JPH0696539B2

JPH0696539B2 - 関節の治療薬

Info

Publication number: JPH0696539B2
Application number: JP62184638A
Authority: JP
Inventors: ペーター・コエプフ; アレクサンダー・ミュラー; ラインハート・シュリーベル; アンゲリカ・トゥロウスキー; クラウス・ブロイマー
Original assignee: ドイチェ・ゲラチン−ファブリケン・ストエス・アンド・カンパニ−・ジ−・エム・ビ−・エイチ
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-07-23
Publication date: 1994-11-30
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: EP0254289B1; AU7609687A; CA1302880C; ATE96033T1; ES2059328T3; EP0254289A3; AU594488B2; DE3787842D1; US4804745A; JPS6339821A; EP0254289A2

Description

【発明の詳細な説明】［発明の分野］本発明は、水溶性ペプチドを含む関節の治療薬に関す
る。さらに、本発明は水溶性ペプチドを関節の治療に使
用する方法に関し、そして特に、関節の治療薬の調製の
ために水溶性ペプチドを使用する方法にも関する。

［発明の背景］関節炎として一般に知られている変性関節疾患は、血流
が緩慢であるか、血流が全くないとされる緩栄養組織
（腱、軟骨）に、その原因の多くが認められている。上
記緩栄養組織は、その緩慢な代謝のため、外部の有害な
影響に対して、炎症過程または再生過程を伴う応答能力
を欠いている。この病気は高齢者に多く起こるものであ
り、平均年齢の上昇によって、多くの人々が関節炎を経
験する年齢まで生存するようになった。

しかしながら関節炎の病因論の観点では、関節炎は決し
て老齢化に際して不可避な現象ではない。すなわち、高
齢になっても正常な関節は機能するのである。このた
め、医学上では、一次関節炎と二次関節炎との分類がな
されている。二次関節炎は、先天的または後天的な関節
の損傷、すなわち先行する既知の疾患から引き起こされ
る。これに対して、一次関節炎の場合は、原因となる疾
患は認められない。これらの疾患は、機械的な応力と関
節軟骨の機械的な抵抗力との均衡を失した場合に多く現
われる。

上記の場合、重量支持関節、すなわち股関節および股関
節において不均衡部位が形成される。これらの関節の重
量を負担する領域において、関節形成部位の軟骨性皮膜
が擦りきれる結果、軟骨下の骨が露出し、無防備な骨の
表面が互いに摩擦しながら接触する。この症状はゆっく
り進行してゆき、初期の段階で障害は全く認められな
い。しかし、次の段階で軟骨性皮膜が一旦擦りきれると
重大な障害が生じる。

股関節炎および股関節炎のそれぞれの場合における保存
療法の手段、および人工関節器具のような外科的手段は
良く知られている。

［発明の要旨］本発明の目的は、関節炎に対して軽減および治療効果を
できるかぎり有する一方で、適合性が良く受容が容易な
関節の治療薬を提供することである。

経験上および臨床上の研究の結果、ゼラチンを含有する
調剤が、変性関節疾患の治療に補助的な役割をすること
が示唆されている。（Krug、EHK、1979、11）。

ゼラチンは変性コラーゲンで、熱水にのみ溶解し、冷却
により多量の水を結合することができる。この理由によ
りゼラチンは多くの食料品および医薬品に使用されてい
るが、活性成分として用いられている訳ではない。さら
に多くの量のゼラチンを摂取することは達成が困難な上
に、満腹感と吐き気を覚える結果になる。

徹底的な臨床上の研究により、ここに驚くべき結論、す
なわち、冷水に可溶であるペプチド、具体的には加水分
解されたコラーゲンの混合物から得られた上記ペピチド
が、関節の治療のために正に好適であることが導かれ
た。約１万乃至８万（10乃至80キロドルトン）の平均分
子量を有する酵素的に加水分解されたコラーゲンが特に
好適である。これらの加水分解されたペプチドは、ペー
スト、シロップ、溶液、顆粒、粉末成形体または速成粉
末の形状で良好に摂取することができる。これらのペプ
チドは、ほぼ無味無臭であるか、きわだった風味を有し
ないため、香味物質、甘味料および／または芳香成分と
共に摂取することが特に好ましい。治療上の効果に関し
て、１日当りの投与量として５乃至12gが特に有効であ
ることが立証されている。従って、加水分解されたコラ
ーゲンを製剤する場合、加水分解されたコラーゲンを0.
5乃至12g含む投与形態で製剤することが推奨される。

