растворов оксидами дифенил(диалкилкарбамоилметил)фосфинов с заместителями в метиленовом мостике. Радиохимия. 2004. Т.46. Вып. 5. С. 427-432]. Было обнаружено, что полученное соединение проявляет экстракционные свойства.
Способ получения вышеупомянутого соединения, принятый нами за прототип, включает следующие операции: прибавление по каплям раствора гексабутилтриамидофосфита (Bu2N)3P к суспензии 2-дифенилфосфинил-янтарной кислоты в толуоле и последующее нагревание реакционной смеси в течение 2 ч. при кипении толуола, т.е. при 1 10°С. При этом в результате образуется смесь соединений, требующая разделения методом колоночной хроматографии, что в итоге позволяет получить целевое соединение с выходом около 40%.
Задачей настоящего изобретения является с одной стороны, расширение арсенала средств, обладающих физиологической активностью. С другой стороны, не менее важной задачей является разработка метода их синтеза, обеспечивающего получение таких соединений с высокими выходами.
Поставленная задача достигается за счет обнаружения группы бис- (диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1 ,4-дикарбоновых кислот, представленных общей формулой (I),
в которой каждый заместитель R может быть прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы выбраны из соединений: галогены в количестве от 1 до 5 атомов; низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп; низшие алкокси группы в количестве от 1 до 5 групп; диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп; Y представляет прямую связь или метиленовую группу; заместитель R1 может быть прямой или разветвленный низший алкил; обладающих нейропротекторными свойствами.
Авторами изобретения неожиданно было найдено, что заявляемые соединения общей формулы (I), содержащие широкий набор устойчивых фосфиноксидных фрагментов, благодаря обнаружению у них новых свойств, которые не вытекают из химической структуры этих соединений, могут найти применение в медицине в качестве нейропротекторных соединений.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) я вляются:
Ы'^^гАг^-тетрабутилдиамид 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты;
Н'^'^^-тетрабутилдиамид 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;
N 1 ,Ν 1 , 4,Н -тетрабутилдиамид 2- [бис-(2,5 -диметилфенил)-фосфинил] -янтарной
кислоты;
N 1 ,Ν1 ,]М4,1\Г4-тетрабутилдиамид 2- [бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил] -янтарной кислоты;
Ν 1 ,Ν 1 ДЧ4,М4-тетрабутилдиамид 2- [бис-(4-хлорфенил)-фосфинил] -янтарной кислоты; К^^Ы^Т^-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил] -янтарной кислоты; ^Ы^4,Тч[4-тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты;
Ы\Н^Ы4,К4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты;
Ы^Т^Н^Ы^тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты;
Н1,М1,Н4,М4-тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты.
Еще одним аспектом изобретения является способ получения бис- диалкиламидов фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (I), позволяющий получать целевые соединения с выходом до 75-95%.
Отличие предлагаемого способа заключается в следующем. Заявитель обнаружил, что при проведении реакции в диапазоне температур 20-80°С в органических растворителях, выбранных из группы ароматических углеводородов или предельных углеводородов, образуются с высокими выходами лишь целевые продукты, а не смеси соединений, т.к. в этом диапазоне температур реакция не осложняется побочными процессами декарбоксилирования, однако протекает с достаточно высокой скоростью.
Этот метод является универсальным и может быть применен для синтеза всего ряда заявляемых соединений (схема 1):
Схема 1.
Методы синтеза исходных фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (II) разработаны заявителем, и в настоящее время они являются доступными соединениями [А.Н. Яркевич, З.В. Сафронова, А.Н. Путин, С О. Бачурин, Н.С. Зефиров. Способ получения фосфорилированных 1 ,4-дикарбоновых кислот. Патент РФ 2405789 по заявке 2008129151. А.Н. Яркевич, З.В. Сафронова, А.Н. Путин, СО.
Бачурин, КС. Зефиров. Способ получения солей фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот. Патент РФ по заявке 2008129150. Решение о выдаче патента от 25.11.2010].
Гексаалкилтриамидофосфиты (R'2N)3P также являются известными соединениями, которые получают в промышленных масштабах из доступного сырья.
