HU225504B1 - Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them - Google Patents

Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU225504B1
HU225504B1 HU9700886A HUP9700886A HU225504B1 HU 225504 B1 HU225504 B1 HU 225504B1 HU 9700886 A HU9700886 A HU 9700886A HU P9700886 A HUP9700886 A HU P9700886A HU 225504 B1 HU225504 B1 HU 225504B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thienyl
ethylamino
chlorophenyl
compound
Prior art date
Application number
HU9700886A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Bakonyi
Alain Heymes
Bertrand Castro
Nagy Marianna Csatarine
Leventene Dr Molnar
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Priority to HU9700886A priority Critical patent/HU225504B1/hu
Publication of HU9700886D0 publication Critical patent/HU9700886D0/hu
Priority to CA002288637A priority patent/CA2288637C/en
Priority to AU74446/98A priority patent/AU7444698A/en
Priority to PCT/HU1998/000046 priority patent/WO1998051682A1/en
Priority to PT98921668T priority patent/PT981525E/pt
Priority to BRPI9809113-1A priority patent/BR9809113B1/pt
Priority to ES98921668T priority patent/ES2213900T3/es
Priority to EP98921668A priority patent/EP0981525B1/en
Priority to DK98921668T priority patent/DK0981525T3/da
Priority to DE69821347T priority patent/DE69821347T2/de
Priority to JP54895498A priority patent/JP4279903B2/ja
Priority to AT98921668T priority patent/ATE258551T1/de
Priority to US09/423,548 priority patent/US6215005B1/en
Publication of HUP9700886A2 publication Critical patent/HUP9700886A2/hu
Priority to NO19995531A priority patent/NO325305B1/no
Publication of HUP9700886A3 publication Critical patent/HUP9700886A3/hu
Publication of HU225504B1 publication Critical patent/HU225504B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Találmányunk tárgyát az (I) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - új intermedierek és előállítási eljárásuk képezi.
Ismeretes, hogy a (2-halogén-fenil)-(6,7-dihidro4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észterek és sóik előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban különösen vérlemezkeaggregáció-gátló és antitrombotikus tulajdonságaik következtében. Különösen előnyös képviselőjük a (VI) általános képlet alá tartozó - ahol X jelentése klóratom - jobbra forgató (+)-[(S)-(2-klór-fenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metilészter-hidrogén-szulfát], nemzetközi szabad nevén (INN), a clopidogrel (099802 publikációs számú európai szabadalmi bejelentés).
A (VI) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - vegyületek előállítása eddig az erősen könnyeztető, nyálkahártyákat izgató, technológiailag nehezen kezelhető, egészségügyi és környezetvédelmi szempontból hátrányos a-halogén-fenil-ecetsav-származékokon keresztül volt lehetséges nagyobb mennyiségben (099802, 0420706, 0466569 publikációs számú európai szabadalmi bejelentések). Továbbá az ismert eljárások hozama meglehetősen alacsony.
Célul tűztük ki, hogy kiküszöböljük a fenti kellemetlen intermedierek [például az a-bróm-(2-klór)fenil-ecetsav és metil-észterének] alkalmazását, és jelentősen megnöveljük a (VI) általános képletű vegyületek szintézisének hozamát. Mivel a találmányunk tárgyát képező új szintézis minden intermedierje királis molekula, az optikailag aktív céltermék, így például a clopidogrel esetében lehetőség nyílik arra, hogy akár az első lépéstől kezdve optikailag aktív vegyületeket alkalmazzunk intermedierként, ezáltal könnyen belátható gazdasági előnyhöz jussunk.
Azt találtuk, hogy ha az 1. reakcióséma szerinti úton állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületeket, akkor a kellemetlen intermedierek alkalmazását elkerüljük, és a szintézis hozama jelentősen megnövekszik. Az 1. reakcióséma első szakasza képezi találmányunk tárgyát. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő racemát felbontásával állítjuk elő.
Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy
a) a (II) képletű vegyületet valamely savaddíciós sója alakjában valamely (III) általános képletű - ahol M jelentése alkálifém - cianiddal és valamely (V) általános képletű o-halogén-benzaldehiddel - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
b) az (V) általános képletű o-halogén-benzaldehidet - ahol X jelentése halogénatom - a (IV) általános képletű - ahol M jelentése alkálifém - hidrogén-szulfittal, majd a (II) képletű vegyülettel, végül pedig valamely (III) általános képletű - ahol M jelentése alkálifém - cianiddal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - vegyületet optikai izomerjeire szétválasztjuk, és kívánt esetben sóiból felszabadítjuk vagy sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást oldószeres közegben előnyös kivitelezni, jól alkalmazható oldószer a víz, illetve a víz és vízzel elegyedő oldószerek, például alkoholok elegye, különösen a víz-etanol elegy.
