Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A, worin R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom in Position 5' einen 4- bis 7gliedrigen, gesättigten, carbocyclischen Ring bilden und
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für die Gruppierung
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steht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten, oder R2 und Rss zusammen mit dem Kohlenstoffatom in Position 5' einen 4- bis 7gliedrigen, gesättigten, carbocyclischen Ring bilden, R4 die Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet und x für die Gruppierung
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steht, und ihrer Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2, R3 und R4 obige Bedeu tune besitzen. mit reaktionsfähigen. funktionellen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, und
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obige bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwenheit eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Bei der erfindungsgemässen Kondensation können als reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure, ihre Azide, vorzugsweise aber ihre Säurechloridhydrochloride verwendet werden. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eignen sich z.B. Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform, als basisches Kondensa tionsmittel vor allem tertiäre organische Basen, z.B. Pyridin oder auch Triäthylamin, sowie schwache anorganische Basen wie z.B. Alkalimetallkarbonate. Die Umsetzung wird je nach der Art des verwendeten funktionellen, reaktionsfähigen Säurederivates bei Temperaturen zwischen etwa -20 und + 30 durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden bei der erfindungsgemässen Kondensation in Form ihrer Salze mit starken anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt, da die Verbindungen der allgemeinen Formel II in freier Form instabil sind. Als salzbildende Säuren kommen u.a. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, sowie auch Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure in Betracht.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Säurechlorid-hydrochloride von Säuren der allgemeinen Formel III mit den o.e.
Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II z.B. in Methylenchlorid-Suspension unter Kühlung auf ca. -10" bis 0 in Gegenwart von tertiären organischen Basen wie Pyridin umsetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit bei Raumtemperatur belassen. Nach Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Verdünnen mit dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, Waschen der Lösung mit basischen Waschlösungen und anschliessend mit Wasser, Trocknen und Eindampfen der Lösung und Chromatographie des Rückstandes, isoliert.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Kondensation verläuft beispielsweise wie folgt: Das gemischte Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel III mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, bei -10" bis 0 mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in Form der o.e. Salze eingesetzt werden, kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Alkaloide der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit ane.rganisehen oder starken organischen Säuren beständige, bei Ratlrntemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildang können beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, B omv as erstoffsätlre oder Schwefelsäure, als starke organische Säure 'einsallres Oxalsäure oder Methansulfonsäure benutzt werden.
Die Benennung der Verbindungen der allgemeinen Formel list vom Grundgerüst der Formel XVIII abgeleitet, das als Ergopeptin bezeichnet werden soll.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen Säuren sind Heilmittel und zeichnen sich durch eine Anzahl interessanter pharmakologischer Eigenschaften aus, von denen besonders der Einfluss auf die glatte Muskulatur der Gefässe und eine adrenergisch a-blockierende Qualität hervorgehoben werden soll. Die Selektivität der therapeutisch wertvollen Wirkungen innerhalb des pharmakologischen Profils dieser Stoffe liegt derart, dass sie insbesondere bei folgenden Krankheiten bzw.
pathologischen Syndromen therapeutisch verwendet werden können: Anfallsbehandlung der Migräne und anderer vasculärer Kopfschmerzen, hypotone Zustände verschiedener Genese - z.B. das sog. Orthostase-Syndrom - wozu besonders im Falle der hydrierten bzw. in Position 1 methylierten Alkaloide auch noch prophylaktische Terrainbehandlung gefässbedingter Kopfschmerzen kommt.
Die Tagesdosis soll 0,01 - 0,2 mg/kg betragen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und nur in Form ihrer Salze stabil.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man von den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R2. R3 und Ro obige Bedeutung besitzen, die Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung abspaltet. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe der Urethane der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise hydrogenolytisch in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, welches eine Mineralsäure gelöst enthält, abgespalten, wobei die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls neu und können erhalten werden, indem man Ketone der allgemeinen Formel V, worin, wie auch in den folgenden allgemeinen Formeln VI bis XVI, R2 und 1 obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit Alkalimetallcyaniden und Ammoniumsalzen in die Aminonitrile der allgemeinen Formel VI überführt, diese ohne Isolierung direkt zu den Aminosäuren der allgemeinen Formel VII hydrolysiert, wobei wenn Racemate von optisch aktiven Verbindungen der allge meinen Formel VII erhalten werden, diese mit Hilfe von starken, optisch aktiven Säuren in ihre optischen Isomeren aufgetrennt und diese in den weiteren Syntheseschritten verwendet werden können, die Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R5 für eine niedere Alkylgruppe steht, verestert,
die Ester der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart eines zur Herstellung von Peptidbindungen geeigneten Reagens mit (2S)-N-Benzyloxycarbonylprolin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R obige Bedeutung besitzt, kondensiert, von den Verbindungen der allgemeinen Formel IX die Benzyloxycarbonylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, worauf die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R5 obige Bedeutung besitzt, entweder spontan oder durch Erhitzen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XI cyclisieren,
die Verbindungen der allgemeinen Formel XI in Gegenwart eines tertiären Amins und in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit 2-Benzyloxyma lonsäuremonoäthylestern der allgemeinen Formel XVII, worir R - wie auch in den allgemeinen Formeln XII bis XVI die Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet und R6 für Chlor oder Brom steht, acyliert, von den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XII die O-Benzylgruppe hydrogenolytiscl abspaltet, wobei spontane Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XIII eintritt, diese zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV verseift, die in die Säurechloride der allgemeinen Formel XV übergeführt werden,
die Verbindungen der allgemeinen Formel XV mit Natriumazid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XVI umsetzt und diese durch Reaktion mit Benzylalkohol bei erhöhter Temperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Benzylurethane der allgemeinen Formel IV überführt.
