ES2233947T3 - Empleo de colageno hidrolizado, de sabor neutro, y agente que lo contiene. - Google Patents
Empleo de colageno hidrolizado, de sabor neutro, y agente que lo contiene.Info
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Abstract
COLAGENO HIDROLIZADO INSIPIDO OBTENIDO A PARTIR DE GELATINA, DE GELATINA O TEJIDO CONJUNTIVO ANIMAL CON COLAGENO CON UN PESO MOLECULAR MEDIO DE 1 A 40 KD PARA LA OBTENCION DE COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS. SE PUEDE COMBINAR CON COMPUESTOS QUE SE UTILIZAN NORMALMENTE CONTRA LA OSTEOPOROSIS COMO CALCITONINA, SALES DE CALCIO Y/O PROGESTERONA.
Description
Empleo de colágeno hidrolizado, de sabor neutro,
y agente que lo contiene.
Son objeto de la invención el empleo de colágeno
de piel animal, enzimáticamente hidrolizado, de sabor neutro, con un
peso molecular medio de 1 a 40 kD, así como agentes que lo
contienen.
A partir del documento
EP-B-0 254 289 son conocidos agentes
para el tratamiento de artrosis que contienen colágeno
enzimáticamente hidrolizado, insípido o de sabor neutro, de piel
animal, huesos animales, tejido conjuntivo suficientemente
purificado o gelatina con un peso molecular medio de 10 a 80 kD.
El documento
DE-A-36 26 414 describe un preparado
para la estimulación de condrocitos y osteoblastos (complejo
osteína-hidroxiapatito), así como procedimientos
para su preparación y un medicamento que lo contiene. El preparado
se obtiene por purificación y molienda de huesos y contiene, por
tanto, colágeno nativo. El componente más importante del preparado
es, sin embargo, el complejo osteína-hidroxiapatito,
con su elevado contenido en calcio y fosfato.
El documento
JP-A-05 05 1400 describe la
fabricación de un preparado a partir de cultivos celulares de
cartílago de conejo. El colágeno posee un peso molecular de 60 kD y
consiste en el del tipo II.
El documento
GB-PS-1.227.534 describe la
preparación de un hidrolizado de colágeno mediante hidrólisis a
presión, alcalina o ácida. Este preparado contiene, además de
colágeno degradado, 4 a 15% de aminoácidos libres. El material de
partida no se especifica con más detalle. Este preparado debe pasar
a emplearse preferentemente junto con sales de calcio y hacer
posible la aportación de elevadas cantidades de calcio.
La osteoporosis se define como la manifestación
clínica de la atrofia ósea. Esto significa una reducción de la masa
ósea referida al volumen. Hasta el momento son conocidos más de 20
motivos para la aparición de la osteoporosis. Las formas que
aparecen con más frecuencia son la osteoporosis postmenopáusica y la
senil. Al comenzar el quinto decenio de la vida comienza a disminuir
la masa ósea total.
El motivo de ello es el hecho de que entonces se
degrada más masa ósea de la que se forma. La osteoporosis es la
afección del metabolismo del hueso más ampliamente extendida, que
aumenta con la edad, y ciertamente de modo preponderante entre las
mujeres.
De tres a cinco años después de la menopausia
aparece habitualmente una súbita pérdida de masa ósea. Esto se
manifiesta con la aparición de fracturas de la columna vertebral,
roturas del cuello del fémur y del antebrazo. En el momento de la
primera aparición de una fractura la mayor parte de las veces se
mantiene todavía sólo aproximadamente el 50% de la masa ósea.
El diagnóstico precoz de la osteoporosis
representa un gran problema, ya que en la radiografía normal sólo
puede reconocerse algo después de una pérdida de al menos 30% de la
masa ósea.
En las alteraciones osteoporóticas se reduce
también la cantidad de las fibras de colágeno del hueso. Los
productos de la degradación de este catabolismo del colágeno pueden
detectarse, aumentados, en la orina.
Desde el punto de vista molecular, el hueso tiene
una composición de colágeno única en su género. Es el único tejido
en el que el colágeno de tipo I no va acompañado de colágeno de tipo
III. Las estructuras del colágeno se estabilizan mediante
reticulaciones transversales que se producen a través de dos
radicales aminoácidos de lisina e hidroxilisina.
Se han descrito todavía otras varias
posibilidades de reticulación transversal. Fujimoto (Biochem.
Biophys. Res. Commun. 1977; 76: 1124-1129) describe
elementos de reticulación transversal que están formados a base de 3
radicales de lisina o hidroxilisina, éstos son la piridinolina (PD)
y la desoxipiridinolina (DPD).