Az előnyös hőmérséklet-tartomány 10 °C-100 °C, különösen 20 °C-60 °C közötti eljárásunk esetében. A reagáló vegyületeket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk előnyösen.
A (II) képletű tienil-amin előállítását többek között a 2608607 publikációs számú francia szabadalmi bejelentés ismerteti. A (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban levő termékek.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.
Példák
1. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril
104 g (1 mól) nátrium-biszulfitot feloldunk 900 ml víz és 250 ml etanol elegyében, majd hozzáadunk
140,6 g (1 mól) o-klór-benzaldehidet. Néhány perc múlva fehér kristályok formájában kiválik az aldehid-biszulfit-addukt, a hőmérséklet 40 °C-ig emelkedik. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 127,2 g (1 mól) 2-(2-tienil)-etil-amint adunk hozzá, és 50 °C-on kevertetjük 2 órán át. Ez idő alatt a kristályos aldehid-biszulfit átalakul, olajszerű anyaggá változik. Visszahűtjük szobahőmérsékletre és 49 g (1 mól) nátrium-cianid 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérséklet 40 °C-ig emelkedik. Ezután 60 °C-on kevertetjük a reakció befejeződéséig (-1 óra), majd az olajos szerves fázist 400 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, 2*200 ml vízzel kirázva ciánmentesítjük, 100 ml 3%-os sósavoldattal kezelve eltávolítjuk a 2-(2-tienil)-etil-amin maradványait. A diklór-etános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban oldószermentesítjük. A maradék a termék, amely egy gyorsan kristályosodó olaj. Súlya: 260 g (94%), olvadáspont: 40-41 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
2. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril
9,8 g (0,2 mól) nátrium-cianidot feloldunk 70 ml vízben, hozzáadunk 32,8 g (0,2 mól) 2-(2-tienil)-etil-aminhidrokloridot, majd néhány perc alatt hozzácsurgatjuk 28,2 g (0,2 mól) o-klór-benzaldehid 30 ml etanolban készült oldatát, miközben a hőmérséklet 45 °C-ig melegszik. A reakcióelegyet ezután 2 órán át 60 °C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtve 50 ml vízzel meghígítjuk, az olajos terméket 100 ml 1,2-diklór-etánnal kiextraháljuk, a szerves fázist 2*50 ml vízzel kirázva ciánmentesítjük, 20 ml 3%-os sósavoldattal kezelve a 2-(2-tienil)-etil-amin maradványait eltávolítjuk. A maradék a termék, amely egy gyorsan kristályosodó olaj. Súlya: 52 g (94%), olvadáspont: 40-41 °C. A termék azonosítása az 1. példában megadottak szerint történt. A termék minősége az 1. példa szerint készült termékével azonos.
HU 225 504 Β1
3. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril-hidroklorid
276,7 g (1 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, feloldunk 600 ml etanolban, hozzáadunk 600 ml 10%-os vizes sósavoldatot, majd a néhány percen belül kivált fehér kristályokat kiszűrjük, 60 ml 10%-os sósav és etanol 1:1 arányú keverékével, majd acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 305 g (97,4%), olvadáspont: 153-154 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrumés 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
4. példa [2-(2-Tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitríl-hidrobromid
13.8 g (0,05 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, feloldunk 30 ml etanolban, hozzáadunk 40 ml 20%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd a néhány perc múlva kikristályosodó terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 14 g (78,2%), olvadáspont: 144-145 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
5. példa
2-[2-(2-Tienil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamid-hidroklorid
1200 ml metil-acetátba 15-25 °C-on 204 g (5,6 mól) sósavgázt vezetünk, hozzáadunk 221,4 g (0,8 mól) (I) képletű [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-acetonitrilt, amely az 1. példa szerint készült, és 48 ml (1,2 mól) metanolt, majd 6 órán át kevertetjük 20-25 °C-on. A reakció során előbb a kiindulási „nitril” hidrokloridja, majd fokozatosan a képződő „savamid” hidrokloridja válik ki fehér kristályok formájában. A kristályokat kiszűrjük, metil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 249 g (94%), olvadáspont: 231-232 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
6. példa
2-[2-(2-Tienil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamid-hidroklorid
700 ml etil-acetátba 0-10 °C-on 109,8 g (3 mól) sósavgázt vezetünk, hozzáadunk 83 g (0,3 mól) (I) képletű [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitrilt, amely az 1. vagy 2. példa szerint készült, és 15 ml (0,37 mól) metanolt, majd lassan, -20 perc alatt 45-50 °C-ig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 45-50 °C-on kevertetjük 4 órán át, majd a kristályos terméket szobahőmérsékleten kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 90,4 g (91%), olvadáspont: 231-232 °C. A termék minősége az 5. példában készült anyagéval azonos.