Zur Herstellung der Aminosäuren der allgemeinen Formel VII werden die Ketone der allgemeinen Formel V nach der Strecker'schen Synthese mit einem Alkalimetallcyanid und einem Ammoniumsalz, eventuell in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch, umgesetzt und das erhaltene Aminonitril der allgemeinen Formel VI vorzugsweise mit Mineralsäuren verseift.
Sind die Aminosäuren der allgemeinen Formel VII asymmetrisch gebaut, so werden sie vorteilhafterweise über ein Salz mit einer starken, optisch aktiven Säure in die optischen Antipoden aufgetrennt und ihre absolute Konfiguration nach an sich bekannten Methoden abgeleitet. So kann beispielsweise das aus Benzylmethylketon nach der Strecker'schen Synthese angefallene racemische cc-Methyl-phenylalanin mit (+)-Cam- pher-l0-sulfonsäure in ein Gemisch der beiden diastereomeren Salze übergeführt werden, das durch Kristallisation aufgetrennt wird. Die Spaltung des schwerer löslichen Salzes z.B.
mit Hilfe von Ionenaustauschern, ergibt das in Wasser positiv drehende Isomere, dessen absolute Konfiguration aus dem Vergleich seiner Drehwerte mit denjenigen des S-Phenylalanins und aus den Drehwerten des mit S-Prolin daraus synthetisierten Diketopiperazins abgeleitet werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden in einem niederen Alkohol mit Hilfe von Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, in die Aminosäureester der allgemeinen Formel VIII übergeführt. Ihre Acylierung mit (2S)-N-Benzyloxycarbonylprolin zu den Dipeptiden der allgemeinen Formel IX erfolgt unter Zuhilfenahme eines zur Herstellung von Peptidbindungen geeigneten Reagens, wie gemischte Säureanhydride Äthoxyacetylen, usw., vorzugsweise aber unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid in einem unter den Reaktionsbe dingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel IX oftmals nur schwer kristallisieren, werden sie im Rohzustand katalytisch hydriert, wobei die Carbobenzoxy-Schutzgruppe entfernt wird. Die dabei entstehenden, am Amino-Ende freien Dipeptidester der allgemeinen Formel X reagieren oft spontan zu den Pyrrolo[l ,2-a]pyrazinen der allgemeinen Formel XI.
Ist dies nicht der Fall, so können sie leicht durch Erhitzen, gegebenenfalls unter Anwendung saurer oder basischer Katalysatoren cyclisiert werden.
Die Pyrrolo[l,2-a]pyrazine der allgemeinen Formel XI werden anschliessend mit 2-Benzyloxymalonsäuremonoäthylestern der allgemeinen Formel XVII in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder N-Äthyldiisopropylamin, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis +90 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XII acyliert.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel XII wird hierauf in einem unter den Reaktitonsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Essilgsäureäthyl- ester, Methanol, Äthanol, Eisessig/Wasser, usw., vorzugsweise unter Verwendung eines vorhydrierten Palladium-Katalysators die O-Benzylgruppe hydrogenolytisch entfernt, worauf spontane Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIII stattfindet.
Die Estergruppe der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII wird anschliessend vorzugsweise wie folgt in die Aminogruppe übergeführt: Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII werden durch Einwirkung von verdünnter, wässerig/alkoholischer Lauge oder verdünnter Lauge in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dioxan bei Raumtemperatur zu den freien Säuren der allgemeinen Formel XIV verseift, welche anschliessend mit Phosphorpentachlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äther, in die entsprechenden Säurechloride der allgemeinen Formel XV übergeführt werden. Die Herstellung der Säurechloride der allgemeinen Formel XV kann auch über die Alkalimetallsalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV mit Oxalylchlorid erfolgen.
Der Umsatz der in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gelösten Säurechloride der allgemeinen Formel XV mit einer konzentrierten, wässrigen Lösung von Natriumazid bei Raumtemperatur führt dann zu den ziemlich unbeständigen Säureaziden der allgemeinen Formel XVI.
Durch Erhitzen der Säureazide mit einem geringen Überschuss Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, während kurzer Zeit auf Siedetemperatur gelangt man unter Stickstoffentwicklung über die intermediär entstehenden Isocyanate zu den Urethanen der allgemeinen Formel IV.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren - resp. analog zu den bei den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1 (2'R)-5',5' -Dimethyl-2' -propylergopeptin.
(2'R)-5',5'-Dimjethyl-2'-propylergopeptinin
4,15 g (2R,10aS,10bS)-2-Amino-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b -hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid und 6,5 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 50 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, die Suspension auf -100 abgekühlt und 35 ml abs. Pyridin innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft. Man lässt das Gemisch noch etwa 30 Minuten bei 0 und etwa 1 13/2 Stunden bei 20 reagieren.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in ca. 140 ml 2 N Salzsäure gegossen, welche etwa die gleiche Menge Eis enthält, gut verrührt und dann mit ca. 190 ml 2 N Natrium carbonatlösung alkalisch gestellt. Man extrahiert insgesamt fünfmal mit Methylenchlorid, das etwas Methanol enthält.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Ammoniaklösung und 15%iger Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und eine kleinere Menge eines unlöslichen Schlammes abfiltriert.
