Verfahren zur Herstellung von d,1.Methionin. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur .lIerstellung der Aminosäure d.1-Dlethionin.
Es wurde gefunden, da.ss Methionin durch (-in einfaches zweistufiges Verfahren erzeugt ,t-erden kann, welches wirtschaftlicher ist als die bekannten Verfahren zur Darstellung dieser Aminosäure. Dies, Methoden, wie sie in der chemischem Literatur beschrieben sind, setzen "ich aus sechs oder mehr einzelnen Stufen zusammen und ergeben daher nur eine sehr geringe Ausbeute.
Das d,1-Methionin kann nämlich einfach durch Umwandlung von f-IViethylmercapto- propiona_ldehyd in 5 - ((3 - Methy lmercapto- ä.thyl)-hydantoin und durch Hydrolysieren rler letzteren Verbindung erzeugt werden.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfah ren, zur Darstellung von d,1-l1,thionin, -el ches dadurch gekennzeichnet ist, da.ss man i,'-llethylniercapto-propionaldehyd mit einem Ammoniumsalz der Kohlensäure und einer Verbindung, welche den Cyanrest ionogen ,;ebunden enthält, behandelt, und das so ent standene 5-(l-31 ethylmercapt:
o-äthyl)-hydan- ioin zum d,l-Methionin hydrolysiert.
Das Verfahren kann zum Beispiel in der Weise, ausgeführt werden, dassmanP-Methyl- nierca.pto-propionaldehyd mit einem Ammo- niunilza.rbonat, dem primären oder sekundä ien, und einem anorganischen Cyanid, bei spielsweise einem Alkalicy anid, zur Reak tion bringt.
Dabei entsteht 5-(,8-l@lethylmer- ca.ptoätliyl)-liyda.ntoin, welches darauf durch Erwärmen mit Wasser oder mit der wässri- gen Lösung einer Säure, oder einer Base hy- drolysiert werden kann. Im allgemeinen ist es zweckmässig, die Hydrolyse durch Erhit zen in alkalischer Lösung, z.
B. einer solchen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzu nehmen, da hierbei die Hydrolyse ,glatter und mit besserem Ergebnis fortschreitet.
Die Reaktionen können beispielsweise in wässrigem Medium, welches gegebenenfalls noch ein wasserlösliches, organisches, Lösungs mittel enthalten kann, durchgeführt werden. Als, organische Lösungsmittel sind zum Bei spiel Alkohole besonders geeignet. Sehr gute Resultate wurden mit einem ivässrig-äthyl- alkoholischen; Medium erhalten. Andere nied rige aliphatische Alkohole in wässriger Lö sung können ebenfalls mit befriedigendem Erfolg verwendet werden.
Als Cyanide konnnen beispielsweise Al- kalicyanide, Ammoniumcyanid, Erdalkali- cyanide, wie Barium-, Calcium- und Magne- siumcyanid, in Frage. Im allgemeinen sind jedoch Alkalicyanide und Ammonäumcyanid vorzuziehen.
Dasi Ammonkarbonat kann in Gegenwart der übrigen Ausgangsstoffe, z. B. aus Na triumkarbonat und Ammoniumchlorid oder aus Ammoniak und Kohlendioxyd oder end lich aus Ammoniumkarbamat, welches be kanntlich in Gegenwart von Wasser in Am moniumkarbonat übergeht, erzeugt werden.
Im Hinblick darauf, dass die Ammonium salze der Kohlensäure leicht in Ammoniak und Kohlensäure zerfallen, kann. die Bildung des d,1-Methionins etwa durch folgendes For melschema wiedergegeben: werden:
EMI0002.0008
woraus ersichtlich isst, dass das Kohlenstoff- atom der Karbogylgruppe des Methionins von der Cyangruppe des Cyanids geliefert wird und die Aminogruppe dem Ammonium- salz entstammt.
Der als Ausgangs.atoff verwendete ss-Me- thYlmercapto-propionaldehy d lässt sich auf. verschiedene Weise gewinnen, z. B. durch Kondensation von Acrolein mit Methylmer- captan.
Das d,1-Methionin soll therapeutisch und als Zwischenprodukt verwendet werden.. Beispiel Einer Suspension von 22,7 g Ammonium karbonat in 50 cm3 Wasser und 65 cm3 Äthyl- alkohol wird eine Lösung von 4,9 g Natrium- cyanid in 15 cm3 Wasser und 5,
2 g ss-Methyl- mercapto-propionaldehyd zugefügt. Das. Ge misch wird während etwa 2, Stunden auf etwa 60 C erwärmt, dann abgekühlt, mit 25 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter verringertem Druck auf etwa zwei Drittel des ursprünglichen Volumens, einge engt.
Der beim Abkühlen .der Lösung ent stehende Niederschlag wird gesammelt und in bekannter Weise gereinigt. Das so erhal tene 5-(ss-Methylmereapto-äthyl)-hydantoin schmilzt bei<B>103</B> bis 10'5 C.