7. példa
2-[2-(2-Tienil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamid
24.8 g (0,075 mól) 2-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2(2-klór-fenil)-acetamid-hidrokloridot, amely az 5. vagy
6. példa szerint készült, felkeverünk 170 ml vízben, majd enyhe hűtés közben hozzáadunk 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 170 ml 1,2-diklór-etánt. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2*20 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat oldószermentesítjük vákuumban. A maradék súlya: 22 g, gyorsan kristályosodó olaj. A nyersterméket 80 ml i-propil-acetátból átkristályosítva nyerünk 19,5 g kristályos (VII) képletű bázist. Kitermelés: 88,2%, olvadáspont: 90-92 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
8. példa
2-[2-(2-Tienil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamid-hidrobromid
14,7 g (0,05 mól) [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-acetamidot, amely a 7. példa szerint készült, feloldunk 150 ml acetonban, hozzáadunk 4 ml 60%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd a kivált fehér kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya:
16,5 g (88%), olvadáspont: 230-231 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
9. példa
Metil-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetát-hidrokloríd
100 ml metanolban hűtés közben feloldunk 21,5 ml (0,4 mól) 100%-os kénsavat, és 1/2 órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett, majd visszahűtve szobahőmérsékletre 33,1 g (0,1 mól), az 5. példa szerint készült 2-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamid-hidrokloridot adunk hozzá és 10 órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a metanolt, a maradékhoz 150 ml 1,2-diklór-etánt és 150 ml vizet adunk, jól összerázzuk, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist még 2*30 ml 1,2-diklór-etánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázist 80 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml vízzel extraháljuk. Ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A maradék súlya: 28,5 g. Az olajos terméket, amely a (Vili) képletű bázis, 50 ml i-propil-acetátban oldjuk és 7,3 ml (-0,087 mól) cc. HCI-oldatot adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben a termék kikristályosodik. Szűrjük, 2x10 ml i-propil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 28,4 g (82%), olvadáspont: 177-178 °C (irodalmi: 175 °C). A terméket elemanalízis-, IR-spektrum-, 1H-NMR- és tömegspektrum-vizsgálattal, valamint olvadáspontméréssel azonosítottuk.
10. példa
Metil-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetát-hidroklorid
150 ml metanolban hűtés közben feloldunk 8,5 ml (0,15 mól) 96%-os kénsavat, és 1/2 órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett. Visszahűtve szobahőmérsékletre hozzáadunk 20 g (0,0678 mól) (VII) általános képlet alá eső, 7. példa szerint készült 2-[2-(2-tie3
HU 225 504 Β1 nil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamidot, majd zárt készülékben (autokláv) kevertetjük a reakcióelegyet 130 °C-on, 5 órán keresztül, mialatt a belső nyomás 13 bar-ra emelkedik. Ezután visszahűtjük szobahőmérsékletre (visszamaradó nyomás 1-2 bar), a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml i-propil-acetátot és 100 ml vizet adunk, majd hűtés és kevertetés közben ~60 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat becsepegtetésével a pH-t 7,5-re állítjuk, szobahőmérsékleten. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 60 ml 3%-os vizes maleinsavoldattal kevertetjük 10 percig 40-50 °C-on, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes maleinsavoldat 30 ml i-propil-acetáttal való reextrakciója után a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldatot vákuumban a felére bepároljuk, 5 ml cc. HCI-oldatot adunk hozzá, ekkor a termék olajként válik el, amely azonban néhány perc múlva átkristályosodik. 0-(+5) °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat 2 óra múlva szűrjük, kevés i-propil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 19,4 g (82,5%), olvadáspont: 177-178 °C. A termék minősége a 9. példában kapott anyagéval azonos.