Die Lösung wird nach Zugabe von Methanol durch Aktivkohle filtriert und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt, wobei ein Teil des (2'R)-5',5'-Dimethyl-2'-propylergopeptinins auskristallisiert. Der Niederschlag wird zweimal aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und man erhält so farblose Nadeln, Smp. 225-226 (Zers.), [a]n20 = +405 (c = 0,8, Methylenchlorid). UV.-Spektrum in Methanol: # max 240 (4,32), 312(3,95) nm, Minimum bei 269,5 nm.
IR.-Spektrum in Methylenchlorid: t OH, NH 3460, 3150-3300, T CO 16401660, 1723 cm-I. NMR.-Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxid: Dublett 3 10,8/J2/lH/ tauscht mit D2O aus, Singlett 8 9,97/1H/tauscht mit D20 aus, Multiplett 8 7,0-7,4/4H/, Dublett 8 6,5/J4/lH/, Komplexes Multiplett 8 0,8-4,0/ca.
30 H, darin enthalten Singlett 8 1, 57/3H, Singlett, 50/3H.
Die Mutterlauge wird an der 30fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität II-III chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird noch weiteres (2'R)-5',5'-Dimethyl-2'-propylergopeptinin von der Säule gewaschen, mit Methylenchlorid, enthaltend 0,2% Methanol wird (2'R)-5',5'-Dimethyl-2'-propylergopeptin in bereits recht reiner Form eluiert und nach zweimaliger Kristallisation aus Methlenchlorid/Essigsäureäthylester rein erhalten: Farblose Polyeder, Smp. unscharf bei 175-180 (Zers.), [a]D20 = +520 (c = 1, Methylenchlorid/Äthanol 1:1), IR. Spektrum in Methylenchlorid: OH.
NH 3470, 3150-3300, n CO 1648-1662, 1728 cm-1, Amid-II-Bande bei 1535-1545 cm-l. UV.-Spektrum in Methanol: #max 239 (4,32), 312,5 (396) Minimum bei 269,5 m x. NMR.-Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxid: Singlett 8 10,78/lH/tauscht aus mit D2O.
Singlett 8 9,44/lH/tauscht mit D2O aus, Multiplett 8 6,95 7,35/5H/ 1 H tauscht aus mit D20, Singlett 8 6,3/ lH/, Komplexes Multiplett 8 0,8-4,0/ca. 30 H, darin enthalten: Singlett 8 2,5/3H, Singlett 8 1,64/3H, Singlett 8 1,56/3H/.
Sulfat: 204:205 (Zers.)
Das als Ausgangsprodukt verwendete (2R,10aS10bS)-2- -Amino-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-l Ob-hydroxy-2-propyloctahy dro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: a) (8asPoSS)-2-(cc-Äthoxyearbonyl-x-benzyloxyvaleryl)-3,3- -dimethyl-1,4-dioxooctahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin :
Eine Suspension von 7,65 g (42 mMol) (8aS)-3,3-Dimethyl -1,4-dioxoctahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin in einem Gemisch von 6,3 g (80 mMol) abs. Pyridin und 5 ml abs. Dioxan wird auf 0 abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Min.
11,9 g (40 mMol) S(+)-2-Propyl-2-benzyloxy-malonsäurechlo- ridmonoäthylester zugetropft. Das Gemisch wird unter Rühren langsam auf 50 erhitzt und 6 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen, ein geringer Überschuss 2N Salzsäure zugefügt, dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert, die vereinigten ätherischen Phasen mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet u. das Lösungsmittel entfernt. Das so erhaltene (8aS,stS)-2-(Oc- -Äthoxycarbonyl-α-benzyloxyvaleryl)-3,3-dimethyl-1,4-dioxo- octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin, ein zähes gelbes Harz, wird im Rohzustand weiter verarbeitet.
b) (2R,10aS,10bS)-2-Äthoxycatbonyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo -10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a] pyrrolo[2,1-c]pyrazin :
152 g (342 mMol) rohes, noch kleine Mengen Lösungsmittel enthaltendes (8aSα)-2-(α-Äthoxycarbonyl-α-benzyloxy- valeryl)-3,3-dimethy1-1 .4-dioxooctahydropyrrolo[l ,2-a]pyrazin wird in 1,1 L Äthanol gelöst und bei 40 und Normaldruck mit 30 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (10% Pd) hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (6 Stunden, aufgenommene Menge Wasserstoff 8,61) wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei ein zähes Harz zurückbleibt. Dieser Rückstand wird im Minimum Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und mit der vierfachen Volumenmenge Isopropyl äther verdünnt. Nach Animpfen und Stehen der Lösung bei +5 kristallisiert bereits fast reines (2R,10aS,10bS)-2-Äthoxy- carbonyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahy dro-8H-oxazolo[3,2-a]p,vrrolo[2,1-c]pyrazin, welches nach nochmaligem Umkristallisieren aus Essigsäur & thylester/Iso- propyläther rein erhalten wird.
