UA78211C2 - Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant - Google Patents
Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant Download PDFInfo
- Publication number
- UA78211C2 UA78211C2 UA2004010229A UA2004010229A UA78211C2 UA 78211 C2 UA78211 C2 UA 78211C2 UA 2004010229 A UA2004010229 A UA 2004010229A UA 2004010229 A UA2004010229 A UA 2004010229A UA 78211 C2 UA78211 C2 UA 78211C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- sodium
- potassium
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 66
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 title abstract description 4
- LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N D-fructopyranose Chemical class OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 160
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 54
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 53
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 45
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 29
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 19
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 14
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 claims description 5
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 claims description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 10
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100492787 Caenorhabditis elegans mai-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZXOWQOWPHHRA-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane Chemical compound [Li+].[CH2-]C QBZXOWQOWPHHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-1-olate Chemical compound [Li+].CCC[O-] MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-1-olate Chemical compound [K+].CCC[O-] AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цим заявляється пріоритет відповідно до тимчасової заявки США Мо. 60/303962, поданої 09 липня 2001 р., 2 яку включено сюди шляхом посилання.
Даний винахід стосується нових фармацевтично прийнятних солей похідних антиконвульсивного засобів, способів їхнього одержання та фармацевтичних композицій, що містять вказані солі.
Патент США Мо4513006, який включено сюди шляхом посилання, розкриває клас нових антиепілептичних сполук. У клінічних випробуваннях було продемонстровано, що одна з цих сполук, а саме, сульфамат 70 2,3,4,5-біс-0-(1-метилетиліден)- Д-О-фруктопіранози, відома як топірамат (ІОрігата(е), виявилася ефективним засобом допоміжної терапії чи монотерапії при лікуванні простих чи психомоторних епілептичних нападів та вторинних великих нападів при епілепсії людини (Е. Рацуонпі, В.У. МУйдег, К.Е. Катвгеу, К.А. Кеїге, І.О. Кгатег,
С, Ріеддег, К.М. Кагіт, еї аї., Еріерзіа, 36 (54) 33, (1995); 5.К, Заспдео, К-С. Заспдео, К.А. Кеїїе, Р. г іт апа б. Ріедодег, Еріерзіа, 36 (54) 33, (19953). Патенти США МоМо 4513006, 5242942 та 5384327, які включені сюди 9 за посиланням, розкривають способи одержання цих нових антиепілептичних сполук.
Топірамат зараз продається як засіб для лікування простих чи психомоторних епілептичних нападів з вторинними великими нападами чи без них у Великобританії, Фінляндії, США та Швеції, і клопотання про надання дозволу регуляторними органами зараз розглядаються у численних країнах в усьому світі. 20 Епгепбего еї аії. у патенті США Мо5998380 розкривають фармацевтично прийнятні похідні такої формули (А): ве в шни в вв й 25 (8) (5) у якій замісники описані у патенті США Мо5998380. Під фармацевтично прийнятними похідними розуміють будь-який фармацевтично прийнятний складний ефір чи сіль такого ефіру сполук формули (А) чи будь-яких інших сполук, які при введенні реципієнту є здатними утворювати (прямо чи опосередковано) сполуку формули (А) або активний проти мігрені метаболіт чи його залишок. -- 30 Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (А) включають солі, похідні від фармацевтично прийнятних «-- неорганічних та органічних кислот та основ. Приклади придатних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, ЄМ бурштинову, п-толуолсульфонову, винну, оцтову, лимонну, мурашину, бензойну, малонову, (3 нафталін-2-сульфонову та бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлева кислота, хоч і не належать
Зо самі до фармацевтично прийнятних, можуть бути корисними для одержання солей, застосовних як проміжні в. сполуки при одержанні сполук, придатних для використання у способі за винаходом, та їхніх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.
Солі, похідні від придатних основ, включають солі лужних металів (наприклад, натрію), лужноземельних « металів (наприклад, магнію), амонію та МК, (де К позначає С. /-алкіл). 40 МеЕЇїгоу, 5.І.. у заявці РСТ УМО 00/50020 розкриває фармацевтично прийнятні солі сполук такої формули (В): З с в сн.овожня! , Кк вк з
З в как (в) (ее) де замісники є описаними у заявці РСТ УМО 00/50020. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (В) включають, наприклад, солі лужних металів, таких як натрію та калію; амонієві солі, моноалкіламонієві солі, о діалкіламонієві солі, триалкіламонієві солі, тетраалкіламонієві солі і солі трометаміну. Гідрати та інші - 2 0 сольвати сполук формули (В) також включені до сполук за винаходом. га Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (В) можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполук формули (В) з відповідною основою та виділення солі.
