Verfahren zur Herstellung von 5-Halogenaryl-2,4-diamino-thiazolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von 2,4-Diamino-thiazolen, die in 5-Stellung durch einen Halogenarylrest substituiert sind und der folgenden Formel entsprechen
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In dieser Formel bedeutet n 1 oder 2 und R Wasser stoff oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure, vorzugsweise mit weniger als 9 Kohlen stoffatomen.
Das Halogen kann Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod sein. Der Rest R kann z. B. ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Toluyl-, Phenacetyl-, Cyclohexylacetyl-, Cyclopentyl- propionylrest sein. Die 2,4-Diamine der oben an gegebenen Art bilden mit zahlreichen anorganischen und starken organischen Säuren Salze, wie z.
B. mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Amidosulfonsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glukonsäure und Ascorbinsäure, ferner mit 8-Chlor-theophyllin, 8-Brom-theophyllin, 8-Chlor- theobromin und dergleichen.
Diese Diaminsalze stellen für die Medizin und Veterinärmedizin wertvolle therapeutische Mittel, ins besondere wertvolle Analgetika und Analeptika dar. Sie bilden auch wichtige Zwischenprodukte für orga nische Synthesen, insbesondere für die Herstellung von 2-Amino-5-halogenaryl-4-thiazolonen und 5-Halogen- aryl-thiazolidin-2,4-dionen, die wertvolle pharmako- dynamische Mittel, insbesondere differenzierte Wachstumshemmittel darstellen, die z. B. bei der Wachstumshemmung von Bindegewebe um Reizungs zentren eine cortisonartige Wirkung besitzen.
Wenn man z. B. die in den Aminogruppen nicht substituierten 2,4-Diamino-thiazolverbindungen mit drei Äquivalenten Acylhalogenid oder -anhydrid in Pyridin behandelt, so erhält man die 2,4-Diacylimino- 3-acyl-5-(halogenaryl)-thiazolidine, die als Analeptika nützlich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten 5-Halogenaryl-2,4-diamino-thiazole ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel
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in der n 1 oder 2 und X eine leicht ersetzbare elektro negative Gruppe, wie z. B. Halogen, eine Alkyl- sulfonoxy- oder Arylsulfonoxygruppe bedeutet, mit der äquivalenten Menge Thioharnstoff oder Diacyl- thioharnstoff der Formel R-NH-CS-NH-R behandelt. In den Beispielen sind die Temperaturen in C und die Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Mischung aus 124 Teilen p-Fluor-benz- aldehyd und 176 Teilen Benzolsulfonylchlorid, die in einem Eisbad bei 0 bis 5 gehalten werden, wird unter Rühren eine Lösung von 49 Teilen Natriumcyanid in 200 Teilen Wasser gegeben. Das Rühren und Kühlen wird 3 %2 Stunden fortgesetzt; danach wird das Reak- tionsgemisch mit 400 Teilen Aceton verdünnt. An schliessend werden 76 Teile Thioharnstoff zugegeben, worauf sich das Reaktionsgemisch leicht erwärmt und eine dunkel purpurne Farbe annimmt.
Nach etwa 5minutigem Schütteln beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Das Schütteln wird etwa 10 Minuten lang fortgesetzt, danach wird das Gemisch mit 100 Teilen Wasser verdünnt. Es bildet sich eine Fällung, die auf einem Filter gesammelt, in Methanol gelöst, mit Aktiv kohle gerührt und filtriert wird. Bei Zugabe von Äther zum Filtrat fällt das Benzolsulfonat des 2,4-Diamino- 5-(p-fluor-phenyl)-thiazols aus, das bei etwa 273 bis275 unter Zersetzung schmilzt. Die Behandlung einer ver dünnten wässrigen Lösung dieses Salzes mit konzen triertem Ammoniumhydroxyd führt zur Bildung einer feinen weissen Fällung.
Die auf diese Weise erhaltene freie Base schmilzt unter Zersetzung bei etwa 153 bis 155 .
Wenn man die äquivalente Menge einer 25prozen- tigen Lösung von Salzsäure in Isopropanol mit einer Methanollösung der 2,4-Diamino-5-(p-fluor-phenyl)- thiazol-Base versetzt und anschliessend mit Äther aus fällt, erhält man das kristalline Hydrochlorid. Dieses Salz zeigt keinen bestimmten Schmelzpunkt, sondern wird oberhalb 250 allmählich schwarz.
<I>Beispiel 2</I> Unter Kühlung mit Eis und Rühren wird eine Mischung aus 70,3 Teilen o-Chlor-benzaldehyd und 88 Teilen Benzolsulfonylchlorid mit 24,5 Teilen Na- triumcyanid in<B>100</B> Teilen Wasser behandelt. Das Rühren bei 0 bis 5 wird drei Stunden fortgesetzt, darauf wird die ölige Schicht abgetrennt und in einer Mischung aus 100 Teilen Aceton,<B>100</B> Teilen Äthanol und 50 Teilen Äther gelöst. Eine kleine Menge un lösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat mit 150 Teilen Eis behandelt, worauf sich ein Öl ab scheidet.