Общая методика синтеза бис-(диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1 ,4- дикарбоновых кислот, представленных формулой (I), состоит в следующем.
Расчетное или взятое с избытком количество гексаалкилтриамидофосфита (R'2N)3P (III) прибавляют к раствору/суспензии фосфорилзамещенной 1 ,4-дикарбоновой кислоты в безводном растворителе и перемешивают реакционную массу при температуре 20-80°С до завершения реакции. Органический раствор промывают водой, высушивают Na2S04 и растворитель удаляют в вакууме. Полученный маслообразный продукт перед проведением биологических испытаний дополнительно очищают хроматограф ированием на колонке силикагеля L 100/160 ммк, элюент - хлороформ или смесь бензол-ацетон 3: 1, после чего вещества в большинстве случаев закристаллизовываются. Синтезированные соединения представляют собой устойчивые маслообразные или кристаллические вещества, хорошо растворимые в большинстве органических растворителей.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют способ синтеза, заявляемый в настоящем изобретении и характеристики конкретных соединений, полученных заявляемым способом, но не ограничивают применение данного изобретения.
Пример 1. Получение ^ '.^^-тет абутилдиамида 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты [CgHsl2PfO)CH(CH2CONBu?_)CONBu2 ( соединение П.
Раствор 1.08 г (0.0026 моль) гексабутилтриамидофосфита (Bu2N)3P в 2 мл безводного бензола прибавили по каплям к суспензии 0.96 г (0.0030 моль) 2- дифенилфосфинил-янтарной кислоты в 15 мл безводного бензола и нагревали смесь 1 ч при слабом кипении растворителя. Реакционную смесь промыли водой (3x7мл), высушили Na2S04 и растворитель удалили в вакууме. Получили 1.45 г соединения (1) в виде масла, выход 90%. Продукт очистили хроматографированием на колонке силикагеля L 100/160 ммк. Хлороформом элюировали 1.30 г (80%) N'JN'JN4^4- тетрабутилдиамида-2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты в виде масла. Спектр ЯМР Ή (CDC13, δ, м.д.): 0.84 м (12Н, 4СН3); 1.20м (8Н, 4CCH2CCN); 1.36м (8Н, 4CCCH2CN); 2.60 м, 1Н и 3.00 м, Ш (СН2СР); 3.16 м (8Н, 2CH2NCH2); 4.32 м (1Н, СНР); 7.50 м, 6Н, 7.86 м, 2Н и 8.06 м, 2Н (2С6Н5). Спектр ЯМР 31Р (CDC13, δ, м.д.): 31.97.
Пример 2. Ν',Ν',Ν^Ν4 -тетрабутилдиамид 2- Г(2-метилфенилУфосфинил] -янтарной кислоты r2-CH1C6H4l?P(O4>CH(CH2CONBu2)CONBu2 (соединение 2)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 1.04 г (0.003 моль) 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.55 г соединения (2), выход 91%, масло. Спектр ЯМР Ή (CDC13, δ, м.д.): 0.94 м (12Н, 4СН3); 1.28 м (8Н, 4CCH2CCN); 1.44 м (8Н, 4CCCH2CN); 2.48 с, ЗН и 2.56 с ЗН (2СН3-Аг); 3.04 м (4Н, CH2NCH2) и 3.40 м (4Н, CH2NCH2); 3.18 м, 1Н и 3.62 м, 1Н (СН2СР); 4.72 м (Ш, СНР); 7.12 м, 1Н, 7.10-7.90 м (8Н, 2С6Н4). Спектр ЯМР 3,Р (CDCI3, δ, м.д.): 38.96.
Пример 3. Ν^Ν',Ν^Ν4 -тетрабутилдиамид 2-Гбис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]- янтарной кислоты r2,5-(CH3>CfiH4l?P(0)CH(CH?CONBuz)CONBu7 (соединение 3)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.86 г (0.0023 моль) 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.30 г соединения (3), выход 95%, масло. Спектр ЯМР Ή (CDC13, δ, м.д.): 0.82 м (12Н, 4СН3); 1.20 м (8Н, 4CCH2CCN); 1.36 м (8Н, 4CCCH2CN); 2.22 с, ЗН, 2.30 с, 6Н и 2.38 с, ЗН (4СН3-Аг); 2.50 м, 1Н и 3.50 м, 1 Н (СН2СР); 2.96 м (4Н, CH2NCH2) и 3.32 м (4Н, CH2NCH2); 4.65 м (1Н, СНР); 7.10-7.60 м (6Н, 2С6Н3). Спектр ЯМР 31Р (CDC13, δ, м.д.): 38.05.
