JPS6339821A - 関節の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、水溶性ペプチドを含む関節の治療薬に関する
。さらに、本発明は水溶性ペプチドを関節の治療に使用
する方法に関し、そして特に、関節の治療薬の調製のた
めに水溶性ペプチドを使用する方法にも関する。

［発明の背景］ 関節炎として一般に知られている変性関節疾患ルは、血
流か緩慢であるが、血流か全くないとされる緩栄養組織
（社、軟骨）に、その原因の多くか認められている。上
記緩栄養組織は、その緩慢な代謝のため、外部の有害な
影響に対して、炎症過程または再生過程を伴う応答崗力
を欠いている。

この病気は高齢者に多く起こるものであり、平均年齢の
上昇によって、多くの人々か関節炎を経験する年齢まで
生存するようになった。

しかしながら関節炎の病因論の観点ては、関節炎は決し
て老齢化に際して不可避な現象てはない。すなわち、高
齢になっても正常な関節は機１駈するのである。このた
め、医学上では、−次関節炎と二次関節炎との分類がな
されている。二次関節炎は、先天的または後天的な関節
の損傷、すなわち先行する既知の疾患から引き起こされ
る。これに対して、−次関節炎の場合は、原因となる疾
患は認められない。これらの疾患は、機械的な応力と関
ＥＴ＋軟骨の機械的な抵抗力との均衡を失した場合に多
く現われる。

Ｌ記の場合、重量支持関節、すなわち股間ｉ５および簾
関箇において不均衡部位か形成される。これらの関節の
正量を負担する領域において、関節形成部位の軟骨性皮
膜か擦りきれる結果、軟骨下の骨か露出し、無防備な骨
の表面か互いに摩擦しながら接触する。この症状はゆっ
くり進行してゆき、初期の段階て障害は全く認められな
い。しかし１次の段階て軟骨性皮膜が一旦擦りきれると
重大な障害か生しる。

股間節炎および膝関節炎のそれぞれの場合における保存
療法の手段、および人工関節器具のような外科的手段は
良く知られている。

［発明の要旨］ 未発ＩＩの目的は、関節炎に対して軽減および治療効果
をできるかぎり有する一方て、適合性か良く受容か容易
な関節の治療薬を提供するととである。

経験−ヒおよび臨床上の研究の結果、ゼラチンを含有す
る調剤が、変性関節疾患の治療に補助的な役割をするこ
とか示唆されている（　Ｋｒｕｇ、　ＥＩＩＫ、１９７
９、ＩＩ）。

ゼラチンは変性コラーゲンで、熱水にのみ溶解し、冷却
により多項の水を結合することかてきる。この理由によ
りゼラチンは多くの食料品および医薬品に使用されてい
るが、活性成分として用いられている訳てはない。さら
に多くの！１１のゼラチンを摂取することは達成か困難
な上に、満１１３３感と吐き気を覚える結果になる。

徹底的な臨床上の研究により、ここに尼〈べき結論、す
なわち、冷水に可溶であるペプチド、そして特に加水分
解されたコラーゲンの混合物から得られた上記ペプチド
が、関節の治療のために正に好適であることか導かれた
。約１万乃至８万（１０乃至８０キロトルトン）のモ均
分子ｊ七を有する酵素的に加水分解されたコラーゲンか
特に好適である。これらの加水分解されたペプチドは、
ペースト、シロップ、溶液、顆粒、粉末成形体または速
成粉末の形状で良好に摂取することかてきる。これらの
ペプチドは、はぼ無味無臭であるが、きわたった風味を
有しないため、香味物質。

１Ｆ味料３よび／または芳香成分と共に摂取することか
特に好ましい。治療上の効果に関して、１目当りの投ｑ
−量として５乃至１２ｇか特に有効であることか立証さ
れている。従って、加水分解されたコラーゲンを製剤す
る場合、加水分解されたコラーゲンを０．５乃至１２ｇ
含む投与形態て製剤することが推奨される。