10,5 g 5-(ss-i@Iethylmercapto-äthyl)-hy- dantoin werden in einer Lösung von 16,6 g N atriumhydroxyd in 224 cm3 Wasser bei l00 C während 48 Stunden verseift.
Die noch heisse Lösung wird mit aktivierter Kohle behandelt, filtriert, mit Salzsäure neu- tralisiert und auf et@va 125 cm3 eingeengt. Das beim Abkühlen des Konzentrates ausfal lende d,l-Metlliionin wird abgetrennt und in bekannter Weisse gereinigt.
<I>Beispiel 2:</I> Ein Gemisch von 6,2 g ss-Methylmercapto- propionaIdehyd, 27,3 g Ammoniumkarbonat, 7,8g Kaliumcyanid und 150 cm3 50 % igem Äthylalkohol wird während etwa 2 Stunden auf 60 C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, behan delt, um das 5-(i3-Methylniercapto-äthyl)-hy- dantoin zu isolieren, welches bei 102 bis l05 C schmilzt. Dieses wird, wie in jenem Beispiel beschrieben, zum d,1-Methionin hy- drolysi,#rt, welches abgetrennt und in bekann ter Weise gereinigt wird.
<I>Beispiel 3:</I> Ein Gemisch von 26 g ss-Methylmercapto- propionaldehyd, 24,5 g Natriumcyanid, 113 g Ammoniumbikarbonat, 335 cm3 Äthylalkohol und 335 cm@ Wasser wird während etwa 2 Stunden auf 60 C erhitzt.
Aus dem Reak tionsgemisch wird, wie im Beispiel 1 be schrieben, das 5 - (ss-1Methylmercapto-äthyl)-
EMI0003.0001
hy(lantoin <SEP> (Sing. <SEP> 101 <SEP> bis. <SEP> 104 <SEP> C) <SEP> isoliert <SEP> und
<tb> dara.tis <SEP> durch <SEP> Verseifung <SEP> das <SEP> d,l-Methionin
<tb> gewonnen.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 4:</I>
<tb> Ein <SEP> CT'einisch <SEP> von <SEP> 125 <SEP> g <SEP> Natriumkarbonat,
<tb> 126 <SEP> g <SEP> Ammoniumchlorid, <SEP> 2,4,5 <SEP> g <SEP> Natrium <B>226</B> <SEP> b <SEP> r-31ethylmercapto-propionalde liytl, <SEP> 335 <SEP> ein" <SEP> Äthylall#:ohol <SEP> und <SEP> 335 <SEP> cm'
<tb> \@'a.:
ser <SEP> wird <SEP> während <SEP> etwa <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> auf
<tb> C0 <SEP> C <SEP> erhitzt. <SEP> Aus <SEP> dem <SEP> Reaktionsgemisch
<tb> wird, <SEP> wie <SEP> iin <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> 5-(ss-ble tliylmerea.pto-ätliyl)-hydantoin <SEP> (Smp.102 <SEP> bis
<tb> 10.1 <SEP> C) <SEP> erhalten:
<SEP> und <SEP> daraus, <SEP> ebenfalls <SEP> nach
<tb> Beispiel <SEP> 1, <SEP> durch <SEP> Hydrolyse <SEP> das <SEP> d,l-.#fethio nin <SEP> gewonnen.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 5:</I>
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 113 <SEP> g <SEP> Ammoniumkar bonat, <SEP> 24,5 <SEP> g <SEP> Natriumcyanid, <SEP> 26 <SEP> g <SEP> ss-Methyl ine <SEP> reahto-propiona.ldehy <SEP> d, <SEP> 335 <SEP> cm3 <SEP> Äthylalko hol <SEP> und <SEP> 335 <SEP> em3 <SEP> Wasser <SEP> wird <SEP> während <SEP> 1?:i
<tb> Stmiden <SEP> auf <SEP> 80 <SEP> C <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> Real#:
tions genüsc@i <SEP> wird <SEP> dann, <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> be ehrieben, <SEP> aufgearbeitet, <SEP> um <SEP> 5-(ss-Methylmer (-a.pto-iiitliyl)-hydantoin <SEP> (Smp. <SEP> 102 <SEP> bis <SEP> 105 <SEP> C)
<tb> ztt <SEP> erhalten, <SEP> welches, <SEP> wie <SEP> beschrieben, <SEP> zu <SEP> d,l Nethionin <SEP> hydrolysiert <SEP> wird.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 6:</I>
<tb> Das <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> angeführte <SEP> Ausgangs wird <SEP> gerührt <SEP> und <SEP> darauf <SEP> bei <SEP> 25 <SEP> C
<tb> ungtf@ilir <SEP> 18 <SEP> Stunden <SEP> stehengelassen. <SEP> Eswird,
<tb> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> auf <SEP> 5-(ss-Me t:liylmercapto-äthyl)-hydantoin <SEP> (Smp.103 <SEP> bis
<tb> 10411 <SEP> C) <SEP> aufgearbeitet, <SEP> welches <SEP> zum <SEP> d,l-Me tIiionin <SEP> hydrolysiert <SEP> wird.
