BR9809113B1 - [2-(2-tienil) -etilamino] -(2-halogeno-fenil) -acetonitilas como intermediários e processo para sua preparação. - Google Patents

[2-(2-tienil) -etilamino] -(2-halogeno-fenil) -acetonitilas como intermediários e processo para sua preparação. Download PDF

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Description

"[2-(2-TIENIL)-ETILAMINO]-(2-HALOGENO-FENIL)-ACETONITILAS COMO INTERMEDIÁRIOS E PROCESSO PARA SUA PREPA-RAÇÃO"
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se aos novos intermediáriosde fórmula genérica (I), nos quais X é um átomo de halogê-nio, e ao processo de sua preparação (a fórmula genérica (I)pode ser vista na página 1 dos desenhos).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Sabe-se que os (2-halogeno-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acetatos de metila e seus saispodem ser usados com vantagens em terapias, primordialmentedevido aos seus efeitos inibidores da agregação de plaquetase antitrombóticos.
Um representante especialmente vantajoso dessescompostos, que se encaixa na fórmula genérica (VI), onde X éum átomo de cloro, é o sulfato ácido do ( + )-[ (S) - (2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acetato demetila dextro-rotatório, com o nome internacional sem direi-to exclusivo (INN), clopidogrel (pedido de patente européia,publicação n£ 099802).
A preparação em larga escala dos compostos da fór-mula genérica (VI), na qual X é um átomo de halogênio, temsido viável anteriormente só através dos derivados dos áci-dos α-halogeno-fenil-acéticos, fortemente lacrimatórios eirritantes das membranas mucosas, que são difíceis de manu-sear durante o processamento e nocivos à saúde e ao meioambiente (pedidos de patente européia, publicações n—099802, 0420706 e 0466569). Além disso, os rendimentos dosmétodos conhecidos são muito baixos.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
O objetivo da requerente é eliminar o uso dos in-termediários inconvenientes acima (como por exemplo, o ácidoα-bromo-(2-cloro-fenil)-acético e seu éster metilico) e au-mentar substancialmente o rendimento dos compostos da fórmu-la genérica (VI) na síntese.
Como na síntese, de acordo com a presente inven-ção, cada intermediário é quiral, na preparação de um produ-to final opticamente ativo, como por exemplo, o clopidogrel,abre-se a possibilidade de usar, a partir da primeira etapa,compostos opticamente ativos como intermediários. O benefí-cio econômico do' método é, entre outros, evitar a preparaçãode um isômero indesejável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A requerente descobriu que ao preparar os compos-tos da fórmula genérica (VI) pela rota indicada no esquema1, pode-se evitar o uso dos intermediários inconvenientes, ealém disso, o rendimento da síntese é muito maior. O objetoda presente invenção é a primeira parte do esquema 1 da rea-ção, conforme mostrado na página 2 dos desenhos. Os compos-tos opticamente ativos da fórmula genérica (I) são prepara-dos pela resolução do racemato apropriado.
De acordo com a presente invenção,
a) o composto da fórmula (II), na forma de um seu sal de a-dição ácida, reage com um cianeto de fórmula genérica (III),onde M é um metal alcalino, e com um o-halogeno-benzaldeídode fórmula genérica (V), onde X é halogênio; ou
b) o o-halogeno-benzaldeído de fórmula genérica (V), onde Xé halogênio, reage com o sulfito ácido de fórmula genérica(IV) , onde M é um metal alcalino, subseqüentemente com ocomposto de fórmula (II), e finalmente com um cianeto defórmula genérica (III) , onde M é um metal alcalino, e casodesejado, o composto resultante de fórmula (I) , onde X é umátomo de halogênio, é obtido pela resolução de seus isômerosópticos, e caso desejado, liberado de seus sais ou transfor-mado em seus sais.
O processo, de acordo com a presente invenção, é,de preferência, conduzido na presença de solventes, sendo osolvente de preferência, água, ou misturas de água e um sol-vente miscível em água, como por exemplo, um álcool, e com amaior preferência, usa-se uma mistura de água e etanol.
A faixa de temperatura apropriada para o processoé de 10 °C a 100 °C, e de preferência, entre 20 °C e 60 °C.Os reagentes são, de preferência, utilizados em razões eqüi-molares.
A síntese da tienil-amina de fórmula (II) estádescrita, por exemplo, no pedido de patente francesa, publi-cação n2 2608607. Os compostos das fórmulas genéricas(III), (IV) e (V) podem ser adquiridos no mercado.