［発明の詳細な記述］ 臨床的な比較研究において、１万乃至８万（ｌＯ乃至８
０キロドルトン）の平均分子量を有する加水分解された
コラーゲンを使用すると、特に優れた適合性および良好
な摂取か認められる一方で、関節炎に対する非常に優れ
た有効性も認められることかｔｊＩらかとなった。これ
よりも大きな分子量の製剤は、冷水に迅速かつ容易に溶
解させる点に関して、はとんど不充分である。これより
も小さな分子■の製品は、調剤に可１莞な形態にするこ
とか困難になる。コラーゲン以外から採取された蛋白質
は、有効性かないが、あるいは実質的に有効性か劣るこ
とも立証された。

コラーゲンは、動物およびヒトの支持組織および結合組
織の主要な成分を構成するｍ維蛋白質てあり、特に皮膚
、ｌｌおよび骨に見出される。

従って、加水分解されたコラーゲン、特に酵素的に加水
分解されたコラーゲンは、動物の皮１＋’？、動物の骨
および他の充分な純度を有する結合組織から生産するこ
とかできる。さらに、既に変性されたコラーゲン（ゼラ
チン）を使用することも基本的に町１駈である。

加水分解は、アルカリ加水分解、酸加水分解、γ圧加水
分解および酵素的加水分解の何れも、基本的には有効で
ある。それぞれの分解処理においては、規定される分子
量の範囲か得られるように、加水分解の条件を選択する
ことかできる。調製時の条件によって、加水分解物は過
剰量のカルボキシル基または過剰量のアミノ基を有する
。また同様に、調製時の条件により、加水分解物か有す
る等重点のｐＨ領域も異なる。酵素加水分解においては
、反応条件か特に穏やがであるため、塩Ｃ度の低い特に
純度の高い製品か得られる。

このような酵素的に加水分解されたコラーゲンは、例え
ば、本出願人によりゲリターゾル（Ｇｅｌｉｊａ−３ｏ
ｌ）の商品名て製品化され、そして重版されている。こ
れらの酵素的に加水分解されたコラーゲンの多くは、３
万乃至４万５千（３０乃至４５キロトルトン）の平均分
子量を有している。この分子量の分布範囲は、２千ない
し８万（２乃至８０キロトルトン）である。たたし、５
千乃至４万の範囲の分子量を有するものか大部分を占め
る。これらの酵素的に加水分解されたコラーゲンは、は
ぼ無味無臭であるが、あるいは少なくとも、きわたった
風味を有していない。また、冷水に可溶性であり、変性
されたコラーゲン（ゼラチン）のような多用の水を結合
する俺力はを既に失われている。しかし、これらの加水
分解物は分散性か良好であり、乳化安定作用を有してい
る。さらに、泡沫の安定化作用および乳剤の安定化作用
も示す。また、これらの加水分解物は、皮膜形成作用お
よび接着性も示す。

これらの加水分解物は、テンシト（ｔｃｎｓｉｄｃ）と
複合体を形成する傾向かあり、これによりテンシトの皮
膚受容性を向上させる。また、髪のドライ・コーミング
およびウェット・コーミングの通りを良くし、髪の輝き
を増す。これらの加水分解物は消化を助け、ビタミンお
よび香料を包み込む、あるい包埋するために適している
。とりわけ、毛染め剤および羊毛繊維の染料の吸収を促
進するために用いられる。これらの加水分解物は食！バ
療法において、胃腸疾患、消化不良、減量のための食・
バ療法、糖尿病における主食として用いられている。ま
た、スポーツマンのための強化食としても用いられてい
る。以上の用途のためには、蛋白質としての消化か良好
であること、保護コロイドとしての機渣により栄養物の
良好な分布か得られ、その結果として、食物全体として
の消化か向上すること、結合力か良好である結果、脂肪
を使用せずに食物を調製てきること、炭水化物が含まれ
ていないこと、およびプリン塩基か含まれていないこと
笠の点か非常に重要である。

」二足加水分解物は、食品の分野で、食肉産業、嗜好品
および飲料工業において使用されている。

医薬の分野においては、錠剤成型の助剤、被包剤および
充填剤として使用されている。以下のように実施された
臨床的な研究および二重盲検法の試験により、−目当り
５乃至１２ｇの量の上記酵素的に加水分解されたコラー
ゲンは、関節炎を軽減および治療する効果を有すること
か確証された。

この治療の過程において、鎮痛作用かｆｉｌｌ察された
ことは、非常の驚くべき発見である。すなわち、上記の
結果として、別の鎮痛剤の必要量を大幅に減少させるこ
とかてきる。