Feine Nadeln, Smp. 88-89 , [α]D20 = +42 (c = 2, Äthanol). pK*MCS = 10,9 IR, - Spektrum in Nujol-Suspension: # OH 3250-3350, breit, # CO 1643, 1708, 1747 cm-l. NMR.-Spektrum in CDCI3: Dublett 8 5,51/ J2/lH/tauscht mit DO aus, Quadruplett 8 4,37/2H/J7/, Multiplett 8 3,45-4, 0/3H/, Multiplett 8 1,85-2,5/6H/, Singlett 8 1,74j3H/, Singlett 8 1,64/3H/, Multiplett 8 0,8-1,6/2H überlagert von Triplett 8 1,37/J7/3H und Triplett 8 1,08/J7/ 3H.
c) (2R,10aS,10bS)-2-Carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b -hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin:
60,2 g (0,17 Mol) fein pulverisiertes (2R,10aS,10bS)-2- -Äthoxycarbonyl-5,5-dimethyl-3 ,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-2-pro- pyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]jpyrrolo[2,1-c]pyrazin wird unter Rühren portionenweise in 170 ml auf +2 abgekühlte 2N Natronlauge eingetragen, die Temperatur steigt dabei allmählich auf 15 . Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit etwa 170 ml 2N Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei das (2R,10aS,10bS)- -2-Carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-2-propylocta- hydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin zuerst ölig ausfällt, aber danach rasch kristallisiert.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Std. bei 0 , filtriert und wäscht den Niederschlag mit wenig Wasser. Nach Trocknen am Hochvakuum bei 20 bis zur Gewichtskonstanz wird (2R,10aS,10bS) -2-Carboxy-5,5-dimethyl-3 ,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-2-propyl octahydro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin-monohydra1 vom Smp. 95-97" erhalten. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Wasser werden zugespitzte, stengelige Kristalle erhalten, Smp. 96-97" (Zers.), [CC]D20 = + 500 (c = 2, Äthanol), pK*aS = 3,7. IR.-Spektrum in Nujol-Suspension: T OH 3490, 3260, T CO 1645, 1679, 1711 cm-l.
d) (2R,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-5,5-dimethyl -3,6-dioxo-l Ob-hydroxy-2-propyloctaZydro-8H-oxazolo- [3,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin:
Zu einer Lösung von 9,6 ml abs. Dimethylformamid in 50 ml abs. Acetonitril wird innerhalb 10 Min. bei -200 unter Rühren eine Lösung von 8,6 ml (0,1 Mol) frisch destilliertem Oxalylchlorid in 25 ml abs. Acetonitril zugetropft. Der farblose Kristallbrei wird noch 10 Min. bei ca. -15" gerührt und darauf eine Lösung von 17,2 g (0,05 Mol) (2R,10aS,10bS)-2- -Carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-monohydrat in 150 ml abs. Methylenchlorid innerhalb von ca. 5 Min. bei -15 bis -200 unter heftigem Rühren zugetropft.
Es entsteht eine klare, schwach gelbliche Lösung, die man bei -10" bis 0 noch 30 Min. reagieren lässt.
Zur Überführung in das (2R,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl- -5,5-dimethyl-3 ,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-2-propyloctahydro-8H- -oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin wird diese Lösung auf -150 abgekühlt, in einem Guss und unter heftigem Rühren mit einer Lösung von 13 g Natriumazid in 50 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur praktisch sofort auf 0 ansteigt.
Nach dreiminütigem Rühren wird in einem Guss 250 ml eiskalte 20% ige Kaliumhydrogencarbonatlösung zugegeben, das Reaktionsgemisch weitere 2 Min. gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt: Die wässerige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden sofort mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter möglichst gutem Vakuum bei einer Badtemperatur von 200 so schnell wie möglich eingedampft. Das verbleibende Öl, welches noch Dimethylformamid enthält, wird mit Äther verdünnt und angeimpft, wobei die Kristallisation rasch einsetzt.
Zur Vervollständigung der Kristallisation wird mit Petrol äther verdünnt, und die Lösung 30 Min. bei 0 stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiftriert, mit einem Gemisch von Äther und Petroläther 1:1 gewaschen und am Vakuum bei 20 kurze Zeit getrocknet. Man erhält so (2R,lOaS,lObS)-2- Azidocarbonyl-5,5-dimethyl-3 ,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-2-propyl- octahydro- 8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin, dünne stäbchenförmige Kristalle vom Zersetzungspunkt ca. 95".
13,8 g (39,3 Millimol) (2R,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl- 5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H -oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 130 ml abs.
Chloroform aufgenommen, mit 8,2 g (76 mMol) abs. Benzylalkohol und einem Tropfen konz. HCI versetzt und 45 Min.
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach der Entfernung der flüchtigen Bestandteile am Vakuum und Hochvakuum wird der Rückstand aus Aceton/Isopropyläther kristallisiert, wobei reines (2R,1 0aS,l0bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-5,5- -dimethyl-3 ,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-2-propyloctahydro-8H -oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin anfällt.