11. példa
Metil-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetát-hidrobromid
A 9. példa szerint járunk el, majd a kapott metil-[2(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetátot 50 ml i-propil-acetátban oldjuk fel, hozzáadunk 8 ml 62%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, és 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, miközben a termék kikristályosodik. Szűrjük, 2*10 ml i-propil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Súlya: 32,5 g (83%), olvadáspont: 164-165 °C. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
12. példa (2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5il)-ecetsav-metil-észter-hidroklorid-hidrát
28,4 g (0,082 mól) metil-[2-(2-tienil)-etil-aminoj(2-klór-fenil)-acetát-hidrokloridhoz, amely a 9. vagy 10. példa szerint készült, 50 ml 1,2-diklór-etánt és 7,5 g (0,09 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízben készült oldatát adjuk, jól átkeverjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2*30 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradék -25 g (acetátbázis). A fenti maradékot 90 ml hangyasavban oldjuk, hozzáadunk 4 g (0,13 mól) paraformaldehidet, és 50 °C-on kevertetjük 20 percen keresztül, majd a hangyasav zömét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml víz és 100 ml 1,2-diklór-etán elegyében oldjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 30 ml 1,2-diklór-etánnal még egyszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot 45 ml acetonban oldjuk és 5-10 °C-on, hűtés közben 6,5 ml (-0,077 mól) cc. HCI-oldatot adunk hozzá, a termék lassan kikristályosodik. 1 órán át kevertetjük 0-10 °C között, majd szűrjük, 2*10 ml acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 26,7 g (elméleti: 30,8 g). Kitermelés: 86,6%, olvadáspont: 138-140 °C (irodalmi: 130-140 °C). A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal és olvadáspontméréssel azonosítottuk.
13. példa
Balra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril-hidrokloríd g (0,036 mól) racém [2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetonitrilt (I) feloldunk 15 ml acetonban, hozzáadunk 10 g (0,043 mól) (1R)-(-)-kámfor-10-szulfonsavat és 0,5 ml (0,013 mól) hangyasavat, 50-55 °C-ra melegítjük, majd 1-2 perc múlva visszahűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor fokozatosan kiválik a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomerjének (IR) -(-)-kámfor-10-szulfonsawal képezett sója optikailag kissé szennyezett formában. A kivált kristályokat kiszűrjük, a szűrlethez 7 ml 10%-os sósavat tartalmazó metil-acetát-oldatot adunk vagy számított mennyiségű száraz sósavgázt vezetünk, és a kristályos formában elkülönülő terméket kiszűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 2,5 g, [a]^=-43° (c=1, metanol). Kitermelés: 43%, a kiindulási anyag balra forgató enantiomer tartalmára számolva. Etanolból átkristályosítva: [a]^=-48° (c=1, metanol). Olvadáspont: 151-152 °C (bomlik). Optikai tisztaság >98% (HPLC-vizsgálattal). A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMRvizsgálat segítségével azonosítottuk.
14. példa
Jobbra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril-hidroklorid
Az előző példa szerint járunk el, rezolválósavként (IS) -(+)-kámfor-10-szulfonsavat használva. A kapott termék súlya 2,5 g, [a]^=+43° (c=1, metanol). Kitermelés: 43%, a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomer tartalmára számolva. Etanolból átkristályosítva [a]ft=+48° (c=1, metanol). Olvadáspont: 151-152 °C (bomlik). Optikai tisztaság >98% (HPLC-vizsgálattal). A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálat segítségével azonosítottuk.
15. példa
Jobbra forgató 2-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2(2-klór-fenil)-acetamid
11,8 g (0,037 mól) balra forgató [2-(2-tienil)etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetonitril-hidrokloridot 100 ml metil-acetátban szuszpendálunk fel, belevezetünk 9,6 g száraz sósavgázt szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 3,6 g (0,113 mól) metanolt és »6 órán át, a reakció befejeződéséig kevertetjük szobahőmérsékleten. A kivált kristályos anyagot, amely a termék sósavas sója, kiszűrjük, vízben felszuszpendálva, keverés közben nátrium-hidrokarbonáttal semlegesítjük, és a kivált fehér kristályos nyersterméket kiszűrjük, megszárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Súlya 5 g, [a]^=+63° (c=1, metanol). Olvadáspont: 122-124 °C. Kitermelés:
HU 225 504 Β1
46%. Optikai tisztaság 97%. A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálattal azonosítottuk.