以にのように、本発明の主題は、冷水に可溶であるペプ
チド、特に加水分解されたコラーゲンの混合物から得ら
れたペプチドを含む関■の治療薬である。そして、１万
乃至８万（１０乃至８０キロ１〜ルトン）の平均分子量
を有する酵素的に加水分解されたコラーゲンであること
が好ましい。

さらに本発明は、冷水に可溶であるこれらのペプチドを
関節の治療に使用する方法に関し、また、これらの水溶
性ペプチドを関節の治療薬の調製のために水溶性ペプチ
ドを使用する方法にも関する。

本発明の医薬、その製造方法およびその使用方法を、以
下においてさらに詳細に説明する。

［第１例］ 新鮮なウシの結合組織または新鮮なブタの皮膚を攪拌機
を備えたタンク内て細断、洗浄および酵素的に加水分解
した後１分離し、濾過し、再濃縮し、滅菌処理し、そし
てスプレートライすることにより、酵素的に加水分解さ
れたコラーゲンを調製した。得られた産物は、鮮やかな
黄色からほぼ白色に至るまての色を有する粉末であった
。この粉末は、冷水に可溶で、きわたった風味を有しな
いが、あるいはほぼ無味無臭てあり、そして、０．５ｍ
ｍ未満の粒子サイズを有していた。市販品としては、そ
れぞれ、本出願人によるゲリターゾルＤ（食品）および
Ｐ（医薬品）に相当する。

モ均分子ｊ、」は、それぞれ、４万および６万（４０お
よび６０キロトルトン）であった。

いずれの粉末も、適１７１の水て湿すと、加圧して錠剤
を成型することかてきる。この錠剤は、胃液と同様に水
にも容易に再溶解する。

摂取をさらに容易にするために０．５ｇ単位の錠剤を調
製し、−口に、そのＩＯ乃至２４錠を任意の服用間隔て
摂取することがてきる。

ペースト、シロップ、溶液、顆粒、粉末成形体または速
成粉末の形態て、さらに大量に適用することもてきる。

また、既製のインスタント飲料またはインスタントスー
ブを利用することもてきる。

［第２例］ 以下のように、二重盲検法の試験を実施した。

第１例において得られた、酵素的に加水分解されたコラ
ーゲン０．５ｇを含む錠剤を、ゼラチン０．５ｇまたは
鶏卵白から得た蛋白質０．５ｇを含み同様に得られた錠
剤と比較しながら使用した。８１名の患者について試験
を行なった。このうち２９名は、様々な理由て治療を中
断せざるを得なかった。残る５２名の患者（女性２４名
、男性２８名）が以下の試験結果に関係している。

股関節および／または膝関節の変性の類型に関して、疾
患の症例毎に患者の集団を構成した。

１０名の被検者は片側性の股間面長の患者てあり、３１
名の被検者は双方の股関節の変性による変調か認められ
た。２１名はＩｌｌの関節炎か認められるＪと者であり
、６例において双方の膝関節に疾患が認められた。１０
名の被検者において、股関節および膝関節の変性疾、ル
か認められた。半数を越える被検者においては疾患が５
年以上ｍ続しており、罹病後２年未満である患者は約ｌ
Ｏ％にすぎなかった。

Ｘ線医学により確立された診断方法を適用したところ、
各症例は第一段階から第三段階まての変形性開所症であ
った。第１表に示されるように、５２名の患者全てにお
いて、関節の開裂か収縮していることか認められた。臨
床的な見地ては、全ての症例は、関節炎の顕在的症候で
あった。２８症例において、軟骨上硬化か存在した。管
種は４１名の患者に認められ、★腫は１０名の患者に認
められ、そして、びらんは３名の患者に認められた。６
名の患者は既に寛骨臼突出症を示していた。

臨床検査には、以下の障言の項目か試験物質の評価のた
めの判定基準として導入された：初期の桶み；初期の凝
り：脱力感（Ｗｅａｋｎｅｓｓ）　；冷感：物理的圧迫
に対する痛み：ｊ！労蒔の病み：筋肉１″６：就寝時の
癌み：気候条件に対する感受性：関節の開裂全体におけ
る圧力感受性：転子における圧力感受性：！ｌｌ！の付
着部位における圧力感受性：動作時の痛み：末期的な癌
み。