Farblose Prismen, Smp. 87-95 , [al,-0 = +42,5 (c = 1, Äthanol) IR.-Spektrum in Methylenchlorid: T OH, NH 3440, 3300-3340, X CO 1650 1660, 1710, 1729, Amid-II-Bande 1512 cm-1, NMR.-Spektrum in DCCl1: Singlett 8 7,35/5H/, Dublett 8 6,61 /J2/1H/tauscht mit D SO aus, Singlett 8 6,39/lH/tauscht mit D20 aus, Singlett 8 5,10/2H/, Multiplett 8 3,4-4,0/3H/, Komplexes Multiplett 8 0,8-2,4/enthaltend total ca. 22 H, darin sichtbar Singlett 8 1,72/ca. 6H/, Singlett 8 2,16/ca. 5H. Die Verbindung enthält etwa 1 Mol Kristall-Aceton.
e) (2R,I OaS,I ObS)-2-Amino-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-l Ob- -hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo [2,1-c] pyrazin-hydrochlorid
4,89 g (2R,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-5,5-di methyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo- [3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin (enthaltend 1 Mol Kristallaceton, 10 Millimol) werden in 200 ml abs. Tetrahydrofuran, enthaltend 548 mg (15 mMol) gasförmige HCI und 5 ml abs. Dimethylformamid mit 2,5 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator (10% Pd) bei 20 und Normaldruck hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (25 Minuten, aufgenommene Menge Wasserstoff 195 ml) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 20 auf etwa 50 ml eingeengt, wobei das (2R,10aS,10bS)-2-Amino-5,5- -dimethyl-3 ,6-dioxo- 1 0b-hydroxy-2-propyl-octahydro-8H -oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydroxghlorid auskristallisiert.
Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 20 am Vakuum getrocknet Smp. 70-71 , NMR. Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxid: breites Singlett 8 9,7/ 3H, tauscht mit D.Ò aus, breites Singlett 8 8,76/ lH/tauscht mit D2O aus, Singlett 8 8,02/1H, Multiplett 8 3,15-4,0/ca. 5H/, Singlett 8 2,90/3-4H, Singlett 8 2,73/3-4H/Komplexes Multiplett 8 0,7-2,3/ca. 1 9H / darin enthalten 2 Singlette 8 1,58/ 3H/,1 Singlett 8 1,62/3H. Aus dem NMR.-Spektrum kann geschlossen werden, dass etwa 1 Mol Dimethylformamid und etwa K Mol Tetrahydrofuran als Kristall-Lösungsmittel im Endprodukt enthalten sind.
Der in Beispiel 1, Stufe a) als Ausgangsprodukt verwendete S( + )-2-Propyl-2-benzyloxymalonsäurechloridmonoäthylester kann wie folgt hergestellt werden: a') 2-Benzyloxy-2-propyl-malonsäurediäthylester:
345,6 g Natriumhydrid-Dispersion (50%ig) werden in 3,51 Toluol eingetragen. Unter Kühlung lässt man bei 30-350 1272 g 2-Propylmalonsäurediäthylester zutropfen und erwärmt 1 Std.
auf 500. Anschliessend wird auf 200 abgekühlt und eine Lösung von 1452 g Dibenzoylperoxyd in 14,5 1 Toluol zugetropft wobei die Temperatur 27 nicht übersteigen soll. Man erwärmt 2 Std. auf 35-40 , kühlt auf Zimmertemperatur ab und schüttelt das Reaktionsgemisch zur Aufarbeitung 3mal mit Wasser aus. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und die flüchtigen Bestandteile vom Rückstand durch Destillation bei 85"/0,5 mm Hg entfernt. Der Destillationsrückstand besteht aus rohem 2-Benzoyloxy-2-propylmalonsäurediäthylester.
330 g Natriumhydrid-Dispersion (50%ig) werden in 41 Dimethylacetamid eingetragen, bei 40 mit 315 g abs. Äthanol versetzt, 1 Std. bei 50 reagieren gelassen und das Gemisch dann auf 40 abgekühlt. Unter Kühlen wird nun der rohe 2 -Benzoyloxy-2-propylmalonsäurediäthylester so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 440 steigt, anschliessend unter Kühlung 1173 g Benzylbromid zugetropft und die Lösung 2 Std. auf 45-500 gehalten. Hierauf wird eine Lösung von 12 g Natrium in 660 ml abs. Äthanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei 450 gehalten. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit ca. 15 ml Eisessig neutralisiert, 15 1 Eiswasser zugegeben und mehrmals mit Toluol ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Toluols erhält man einen Rückstand, der aus 2 -Benzyloxy-2-propylmalonsäurediäthylester und Benzoesäure äthylester besteht. Bei der anschliessenden Destillation am Hochvakuum wird bis 100 /0,5 mm Hg ein Vorlauf abge trennt. Oberhalb dieser Temperatur destilliert 2-Benzyloxy-2 -propylmalonsäurediäthylester.
Sdp. (0,2 mm Hg): 100-1520 nD20 = 1,4791.
b') 2-Benzyloxy-2-propylmalonsäuremonoäthylester
1540 g (5,0 M) 2-Benzyloxy-2-propylmalonsäurediäthylester werden in 6250 ml Äthanol gelöst, unter Rühren eine Lösung von 350 g (5,5 M) Kaliumhydroxid in 1250 ml Äthanol und 2500 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Std.
bei 20 gerührt. Nach Zusatz von 300 g Eis wird mittels ca.
15 ml konz. Phosphorsäure auf pH 8,0 gestellt und das Äthanol bei 30-400 im Vakuum entfernt. Nach Zusatz von 3000 ml destilliertem Wasser wird mit 400 ml 10%iger Sodalösung versetzt. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wird mit 3 X 1000 ml Äther extrahiert, wobei der ätherische Extrakt jedesmal mit je 60 ml einer 1099 Natriumbicarbonatlösung gegenextrahiert wird und die vereinigten Natriumbicarbonatextrakte der wässrigen Lösung zugegeben werden. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit 3 X 500 ml einer 30% Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die alkalische wässrige Lösung wird auf -5" gekühlt, mit 3000 ml Äther überschichtet und anschliessend unter starkem Rühren mit ca.