16. példa
Jobbra forgató 2-[2-(2-tieníl)-etil-amino]-2(2-klór-fenil)-acetamid g (0,129 mól) racém 2-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2(2-klór-fenil)-acetamidot 50 °C-on feloldunk 380 ml i-propanolban, mely 2% vizet tartalmaz, és hozzáadjuk
10,6 g (0,071 mól) L-(+)-borkősav 50 °C-on, 230 ml i-propanolban készült oldatát, mely 2% vizet tartalmaz, majd 50 °C-on kevertetjük 30 percig, miközben sűrű, fehér csapadék válik ki. Hozzáadunk 3,4 ml (0,09 mól) hangyasavat, és folytatjuk a kevertetést 50 °C-on még egy órán át. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd fázist kiszűrjük. A kiszűrt anyag a kiindulási anyag balra forgató enantiomerjének L-(+)-borkősavval képezett sója optikailag kissé szennyezett formában. Súlya »30 g. Olvadáspont: 167-169 °C, etanolból kristályosítva. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradék súlya «29 g. 200 ml vizet és 200 ml 1,2-diklór-etánt adunk hozzá, és keverés közben «16 g (0,19 mól) NaHCO3-tal semlegesítjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2*30 ml 1,2-diklór-etánnal, az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk, vízmentes Na2SO4-on szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Súlya «18 g. A nyersterméket 70 ml etanolból átkristályosítjuk, szűrjük, kevés etanollal mossuk, szárítjuk. Súlya: 12,6 g. Olvadáspont: 122-124 °C, [a]ff=+69° (c=1, metanol). Kitermelés: 66,3% a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomer tartalmára számolva. Optikai tisztaság: 99-100%, általában magasabb, mint 98% (HPLC-vizsgálat).
A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálat segítségével azonosítottuk.
A szűrlet részleges bepárlásával még 4 g racém kiindulási anyag nyerhető ki.
17. példa
Jobbra forgató 2-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2(2-klór-fenil)-acetamid
3,8 g (0,0129 mól) racém 2-[2-(2-tienil)-etil-amino]-2-(2-klór-fenil)-acetamidot 50 °C-on feloldunk 38 ml i-propanolban, hozzáadjuk 1,06 g (0,0071 mól) D-(-)borkősav 50 °C-on 23 ml i-propanolban készült oldatát, majd 50 °C-on kevertetjük 30 percig, miközben sűrű, fehér csapadék válik ki. Hozzáadunk 0,22 ml hangyasavat, és folytatjuk a kevertetést 50 °C-on még 30 percen át. Ezután a kivált kristályos anyagot, amely a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomerjének D-(-)-borkősavval képezett sója, 50 °C-on kiszűrjük, súlya 2,5 g. Olvadáspont: 167-169 °C (etanolból átkristályosítva).
A kiszűrt 2,5 g nyerstartarátot 10 ml 1,2 diklór-etán és 10 ml víz elegyében felkeverjük, keverés közben 0,4 g NaHCO3-tal semlegesítjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot 5 ml i-propanolból átkristályosítjuk.
A termék súlya: 1,2 g. Olvadáspont: 122-124 °C, [a]$=+67°. Kitermelés: 63,6% a kiindulási anyag jobbra forgató enantiomer tartalmára számolva. A termék minősége azonos az előző példában kapott anyagéval.
18. példa
Jobbra forgató metil-[2-(2-tienil)-etil-amino](2-klór-fenil)-acetát-hidroklorid ml metanolban hűtés közben feloldunk 11,5 ml (0,215 mól) 100%-os kénsavat, és 1/2 órán át forraljuk visszafolyó hűtés mellett, majd visszahűtve szobahőmérsékletre 12,4 g (0,042 mól) jobbra forgató [2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klór-fenil)-acetamidot adunk hozzá, és 6-7 órán át, a reakció befejeződéséig forraljuk visszafolyó hűtés mellett. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a metanolt, a maradékhoz 75 ml 1,2-diklór-etánt és 75 ml vizet adunk, jól összerázzuk, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist még 2*20 ml 1,2-diklór-etánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázist 50 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 50 ml vízzel extraháljuk. Ezt követően vízmentes Na2SO4-on megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és 1,5 g (0,041 mól) száraz sósavgázt vezetünk bele hűtés közben. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, 1,2-diklór-etánnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 12,1 g, olvadáspont: 185-186 °C (bomlik), [a]$=+107°. Kitermelés: 83%. Optikai tisztaság: általában 99-100%.
A terméket elemanalízis-, IR-spektrum- és 1H-NMR-vizsgálat segítségével azonosítottuk.