Dieses Öl wird durch Filtrieren durch eine Schicht aus wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
153,9 Teile des auf diese Weise erhaltenen 2-Chlor- a-cyanobenzyl-benzolsulfonats werden mit 170 Teilen Aceton und 38,1 Teilen Thioharnstoff behandelt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden 500 Teile Wasser zugesetzt und nach mehrstündigem Stehen bei 0 wird die Fällung ab filtriert und an der Luft getrocknet. Nach dem Um kristallisieren aus Äthanol und Äther schmilzt das Benzolsulfonat des 2,4-Diamino-5-(o-chlorphenyl)- thiazols bei etwa 235 bis 236 unter Zersetzung.
Wenn man 5 Teile dieses Benzolsulfonats mit 12 Teilen konzentrierter Salzsäure und einem Teil Äther 5 Minuten durchmischt und dann 90 Minuten mit 40 Teilen Aceton rührt, erhält man das aus gefällte Hydrochlorid, welches abfiltriert, mit Aceton und dann mit Äther gewaschen wird und bei etwa 255 bis 256 unter Zersetzung schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> Eine Mischung aus 1406 Teilen m-Chlorbenz- aldehyd, 1766 Teilen Benzolsulfonylchlorid, 490 Teilen Natriumcyanid und 2000 Teilen Wasser wird 3 Stun den unter gelegentlichem Schütteln bei 0 bis 5 stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit 4000 Teilen Aceton verdünnt, danach werden 760 Teile Thioharnstoff zu gesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 25 Minuten ge rührt und dann mit 10000 Teilen Wasser verdünnt. Dann werden 3600 Teile konzentrierte Salzsäure zu gegeben und das Gemisch mit Äther gewaschen. Die klare wässrige Lösung wird durch Behandeln mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die er haltene Fällung abfiltriert, gründlich mit Wasser ge waschen und an der Luft getrocknet.
Wenn man 753 Teile des auf diese Weise erhaltenen 2,4-Diamino-5-(m-chlor-phenyl)-thiazols in 1200 Tei len Methanol löst, die Lösung durch Zugabe einer 20prozentigen Lösung von Salzsäure in Isopropanol ansäuert und die saure Suspension zur Lösung er wärmt, dann mit Holzkohle rührt und filtriert, wird nach Zugabe von wasserfreiem Äther das Hydro- chlorid ausgefällt. Man erhält so nach wiederholtem Umkristallisieren aus Methanol das reine Hydro- chlorid, welches schmilzt unter Zersetzung bei etwa 260 bis 267 .
<I>Beispiel 4</I> Unter Rühren und Kühlen mit Eis wird eine Mischung aus 70,3 Teilen p-Chlor-benzaldehyd und 88 Teilen Benzolsulfonylchlorid mit 24,5 Teilen Na- triumcyanid in 100 Teilen Wasser behandelt. Das Rühren bei 0 bis 5 wird drei Stunden fortgesetzt, danach wird die ölige Schicht abgetrennt und in einer Mischung aus 100 Teilen Aceton, 100 Teilen Äthanol und 50 Teilen Äther gelöst. Eine kleine Menge un lösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat mit 150 Teilen Eis behandelt; darauf bildet sich ein öliges Produkt, das über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet wird.
<B>153,9</B> Teile des auf diese Weise erhaltenen 4-Chlor- a-cyanobenzyl-benzolsulfonats werden mit 180 Teilen Aceton und dann mit 38,1 Teilen Thioharnstoff be handelt. Nachdem das Gemisch einen Tag gestanden hat, wird Wasser zugesetzt, die Fällung abfiltriert und mit Äther gewaschen. Beim Umkristallisieren aus heissem Äthanol wird durch Zugabe von Äther das Benzolsulfonat des 2,4-Diamino-5-(p-chlor-phenyl)- thiazols erhalten, das bei etwa 264 bis 266 unter Zer setzung schmilzt.
Wenn man eine Mischung aus 5 Teilen dieses Benzolsulfonates, 12 Teilen konzentrierter Salzsäure und 40 Teilen Aceton bei Raumtemperatur 90 Mi nuten rührt, fällt das entsprechende Hydrochlorid aus, das abfiltriert, mit Aceton und dann mit Äther gewaschen und zwecks Umkristallisation in Äthanol gelöst und mit Äther wieder ausgefällt wird. Das so erhaltene Hydrochlorid des 2,4-Diamino-5-(p-chlor- phenyl)-thiazols schmilzt bei etwa 271 bis 273 unter Zersetzung.