Оемеу ег а). у заявці РСТ МО 00/07583 розкривають фармацевтично прийнятні солі топірамату. Як визначено в описі, фармацевтично прийнятні солі включають ті солетворні кислоти та основи, що не підвищують істотно 99 токсичність сполук.
ГФ) Деякі приклади придатних солей включають солі мінеральних кислот, таких як хлористоводнева, т йодистоводнева, бромистоводнева, фосфорна, метафосфорна, азотна та сірчана кислоти, а також солі органічних кислот, таких як винна, оцтова, лимонна, яблучна, бензойна, гліколева, глюконова, гулонова, бурштинова, арилсульфонові кислоти, наприклад, п-толуолсульфонова, і т.п. 60 Далі описані нові сольові форми похідних антиконвульсивного засобу, включаючи нові сольові форми топірамату, що є придатними для використання при виготовленні фармацевтичних композицій.
Даний винахід стосується нових сольових форм сполуки формули (1): б5 нс, я)
Де що Є о Мн». о де н () де солі утворюються сульфаматною групою сполуки формули (І). Краще, солі утворюються шляхом заміщення щонайменше одного гідрогену сульфаматної групи сполуки формули (І). Ще краще, солі утворюються шляхом заміщення одного гідрогену сульфаматної групи сполуки формули (1).
У варіанті втілення, даний винахід стосується нових сольових форм топірамату, який є сполукою формули (Іа): з ни Он, о,
Н х пе ин а
С о о о Мне 9-К.
СН не (Ів) де солі утворені сульфаматною групою сполуки формули (Іа). сч
Варіант втілення винаходу передбачає солі лужних металів та магнію сполуки формули (І), утворені сульфаматою групою сполук формули (І). Краще, сполука формули (І) є сполукою формули (Іа). і)
Варіант втілення винаходу передбачає натрієву сіль сполуки формули (І). Інший варіант втілення винаходу передбачає калієву сіль сполуки формули (І). Ще інший варіант втілення винаходу передбачає літієву сіль сполуки формули (І). Ще інший варіант втілення винаходу передбачає магнієву сіль сполуки формули (1). «- зо Варіант втілення винаходу передбачає натрієву сіль топірамату (сполука формули (Іа)). Інший варіант втілення винаходу передбачає калієву сіль топірамату (сполука формули (Іа)). Ще інший варіант втілення -- винаходу передбачає літієву сіль топірамату (сполука формули (Іа)). Ще інший варіант втілення винаходу с передбачає магнієву сіль топірамату (сполука формули (Іа)).
В одному аспекті даний винахід стосується способу одержання вказаних солей сполуки формули (І). В со іншому аспекті, даний винахід стосується способу одержання вказаної солі топірамату (сполука формули (Іа)). ї-
Ще іншій аспект даного винаходу передбачає нові кристалічні форми натрієвої та калієвої солей топірамату - сполуки формули (Іа).
Винахід проїілюстрований фармацевтичною композицією, що включає будь-яку з описаних вище солей та фармацевтично прийнятний носій. «
Прикладом винаходу є фармацевтична композиція, виготовлена шляхом поєднання будь-якої з описаних в с вище солей та фармацевтично прийнятного носія. . Прикладом винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування будь-якої з а описаних вище солей та фармацевтично прийнятного носія.
Іншим прикладом винаходу є використання будь-якої з описаних тут солей у виготовленні ліків для лікування епілепсії у особи, що потребує цього. -І У тому значенні, що використовується тут, якщо не зазначено інше, термін "антирозчинник" має позначати розчинник, що не розчиняє певну речовину, і який додається до розчину вказаної речовини для того, щоб со спричинити випадання осаду вказаної речовини. ко У тому значенні, що використовується тут, термін "алкіл", при використанні окремо або у складі назв 5о замінних груп, включає лінійні та розгалужені вуглецеві ланцюги. Наприклад, алкільні радикали включають - метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т.п. Якщо не зазначено як інше, термін "нижчий" при використанні у поєднанні з алкілом позначає вуглецевий ланцюг, що складається з 1-4 атомів карбону.
У тому значенні, що використовується тут, якщо не зазначено інше, "алкокси" має позначати радикал описаних вище лінійних чи розгалужених алкільних груп з ефірним атомом оксигену. Наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси і т.п. Якщо не зазначено інше, "нижчий" при використанні (Ф, у зв'язку з алкокси позначає радикал з вуглецевим ланцюгом, що складається з 1-4 атомів карбону, який містить ка ефірний атом оксигену.