19. példa
Jobbra forgató a-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2-klórfenil)-ecetsav-metil-észter előállítása a racemát felbontása útján
a) 175 g (Vili) általános képlet alá eső vegyület ahol X jelentése klóratom - hidrokloridját 0,75 liter diklór-metán és 0,25 liter víz keverékében oldjuk, fokozatosan 45 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk hozzá, majd keverés után a szerves fázist dekantálással elkülönítjük. A szokásos feldolgozás után kapjuk az amino-észtert, amelyet 850 ml acetonban oldunk, és ehhez az oldathoz 87 g (+)-kámfor-10-szulfonsavat adunk. A keveréket 12 órán át környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük. így 146,5 g kámforszulfonátot kapunk, [a]ff=+51,7° (c=1, metanolban). A kámforszulfonátot 700 ml acetonnal visszafolyató hűtő alatt forralva szuszpendáljuk, és teljes oldás céljából 300 ml metil-etil-ketont adunk hozzá. A keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a kivált csapadékot elkülönítjük, és hidegen 500 ml acetonnal és 300 ml metil-etil-ketonnal ismételten kezeljük. így a kívánt termék (+)-kámforszulfonátját 95 g hozammal nyerjük, olvadáspont: 95 °C, [a]^=+82° (c=1, metanolban).
b) 33,5 g (Vili) általános képlet alá eső vegyület ahol X jelentése klóratom - hidrokloridját és 14,6 g (+)-borkősavat 500 ml izopropanollal keverünk, majd 50 °C-ra melegítjük, és utána környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, és négyszer átkristályosítjuk izopropanolból. így a kívánt jobbra forgató termék (+)-tartarátját kapjuk, olvadáspont: 105 °C. Az amin fajlagos forgatóképessége [α]^°=+99,76° (c=1, metanolban).
HU 225 504 Β1
20. példa
Balra forgató a-[2-(2-tienil)-etil-amlno]-(2-klórfenil)-ecetsav-metil-észter előállítása a racemát felbontása útján
100 g (Vili) általános képlet alá eső - ahol X jelentése klóratom - racemát hidrokloridot és 30 g nátrium-hidrogén-karbonátot összekeverünk 500 ml diklór-metán és 200 ml víz keverékével, a keverést folytatjuk, majd dekantálunk, a szerves fázist elkülönítjük, és a szerves fázisból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 800 ml acetonban oldjuk, és ehhez az oldathoz 53,3 g (-)-kámfor-IO-szulfonsavat adunk. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, és 300 ml acetonban szuszpendáljuk. A nem oldódó szilárd csapadékot 600 ml aceton és 160 ml metil-etil-keton elegyéből átkristályosítva a kívánt termék (-)-kámforszulfonátját 52,5 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 95 °C, [a]^=-82° (c=1, metanolban).
21. példa (+)-(S)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirídin-5-il)-ecetsav-metil-észter-hidrokloríd g (0,017 mól) jobbra forgató metil-[2-(2-tienil)-etilamino]-(2-klór-fenil)-acetát-hidrokloridot felszuszpendálunk 6,7 ml 38%-os vizes formalinoldatban, majd keverés közben 60 °C-ig melegítjük. A kiindulási anyag 60 °C-on feloldódik, a kapott oldatot 30 percig, a reakció befejeződéséig kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 100 ml 1,2 diklór-etánnal és 150 ml vízzel meghígítjuk, jól összerázzuk, a fázisokat elválasztjuk. A vizes részt 2*30 ml 1,2-diklór-etánnal, az egyesített szerves fázist 100 ml vízzel extraháljuk, majd vízmentes Na2SO4-on megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradék 6 g. A maradékot 30 ml dietiléterben feloldjuk, és 0,6 g száraz sósavgázt vezetünk az oldatba hűtés közben, szobahőmérsékleten. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. Súlya: 5,5 g. Olvadáspont: 130-132 °C, [afó=+60°. Kitermelés: 90,1%. Optikai tisztaság: 99% (HPLC-vizsgálat).
22. példa
a) (+)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-(-)-kámforszulfonsavas só g (0,0994 mól) racém (2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észtert oldunk fel 150 ml acetonban. Hozzáadunk 9,95 g (0,0397 mól) balra forgató 10-kámforszulfonsav monohidrátot. A homogén közeget szobahőmérsékleten hagyjuk. 48 óra múlva néhány kristály megjelenik. A reakcióközeget 50 ml-re bepároljuk, és 24 óráig hagyjuk szobahőmérsékleten. A képződött kristályokat szűrjük, acetonnal átmossuk és szárítjuk. Az így képződött kristályokat újra oldjuk minimális mennyiségű (50 ml) forró acetonban, majd hűtés után szűrjük, acetonnal átmossuk és szárítjuk.