425 ml konz. Phosphorsäure langsam auf pH 3,5 angesäuert.
Die beiden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase noch mit 2 X 600 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden solange mit je 600 ml Wasser gewaschen (4-5mal), bis das Waschwasser den pH-Wert 4 erreicht hat, wobei das Waschwasser jedesmal mit 100 ml Äther zurückextrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 2 X 600 ml 30% Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingeengt und im Hochvakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es hinterbleibt ein zähflüssiges, leicht gelbliches Öl, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiterverarbeitet wird.
c') (R f + )-2-Benzyloxy-2.propylmalonsäuremonoäthylester
Zu einer Lösung von 1200 g (4,28 M) rac. 2-Benzyloxy-2 -propylmalonsäuremonoäthylester in 2,41 über Natriumdraht stehendem Ather werden unter heftigem Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 707 g (4,28 M) 16 Std. bei 50 im Hochvakuum getrocknetes d-Pseudoephedrin zugegeben, mit 1 g des aus d-Pseudoephedrin und S(-)-2- Benzyloxy-2-propyimalon- säuremonoäthylester gebildeten Diastereomeren angeimpft und zwei Tage bei 0 stehen gelassen. Es bildet sich eine Kristallkruste, die abdekantiert und mit 500 ml wasserfreiem Äther-Diisopropyläther (2:1) gewaschen wird. Die ätherische Lösung wird mit 3000 g Eis versetzt und unter sehr starkem Rühren vorsichtig mit konz.
Phosphorsäure angesäuert. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase noch 3 X mit je 400 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden nun 5 X mit je 1000 ml Wasser gewaschen und das Waschwasser jedesmal mit je 500 ml Äther, die den vereinigten Ätherphasen zugegeben werden, extrahiert. Das pH des letzten Waschwassers soll ca. 4 betragen. Nach Waschen der ätherischen Phase mit 1000 ml 30%iger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockene gebracht. Es verbleibt ein dickflüssig-öliger Rückstand, der bei 30 im Hochvakuum während 16 Std. im Rotationsverdampfer unter langsamem Drehen zur Gewichtskonstanz getrocknet wird.
Das rückbleibende, an R( + )-2-Benzyloxy-2- -propylmalonsäuremonoäthylester angereicherte Ö1 wird in 1,8 1 über Natriumdraht stehendem Äther gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss und heftigem Rühren 528 g (3,21 M) 16 Std. bei 50 im Hochvakuum getrocknetes l-Pseudoephe- drin zugegeben. Nach Auflösung (2-3 Min.) und Impfen mit dem aus l-Pseudoephedrin und R(+)-2-Benzyloxy.2.Propyl.
malonsäureäthylester gebildeten Diastereomeren wird die Lö sung während 2 Tagen bei 0 stehen gelassen. Die Kristall kruste wird dekantiert und die kristalline Masse mit je 5 X
1000 ml wasserfreiem Äther-Diisopropyläther (2:1) gewaschen.
Das so erhaltene, aus R(+)-2-Benzyloxy-2-propylmalonsäure- monoäthylester und l-Pseudoephedrin gebildete Diastereomere wird gegebenenfalls nach Umkristallisation aus Diäthyiäther in 1000 ml Äther suspendiert, unter Rühren 1200 g Eis und
140 ml. konz. Phosphorsäure zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit je 3 X 200 ml Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Lösungen mit je 5 X 300 ml Wasser gewaschen, die jedesmal mit je 100 ml Äther gegengewaschen werden. Das pH des letzten Waschwassers soll 4 betragen.
Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 400 ml 30oiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingeengt und im Hochvakuum unter langsamem Drehen in einem Rotationsverdampfer getrocknet.
Der Rückstand hat eine Drehung pa1,20 = +6,9 (c = 5,0 in Äthanol).
d') S( + )-2-Benzyloxy-2-propylmalonsäurechlondrnonoäthyl.
ester
981 g (3,5 mM) R(+)-2-Benzyloxy-2-propylmalonsäure- monoäthylester werden in 1500 ml Methylenchlorid gelöst, auf -20" abgekühlt, eine Lösung von 560 ml (3,85 mM) Dimethylformamid in 530 ml Methylenchlorid zugegeben, anschliessend unter kräftigem Rühren eine Lösung von 328 ml (4,55 mM) Thionylchlorid in 328 ml Methylenchlorid zugetropft, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch noch wäh- rend 16 Std. bei 25 gerührt. Das Methylenchlorid wird bei 30 bei Wasserstrahl-Vakuum abgedampft und die Badtemperatur anschliessend von 300 auf 700 erhöht.