Пример 4. К',Ы',М4,Ы4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил"|- янтарной кислоты (4-Me?NC6H4bP(0)CH(CH?CONBuz)CONBu2 (соединение 4)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.97 г (0.0024 моль) 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.25 г соединения (4), выход 83%, т. пл. 92°С. Спектр ЯМР Ή (CDC13, δ, м.д.): 0.87 м (12Н, 4СН3); 1.25 м (8Н, 4ССН2СС); 1.50 м (8Н, 4СССН2С); 2.60 м, 1Н и 2.90 м, Ш (СН2СР); 3.00 с, (12Н, 2CH3NCH3); 3.20 м (8Н, 2CH2NCH2); 4.24 м (1Н, СНР); 6.70 м, 4Н и 7.72 м, 4Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 31Р (CDC13, δ, м.д.): 33.44.
Пример 5. Ы'^'Л^Л^-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил1-янтарной кислоты (4-ClC6H4)2P(0)CH(CHzCONBu2)CONBu2 (соединение 5)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.97 г (0.0025 моль) 2- [бис-(4-хлорфенил)-фосфинил] -янтарной кислоты. Получили 1.40 г соединения (5), выход 92%, т. пл. 60°С. Спектр ЯМР 1H (CDC13, δ, м.д.): 0.86 м (12Н,
4CH3); 1.20 м (8Н, 4CCH2CCN); 1.40 м (8Н, 4CCCH2CN); 2.65 м, 1Н и 2.95 м, 1Н (СН2СР); 3.08 м (4Н, CH2NCH2); 3.26 м (4Н, CH2NCH2); 4.30 м (1Н, СНР); 7.45 м, 4Н, 7.78 м, 2Н и 8.10 м, 2Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 3 IP (CDC13, δ, м.д.): 30.73.
Пример 6. Ν',Ν',Ν4,Ν4 -тетрабутилдиамид 2- [бис-(4-метоксифенил)-фосфинил1 -янтарной кислоты f4-CH^OCfiH4l?P(0)CH(CH?CONBu^CONBu2 (соединение 6)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.95 г (0.0025 моль) 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты Получили 1.21 г соединения (6), выход 81%, масло. Спектр ЯМР Ή (CDC13, δ, м.д.): 0.83 м (12Н, 4СН3); 1.18 м (8Н, 2ССН2СН2С); 1.32 м (8Н, 2ССН2СН2С); 2.58 м, 1Н и 3.12 м, Ш (2Н, СН2Р); 3.18 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.85 м (6Н, 2СН30); 4.26 м (Ш, СНР); 6.95 м, 4Н, 7.75 м, 2Н и 7.96 м, 2Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 3IP (CDC13, 6, м.д.): 31.96.
Пример 7. К',К',К4Л^4-тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты (и-СдШЪРЮЮЩСШСОЫВшЮСЖВш (соединение 7)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.43 г (0.0012 моль) (Bu2N)3P и 0.33 г (0.0012 моль) 2-(ди-н-бутил-фосфинил)-янтарной кислоты. Получили 0.59 г соединения (8), выход 98%, т. пл. 46°С. Спектр ЯМР Ή (CDC13, δ, м.д.): 0.80 м (18Н, 6СН3); 1.20-1.80 м (28Н, 6CCH2CH2CN+ СН2РСН2); 2.50 м, 1Н и 4.00 м, 1Н (СН2СР); 3.10-3.60 м (9Н, 2CH2NCH2 +СНР); Спектр ЯМР 31Р (CDC13, δ, м.д.): 50.60.