Ily módon képződik a cím szerinti vegyület. Kitermelés: 88%. Olvadáspont: 165 °C. [a]^°=+24° (c=1,68 g/100 ml; metanol).
b) (+)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter
200 g (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-(-)-kámforszulfonsavas sójának 800 ml diklór-metánnal képzett szuszpenziójához hozzáadunk 800 ml nátrium-bikarbonát-oldatot. Kevertetés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuum alatt kiűzzük. A (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észtert 800 ml diklór-metánban kapjuk meg. Kevertetés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuum alatt kiűzzük.
A (+)-(2-klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter képződik, színtelen olaj formájában.
c) (+)-(2-Klór-fenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-hidrogén-szulfát
500 ml jégben hűtött acetonban oldjuk az előzőekben kapott maradékot, és hozzáadunk cseppenként
20,7 ml koncentrált kénsavat (93,64%; sűrűség 1,83). A megjelent csapadékot szűréssel elkülönítjük, 1000 ml acetonnal átmossuk, majd szárítószekrényben, vákuum alatt szárítjuk, 50 °C-on. Ily módon 139 g cím szerinti só képződik fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 184 °C, [a]$=+55,1° (c=1,891 g/100 ml; metanol).

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom - vegyületek, optikai izomerjeik és sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületek balra forgató optikai izomerjei és ezek sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületek jobbra forgató optikai izomerjei és ezek sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ahol X jelentése klóratom - (±)-[2-(2-tienil)-etil-aminoj(2-klór-fenil)-acetonitril és sói.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű - ahol X jelentése klóratom - (—)-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2klór-fenil)-acetonitril és sói.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű - ahol X jelentése klóratom - (+)-[2-(2-tienil)-etil-amino]-(2klór-fenil)-acetonitril és sói.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű - ahol X jelentése klóratom - (+)-[2-(2-tienil)-etil-aminoj(2-klór-fenil)-acetonitril-hidroklorid.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű - ahol X jelentése klóratom - (-)-[2-(2-tienil)-etil-aminoj(2-klór-fenil)-acetonitril-hidroklorid.
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (II) képletű vegyületet valamely savaddíciós sója alakjában valamely (III) általános képletű - ahol M jelentése alkálifém - cianiddal és valamely (V) általános képletű o-halogén-benzaldehiddel - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk, vagy
    HU 225 504 Β1
    b) az (V) általános képletű o-halogén-benzaldehidet - ahol X jelentése halogénatom - a (IV) általános képletű - ahol M jelentése alkálifém - hidrogén-szulfittal, majd a (II) képletű vegyülettel, végül pedig valamely (III) általános képletű - ahol M jelentése alkáli- 5 fém - cianiddal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket optikai izomerjeire szétválasztjuk, és kívánt esetben sóiból felszabadítjuk vagy sóvá alakítjuk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószeres közegben végezzük.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy víz vagy víz és vízzel elegyedő alkoholok keverékében végezzük a reakciót.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy víz-etanol elegyet alkalmazunk.
  13. 14. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 10 °C és 100 °C között folytatjuk le.
HU9700886A 1997-05-13 1997-05-13 Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them HU225504B1 (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9700886A HU225504B1 (en) 1997-05-13 1997-05-13 Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
US09/423,548 US6215005B1 (en) 1997-05-13 1998-05-11 Intermediates and process for the preparation thereof
ES98921668T ES2213900T3 (es) 1997-05-13 1998-05-11 (2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparacion.
DK98921668T DK0981525T3 (da) 1997-05-13 1998-05-11 (2-(2-Thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitriler som mellemprodukter og fremgangsmåde til deres fremstilling
PCT/HU1998/000046 WO1998051682A1 (en) 1997-05-13 1998-05-11 New intermediates and process for the preparation thereof
PT98921668T PT981525E (pt) 1997-05-13 1998-05-11 Novos intermediarios e processo para a sua preparacao
BRPI9809113-1A BR9809113B1 (pt) 1997-05-13 1998-05-11 [2-(2-tienil) -etilamino] -(2-halogeno-fenil) -acetonitilas como intermediários e processo para sua preparação.