Maiores detalhes da presente invenção estão ilus-trados nos exemplos que se seguem, sem limitar o âmbito dainvenção aos exemplos.
EXEMPLO 1
[2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetonitrila
Dissolve-se 104 g (1 mol) de bissulfito de sódioem uma mistura de 900 ml de água e 250 ml de etanol, e adi-ciona-se à solução 140,6 g (1 mol) de o-cloro-benzaldeído.Depois de alguns minutos, o aduto de bissulfito de aldeídoprecipita na forma de cristais brancos, enquanto a tempera-tura sobe para 4 0 °C. Depois de agitar por 1 hora, adicio-na-se 127,2 g (1 mol) de 2-(2-tienil)-etil-amina à misturada reação, que depois é agitada por 2 horas a 50 °C. Duran-te este tempo, o bissulfito de aldeído cristalino transfor-ma-se em um material oleoso. A mistura é resfriada até atemperatura ambiente e uma solução de 49 g (1 mol) de ciane-to de sódio em 100 ml de água é J&icionada a ela. Durante aadição, a temperatura da mistura de reação sobe até 40 °C.
A mistura é, então, agitada a 60 0C até que a reação se com-plete (1 hora). A fase orgânica oleosa é, então, extraídacom 400 ml de 1,2-dicloro-etano, lavada com 2x200 ml de águaaté que esteja isenta de cianeto, e os traços de 2-(2-tienil)etil-amina são removidos pelo tratamento com 100 mlde solução de ácido clorídrico a 3%. A fase do dicloro-etano é secada em sulfato de sódio anidro e evaporada sobvácuo. O óleo residual de cristalização rápida é o produto.Peso: 260 g (94%), ponto de fusão (p.f.): 40-41 °C. 0 pro-duto é identificado por análise elementar, espectro de IV einvestigação de 1H-RMN.
EXEMPLO 2
[2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetonitrila
Dissolve-se 9,8 g (0,2 mol) de cianeto de sódio em70 ml de água e adiciona-se, primeiro, 32,8 g (0,2 mol) decloridrato de 2-(2-tienil)etil-amina, e depois, em um perío-do de alguns minutos, adiciona-se uma solução de 2872 g (0,2mel) de c-clcrc-benzaldeído em 30 ml de etanol. Durante aadição, a temperatura da mistura sobe até 45 °C. A misturada reação é, então, agitada por 2 horas a 60 °C, e depoisresfriada até a temperatura ambiente e diluída com 50 ml deágua. O produto oleoso resultante é extraído com 100 ml de1,2-dicloro-etano, a fase orgânica é lavada com 2x50 ml deágua até que fique isenta de cianeto, e os traços de 2- (2-tienil)etil-amina são removidos pelo tratamento com 20 ml desolução de ácido clorídrico a 3%. O óleo residual de cris-talização rápida é o produto. Peso: 52 g (94%), p.f.: 40-41°C. O produto é identificado como indicado no Exemplo 1. Aqualidade do produto é idêntica à daquela do produto prepa-rado de acordo com o Exemplo 1.
EXEMPLO 3
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetonitrila
Dissolve-se 276,7 g (1 mol) de [2-(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetonitrila, preparada de acordo como Exemplo 1 ou 2, em 600 ml de etanol, e adiciona-se a estasolução 600 ml de uma solução de ácido clorídrico a 10%.
Dentro de poucos minutos, precipitam cristais brancos quesão coletados, lavados com 60 ml de uma mistura 1:1 de ácidoclorídrico a 10% e etanol e depois com acetona, e após isso,secados. Peso: 305 g (97,4%), p.f.: 153-154 °C. O produtofoi identificado por análise elementar, espectro de IV e in-vestigação de 1H-RMN.
EXEMPLO 4
bromidrato de [2 -(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-Dissolve-se 13,8 g (0,05 mol) de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetonitrila, preparada deacordo com o Exemplo 1 ou 2, em 3 0 ml de etanol, e adiciona-se a esta solução 40 ml de uma solução de ácido bromídrico a20%. O produto, que precipita dentro de poucos minutos, écoletado, lavado com acetato de etila, e depois, secado.Peso: 14 g (78,2%), p.f.: 144-145 °C. O produto foi identi-ficado por análise elementar, espectro de IV e investigaçãode 1H-RMN.