Die freie Base wird dadurch erhalten, dass man 5 Teile des Benzolsulfonats in<B>100</B> Teilen Wasser suspendiert und 10 Teile konzentriertes Ammonium- hydroxyd unter Rühren und unter Stickstoffatmo sphäre zugibt. Die so erhaltene rohe freie Base schmilzt unter Zersetzung bei etwa 154 bis 155 .
<I>Beispiel 5</I> Eine Mischung aus 23,2 Teilen p-Jod-benzaldehyd, 17,6 Teilen Benzolsulfonylchlorid, 4,9 Teilen Natrium- cyanid und 20 Teilen Wasser wird in einem Eisbad fünf Stunden gerührt und dann mit 40 Teilen Aceton verdünnt. Anschliessend werden 7,6 Teile Thioharn- stoff zugesetzt, das Gemisch 30 Minuten geschüttelt und dann mit Wasser verdünnt. Beim Stehen fällt das 2,4-Diamino-4-(p-jod-phenyl)-thiazolbenzolsulfonat aus, eine Verbindung, die sich beim Erhitzen auf über 250 zersetzt.
<I>Beispiel 6</I> Eine Mischung aus 525 Teilen o,p-Dichlor-benz- aldehyd und 530 Teilen Benzolsulfonylchlorid wird auf einem Dampfbad erhitzt, dann gerührt und auf 0 abgekühlt. Anschliessend wird mit einer Lösung von 172 Teilen Natriumcyanid in 500 Teilen Wasser be handelt. Dann wird drei Stunden bei 0 bis 5 gerührt, darauf die ölige organische Schicht abgetrennt und diese wiederholt mit Wasser gewaschen. Beim Ab schrecken bildet das o,p-Dichlor-a-cyanobenzyl-ben- zolsulfonat eine harte glasartige Masse.
Eine Mischung aus 342 Teilen dieses Produktes, 400 Teilen Aceton und 76 Teilen Thioharnstoff wird bei Raumtemperatur geschüttelt, bis alles gelöst ist. Beim Stehen bildet sich ein Niederschlag. Das Ge misch wird mit 2500 Teilen Wasser verdünnt und dann fünf Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Fällung abfiltriert. Nach dem Um kristallisieren aus Äthanol und Äther schmilzt das auf diese Weise erhaltene 2,4-Diamino-5-(o,p-dichlor- phenyl)-thiazolbenzolsulfonat bei etwa 257 bis 259 unter Zersetzung.
Wenn man eine Mischung aus 100 Teilen dieses Salzes, 240 Teilen konzentrierter Salzsäure und einem Teil Äther 10 Minuten rührt und dann mit 800 Teilen Aceton behandelt und das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fortsetzt, danach die Fällung ab filtriert, mit Äther, der etwas Aceton enthält, wäscht und trocknet, so erhält man nach Umkristallisieren aus Äthanol und Äther das kristalline Hydrochlorid, das unter Zersetzung bei etwa 270 bis 280 schmilzt. <I>Beispiel 7</I> Einer mit Eis gekühlten Mischung aus 17,5 Teilen m,p-Dichlor-benzaldehyd und 17,6 Teilen Benzol- sulfonylchlorid wird eine Lösung aus 4,9 Teilen Natriumcyanid in 20 Teilen Wasser gegeben.
Nach dreistündigem Rühren in einem Eisbad wird das Gemisch mit 40 Teilen Aceton verdünnt und dann mit 76 Teilen Thioharnstoff behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten gründlich geschüttelt, dann weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur stehenge lassen und schliesslich mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit 36 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die untere ölige Schicht und die mittlere wässrige Schicht werden von der obern Benzolschicht abgetrennt.
Die untere ölige Schicht und die wässrige Schicht werden mit Ammoniumhydroxyd behandelt, wobei man 2,4- Diamino-5-(m,p-dichlor-phenyl)-thiazol als braune Fällung erhält, die abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen wird.
Durch Behandeln einer methanolischen Lösung dieser Base mit Salzsäure in Isopropanol unter Ent- färbung mit Aktivkohle und Fällung des Produktes mit Äther erhält man das weisse kristalline Hydrochlorid, das sich bei etwa 260 bis 270 zersetzt.
<I>Beispiel 8</I> Eine Mischung aus 186 Teilen o,a-Dichlor-benzyl- cyanid und 76 Teilen Thioharnstoff in 150 Teilen Aceton wird 24 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in verdünntem Methanol auf genommen, mit Aktivkohle gerührt und filtriert. Das auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid des 2,4-Di- amino-5-(o-chlor-phenyl)-thiazols hat die gleichen Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 2.
Unter Verwendung der gleichen Menge m,a-Di- chlor-benzylcyanid wird das Produkt des Beispiels 3 erhalten.
Die Verwendung der gleichen Menge p,a-DicWor- a-benzylcyanid ergibt das Produkt des Beispiels 4. Die Verwendung von 221,5 Teilen o,p,a-Trichlor- benzylcyanid anstelle des p,a-Dichlor-benzylcyanids ergibt das Produkt des Beispiels 6.