CA002288637A CA2288637C (en) 1997-05-13 1998-05-11 Process for the preparation of 2-[(2-thienyl)-ethylamino-(2-halogenophe nyl)-acetonitriles
EP98921668A EP0981525B1 (en) 1997-05-13 1998-05-11 (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitriles as intermediates and process for the preparation thereof
AU74446/98A AU7444698A (en) 1997-05-13 1998-05-11 New intermediates and process for the preparation thereof
DE69821347T DE69821347T2 (de) 1997-05-13 1998-05-11 (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitrile als zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
JP54895498A JP4279903B2 (ja) 1997-05-13 1998-05-11 新規中間体及びこれらの調製方法
AT98921668T ATE258551T1 (de) 1997-05-13 1998-05-11 (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)- acetonitrile als zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
NO19995531A NO325305B1 (no) 1997-05-13 1999-11-12 Nye mellomprodukter, isomerer derav og fremgangsmate for fremstilling av disse

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9700886A HU225504B1 (en) 1997-05-13 1997-05-13 Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9700886D0 HU9700886D0 (en) 1997-07-28
HUP9700886A2 HUP9700886A2 (hu) 1999-09-28
HUP9700886A3 HUP9700886A3 (en) 2000-06-28
HU225504B1 true HU225504B1 (en) 2007-01-29

Family

ID=89995121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700886A HU225504B1 (en) 1997-05-13 1997-05-13 Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6215005B1 (hu)
EP (1) EP0981525B1 (hu)
JP (1) JP4279903B2 (hu)
AT (1) ATE258551T1 (hu)
AU (1) AU7444698A (hu)
BR (1) BR9809113B1 (hu)
CA (1) CA2288637C (hu)
DE (1) DE69821347T2 (hu)
DK (1) DK0981525T3 (hu)
ES (1) ES2213900T3 (hu)
HU (1) HU225504B1 (hu)
NO (1) NO325305B1 (hu)
PT (1) PT981525E (hu)
WO (1) WO1998051682A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
US20040250673A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-16 Salerno Paul Michael Ergonomic pedal board
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
US8907090B2 (en) 2003-11-03 2014-12-09 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (S)-(+)-Clopidogrel bisulfate
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
WO2007032023A2 (en) 2005-07-12 2007-03-22 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
EP1931682A2 (en) * 2006-08-03 2008-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
WO2010046476A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Sandoz Ag A process for the preparation of s-clopidogrel

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508455A1 (fr) 1981-06-30 1982-12-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et (thienyl-3)-2 ethylamines
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2608607B1 (fr) 1986-12-23 1989-04-28 Sanofi Sa Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2614619B1 (fr) 1987-04-29 1989-09-15 Sanofi Sa Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
FR2664596B1 (fr) 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
CA2265886A1 (en) * 1996-09-12 1998-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stereospecific preparation of chiral 1-aryl- and 1-heteroaryl-2-substituted ethyl-2-amines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0981525A1 (en) 2000-03-01
HU9700886D0 (en) 1997-07-28
JP2001525817A (ja) 2001-12-11
NO995531L (no) 1999-12-13
NO325305B1 (no) 2008-03-25
DK0981525T3 (da) 2004-05-10
PT981525E (pt) 2004-05-31
WO1998051682A1 (en) 1998-11-19
BR9809113A (pt) 2000-08-01
HUP9700886A2 (hu) 1999-09-28
EP0981525B1 (en) 2004-01-28
ATE258551T1 (de) 2004-02-15
AU7444698A (en) 1998-12-08
CA2288637C (en) 2005-11-15
ES2213900T3 (es) 2004-09-01
BR9809113B1 (pt) 2010-03-09
CA2288637A1 (en) 1998-11-19
DE69821347D1 (de) 2004-03-04
DE69821347T2 (de) 2004-12-02
NO995531D0 (no) 1999-11-12
HUP9700886A3 (en) 2000-06-28
JP4279903B2 (ja) 2009-06-17
US6215005B1 (en) 2001-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225503B1 (en) Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU222283B1 (hu) Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225504B1 (en) Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
JP4598276B2 (ja) ラセミ化方法
JP4256478B6 (ja) 薬理学的に活性な物質の新規調製方法
KR100275978B1 (ko) (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법
MXPA99010431A (en) New intermediates and process for the preparation thereof
MXPA99010433A (en) New intermediates and process for the preparation thereof
MXPA99010434A (en) A new process for the preparation of a pharmacologically active substance
MXPA01004644A (en) Process for racemization