Beispiel <I>7:</I> :.i6,0 b (0,25 Mole) ss-3Ietliylmercapto-pro- piona.ldeliyd, 113 g (1,17 Mole) U. S. P.-Am- nioniuml@a.rbona.t und 24,5 g (0,5 Mole) Na- 1 rinincyanid werden in 670 cm@ wässrigem :@ tltylalkoliol zur Reaktion gebracht.
Die Amrnonioml;arbonatwürfel werden gebrochen und zusammen mit dem Alkohol Lind den andern Reaktionskomponenten in eine mit Thermometer und Rührer versehene Literflasche eingefüllt. Das Gemisch wird unter Rühren während 4 Stunden auf 50 bis 55 C erhitzt. Während dieser Zeit wird das. Reaktionsgemisch gelblich, das körnige Am moniumkarbonat verschwindet, während. sich Natriumkarbonat als feine Suspension ab scheidet.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und (las Filtrat bei 60 bis 70 C auf ein Volumen von 300 cm3 eingeengt;. Die klare Lösung wird mit etwa 30 cm@ konzentrierter .Salz säure angesäuert (Kongo), worauf weitere 20 cm@ konzentrierte Säure zugefügt werden.
Die angesäuerte Lösung wird im Dampfbad während 5 Minuten auf 90 bis 95 C erhitzt, dann während nicht weniger als 5 Stunden bei 0 bis 10 C stehengelassen. Die ausge schiedenen Kristalle werden abfiltriert, drei mal mit 25 em3 Eiswasser gewaschen und bei 60 bis 70 C getrocknet. Ausbeute: 33 bis 34 g 76- bis 79 öiges 5-(ss-Methylmercapto- äthyl)-hydantoin vom Smp. 103 bis 105 C.
Dieses Produkt enthielt eine geringe Menge eines flüchtigen Chlorides, vermutlich von Ammoniumchlorid. Das. Hydantoinderivat wird gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zu Methionin hydrolysiert.
Beispiel <I>8:</I> Ein Gemisch von 113 g Ammoniumkar- bonat, 24,5 g Natriumeyanid, etwa 47 g der Bisulfit-Addit.ionsverbindung von ss-Methyl- mereapto-propiona.Idehyd, 325 cm3 Äthylalko- hol und 325 cm3 Wasser wird während etwa 5 Stunden auf 50 bis 55 C erhitzt.
Das Re- aktionsgemisch wird, wie im Beispiel 1 be schrieben, auf 5-(ss-Methylmercapto-äthyl)- hydantoin (Smp;. 103 bis 105 C) aufgearbei tet und dieses durch Hydrolyse in. d,l-Methio- nin umgewandelt.
Beispiel <I>9:</I> 5 g nach dem Beispiel 1 hergestelltes 5- (ss-2Zethylmereapto-äthyl)-hydantoin werden mit einer Lösung von 95 g Bariumhydrogyd- octahydrat in 100 em3 Wasser während 40 Stunden auf 100 C erhitzt. Die Lösung wird dann mit Schwefelsäure neutralisiert, das Bariumsulfat abgetrennt und das Filtrat un ter vermindertem Druck zur Trockne ge- bracht.
Das so erhalltene d,l-Methionin vnrd nach bekannten Verfahren gereinigt.
Beispiel <I>10:</I> 16 g 5-(ss-Methylmercapto-äthyl)-hydan- toin, hergestellt nach einer der beechriebenen Methoden, werden mit 80 cm3 Wasser wäh rend 40 Stunden auf 150 C erhitzt.
Die ent standene Lösung wird unter verringertem Druck zur Trockne gebracht und das rohe Methionin in bekannter Waise gereinigt. <I>Beispiel 11:</I> 2,5 g 5-(ss-Methylmercapto-äthyl)-hydan- toin, hergestellt wie beschrieben, werden mit. 38 om3 konzentrierter Salzsäure während 4 Stunden auf 135 C erhitzt.
Die entstan dene Lösung wird filtriert und dann unter verringertem Druck zur Trockne einge dampft, wobei salzsaures rohes d,l-Methionin zurückbleibt. Dieses wird mit Natronlauge neutralisiert und nach bekannten Verfahren gereinigt.
<I>Beispiel 12:</I> Eine Mischung von 60 om3 konzentriertem Ammoniak und 240 cm3 Wasser wird bei etwa 0 C Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach Zufügen von 12 g 5-(ss-Methylmercapto- äthyl)-hydantoin, hergestellt nach einer der beschriebenen Weisen, wird das Gemisch 65 Stunden auf 135 C erhitzt.
Die Lösung wird dann unter verringertem. Druck zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende d,l-iSZe- thionin in. bekannter Weise gereinigt.