Su presencia es específica del tejido,
conjuntivo, pero no se limita ni a una tipo de tejido ni a un tipo
de colágeno. Es conocido que los colágenos del tipo I, II, III, IX,
X y XI pueden formar esta clase de reticulaciones transversales.
Estos compuestos con reticulación transversal no
son degradados por el cuerpo y se eliminan con la orina. El
contenido en la orina es, por tanto, un buen indicador de la
degradación del colágeno.
Los agentes para el tratamiento de la
osteoporosis son, entre otros, calcitonina, sales de calcio tales
como fluoruro cálcico y bisfosfonato cálcico, así como
progesterona.
La presente invención se ha propuesto como misión
poner a disposición otro empleo para el agente conocido a partir del
documento EP 0 254 289. Este problema podía resolverse ahora
mediante el empleo de colágeno enzimáticamente hidrolizado, de sabor
neutro, de piel animal con un peso molecular medio de 1 a 40 kD para
la preparación de agentes para el tratamiento de la osteoporosis
postmenopáusica. El colágeno procede de la piel y presenta, por
tanto, como componentes principales, los tipos I y III. La propia
gelatina posee la mayor parte de las veces un peso molecular medio
de 100 a 500 kD. Los pesos moleculares se determinan mediante
cromatografía líquida de elevada presión (HPLC) con péptidos patrón
de colágeno no globulares. Éstos se obtienen la mayor parte de las
veces mediante degradación bromociánica. Los valores de los pesos
moleculares en el documento EP-B-0
254 289 se determinaron todavía con proteínas patrón globulares, y
quedaban, por tanto, significativamente por encima de los que se
miden hoy con HPLC y proteínas patrón no globulares.
Los agentes preparados de acuerdo con la
invención se elaboran preferentemente en forma de pastas, jarabes,
soluciones, granulados, comprimidos o polvo instantáneamente
soluble. A estos agentes pueden añadirse, adicionalmente, sustancias
saboreantes, agentes edulcorantes, sustancias minerales, vitaminas
y/o sustancias aromáticas.
Preferentemente se envasan en forma de dosis, que
contienen 0,5 a 12 g de colágeno hidrolizado.
Por último, se comprobó que estos agentes son
especialmente eficaces si se añaden a ellos, adicionalmente, los
agentes conocidos para el tratamiento de la osteoporosis, tales como
calcitonina, las sales de calcio antes citadas y/o
progesterona.
Objeto de la presente invención es, por tanto,
además el agente para el tratamiento de la osteoporosis
postmenopáusica que contiene colágeno enzimáticamente hidrolizado,
de sabor neutro, procedente de piel animal, con un peso molecular
medio de 1 a 40 kD y, adicionalmente, calcitonina y/o
progesterona.
El colágeno enzimáticamente hidrolizado puede
obtenerse según los procedimientos habituales conocidos. La
gelatina, según el procedimiento que viene descrito en "The
Science and Technology of Gelatine" A. G. Ward y A. Courts,
Academic Press 1977. La preparación de hidrolizados de colágeno de
bajo peso molecular, solubles en agua fría, viene descrita en:
"Enzymatic Hydrolysis of Food Proteins" Jens
Adler-Nielsen, Elsevier Applied Science Publishers,
Londres y Nueva York. Preferentemente se emplea colágeno
enzimáticamente hidrolizado procedente de
piel.
piel.
En un estudio clínico con un preparado preferido
(Gelitasol®, peso molecular 3,5 kD), que se obtiene de piel animal,
pudo comprobarse ahora que el colágeno enzimáticamente hidrolizado
es eficaz también contra la osteoporosis postmenopáusica. La
finalidad de este estudio era comprobar el efecto que la
alimentación rica en hidrolizado de colágeno ejerce sobre el
metabolismo del hueso, a saber si una dieta rica en hidrolizado de
colágeno, junto con la calcitonina, determina un metabolismo
hueso-colágeno más elevado que la sola
administración de calcitonina.
Los resultados de este tratamiento se calificaron
con ayuda de los síntomas clínicos, radiografías, osteometría e
investigaciones químicas, incluso de la determinación de
piridinolina y desoxipiridinolina en la orina.
Se realizó para ello el siguiente estudio doble
ciego:
Los sujetos a experimentación, voluntarios, eran
mujeres de más de 40 años con osteoporosis postmenopáusica, en las
que según los síntomas radiológicos y determinaciones
densitométricas la masa ósea ascendía a menos del
80%.
80%.
Pasaron a aplicarse los siguientes criterios de
exclusión:
- -
- Padecimientos graves de articulaciones y cartílagos intermedios, independientemente de que éstos fueran de origen inflamatorio, condicionados por el metabolismo o degenerativos.
- -
- Enfermedades infecciosas sistémicas crónicas.