EXEMPLO 5
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida
Introduz-se 204 g (5,6 moles) de ácido clorídricogasoso em 1.200 ml de acetato de metila a 15-25 °C, e adici-ona-se à solução 221,4 g (0,8 mol) da [2-(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetonitrila da fórmula (I), preparadacomo descrito no Exemplo 1, e 48 ml (1,2 mol) de metanol, ea mistura é agitada a 20-25 0C por 6 horas. No decurso dareação, precipitam, primeiro o cloridrato da "nitrila" ini-ciai, e depois, gradualmente, o cloridrato da "amida de áci-do" resultante, na forma de cristais brancos. Os cristaissão coletados por filtração, lavados com acetato de metila,e secados. Peso: 249 g (94%), p.f.: 231-232 °C. 0 produtofoi identificado por análise elementar, espectro de IV einvestigação de 1H-RMN.EXEMPLO 6
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida
Introduz-se 109,8 g (3 moles) de ácido clorídricogasoso em 700 ml de acetato de etila a 0-10 °C, e adiciona-se à solução 83 g (0,3 mol) da [2-(2-tienil) etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetonitrila da fórmula (I) , preparada de acor-do com o Exemplo 1 ou 2, e 15 ml (0,37 mol) de metanol, e amistura é lentamente aquecida até 45-50 0C em um período de20 minutos. A mistura da reação é, então, agitada a 45-500C por 4 horas, e o produto cristalino é removido por fil-tração à temperatura ambiente, lavado com acetato de etila,e secado. Peso: 90,4 g (91%), p.f.: 231-232 °C. A qualida-de do produto é idêntica àquela do produto do Exemplo 5.
EXEMPLO 7
[2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida
Mistura-se 24,8 g (0,075 mol) de cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida, preparado deacordo com o Exemplo 5 ou 6, com 170 ml de água, e depoisadiciona-se sob resfriamento brando 3 0 ml de solução de hi-dróxido de sódio a 10% e 170 ml de 1,2-dicloro-etano. Asfases são separadas, a fase aquosa é extraída com 2x2 0 ml de1,2-dicloro-etano, e a camada orgânica combinada é evaporadasob vácuo. Resíduo: 22 g, óleo de cristalização rápida. Oproduto bruto é recristalizado em 80 ml de acetato de iso-propila, para dar 19,5 g da base cristalina de fórmula(VII). Rendimento: 88,2%, p.f.: 90-92 °C. O produto foiidentificado por análise elementar, espectro de IV e inves-tigação de 1H-RMN.
EXEMPLO 8
bromidrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida
Dissolve-se 14,7 g (0,05 mol) de [2- (2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida, preparada comodescrito no Exemplo 7, em 150 ml de acetona. A esta soluçãoadiciona-se 4 ml de uma solução aquosa de ácido bromídrico a60%, e os cristais brancos precipitados são removidos porfiltração, lavados com acetona e secados. 0 produto foiidentificado por análise elementar, espectro de- IV e inves-tigação de 1H-RMN.
EXEMPLO 9
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetato de metila
Dissolve-se 21,5 ml (0,4 mol) de ácido sulfúrico a100% em 100 ml de metanol, sob resfriamento, a solução éaquecida sob refluxo por M hora, depois resfriada até a tem-peratura ambiente, e adiciona-se 33,1 g (0,1 mol) de clori-drato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida,preparada como descrito no Exemplo 5, e a mistura é aquecidasob condições de refluxo por 10 horas. O metanol é removidopor destilação sob vácuo, e adiciona-se 150 ml de 1,2-dicloro-etano e 150 ml de água ao resíduo, agita-se bem, eas duas fases são separadas. A camada aquosa é extraída com2x3 0 ml de 1,2-dicloro-etano, as camadas orgânicas combina-das são lavadas com 80 ml de solução de hidróxido de sódio a5% e depois com 100 ml de água, secadas sobre sulfato de só-dio anidro, e evaporadas sob vácuo. Peso do resíduo: 2 8,5g. O produto oleoso, que é a base da fórmula (VIII), é dis-solvido em 50 ml de acetato de isopropila, adiciona-se 7,3ml (0,087 mol) de solução concentrada de ácido clorídrico, ea mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Oproduto que precipita é removido por filtração, lavado com2x10 ml de acetato de isopropila, e secado. Peso: 28,4 g(82%), ρ.f. : 177-178 0C (literatura: 175 °C). O produto foiidentificado por análise elementar, espectro de IV, inves-tigação de 1H-RMN e espectrometria de massas, e determinaçãodo ponto de fusão.