患部の関節の運動性は、通常の方法に従い、生理学的な
全ての基準における当初の位置と最終位置との間の角度
をδ一定することによって決定した。検査した全ての関
節の平均運動性を第２表に示す。

第２表に掲げた判定基準の項目は、患者の中古による二
段階評価（ふつう＝１ポイント、強い＝２ポイント）で
査定した。このように７ｒＪられた最初の評価点から、
各試験物質についての一治療周期か終了した後に新たに
決定した評価点を差し引いた。

さらに、以下の実験的な検査を実施した＝１時間後およ
び２時間後における赤血球沈降率ニドランスアミナーゼ
活性：アルカリ性および酸性ホスファターゼ活性：■型
、■型、■型各コラーゲンに対する血清中の抗体。

試験物質 以下の試験物質を使用した： 試験物質１７３番、ゲリターゾルＤ（未発ＩＩに従う）
： 試験物質１７４番、鶏卵白から得た蛋白質：試験物質１
７５番、ゼラチン粉末（食・１￥療法に使用するための
特級品）。

」；記の三種類の物質は任意の順序で、それぞれについ
て６０日間の投与を実施した。なお、次の摂取の前には
約二ケ月間の治療を実施しない期間を置いた。

−１１’ＰＨ’）　Ｉ　Ｏｇ　ｔ７）試験物質を、ｏ、
ｓｇの錠剤２０錠の形！んて投与した。」−記錠剤は、
−日に任意の服用間隔て患者に摂取させた。

抗関面長薬（例、アルマロン［Ａｒｕｖａｌｏｎｌ、ア
ルデバロン［ΔｒＬｅｐａｒｏｎｌ　）の投与は、検査
を実施している期間中、慎重に回避した。たたし、鎮病
剤は、投ｊｊ−、ｌ、ｌ−を制限しながら（第４表参照
）服用することを認めた。

μ ８１名の患者の集団について試験を開始した。

このうち２９名は、様々な理由で治療を中断した。６名
の患者は、調剤１７５番による不快な胃の圧迫感を報告
した。４名の患者は病状の好転を自覚したため、さらに
試験物質を摂取することを辞退した。他の１５名の患者
には、別の種類の疾患、心臓の卒中、肝炎、癌等が起き
た。たたし、これらの疾患と試験物質の投与との関係は
全く認められなかった。

残りの５２名の患者について以下の結果が得られた。

トランスアミナーゼ／ホスファターゼ活性被検者の血液
の状態は正常であり、そして試験の全期間を通して一定
値か保たれた。

赤血球沈降率（ＢＳＧ） 検査の開始時にはＢＳＧ値は正常値乃至やや高めの値て
あった。平均値は、１時間後において１１．２昨間後に
おいて２４てあった。最も速い沈降速度は２０／４２で
あった。試験期間中に、」二足の値に関する変化は認め
られなかった。

■ コラーゲンに対する抗体量の平均値を以下に示す。

Ｉ型−４，３５７（−１ｏｇｚ　） ■型−３，６４２（−１ｏｇｚ　） ｍ型−４，０７（−１ｏｇｚ　） 上記の抗体の滴定量は、試験物質の投１）期間中にわず
かな変化しか示さなかった。

結果の評価 各試験物質に関する試験の終了時に、評価点を計算し、
最初の評価点と比較した。第３表および第４表より明ら
かなように、試験物質１７５番について最も良い結果か
得られたが、この調剤は満腹感というｒ１作１’ｒｌ　
Ｊを頻繁に伴った。試験物質１７５番の投か後、３０名
の患者について、最終的な１１ｆ価点か５０％より大き
く減少した。最初の評価点からの減少か２５％以下であ
る被検者は１０名にすぎなかった。試験物質１７３番は
、基本的に非常に近い値を示した。しかし、試験物質１
７４１１Ｉ￥は、ＷＪ箸に異なっていた。この試験物質
１７４１％を使用すると、軽い症候に対するわずかな影
響しか認められなかった。この点については、最初の評
価点からの減少か少ないこと、すなわち４０名の患者が
２５％以下であることからも明らかである。

最初の評価点か２５％より大きく減少した１２名の患者
は、１７４番の投与前に、既に試験計画に従い他の２種
類の物質を摂取していた。別の試みとして、１７４番の
みを投与したところ、例外なく全ての被検者について、
最初の評価点からの減少か２５％以下であった。