Пример 8. Ν',Ν '^^-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]- янтарной кислоты r4-CH3OCfiH4lzP(0)CHzCH(CH2CONBu? ')CONBu7 (соединение 8)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 1.18 г (0.003 моль) 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты. Получили 1.70 г соединения (9), выход 92%, т. пл. 65°С. Спектр ЯМР Ή (CDC13, δ, м.д.): 0.85 м (12Н, 4СН3); 1.00-1.58 м (16Н, 4ССН2СН2С); 2.24-2.90 м (4Н, СН2Р+СН2СО); 3.20 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.56 м (1Н, СНСР); 3.80 с (6Н, 2СН30); 6.90 м, 4Н и 7.68 м, 4Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 31Р (CDC13, δ, м.д.): 31.38.
Пример 9. Ν '^'^^-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил"|- янтарной кислоты Г2,5-(СН3)7С6Н41?Р(0)СН2СН(СН2СОНВи2)СОНВи1(соединение 9). Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Βιΐ2Ν)3Ρ и 0.78 г (0.002 моль) 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты. Получили 1.04 г
соединения (10), выход 85%, масло. Спектр ЯМР Ή (CDCl3, δ, м.д.): 0.85 м (12Н, 4СН3); 1.28 м (8Н, 4CCH2CCN); 1.42 м (8Н, 4CCCH2CN); 2.20 с, 2.22 с, 2.34 с и 2.36 с, 12Н (4СН3-Аг); 2.60-3.00 м (4Н, СН2ССН2); 3.18 м (4Н, CH2NCH2); 3.58 м (1Н, СНСР); 7.08 м 2Н, 7.22 м, 2Н и 7.68 м, 2Н (6Н, 2С6Н3). Спектр ЯМР 31Р (CDC13, δ, м.д.): 32.28.
Пример 10. N1,N1,N4,N4-TeTpa3THflflHaMHfl 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты rCsH1l2P(0)CH2CH(CHzCONEtz)CONEt2 (соединение 10)
Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.49 г (0.002 моль) (Et2N)3P и 0.65 г (0.002 моль) 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты. Получили 0.81 г Ν',Ν^Ν^Ν4- тетраэтилдиамида 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты (1 1), выход 91%, т. пл. 116°С. Спектр ЯМР 1H (CDC13, δ, м.д.): 0.90-1.10 м (12Н, 4СН3); 2.40-2.70 м и 2.85 м (4Н, СН2Р+СН2СО); 3.06-3.42 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.60 м (Ш, СНСР); 7.52 м, 6Н и 7.80 м, 4Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 31Р (CDC13, δ, м.д.): 31.08.
Исследование физиологической активности заявляемых соединений на примере проявления ими нейропротекторной активности.
Нейропротекторное действие синтезированных веществ исследовано на Р2- фракции синаптосом коры мозга крыс, как удобной модели in vitro для оценки способности различных соединений влиять на захват ионов кальция в нервные окончания В настоящем изобретении заявителем использован метод определения захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаминовой кислотой.
Синаптосомы получали по стандартной методике Хайоша из коры мозга новорожденных крысят (9-10 дней) линии Вистар [Hajos F. // Brain Res., 1975, Vol. 93, N 3, P. 485-489 ]. Мозг гомогенизировали (стекло-тефлон) в 10 объемах охлажденной 0,32 М сахарозы (900 об/мин). Гомогенат центрифугировали 10 мин. при 1500g. Полученный супернатант центрифугировали 20 мин. при 10000g. Для аккумуляции радиоактивной метки Р2-фракцию синаптосом суспендировали в инкубационном буфере A: NaCl 132 мМ, КС1 5мМ, HEPES 5 мМ, глюкоза 10 мМ, рН 7,4 (концентрация белка 1,5-2 мг/мл). Концентрация Са2+ в конечном объеме составляла 1.25 мМ (1.4 мкКи/мл). Для стимуляции захвата 45Са2+ в синаптосомы использовали 200 мкМ глутамат. Через 5 мин. инкубации с глутаматом при 37°С захват 45Са2+ останавливали фильтрованием через фильтры GF/B (Whatman, Англия), промывая три раза холодным буферным раствором Б: КС1 145 мМ, трис 10 мМ, трилон Б 5.4 мМ, рН 7.4 [Петрова Л.Н., Бачурин СО. // Бюл. эксп. виол, и мед., 2006г., т.142, Ns 7, с. 51-54]. Пробы анализировали с помощью жидкостного сцинтилляционного бета-анализатора (Россия). Все опыты ставились в 3 параллельных пробах в 2-3 независимых экспериментах. Количество захваченного в синаптосомы 45Са + определяли по разнице в содержании метки при стимуляции захвата глутаматом и без стимуляции агонистом и выражали в % от контроля (контроль принимали за 100%).