EXEMPLO 10
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetato de metila
Dissolve-se 8,5 ml (0,15 mol) de ácido sulfúrico a96% em 150 ml de metanol, sob resfriamento, e depois a solu-ção é aquecida sob condições de refluxo por M hora. Depoisde resfriar até a temperatura ambiente, adiciona-se à solu-ção 20 g (0, 0678 mol) de de [2-(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetamida, correspondente à fórmula genérica(VII) e preparada como descrito no Exemplo 7, a mistura écolocada em um aparelho fechado (autoclave) e agitada dentrodele a partir de 13 0 0C por 5 horas, enquanto a pressão in-terna eleva-se até 13 bar. A mistura da reação é, então,resfriada até a temperatura ambiente (pressão remanescentede 1-2 bar), o metanol é removido por destilação sob vácuo,e adiciona-se ao residuo 100 ml de acetato de isopropila e100 ml de água, e o pH da mistura é ajustado até 7,5 pelaadição de -60 ml de solução de hidróxido de sódio a 10% emgotas, sob resfriamento e agitação, enquanto mantendo a mis-tura ã temperatura ambiente. As fases são separadas, a faseorgânica é agitada com 60 ml de solução aquosa de ácido ma-léico a 3% em uma temperatura de 40-50 0C por 10 minutos, eas duas fases são, então, separadas. Depois de reextrair asolução aquosa de ácido maléico com 3 0 ml de acetato de iso-propila, as camadas orgânicas são combinadas, secadas sobresulfato de sódio anidro e concentradas até metade do seu vo-lume. Ao adicionar 5 ml de solução de ácido clorídrico con-centrado, o produto precipita como um óleo que cristalizadentro de poucos minutos. Ele é resfriado até 0-(+5) 0C edepois de 2 horas os cristais são coletados por filtração,lavados com uma pequena quantidade de acetato de isopropilae secados. Peso: 19,4 g (82,5%), p.f.: 177-178 °C. A qua-lidade do produto é idêntica àquela do material obtido noExemplo 9.
EXEMPLO 11
bromidrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetato de metila
Segue-se o procedimento como descrito no Exemplo9, o [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetato de me-tila resultante é dissolvido em 50 ml de acetato de isopro-pila, adiciona-se à solução 8 ml de solução aquosa de ácidobromídrico a 62%, e a mistura é agitada à temperatura ambi-ente por 1 hora. Durante este tempo, o produto cristaliza.
Os cristais são coletados, lavados com 2x10 ml de acetato deisopropila e secados. Peso: 32,5 g (83%), p.f.: 164-165 °C.0 produto foi identificado por análise elementar, espectrode IV, e investigação de 1H-RMN.
EXEMPLO 12
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetato de metila hidratado
Adiciona-se 50 ml de 1,2-dicloro-etano e uma solu-ção 7,5 g (0,09 mol) de carbonato ácido de sódio em 100 mlde água a 28,4 g (0,082 mol) de cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetato de metila, prepa-rado de acordo com o Exemplo 9 ou 10. A mistura é bem agi-tada, as fases são separadas, a fase aquosa é lavada com2x3 0 ml de 1,2-dicloro-etano, a camada orgânica combinada ésecada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente é removidosob vácuo. Os 25 g residuais do material (base de acetato)são dissolvidos em 90 ml de ácido fórmico, adiciona-se à so-lução 4 g (0,13 mol) de para-formaldeído, e a mistura é agi-tada a 50 0C por 20 minutos. A maior parte do ácido fórmicoé, então, removida por destilação sob vácuo, o resíduo édissolvido em uma mistura de 100 ml de água e 100 ml de 1,2-dicloro-etano, as fases são separadas, a fase aquosa é ex-traída novamente com 3 0 ml de 1,2-dicloro-etano, a fase or-gânica combinada é batida intensamente com 100 ml de soluçãode carbonato ácido de sódio a 5%, as fases são separadas e afase orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro e eva-porada sob vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 45 ml de aceto-na e adiciona-se 6,5 ml (0,077 mol) de ácido clorídrico con-centrado a 5-IC °C, sob resfriamento. 0 produto cristalizalentamente. A mistura é agitada por 1 hora a 0-10 °C, e de-pois os cristais são removidos por filtração, lavados com2x10 ml de acetona, e secados. Peso: 26,7 g (teórico: 3 0,8g) , rendimento: 86,6%, p.f.: 138-140 0C (ponto de fusão naliteratura: 130-140 °C) . 0 produto foi identificado por aná-lise elementar, espectro de IV, e investigação de 1H-RMN.