- -
- Perturbaciones funcionales del riñón o del hígado.
- -
- Terapia intensiva de la osteoporosis.
- -
- Terapia con corticosteroides pasada (1 año antes del comienzo del estudio) o existente.
- -
- Afecciones malignas.
121 mujeres después de la menopausia, que según
radiodiagnóstico padecían inequívocamente osteoporosis, se eligieron
para este estudio. 27 de estas pacientes dieron por terminado el
estudio antes de tiempo + principalmente a causa de intolerancia a
la calcitonina (malestar, vómitos, sofocos).
Las restantes 94 pacientes se subdividieron en
dos grupos aleatorios, habiendo quedado casualmente sobrantes en
cada grupo 47 para el estudio doble ciego total.
Uno de los grupos recibió una dieta rica en
hidrolizado de colágeno y se trató adicionalmente con calcitonina.
El otro grupo se trató sólo con calcitonina y como placebo lactosa.
El tratamiento con calcitonina se realizó dos veces por semana, a
saber 100 U i.m. La investigación se realizó durante un intervalo de
24 semanas.
Los datos antropométricos y específicos de las
pacientes han de verse en la Tabla 1 y los factores de riesgo en la
Tabla 2.
Las siguientes investigaciones se realizaron
tanto antes del comienzo como también después de la terminación del
estudio y con 61 pacientes tres meses después de la terminación de
la terapia:
- -
- Densidad ósea en el antebrazo derecho mediante medición de la absorción de fotones sencilla (en la mayoría de las pacientes).
- -
- Investigación radiológica del antebrazo derecho, de las vértebras lumbares o de otras partes dolorosas de la columna vertebral.
- -
- Análisis de suero.
- -
- Determinación en la orina de piridinolina y desoxipiridinolina.
- -
- Determinación de la hidroxiprolina en la orina.
La valoración final de la eficacia terapéutica se
realizó en una escala de tres grados con referencia al estado
general subjetivo de las pacientes. Los valores de las mediciones
obtenidos se valoraron estadísticamente con el software STATGRAPHICS
(STST Inc. Rockville, MD, EE.UU.). La influencia de variables no
lineales se calculó por medio del ensayo de la variante
unidireccional. Las diferencias significativas se comprobaron por
medio del ensayo del recorrido de los intervalos de significación
última.
En la radiografía y en las mediciones
densitométricas no pudieron encontrarse diferencias, lo que está en
concordancia con la publicación de Villareal et al.
(Osteoporosis Int. 1992; 2: 70 - 73). Los valores de laboratorio -
con la excepción de UPD/creatinina y U hidroxiprolina/creatinina -
eran normales al comienzo del estudio y permanecieron inalterados
durante el tratamiento, véase la Tabla 3.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las eliminaciones UPD/creatinina y
UDPD/creatinina cayeron desde un valor medio de partida de 109,6 a
61,67 nmol/mmol. Sin embargo, existe una diferencia significativa
entre los dos grupos de investigación. En el grupo que se trató con
hidrolizado de colágeno y calcitonina los valores iniciales de
UPD/creatinina y UDPD/creatinina eran 114,98 y 23,51 nmol/mmol,
respectivamente, y éstos se redujeron después del estudio a 58,62
y 11,60 nmol/mmol, respectivamente.
En el grupo sin hidrolizado de colágeno se
redujeron estos valores en grado mucho menor, a saber UPD/creatinina
de 104,14 a 22,22 nmol/mmol y UDPD/creatinina de 64,73 a 16,73
nmol/mmol, véase la Tabla 4.
En comparación con adultos sanos, la eliminación
de los productos de degradación del colágeno estaba en ambos grupos
significativamente elevada, véase la Tabla 5.
Las variaciones relativas de UPD/creatinina,
UPDP/creatinina y densidad ósea (KnD) están reproducidas en el
Diagrama 1.
Diagrama
1
Diagrama 1: La influencia de la terapia
hidrolizado de colágeno - calcitonina sobre la eliminación por la
orina de la piridinolina, desoxipiridinolina y densidad de la masa
ósea.
El diagrama 2 muestra la significación
estadística de la disminución de los dos marcadores bioquímicos en
pacientes de osteoporosis en comparación con los valores de partida.
Las diferencias son significativas (nivel 5%). Por otra parte, no
pudo comprobarse aumento alguno de la densidad de la masa ósea.
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Diagrama
2
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Diagrama 2: Significación estadística
(aproximadamente 95%) entre los valores antes y después del
estudio.
Los diagramas 3 y 4 demuestran que la terapia con
hidrolizado de colágeno resulta mejor que con calcitonina sola.