Специфический захват 45Са2+ определяли по следующей формуле:
К(43/21) = [(Са4 - Са3)/(Са2 - Са,)]- 100%, где
Cai - захват 45Са2+ в контроле (без глутамата и тестируемого соединения),
Са2 - захват 45Са2+ в присутствии глутамата,
Са3 - захват 45Са2+ в присутствии тестируемого соединения (без глутамата),
Са4 - захват 45Са2+ в присутствии глутамата и тестируемого соединения.
Статистическую обработку результатов проводили по критерию Стьюдента.
Титрование веществ проводили при концентрации 100 мкМ. Соединения 1-9 которые оказывали ингибирующее действие на захват 45Са2+ в синаптосомы коры мозга
крыс, исследовали подробно при четырех различных концентрациях для определения параметра 1С50 (концентрация вещества, при которой происходит 50%-ное ингибирование захвата кальция).
В Таблице 1 представлены данные по исследованию захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаматом в присутствии заявляемых бис-(диалкиламидов) фосфорилированных 1 ,4-дикарбоновых кислот (соединения 1-10) и ближайших структурных аналогов заявляемых соединений - фосфорилированных 1,4- дикарбоновых кислот и их эфиров (соединения 1 1-15), а также одноосновных функциональных аналогов - фосфорилированных амидов одноосновной уксусной кислоты (ацетамиды 16-18).
Как видно из приведенной таблицы, представители заявляемых соединений (соединения 1-10) в изученных концентрациях полностью или в значительной степени ингибируют захват кальция в синаптосомы мозга крыс при стимуляции глутаматом, что подтверждает их исключительные нейропротекторные свойства.
Определенные для соединений 1-10 значения 1С50 также подтверждают высокую нейропротекторную активность заявляемых соединений.
Проведенные по стандартной методике определения значений 1Л350>100мг/кг для соединений 1-10 позволяют отнести их к малотоксичным соединениям.
В отличие от заявляемых соединений (1-10), исследования их аналогов, демонстрируют лишь незначительное изменение уровня захвата кальция по сравнению с контролем (соединения 1 1-18).
Таким образом, проведенные исследования подтверждают, что авторами изобретения были обнаружены у заявляемой группы соединений новые неожиданные свойства, которые не вытекают из химической структуры этих соединений и ранее известных свойств.
Claims
1. Нейропротекторные соединения, представляющие собой бис-диалкиламиды фосфорилированных 1 4-дикарбоновых кислот общей формулы (I),
в которой каждый заместитель R может быть прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы могут быть галогены в количестве от 1 до 5 атомов, низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп, низшие алкокси группы в количестве от 1 до 5 групп, диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп, Y представляет прямую связь или метиленовую группу, заместитель R' может быть прямой или разветвленный низший алкил.
2. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Ν^Ν',Ν^Ν4- тетрабутилдиамид 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты
3. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Νι,Ν\Ν4,Ν4- тетрабутилдиамид 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.
4. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Ν',Ν',Ν4,!^4- тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.
5. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Ν',Ν',Ν4,^- тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.
6. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Ν',Ν' Ν4- тетрабутилдиамид 2- [бис-(4-хлорфенил)-фосфинил] -янтарной кислоты
7. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Ν',Ν',Ν4,]^4- тетрабутилдиамид 2- [бис-(4-метоксифенил)-фосфинил] -янтарной кислоты.
8. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Ν',Ν',Ν^Ν4- тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты.
9. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Ν',Ν',Ν^Ν4- тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты.
10. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой N^N^N^N4-
тетрабутиддиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты.
11. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой Ν',Ν',Ν^Ν4- тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты.