EXEMPLO 13
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetonitrila levo-rotatória
Dissolve-se 10 g (0,036 mol) de [2-(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetonitrila racêmica (I) em 15 ml deacetona, adiciona-se à solução 10 g (0, 043 mol) de ácido(IR)-(-)-canfor-10-sulfônico e 0,5 ml (0,013 mol) de ácidofórmico, a mistura é aquecida até 50-55 °C, e depois de 1-2minutos ela é resfriada até a temperatura ambiente. Dessemodo, precipita gradualmente o sal formado entre o enanciô-mero dextro-rotatório do material de partida e o ácido (IR)-(-)-canfor-10-sulfônico, em uma forma de ligeira contamina-ção óptica. Os cristais são separados por filtração. Adi-ciona-se ao licor-mãe 7 ml de acetato de metila contendo 10%de ácido clorídrico, ou introduz-se uma quantidade calculadade ácido clorídrico gasoso seco, o precipitado cristalino éremovido por filtração, lavado com acetona e secado. Peso:2,5 g, [a]22D = -43° (c = 1, metanol). Rendimento: 43%, cal-culado sobre o teor do enanciômero levo-rotatõrio do materi-al de partida. Depois da recristalização em etanol: [a] 22D =-48° (c = 1, metanol), p.f.: 151-152 0C (decomposição). Pu-reza óptica > 98% (determinada por análise de cromatografiade líquidos de alto desempenho, HPLC). 0 produto foi identi-ficado por análise elementar, espectro de IV, e investiga-ção de 1H-RMN.
EXEMPLO 14
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetonitrila dextro-rotatória
O procedimento descrito no exemplo anterior é se-guido, mas usa-se como ácido gerador o ácido (IS) - ( + )-canfor-10-sulfônico. Produto: peso 2,5 g, [a] 220 = +43° (c =1, metanol) . Rendimento: 43%, calculado sobre o teor doenanciômero dextro-rotatório do material de partida. Depoisda recristalização em etanol: [a] 22D = +48° (c = 1, metanol),ρ. f. : 151-152 0C (decomposição). Pureza óptica > 98% (de-terminada por análise de HPLC). O produto foi identificadopor análise elementar, espectro de IV, e investigação de1H-RMN.
EXEMPLO 15
[2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida dextro-rotatória
Coloca-se em suspensão 11,8 g (0,037 mol) de clo-ridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetonitrila levo-rotatória em 100 ml de acetato de metila,e introduz-se 9,6 g de ácido clorídrico gasoso seco à tempe-ratura ambiente. Depois disso, adiciona-se 3,6 g (0,113mol) de metanol, e a mistura é agitada à temperatura ambien-te até que a reação seja completada por aproximadamente 6horas. O material cristalino precipitado, o sal cloridratodc produto, é, então, removido por filtração, colocado emsuspensão em água, neutralizado com carbonato ácido de só-dio, sob agitação. 0 produto bruto cristalino branco preci-pitado é removido por filtração, secado e recristalizado emetanol. Peso: 5 g, [a] 22D = +63° (c = 1, metanol), p.f.:122-124 0C (decomposição). Rendimento: 46%. Pureza óptica:97%. 0 produto foi identificado por análise elementar, es-pectro de IV, e investigação de 1H-RMN.
EXEMPLO 16
[2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida dextro-rotatória
Dissolve-se 38 g (0,129 mol) de [2-(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetamida racêmica a 50 0C em 380 mlde isopropanol contendo 0-0,4%, de preferência, 0,2% deágua, e a esta solução adiciona-se uma solução a 50 0C de10,6 g (0,071 mol) de ácido L(+)-tartárico em 230 ml de iso-propanol, contendo 0-0,4%, de preferência, 0,2% de água. Amistura é agitada a 50 0C por 30 minutos. Forma-se um pre-cipitado branco espesso. Adiciona-se à mistura 3,4 ml (0,09mol) de ácido fórmico, e continua-se a agitação a 50 0C por1 hora. A mistura da reação é, então, resfriada até a tem-peratura ambiente, agitada por mais uma hora e a fase sólidaé removida por filtração. O material precipitado é o salformado entre o enanciômero levo-rotatório do material departida e o ácido L(+)-tartárico, em uma forma de ligeiracontaminação óptica. Peso: 30 g. Ponto de fusão: 167-169°C, depois da cristalização em etanol. O licor-mãe ê evapo-rado sob vácuo. O resíduo (2 9 g) é colocado em 2 00 ml deágua ε 200 ml de 1,2-dicloro-etano e neutralizado sob agi-tação com 16 g (0,19 mol) de carbonato ácido de sódio. Asfases são separadas, a camada aquosa é lavada com 2x3 0 ml de1,2-dicloro-etano, a camada orgânica é extraída com 50 ml deágua, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sobvácuo. Peso: 18 g. O produto bruto é recristalizado em 70ml de etanol, lavado com uma pequena quantidade de etanol esecado. Peso: 12,6 g. Ponto de fusão: 122-124 °C, [a] 22D =+69° (c = 1, metanol). Rendimento: 66,3%, calculado sobre oteor do enanciômero dextro-rotatório do material de partida.Pureza óptica: 99-100%, usualmente maior do que 98% (deter-minada por HPLC). O produto foi identificado por análiseelementar, espectro de IV, e investigação de 1H-RlXIN. Pode-se recuperar 4 g do material racêmico original por concen-tração do filtrado.