Sobald die Destillation aufhört, wird diese im Hochvakuum während 3 weiteren Std. bei 70" Badtemperatur fortgesetzt, wobei ein weisses Nebenprodukt, das mit Wasser sehr heftig reagiert, sublimiert. Es bleibt eine heterogene, dunkelbraune Mischung zurück, die über Nacht bei -15" aufbewahrt wird. Eine dunkle kristalline Masse scheidet sich aus. Die Flüssigkeit wird unter Feuchtigkeitsausschluss abdekantiert und unter Feuchtigkeitsausschluss im Hochvakuum zweimal ohne Fraktionierung bei einer Badtemperatur von 1400 destilliert, wobei jede Destillation nicht 3 Std. überschreiten soll. (Destillationstemp. 99 101"/0,03 mm Hg). Man erhält so eine leicht gelbliche Flüssigkeit. nD20 = 1,4960, tD20 = 27,20 (c 2,0 in Benzol).
Beispiel 2 (2'R)-5',5'-Dimethyl-2'- propyl-9,10-dEhydroergo pe ptin
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 15 g (46 mMol) 9,1 0-Dihydrolysergsäurechlorid.hydrochlorid mit 11 g (0,23 mMol) (2R,1 0aS,1 0bS)-2-Amino-5,5-dimethyl.
-3 ,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo ,2-a]- pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid umgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisck in 150 ml 2N Salzsäure, die etwa die gleiche Menge Eis enthält gegossen gut verrührt, mit 2N Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt, mit etwa 300 ml Chloroform verdünnt und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 250 ml Chloroform, welches geringe Mengen Äthanol enthält, extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden einmal mit 300 ml 2N Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert, wobei ein hellgelber Niederschlag anfällt, der sich nach nochmaligem Umkristaffi sieren aus Methylenchlorid/Äthanol als rein erweist: Smp.
248 (Zers.), [D20 = +210 (c = 1, Methylenchlorid/Ätha nol 1:1) zugespitzte, kurze Stäbchen. UV.-Spektrum: #max 222 (4,52), 280,5 (3,84), 291 (3,75) m, Minimum bei 245 mx.
IR.-Spektrum in Nujol: T OH, NH 3350, 3260, 3080, T CO 1635, 1724 cm-l.
Beispiel 3 %(2'R)-2'-Äthyl-5',5-dimethyl-9,10-dihydroergopeptin
3,13 g (8 mMol) (2R,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5,5-dime thyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrro lo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid werden mit 5,2 g (16 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung fällt das rohe (2'R)-2-äthyl-5',5'-dimethyl-9,10 -dihydroergopeptin bereits kristallin an. Dieses Rohprodukt wird aus einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Äthanol zweimal kristallisiert und man erhält so reines (2'R)-2'-Äthyl-5',5'-dimethyl-9,10-dihydroergopeptin in stangenförmigen Kristallen, Smp. 263-2640 (Zers.) [cc1,20 = +25 (c = 0,5, Methylenchlorid/Äthanol 1:1).
Das als Ausgangsprodukt verwendete (2R,10aS,10bS)-2- -Amino-2-äthyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahy dro-8H- oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin-hydrochlorid kan wie folgt hergestellt werden: a) (2R,I OaS,I ObS)-2-Ä thoxyearbonyl-2-äthyl-5,5-dimethyl-
3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrol [2,1-c]pyrazin:
5,103 g (28 mMol) (8aS)-3,3-dimethyl-l,4-dioxooctahydro- -pyrrolo[1,2-a]pyrazin werden mit 7,47 g (28 mMol) S-(+)-2 -Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester in Gegenwart von 4,43 g (56 mMol) abs. Pyridin in der in Beispiel 1 Stufe a) beschriebenen Art kondensiert und aufgearbeitet.
Das so erhaltene rohe Kondensationsprodukt, das als gelbes zähes Öl anfällt, wird ohne weitere Reinigung bei der folgenden Umsetzung verwendet.
99,5 g des o.e. Kondensationsproduktes werden in 1 L Äthanol bei 40 und Normaldruck mit 30 g vorhydriertem Palladium/Aktivkohle-Katalysator (10% Palladium) hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (4 Std., aufgenommene Wasserstoffmenge 5,1 1) wird vom Katalysator abfil triert und das Lösungsmittel weitgehend entfernt. Das zurückbleibende zähe Öl wird aus Isopropyläther umkristallisiert wobei schon reines (2R,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5,5 -dimethyl-3 ,o-dioxo-l Ob-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3 ,2-a] pyrrolo[2,1-c]pyrazin vom Smp. 109-110 erhalten wird. Die Mutterlauge wird in Äther aufgenommen, durch 40 g Silicagel filtriert, das Filtrat zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert. Man erhält weiteres (2R,1 OaS,1 ObS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5,5-dimeth ,6- -dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,1-c] pyrazin vom Smp. 109-110 .
Eine weitere zweimal aus Isopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 110-111 , [α]D20 = +45,5 (c = 1, Äthanol) IR. - Spektrum in Methylenchlorid : # OH, 3530, 3370, t CO 1650, 1708-1720, 1757 cm01.
pK*Mas = 10,85. NMR.-Spektrum in CDCl3 : Dublett 8 5,50/ J2/1H/tauscht mit D O, aus, Quadruplett 8 4,35/J7/2H/, Multiplett # 3,3-4,0/3H/, Multiplett 8 1,85-2,5/6H/, Singlett 8 1,73/3H, Singlett # 1,63/3H, Triplett 8 1,30/J7/3H/, Triplett # 0,90/J7/3H.
b) (2R,10aS,10bS)-2-Äthyl-2-carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo -10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo [2,1 -cipyrazin
34 g (0,1 Mol) (2R,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl- -5,5-dimethyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden bei 0 unter Rühren in 67 ml 3N Natriumlauge eingetragen wobei sich die Lösung allmählich bis auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Lösung wird 1 3/ Std. bei 20 gerührt und dann mit 50 ml 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 gestellt wobei das (2R,lOaS,lObS)- -2-Äthyl-2-carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxyoctahy- dro-8H- oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin zum grössten Teil auskristallisiert.