12. Способ синтеза соединений по п. 1 общей формулы (I), заключающийся в реакции фосфорилированных 1 ,4-дикарбоновых кислот общей формулы (II),
в которой R и Υ имеют значения, представленные в п. 1, с гексаалкилтриамидофосфитами общей формулы (R'2N)3P, в которой R' имеют значения, представленные в п. 1, при нагревании в органическом растворителе, выбранном из ряда ароматических углеводородов или предельных углеводородов, отличающийся тем, что реакцию проводят в диапазоне температур 20-80°С.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11853818.0A EP2660245A4 (en) | 2010-12-27 | 2011-11-01 | PHYSIOLOGICALLY ACTIVE BIS-DIALKYLAMIDES FROM PHOSPHORYL-SUBSTITUTED 1,4-DICARBOXYLIC ACIDS AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010153277 | 2010-12-27 | ||
| RU2010153277/04A RU2440361C1 (ru) | 2010-12-27 | 2010-12-27 | Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012091624A1 true WO2012091624A1 (ru) | 2012-07-05 |
Family
ID=45785672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2011/000843 WO2012091624A1 (ru) | 2010-12-27 | 2011-11-01 | Физиологически активные бис-диалкиламиды фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2660245A4 (ru) |
| RU (1) | RU2440361C1 (ru) |
| WO (1) | WO2012091624A1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288794A (en) | 1962-09-12 | 1966-11-29 | C P Hall Company Of Illinois | Method of making amides of dimethylamine and piperazine |
| US4588833A (en) | 1983-10-29 | 1986-05-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of substituted succinic acid amides |
| EP0186950A1 (en) | 1984-11-29 | 1986-07-09 | The Standard Oil Company | 1,6-Hexanediamides from 3-pentenamides |
| RU2008129151A (ru) | 2008-07-17 | 2010-01-27 | Учреждение Российской Академии наук Институт физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН) (RU) | Способ получения фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот |
| RU2413733C2 (ru) | 2008-07-17 | 2011-03-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) | Способ получения солей фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот |
-
2010
- 2010-12-27 RU RU2010153277/04A patent/RU2440361C1/ru active
-
2011
- 2011-11-01 WO PCT/RU2011/000843 patent/WO2012091624A1/ru active Application Filing
- 2011-11-01 EP EP11853818.0A patent/EP2660245A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288794A (en) | 1962-09-12 | 1966-11-29 | C P Hall Company Of Illinois | Method of making amides of dimethylamine and piperazine |
| US4588833A (en) | 1983-10-29 | 1986-05-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of substituted succinic acid amides |
| EP0186950A1 (en) | 1984-11-29 | 1986-07-09 | The Standard Oil Company | 1,6-Hexanediamides from 3-pentenamides |
| RU2008129151A (ru) | 2008-07-17 | 2010-01-27 | Учреждение Российской Академии наук Институт физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН) (RU) | Способ получения фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот |
| RU2405789C2 (ru) | 2008-07-17 | 2010-12-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) | Способ получения фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот |
| RU2413733C2 (ru) | 2008-07-17 | 2011-03-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) | Способ получения солей фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| A.N. TURANOV; V.K. KARANDASHEV; A.N. YARKEVICH; Z.V. SAFRONOVA; A.V. KHARITONOV; N.I. RODYGINA; A.M. FEDOSEEV: "Extraction of U(VI), Th(IV), Pu(IV), Am(III), and rare- earth elements from nitric acid solutions with diphenyl(dialkylcarbamoylmethyl)phosphine oxides substituted in the methylene bridge", RADIOCHEMISTRY, vol. 46, no. 5, 2004, pages 427 - 432, XP019299030 |
| B.O. KOZ'MINYKH.: "Synthesis and biological activity of substituted amides and hydrazides of 1,4-dicarboxylic acids (a review", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL (RUS)., vol. 40, no. 1, 2006, pages 9 - 17, XP019405058, DOI: doi:10.1007/s11094-006-0048-0 |