EXEMPLO 17
[2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetamida dextro-rotatória
Dissolve-se 76 g (0,257 mol) de [2-(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetamida racêmica a 50 0C em 1.200 mlde isopropanol contendo 0,2% de água, e a esta solução adi-ciona-se 21,2 g (0,141 mol) de ácido L (+ )-tartárico e 8,3 g(0,18 mol) de ácido fórmico. A mistura da reação é agitadaa 50 °C por 1 hora, enquanto forma-se um precipitado brancoespesso. A mistura da reação é, então, resfriada até a tem-peratura ambiente durante um período de 1 hora, agitada pormais duas horas e a fase sólida é removida por filtração. Omaterial precipitado é o sal formado entre o enanciômerotartárico, em uma forma de ligeira contaminação óptica.Peso: 57 g. Ponto de fusão: 167-169 °C, depois da cristali-zação em etanol. Depois da filtração do material sólido an-terior, introduz-se 5,2 g (0,141 mol) de ácido clorídricogasoso no filtrado, para precipitar o cloridrato do produto.
0 material cristalizado branco formado é removido por fil-tração e secado. Peso: 41,7 g. O sal obtido, com ligeiracontaminação óptica, é colocado em 100 ml de etanol e adici-ona-se a ele gradualmente 5,3 g (0,13 mol) de hidróxido desódio dissolvido em 70 ml de etanol, para liberar a base li-vre. 0 produto formado, contendo alguma quantidade de clo-reto de sódio, é removido por filtração e lavado com águadestilada. Depois de secar, seu peso é de 27,7 g, 73% doteor do enanciômero dextro-rotatório do material de partida.Ponto de fusão: 122-124 °C, [a] 22D = +69° (c = 1, metanol).Caso o filtrado etanólico seja evaporado sob vácuo e o mate-rial restante seja colocado em água, recupera-se 9 g do ma-terial racêmico original.
EXEMPLO 18
cloridrato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetato de metila dextro-rotatório
Dissolve-se 11,5 ml (0,215 mol) de ácido sulfúrico100% em 40 ml de metanol sob resfriamento, a solução é aque-cida sob condições de refluxo por 3 0 minutos, e depois deresfriar até a temperatura ambiente, adiciona-se 12,4 g(0,042 mol) de [2-(2-tienil)etil-amino] (2-cloro-fenil)-acetamida dextro-rotatória, e a mistura é aquecida sob re-fluxo por 6-7 horas, até c final da reação. O metanol é re-movido por destilação sob vácuo, adiciona-se ao resíduo 75ml de 1,2-dicloro-etano e 75 ml de água, a mistura é bem ba-tida e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com2x2 0 ml de 1,2-dicloro-etano, a fase orgânica unificada é5 extraída com 50 ml de solução de hidróxido de sódio a 5% edepois com 50 ml de água, e secada sobre sulfato de sódioanidro. 0 material em secagem é removido por filtração eintroduz-se na solução 1,5 g (0,041 mol) de ácido clorídricogasoso seco sob resfriamento. 0 produto cristalino precipi-tado é removido por filtração, lavado com 1,2-dicloro-etanoe secado. Peso: 12,1 g. Ponto de fusão: 185-186 0C (decom-posição), [a] 22d = +107°. Rendimento: 83%. Pureza óptica:geralmente 99-100%. O produto foi identificado por análiseelementar, espectro de IV, e investigação de 1H-RMN.
EXEMPLO 19
a-(2-tienil-etil-amino)(2-cloro-fenil)-acetato de metiladextro-rotatório através da resolução do racemato
a) Dissolve-se 175 g do sal cloridrato do composto da fórmu-la genérica (VIII), onde X é um átomo de cloro em uma mistu-ra de 750 ml de dicloro-metano e 250 ml de água, e adiciona-se gradualmente à solução 45 g de carbonato ácido de sódio.