\newpage
Diagrama
3
Diagrama
4
En el caso de las pacientes que se investigaron
tres meses después del fin de la terapia, las eliminaciones de
piridinolina y desoxipiridinolina todavía eran más reducidas en
comparación con los valores de partida. En el grupo que estuvo
tratado con hidrolizado de colágeno esto estaba más acentuado que en
el grupo que sólo había recibido calcitonina, véase la Tabla 6.
Las alteraciones de los valores de
piridinolina/creatinina en las pacientes tratadas con hidrolizado de
colágeno ascendieron después de la terapia, a 53,05%, y tres meses
más tarde se redujeron a 49,27%.
En las tratadas con calcitonina sola los
correspondientes valores disminuyeron desde 67,95 a 67,51%.
La valoración de las declaraciones subjetivas de
las pacientes acerca de la eficacia de la terapia dio por resultado
que las tratadas con hidrolizado de colágeno comprobaron una mayor
mejoría de su estado que las tratadas con calcitonina sola. Es
notable que la mejoría de los síntomas subjetivos tiene correlación
con la disminución de los valores de piridinolina/creatinina y
desoxipiridinolina/creatinina (véanse los diagramas 5 y 6).
\newpage
Diagrama
5
Reducción relativa de los valores iniciales de la
eliminación de la piridinolina en orina después de la terapia en
comparación con la calificación subjetiva.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Diagrama pasa a página
siguiente)
\newpage
Diagrama
6
Reducción relativa de los valores iniciales de la
eliminación de la desoxipiridinolina en orina después de la terapia
en comparación con la calificación subjetiva.
El colágeno del hueso consta exclusivamente del
tipo I, y éste contiene una proporción insólitamente elevada de
piridinolina en forma de reticulaciones transversales, más de lo que
existe en otros tejidos conjuntivos. Puesto que el hueso como tejido
único renueva sus elementos estructurales en gran medida (Kamel
et al., J. chromatogr. 1992; 574: 255-260),
se admite que la piridinolina, que se elimina con la orina, procede
principalmente del hueso. Esta suposición se apoya en la relación
molar de piridinolina a dexosipiridinolina en la orina, que
normalmente corresponde a la del hueso.
La relación
hidroxiprolina-creatinina en la orina se manifestó
no apropiada para la expresión del metabolismo del hueso, ya que a
éste se sobrepone demasiado fuertemente la degradación del colágeno
de otros tejidos así como igualmente por el hidrolizado de colágeno
absorbido.
Es conocido que el tratamiento de pacientes de
osteoporosis con calcitonina reduce la ulterior pérdida ósea, pero
hasta ahora no hay indicios de que una terapia a base de calcitonina
eleve la densidad ósea fuera de un tratamiento de larga duración. La
calcitonina tiene, además, un efecto analgésico que debe verse, sin
embargo, separado de la acción sobre el hueso. Es conocido que sólo
un tratamiento de larga duración con calcitonina eleva la densidad
ósea. Por otra parte, la gelatina estimula la proliferación celular
in vitro y se observó un efecto positivo de una dieta rica en
hidrolizado de colágeno en pacientes con osteoartrosis. Además se
comprobó en estos pacientes una mejoría de la cicatrización, una
mejoría en su bienestar general y una disminución de los dolores de
espalda. Como resultado de las investigaciones puede confirmarse que
la terapia rica en hidrolizado de colágeno en la osteoporosis
postmenopáusica bien puede atribuirse a influencias metabólicas.
Además, es seguro que la terapia con hidrolizado de colágeno y
calcitonina presenta efectos positivos más fuertes sobre el
metabolismo ósea que el tratamiento con calcitonina sola. Esto podía
observarse también todavía tres meses después de las terapias.
Claims (6)
1. Empleo de colágeno enzimáticamente
hidrolizado, de sabor neutro, procedente de piel animal, con un peso
molecular medio de 1 a 40 kD para la preparación de agentes para el
tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.
2. Empleo según la reivindicación 1,
caracterizado porque los agentes se elaboran para dar pastas,
jarabes, soluciones, granulados, comprimidos o polvos
instantáneamente solubles.
3. Empleo según una de las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizado porque se añaden a los agentes,
adicionalmente, sustancias saboreantes, agentes edulcorantes,
sustancias minerales, vitaminas y/o sustancias aromáticas.
4. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque los agentes se envasan en forma de
dosis, que contienen de 0,5 a 12 g de colágeno hidrolizado.
5. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque los agentes contienen,
adicionalmente, calcitonina y/o progesterona.
6. Agente para el tratamiento de la osteoporosis
postmenopáusica que contiene colágeno enzimáticamente hidrolizado,
de sabor neutro, procedente de piel animal, con un peso molecular
medio de 1 a 40 kD y adicionalmente calcitonina y/o
progesterona.
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| DE4429842 | 1994-08-23 |
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