| CROWE, M. C. ET AL.: "Investigating bidentate and tridentate earbamoylmethylphosphine oxide ligand interactions with rare-earth elements using electrospray ionization quadrupole ion trap mass spectrometry", INORGANIC CHEMISTRY, vol. 44, no. 18, 2005, pages 6415 - 6424, XP055092151, DOI: doi:10.1021/ic0503028 * |
| FRANK C. TORTELLA ET AL.: "Neuroprotection produced by the NAALADase inhibitor 2-PMPA in rat cerebellar neurons", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 402, no. 1-2, 2000, pages 31 - 37, XP027247573, Retrieved from the Internet <URL:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00142999900005197> [retrieved on 20120127] * |
| HAJOS F., BRAIN RES., vol. 93, no. 3, 1975, pages 485 - 489 |
| L.N. PETROVA; S.O. BACHURIN, BULL. EXP. BIOL. MED., vol. 142, no. 7, 2006, pages 51 - 54 |
| See also references of EP2660245A4 * |
| TURANOV A. N. ET AL.: "Ekstraktsiya U(VI), Th(IV), Pu(IV), Am(III) i redkozemelnykh elementov iz azotnokislykh rastvorov oksidami difenil (dialkilkarbamoilmetil) fosfinov s zamestitelyami v metilenovom mostike", RADIOKHIMIYA, vol. 46, no. 5, 2004, pages 427 - 432 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2660245A1 (en) | 2013-11-06 |
| EP2660245A4 (en) | 2014-02-19 |
| RU2440361C1 (ru) | 2012-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1057119B (de) | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure-esteramiden | |
| JP2013523881A5 (ru) | ||
| Godage et al. | Regioselective opening of myo-inositol orthoesters: mechanism and synthetic utility | |
| CN110218229B (zh) | 一种β-巯基氮杂磷杂环类衍生物及其制备方法 | |
| KR101131703B1 (ko) | 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법 | |
| WO2012131017A1 (en) | Process for the production of deferasirox | |
| EP0000518B1 (de) | Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure | |
| EP2772522B1 (en) | Radical inhibitor | |
| WO2012091624A1 (ru) | Физиологически активные бис-диалкиламиды фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения | |
| Naydenova et al. | Novel α-aminophosphonic acids. Design, characterization, and biological activity | |
| Metlushka et al. | Chiral thiophosphorylated thioureas: Synthesis, structure, and cyclization reaction | |
| Purohit et al. | Mild and efficient esterification of alkylphosphonic acids using polymer-bound triphenylphosphine | |
| Aiswarya et al. | Synthesis and anti-microbial activity of novel mannich bases containing 2-phenoxy-1, 3, 2-dioxa phospholanes and Indole systems | |
| CN106916183A (zh) | 亚磷酸三（1‑烷氧基‑4‑羟基‑2,2,6,6‑四甲基哌啶醇）酯及其制备方法 | |
| DE2644905C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2 | |
| JP6868013B2 (ja) | 有機リン化合物の生成プロセス | |
| CN107488144B (zh) | 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用 | |
| CN103396349B (zh) | 一种含1-甲基环己基的酰基硫脲类化合物、制备方法及其应用 | |
| SU463676A1 (ru) | Способ получени 0,0-диарил-1арилоксиацилокси-2,2,2-трихлорэтилфосфонатов | |
| CN109608492B (zh) | 一种用于骨质疏松的二膦酸化合物及其制备方法 | |
| MXPA06004397A (es) | Metodos para la preparacion del acido {2-[(8, 9)-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0]non- 1(7)-en-2 -il]etil} fosfonico y sus esteres. | |
| Davies et al. | Microgrewiapine C: Asymmetric Synthesis, Spectroscopic Data, and Configuration Assignment | |
| RU2005722C1 (ru) | 2,2-ДИМЕТИЛ-1,3-ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЕВЫЙ ЭФИР α-ФЕНИЛАМИНОБЕНЗИЛТИОНФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ НЕМАТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2605603C1 (ru) | N,n'-бис(3-бромпропионил)-n,n'-диметил-1,2-этилендиамин, способ его получения и применение его в качестве водорастворимого реагента, проявляющего противоопухолевые свойства | |
| PL213547B1 (pl) | Nowe amoniowe ciecze jonowe, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11853818 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2011853818 Country of ref document: EP |