Depois de misturar, a fase orgânica é separada por decanta-ção. Seguindo o procedimento usual de elaboração, o amino-éster é obtido, o qual é então dissolvido em 850 ml de ace-tona, e adiciona-se à solução 87 g de ácido (+)-canfor-10-sulfônico. A mistura é mantida à temperatura ambiente por12 horas e o precipitado resultante é separado. Desse modo,obtém-se 146,5 g de canforsulfonato, [a] 22D = +51,7° (c = 1,metanol). 0 canforsulfonato é colocado em suspensão em 700ml de acetona, enquanto se mantém condições de refluxo, epara conseguir dissolução total, adiciona-se 300 ml de me-til-etil-cetona. A mistura é deixada resfriar até a tempe-ratura ambiente. 0 precipitado resultante é separado e tra-tado à temperatura ambiente com 500 ml de acetona e 3 00 mlde metil-etil-cetona. Desse modo, obtém-se 95 g do ( + )-canforsulfonato do produto esperado, ponto de fusão: 95 °C,[a] 22d = +82° (c = 1, metanol) .
b) Mistura-se 33,5 g do sal cloridrato do composto da fórmu-la genérica (VIII) , onde X é um átomo de cloro, e 14,6 g deácido (+)-tartárico, em 500 ml de isopropanol, aquece-se até50°C, e deixa-se depois à temperatura ambiente. 0 precipi-tado resultante é separado e cristalizado quatro vezes emisopropanol. Desse modo, obtém-se o ( + )-tartarato" do produ-to dextro-rotatório desejado. Ponto de fusão: 105 °C. Ro-tação específica da amina: [α] 20D = +99,76° (c = 1, metanol) .
EXEMPLO 20
éster metílico do ácido a-(2-tienil-etil-amino) (2-cloro-fenil)-acético levo-rotatório através da resolução do ra-cemato
Mistura-se 100 g do cloridrato do racemato do composto dafórmula genérica (VIII), onde X é um átomo de cloro, e 30 gde carbonato ácido de sódio, em 500 ml de dicloro-metano e200 ml de água. Depois de agitar, a fase orgânica é separa-da por decantação, e o solvente é removido por destilaçãosob vácuo. O resíduo é dissolvido em 800 ml de acetona e aesta solução adiciona-se 53,3 g do ácido (-)-canfor-10-sulfônico. A mistura é deixada à temperatura ambiente por12 horas. 0 precipitado resultante é cristalizado da mistu-ra de 600 ml de acetona e 160 ml de metil-etil-cetona, paraobter 52,5 g do (-)-canforsulfonato do produto desejado.
Ponto de fusão: 95 °C, [a] 22D = -82° (c = 1, metanol) .
EXEMPLO 21
sal cloridrato de éster metílico do ácido ( + )- (S) -(2-cloro-fenil)(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acético
Coloca-se em suspensão 6 g (0,017 mol) de clori-drato de [2-(2-tienil)etil-amino](2-cloro-fenil)-acetato demeti Ia em 6,7 ml de solução aquosa de formal ina a 3 8%, eaquece-se até 60 0C sob agitação. O material de partidadissolve a 60 °C, a solução resultante é agitada à tempera-tura ambiente por 3 0 minutos, até completada a reação. Amistura da reação é, então, diluída com 100 ml de 1,2-dicloro-etano e 150 ml de água, e depois de bater bem, asfases são separadas. A fase aquosa é extraída com 2x3 0 mlde 1,2-dicloro-etano, a fase orgânica combinada é extraídacom 100 ml de água, secada sobre sulfato de sódio anidro,filtrada e evaporada sob vácuo. Os 6 g residuais do materi-al são dissolvidos em 30 ml de dietil-éter, e enquanto amistura da reação resfria, introduz-se 0,6 g de ácido clorí-drico gasoso na solução, à temperatura ambiente. 0 materialcristalino precipitado é removido por filtração, lavado cométer e secado. Peso: 5,5 g. Ponto de fusão: 130-132 °C,[a] 22D = +60°. Rendimento: 90,1%. Pureza óptica: 99% (poranálise de HPLC).EXEMPLO 22
a) sal do ácido (-)-canforsulfônico do éster metílico doácido ( + )- (2-cloro-fenil)- (6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acético
Dissolve-se 32 g (0,0994 mol) do éster metílico doácido (2-cloro-fenil)(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acético em 150 ml de acetona e adiciona-se à solução9,95 g (0,0397 mol) do ácido 10-canforsulfônico Ievo-rotatório mono-hidratado. A mistura da reação homogênea édeixada à temperatura ambiente. Depois de 48 horas, apare-cem alguns cristais. A mistura é concentrada por evaporaçãoaté 50 ml e deixada à temperatura ambiente por 24 horas. Oscristais resultantes são removidos por filtração, lavadoscom acetona e secados. Os cristais assim obtidos são dis-solvidos novamente em uma quantidade muito pequena (50 ml)de acetona quente e depois de resfriar, os cristais são re-movidos por filtração, lavados com acetona e secados. Dessemodo, o composto do título é obtido. Rendimento: 88%. Pon-to de fusão: 165 °C. [a] 20D = +24° (c = 1,68 g/100 ml, metanol).