［発明の詳細な記述］臨床的な比較研究において、１万乃至８万（10乃至80キ
ロドルトン）の平均分子量を有する加水分解されたコラ
ーゲンを使用すると、特に優れた適合性および良好な摂
取が認められる一方で、関節炎に対する非常に優れた有
効性も認められることが明らかとなった。これよりも大
きな分子量の製剤は、冷水に迅速かつ容易に溶解させる
点に関して、ほとんど不充分である。これよりも小さな
分子量の製品は、調剤に可能な形態にすることが困難に
なる。コラーゲン以外から採取された蛋白質は、有効性
がないか、あるいは実質的に有効性が劣ることも立証さ
れた。

コラーゲンは、動物およびヒトの支持組織および結合組
織の主要な成分を構成する繊維蛋白質であり、特に皮
膚、腱および骨に見出される。

従って、加水分解されたコラーゲン、特に酵素的に加水
分解されたコラーゲンは、動物の皮膚、動物の骨および
他の充分な純度を有する結合組織から生産することがで
きる。さらに、既に変性されたコラーゲン（ゼラチン）
を使用することも基本的に可能である。

加水分解は、アルカリ加水分解、酸加水分解、与圧加水
分解および酵素的加水分解の何れも、基本的には有効で
ある。それぞれの分解処理においては、規定される分子
量の範囲が得られるように、加水分解の条件を選択する
ことができる。調製時の条件によって、加水分解物は過
剰量のカルボキシル基または過剰量のアミノ基を有す
る。また同様に、調製時の条件により、加水分解物が有
する等電点のpH領域も異なる。酵素加水分解において
は、反応条件が特に穏やかであるため、塩濃度の低い特
に純度の高い製品が得られる。

このような酵素的に加水分解されたコラーゲンは、例え
ば、本出願人によりゲリターゾル（Gelita-Sol）の商品
名で製品化され、そして市販されている。これらの酵素
的に加水分解されたコラーゲンの多くは、３万乃至４万
５千（30乃至45キロドルトン）の平均分子量を有してい
る。この分子量の分布範囲は、２千ないし８万（２乃至
80キロドルトン）である。ただし、５千乃至４万の範囲
の分子量を有するものが大部分を占める。これらの酵素
的に加水分解されたコラーゲンは、ほぼ無味無臭である
か、あるいは少なくとも、きわだった風味を有していな
い。また、冷水に可溶性であり、変性されたコラーゲン
（ゼラチン）のような多量の水を結合する能力はを既に
失われている。しかし、これらの加水分解物は分散性が
良好であり、乳化安定作用を有している。さらに、泡沫
の安定化作用および乳剤の安定化作用も示す。また、こ
れらの加水分解物は、皮膜形成作用および接着性も示
す。

これらの加水分解物は、テンシド（tenside）と複合体
を形成する傾向があり、これによりテンシドの皮膚受容
性を向上させる。また、髪のドライ・コーミングおよび
ウェット・コーミングの通りを良くし、髪の輝きを増
す。これらの加水分解物は消化を助け、ビタミンおよび
香料を包み込む、あるいは包埋するために適している。
とりわけ、毛染め剤および羊毛繊維の染料の吸収を促進
するために用いられる。これらの加水分解物は食事療法
において、胃腸疾患、消化不良、減量のための食事療
法、糖尿病における主食として用いられている。また、
スポーツマンのための強化食としても用いられている。
以上の用途のためには、蛋白質としての消化が良好であ
ること、保護コロイドとしての機能により栄養物の良好
な分布が得られ、その結果として、食物全体としての消
化が向上すること、結合力が良好である結果、脂肪を使
用せずに食物を調製できること、炭水化物が含まれてい
ないこと、およびプリン塩基が含まれていないこと等の
点が非常に重要である。

上記加水分解物は、食品の分野で、食肉産業、嗜好品お
よび飲料工業において使用されている。医薬の分野にお
いては、錠剤成型の助剤、被包剤および充填剤として使
用されている。以下のように実施された臨床的な研究お
よび二重盲検法の試験により、一日当り５乃至12gの量
の上記酵素的に加水分解されたコラーゲンは、関節炎を
軽減および治療する効果を有することが確証された。こ
の治療の過程において、鎮痛作用が観察されたことは、
非常の驚くべき発見である。すなわち、上記の結果とし
て、別の鎮痛剤の必要量を大幅に減少させることができ
る。

以上のように、本発明の主題は、冷水に可溶であるペプ
チド、特に加水分解されたコラーゲンの混合物から得ら
れたペプチドを含む関節の治療薬である。そして、１万
乃至８万（10乃至80キロドルトン）の平均分子量を有す
る酵素的に加水分解されたコラーゲンであることが好ま
しい。