Man lässt eine Stunde im Eisbad stehen, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit wenig Eiswasser und trocknet am Hochvakuum bei Zimmertemperatur bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält so feine Nadeln. Smp. 78-790 (Zers.) [α]D20 = + 520 (c = 1, Äthanol) IR.-Spektrum in Me thyienchlorid: t OH 3300-3350, t CO 1608, 1650, 1718 cm-l.
NMR.-Spektrum in NaOD: Singlett 8 4,93/2H, Multiplett 8 3,52-4,3/3H/, Multiplett 8 1,65-3,15/12H, darin sichtbar: Singlett # 1,77/3H/, Singlett 8 1,80/3H/, Triplett $ 1,07/J7/ 3H/. Die Cyclol-carbonsäure kristallisiert fast wasserfrei.
c) (2R,l OaS,I ObS)-2-Äthyl-2-azidocarbonyl-5,5-dimethyl-3,6- -dioxo-l Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo[2,1-c]pyrazin
Ein Gemisch von 12 ml Dimethylformamid mit 150 ml Methylenchlorid wird auf -2 abgekühlt, tropfenweise einer Lösung von 7,8 ml Oxalylchlorid in 60 ml Methylenchlorid zugesetzt und die entstandene dicke Masse 30 Min. bei 20 gerührt. Nach Abkühlen auf 0 werden 18,7 g (2R,lOaS,lObS)- -2-Äthyl-2-carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-octa- hydro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin zugesetzt, wobei vollständige Auflösung erfolgt und rührt noch 30 Min. bei 0 .
Hierauf wird unter intensivem Durchmischen mit einem Vibrationsrührer eine Lösung von 18,5 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur auf +5 ansteigt.
Nach weiterem fünfminütigem Durchmischen werden 120 ml einer 20% eigen Kaliumhydrogencarbonatlösung zugegeben, noch 1 Min. durchmischt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml abs. Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat gut getrocknet und bei 20 am Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei Kristallisation erfolgt. Das so erhaltene rohe (2R,10aS,10bS)-2-Äthyl-2-azidocarbonyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-joctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.
d) (2R,I OaS,I ObS)-2-ithyl-2-benzyloxyearbonylamino-5,5- -dimethyl-3,6-diono-I O-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo- [3,2-a]pyrrolo[2,J -cipyrazin
9,5 g des rohen (2R,10aS,10bS)-2-Äthyl-2-azidocarbonyl- -5,5-dimethyl-3,6-dioxo- 1 0b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo- [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 50 ml abs. Chloroform gelöst mit 4,0 g abs. Benzylalkohol und 1 Tropfen konz. Salzsäure versetzt und 3/2 Std. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Entfernen des Chloroforms am Vakuum wird der Rückstand in einem Gemisch von Methylenchlorid und Essig.
säureäthylester gelöst, mit Aktivkohle versetzt, durch Hyflo filtriert und mit Äther verdünnt, wobei das (2R,lOaS,lObS)-2- -Äthyl-2-benzyloxycarbonylamino-5,5-dimethyl-3,6-dioxo- 101 -hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin auskristallisiert. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Aceton/Isopropyläther gereinigt, Smp. 190-192 [ ]D20 +45 (c = 1, Äthanol), an den Enden zugespitzte, stengelige Kristalle.
e) (2R,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo -10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c] pyrazin-hydrochlorid
4,17 g (10 mMol) (2R,10aS,10bS)-2-Äthyl-2-benzyloxy- carbonylamino-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-bydroxyoctahydro -8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in einem Ge misch von 200 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 3 ml absolutem Dimethylformamid, das 15 mMol Chlorwasserstoffsäure enthält, bei 20 und Normaldruck mit 2 g vorhydriertem Palladium/Aktivkohle-Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (5 Minuten, aufgenommene Menge Wasserstoff 130 ml), wird noch 15 Minuten weiter hydriert, der Katalysator abfiltriert und mit Dimethylformamid, Tetrahydrofuran 1:1 extrahiert.
Filtrat und Extrakt werden vereinigt und die Lösungsmittel erst bei 11 mm Hg, dann am Hochvakuum bei 20 zum Grossteil verdampft. Die rückbleibende Lösung wird mit absolutem Äther verdünnt, wobei (2R,lOaS,- lObS)-2-Amino-2-äthyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy- octahydro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin-hydrochlorid in Form kompakter Kristalldrusen vom Smp. 133-135 erhalten wird Dieses noch Kristallösungsmittel enthaltende Produkt wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt in Beispiel 3 verwendet.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise ausserdem hergestellt werden:
Beispiel 4 (2'R)-2'-Propyl-1,5'5'-trimethyl-ergopeptin praktisch farblose Prismen, Smp. 163 - 1680, [1D2 = -1690 (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 5 (2'R)-2'-Propyl-1,5',5'-trimethyl-9,10-dihydroergo peptin farblose Nadeln, Smp. 217 - 2180 (Zers.), [ak20 = +200 (c = 1, Methylenchlorid/Äthanol 1:1).