b) éster metílico do ácido (+)-(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acético
Adiciona-se 800 ml de solução de carbonato ácidode sódio a uma suspensão feita com 200 g do sal do ácido(-)-canforsulfônico do éster metílico do ácido ( + )-(2-cloro-fenil) -(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acético e800 ml de dicloro-metano. Depois de agitar, a fase orgânicaé separada por decantação, secada sobre sulfato de sódio e osolvente é removido sob vácuo. 0 éster metílico do ácido(+)-(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acético é obtido como solução em 800 ml de dicloro-metano. Depois de agitar, a fase orgânica é separada pordecantação, secada sobre sulfato de sódio e o solvente é re-movido sob vácuo. 0 éster metílico do ácido ( + )-(2-cloro-fenil) -(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acético éobtido na forma de um óleo incolor.
c) sal de sulfato ácido do éster metílico do ácido (+)-(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acético
O resíduo obtido no exemplo anterior é dissolvidoem 500 ml de acetona gelada e a esta solução adiciona-se20,7 ml de ácido sulfúrico concentrado (93,64%; densidade1,83) em gotas. O precipitado resultante é separado porfiltração, lavado com 1.000 ml de acetona e secado em umaestufa sob vácuo a 50 °C. Desse modo, obtém-se 139 g do saldo título, na forma de cristais brancos. Ponto de fusão:184 °C, [a] 20d = +55,1° (c = 1,891 g/100 ml, metanol).

Claims (13)

1. Compostos da fórmula genérica (I),CARACTERIZADOS pelo fato de que X é um átomo dehalogênio, e seus isômeros ópticos e sais.
2. Isômeros ópticos levo-rotatórios dos compostosda fórmula genérica (I), CARACTERIZADOS pelo fato de que X éo mesmo que definido na reivindicação 1, e seus sais.
3. Isômeros ópticos dextro-rotatórios dos compos-tos da fórmula genérica (I) , CARACTERIZADOS pelo fato de queX é o mesmo que definido na reivindicação 1, e seus sais.
4. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é(±)-[2-(2-tienil)etil-amino]-(2-cloro-fenil)-acetonitrila eseus sais.
5. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é (-)-[2-(2-tienil)etil-amino]-(2-cloro-fenil)-acetonitrila e seussais.
6. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é (+)-[2-(2-tienil)etil-amino]-(2-cloro-fenil)-acetonitrila e seussais.
7. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é clo-ridrato de (+)-[2-(2-tienil)etil-amino]-(2-cloro-fenil)-acetonitrila.
8. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é clo-ridrato de (-)-[2-(2-tienil)etil-amino]-(2-cloro-fenil) -acetonitrila.
9. Processo para a preparação dos compostos dafórmula genérica (I), CARACTERIZADO pelo fato de quea) o composto da fórmula genérica (II)<formula>formula see original document page 24</formula>na forma de um seu sal de adição ácida, reage comum cianeto de fórmula genérica (III)<formula>formula see original document page 24</formula>onde M é um metal alcalino, e com um o-halogeno-benzaldeido de fórmula genérica (V)<formula>formula see original document page 24</formula>onde X é um átomo de halogênio, oub) o o-halogeno-benzaldeído de fórmula genérica·(V) , onde X é um átomo de halogênio, reage primeiro com osulfito ácido de fórmula genérica (IV)<formula>formula see original document page 24</formula>onde M é um metal alcalino, depois com o compostode fórmula genérica (II), e finalmente com um cianeto defórmula genérica (III), onde M é um metal alcalino, e casodesejado, os compostos de fórmula genérica (I) podem ser ob-tidos pela resolução dos seus isômeros ópticos, e caso dese-jado, eles são liberados de seus sais ou transformados emseus sais.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada na pre-sença de um solvente.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada em meioaquoso, ou em uma mistura de água e um solvente orgânicomiscivel em água.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que usa-se uma mistura água-etanol.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é conduzida a umatemperatura entre 10 0C e 100 °C.
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