第４表は、各試験物質について、試験周期の納ｒ時にお
ける鎮癌剤の投与量の減少をパーセントで示す。第３表
と同様に、試験物質１７３番および１７５番か非常に良
い結果か得られるのに対して、１７４番は鎮癌剤の必要
量について同様な急激な減少は起さなかった。

積極的な欄外の観察結果として、数人の患者について治
療期間中の体毛の減少か記録された。さらに、を柱の障
害の軽減および全般的な条件についての満足感の改停が
報告され、数人の患者はさらに治療を継続することを望
んだ。ｍ読後の観察結果においても、試験物質１７５番
が最もｗＩ著に有効てあつ、１７３番はほぼそれに近い
結果が得られた。

Ｘ線試験 Ｘ線検査の結果は、積極的な方向にも、否定的な方向に
も変化は認められなかった。

第１表 変形性関節症 試験の開始前の５２名の被検名 に対するＸ線撮影の診断結果 関節の開裂の収縮　　　　　　　５２名軟骨下硬化　　
　　　　　　　　２８名・ｉｆｌト１ｊ　　　　　　　
　　　　　　　４１名士腫　　　　　　　　　　　　１
０名 びらん　　　　　　　　　　　　３名 寛骨臼突出症　　　　　　　　　　６名以下余白 第２表（そのｌ） 試験物質投与前の診断結果　　　　　強い認識初期の痛
み　　　　　　　　　　　　　４４初期の凝り　　　　
　　　　　　　　　４５脱力感（Ｗｅａｋｎｅｓｓ）　
　　　　　　　　　　２１冷感　　　　　　　　　　　
　　　　　２０物理的圧迫に対する痛み　　　　　　　
５２疲労時の痛み　　　　　　　　　　　　５２筋肉癌
　　　　　　　　　　　　　　　　３４就寝時の痛み　
　　　　　　　　　　　２４気候条件に対する感受性　
　　　　　　２４関節の開裂全体における圧力感受性　
　４８転子における圧力感受性　　　　　　　２５社の
付着部位における圧力感受性　　　２９動作時の痛み　
　　　　　　　　　　　１７末期的な痛み　　　　　　
　　　　　　５２第２表（その２） 股関節の圧動性（モ均値） 屈曲（Ｆｌｃｘｉｏｎ）　　　　　　　　７２　’外転
（Ａｂｄｕｃｔ、１ｏｎ）　　　　　　　１６゜内部回
転　　　　　　　　　　　６゜ 外部回転　　　　　　　　　　１６゜ １１関節の圧動性 屈曲（Ｆｌｃｘｉｏｎ）　　　　　　　　　９２　’以
下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、冷水に可溶であり、かつ約１万乃至８万の平均分子
   量を有するペプチドを含む関節の治療のための組成物。 ２、上記ペプチドが加水分解されたコラーゲンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、投与形態が、ペースト、シロップ液、顆粒、粉末成
   形体または速成粉末であることを特徴とする特許請求の
   範囲第２項記載の組成物。 ４、一以上の香味剤、甘味料、芳香成分、またはこれら
   の配合物を含むことを特徴とする特許請求の範囲第２項
   記載の組成物。 ５、患者への投与量が、上記加水分解されたコラーゲン
   について０．５乃至１２ｇであることを特徴とする特許
   請求の範囲第２項記載の組成物。 ６、関節に疾患を有する患者に、冷水に可溶である加水
   分解されたコラーゲンの有効量を含む組成物を投与する
   ことからなる関節の治療方法。 ７、上記加水分解されたコラーゲンが、約１万乃至８万
   の分子量を有することを特徴とする特許請求の範囲第６
   記載の方法。 ８、ペースト、シロップ、溶液、顆粒、粉末成形体また
   は速成粉末の形態で組成物を投与することを特徴とする
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９、組成物が、一以上の香味剤、甘味料、芳香成分、ま
   たはこれらの配合物を含むことを特徴とする特許請求の
   範囲第６項記載の方法。 １０、上記加水分解されたコラーゲンについて０．５乃
   至１２ｇを上記患者に投与することを特徴とする特許請
   求の範囲第６項記載の方法。