さらに本発明は、冷水に可溶であるこれらのペプチドを
関節の治療に使用する方法に関し、また、これらの水溶
性ペプチドを関節の治療薬の調製のために水溶性ペプチ
ドを使用する方法にも関する。

本発明の医薬、その製造方法およびその使用方法を、以
下においてさらに詳細に説明する。

［第１例］新鮮なウシの結合組織または新鮮なブタの皮膚を攪拌機
を備えたタンク内で細断、洗浄および酵素的に加水分解
した後、分離し、濾過し、再濃縮し、滅菌処理し、そし
てスプレードライすることにより、酵素的に加水分解さ
れたコラーゲンを調製した。得られた産物は、鮮やかな
黄色からほぼ白色に至るまでの色を有する粉末であっ
た。この粉末は、冷水に可溶で、きわだった風味を有し
ないか、あるいはほぼ無味無臭であり、そして、0.5mm
未満の粒子サイズを有していた。市販品としては、それ
ぞれ、本出願人によるゲリターゾルＤ（食品）およびＰ
（医薬品）に相当する。平均分子量は、それぞれ、４万
および６万（40および60キロドルトン）であった。

いずれの粉末も、適量の水で湿すと、加圧して錠剤を成
型することができる。この錠剤は、胃液と同様に水にも
容易に再溶解する。

摂取をさらに容易にするために0.5g単位の錠剤を調製
し、一日に、その10乃至24錠を任意の服用間隔で摂取す
ることができる。

ペースト、シロップ、溶液、顆粒、粉末成形体または速
成粉末の形態で、さらに大量に適用することもできる。
また、既製のインスタント飲料またはインスタントスー
プを利用することもできる。

［第２例］以下のように、二重盲検法の試験を実施した。第１例に
おいて得られた、酵素的に加水分解されたコラーゲン0.
5gを含む錠剤を、ゼラチン0.5gまたは鶏卵白から得た蛋
白質0.5gを含み同様に得られた錠剤と比較しながら使用
した。81名の患者について試験を行なった。このうち29
名は、様々な理由で治療を中断せざるを得なかった。残
る52名の患者（女性24名、男性28名）が以下の試験結果
に関係している。

股関節および／または膝関節の変性の類型に関して、疾
患の症例毎に患者の集団を構成した。10名の被検者は片
側性の股関節炎の患者であり、31名の被検者は双方の股
関節の変性による変調が認められた。21名は膝の関節炎
が認められる患者であり、６例において双方の膝関節に
疾患が認められた。10名の被検者において、股関節およ
び膝関節の変性疾患が認められた。半数を越える被検者
においては疾患が５年以上継続しており、罹病後２年未
満である患者は約10％にすぎなかった。

Ｘ線医学により確立された診断方法を適用したところ、
各症例は第一段階から第三段階までの変形性関節症であ
った。第１表に示されるように、52名の患者全てにおい
て、関節の開裂が収縮していることが認められた。臨床
的な見地では、全ての症例は、関節炎の顕在的症候であ
った。28症例において、軟骨下硬化が存在した。骨腫は
41名の患者に認められ、嚢腫は10名の患者に認められ、
そして、びらんは３名の患者に認められた。６名の患者
は既に寛骨臼突出症を示していた。

臨床検査には、以下の障害の項目が試験物質の評価のた
めの判定基準として導入された：初期の痛み；初期の凝り；脱力感（Weakness）；冷感；
物理的圧迫に対する痛み；疲労時の痛み；筋肉痛；就寝
時の痛み；気候条件に対する感受性；関節の開裂全体に
おける圧力感受性；転子における圧力感受性；腱の付着
部位における圧力感受性；動作時の痛み；末期的な痛
み。

患部の関節の運動性は、通常の方法に従い、生理学的な
全ての基準における当初の位置と最終位置との間の角度
を測定することによって決定した。検査した全ての関節
の平均運動性を第２表に示す。

第２表に掲げた判定基準の項目は、患者の申告による二
段階評価（ふつう＝１ポイント、強い＝２ポイント）で
査定した。このように得られた最初の評価点から、各試
験物質についての一治療周期が終了した後に新たに決定
した評価点を差し引いた。

さらに、以下の実験的な検査を実施した：１時間後および２時間後における赤血球沈降率；トラン
スアミナーゼ活性；アルカリ性および酸性ホスファター
ゼ活性;I型、II型、III型各コラーゲンに対する血清中
の抗体。

試験物質以下の試験物質を使用した：試験物質173番、ゲリターゾルＤ（本発明に従う）；試験物質174番、鶏卵白から得た蛋白質；試験物質175番、ゼラチン粉末（食事療法に使用するた
めの特級品）。

上記の三種類の物質は任意の順序で、それぞれについて
60日間の投与を実施した。なお、次の摂取の前には約二
ケ月間の治療を実施しない期間を置いた。

一日当り10gの試験物質を、0.5gの錠剤20錠の形態で投
与した。上記錠剤は、一日に任意の服用間隔で患者に摂
取させた。

抗関節炎薬（例、アルマロン［Arumalon］、アルテパロ
ン［Arteparon］）の投与は、検査を実施している期間
中、慎重に回避した。ただし、鎮痛剤は、投与量を制限
しながら（第４表参照）服用することを認めた。

結果 81名の患者の集団について試験を開始した。このうち29
名は、様々な理由で治療を中断した。６名の患者は、調
剤175番による不快な胃の圧迫感を報告した。４名の患
者は病状の好転を自覚したため、さらに試験物質を摂取
することを辞退した。他の15名の患者には、別の種類の
疾患、心臓の卒中、肝炎、癌等が起きた。ただし、これ
らの疾患と試験物質の投与との関係は全く認められなか
った。

残りの52名の患者について以下の結果が得られた。

トランスアミナーゼ／ホスファターゼ活性被検者の血液の状態は正常であり、そして試験の全期間
を通して一定値が保たれた。

赤血球沈降率（BSG）検査の開始時にはBSG値は正常値乃至やや高めの値であ
った。平均値は、１時間後において11、２時間後におい
て24であった。最も速い沈降速度は20/42であった。試
験期間中に、上記の値に関する変化は認められなかっ
た。

抗体コラーゲンに対する抗体量の平均値を以下に示す。

Ｉ型−4.357 （‐log₂） II型−3.642 （‐log₂） III型−4.07 （‐log₂）上記の抗体の滴定量は、試験物質の投与期間中にわずか
な変化しか示さなかった。

結果の評価各試験物質に関する試験の終了時に、評価点を計算し、
最初の評価点と比較した。第３表および第４表より明ら
かなように、試験物質175番について最も良い結果が得
られたが、この調剤は満腹感という『副作用』を頻繁に
伴った。試験物質175番の投与後、30名の患者につい
て、最終的な評価点が50％より大きく減少した。最初の
評価点からの減少が25％以下である被検者は10名にすぎ
なかった。試験物質173番は、基本的に非常に近い値を
示した。しかし、試験物質174番は、顕著に異なってい
た。この試験物質174番を使用すると、軽い症候に対す
るわずかな影響しか認められなかった。この点について
は、最初の評価点からの減少が少ないこと、すなわち40
名の患者が25％以下であることからも明らかである。

最初の評価点が25％より大きく減少した12名の患者は、
174番の投与前に、既に試験計画に従い他の２種類の物
質を摂取していた。別の試みとして、174番のみを投与
したところ、例外なく全ての被検者について、最初の評
価点からの減少が25％以下であった。

第４表は、各試験物質について、試験周期の終了時にお
ける鎮痛剤の投与量の減少をパーセントで示す。第３表
と同様に、試験物質173番および175番が非常に良い結果
が得られるのに対して、174番は鎮痛剤の必要量につい
て同様な急激な減少は起さなかった。

積極的な欄外の観察結果として、数人の患者について治
療期間中の体重の減少が記録された。さらに、脊柱の障
害の軽減および全般的な条件についての満足感の改善が
報告され、数人の患者はさらに治療を継続することを望
んだ。継続後の観察結果においても、試験物質175番が
最も顕著に有効であり、173番はほぼそれに近い結果が
得られた。

Ｘ線試験Ｘ線検査の結果は、積極的な方向にも、否定的な方向に
も変化は認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ラインハート・シュリーベルドイツ連邦共和国、エベルバッハ／バーデン、ディー6930、シュタインバルテンベック、21 (72)発明者アンゲリカ・トゥロウスキードイツ連邦共和国、エベルバッハ／バーデン、ディー6930、イム・ビーゼンタール、４ (72)発明者クラウス・ブロイマードイツ連邦共和国、エベルバッハ／バーデン、ディー6930、アレンシュタイナー・シュトラーセ、６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】冷水に可溶であり、かつ約１万乃至８万の
平均分子量を有する、加水分解されたコラーゲンを含む
関節の治療のための組成物。
【請求項２】投与形態が、ペースト、シロップ液、顆
粒、粉末成形体または速成粉末である特許請求の範囲第
１項記載の組成物。
【請求項３】一以上の香味剤、甘味料、芳香成分、また
はこれらの配合物を含む特許請求の範囲第１項記載の組
成物。
【請求項４】患者への投与量が、上記加水分解されたコ
ラーゲンについて0.5乃至12gである特許請求の範囲第１
項記載の組成物。