Нові кристалічні сольові форми сполук формули (Іа) за даним винаходом були охарактеризовані бо Відповідними рентгенівськими порошковими дифрактограмами (РПД), одержаними за допомогою рентгенівського порошкового дифрактометра Рийірз РУУЗ710 з використанням довгофокусного джерела випромінення Сика з гострим фокусуванням та при таких параметрах настройки системи: а) СиКа випромінення, 1,5406 ДА ,4ОКкВ, ЗОМА
Б) Оптика: 1/122 розбіжна щілина бо 0,2мм приймальна щілина с) Пропорційний детектор, заповнений газоподібним ксеноном а) Сканування від 2 до 352 29 зі швидкістю 0,0163о 20/с (крок 0,0209 20) е) Звичайний тримач для зразків Рпїїїрз
Даний винахід стосується нових солей сполуки формули (І), краще, нових сольових форм сполуки формули (Іа), нових кристалічних форм натрієвої та калієвої солей сполуки формули (Іа) і способів одержання солей сполуки формули (І). Зокрема, нові солі сполуки формули (І) є солями лужних металів чи магнію, у яких катіон лужного металу чи магнію заміщає щонайменше один атом гідроген, краще, один атом гідрогену, сульфаматного фрагмента сполуки формули (І). Ще точніше, солі є натрієвими, калієвими, літієвими та магнієвими солями 7/0 сполуки формули (І), у яких катіон натрію, калію, літію чи магнію заміщає щонайменше один атом гідрогену, краще, один атом гідрогену, сульфаматного фрагмента сполуки формули (1).
У кращому варіанті втілення даного винаходу, сполука формули (І) є сполукою формули (Іа).
Варіант втілення даного винаходу є способом одержання солей лужних металів сполуки формули (І), який включає: а) проведення реакції сполуки формули (І) з гідридом лужного металу, гідроксидом лужного металу, нижчим алкоксидом лужного металу, амідом лужного металу або, якщо лужний метал є літієм, то, за альтернативним варіантом, з алкіллітієм; і 5) осадження продукту.
Конкретніше, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідридом лужного металу в безводних умовах; або з го гідроксидом лужного металу; або з нижчим алкоксидом лужного металу, краще, в безводних умовах; або з амідом лужного металу в безводних умовах; в органічному розчиннику; або, якщо лужний метал є літієм, то, за альтернативним варіантом, з алкіллітієм, в безводних умовах; і продукт осаджують, одержуючи відповідну сіль лужного металу.
Варіант втілення даного винаходу є способом одержання магнієвих солей сполуки формули (І), який включає: с а) проведення реакції сполуки формули (І) з нижчим апкоксидом магнію; в безводних умовах; і 5) осадження продукту. о
Конкретніше, проводять реакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом магнію, в безводних умовах; в органічному розчиннику; і продукт осаджують, одержуючи відповідну магнієву сіль.
Один з варіантів втілення винаходу передбачає натрієву сіль сполуки формули (І). Краще, натрієва сіль «-- зо сполуки формули (І) є сіллю, у якій катіон натрію заміщає один з сульфаматних атомів гідрогену сполуки формули (1). -
Краще, натрієва сіль сполуки формули (І) є натрієвою сіллю топірамату, який є сполукою формули (Іа). Га
Краще, натрієва сіль топірамату є сполукою формули (ІЇ): н Оса о щ зв р О.О -
Ну о ,
ЧН Ма «
СНУ - с нс (в ;» де катіон натрію заміщає один з сульфаматних атомів гідрогену сполуки формули (Іа).
За іншим варіантом втілення даного винаходу, спосіб одержання натрієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, який є сполукою формули (Іа), включає: -і а) проведення реакції сполуки формули (І) з гідридом натрію, гідроксидом натрію, нижчим алкоксидом натрію чи амідом натрію в органічному розчиннику, або, за альтернативним варіантом, якщо проводять реакцію сполуки бо формули (І) з гідроксидом натрію чи нижчим алкоксидом натрію, у спирті; і ка 5) осадження продукту.
Конкретніше, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідридом натрію, в безводних умовах, в інертному - органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕГО, толуол, трет-бутилметиловий ефір (МТВЕ) і т.п., краще, ТГФ; і - продукт осаджують.
За іншим варіантом, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідроксидом натрію в органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕГО, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол і т.п.; або в суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п.; і продукт осаджують. іФ) За ще іншим варіантом, проводять реакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом натрію, таким як ко метоксид натрію, етоксид натрію, пропоксид натрію, трет-бутоксид натрію і т.п.; краще, з метоксидом натрію, краще, в безводних умовах, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕС2О, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, бо метанол, етанол і т.п. або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п., краще, у суміші метанол/ізопропілацетат, і продукт осаджують.
За ще іншим варіантом втілення, проводять реакцію сполуки формули (І) з амідом натрію в безводних умовах, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕСО і т.п., і продукт осаджують. 65 Натрієва сіль продукту може бути осаджена за допомогою антирозчинника, такого як гексан, пентан, гептан, циклогексан і т.п., краще, гексану, краще, при пониженій температурі в діапазоні від близько 25 до близько
-20 «С. За іншим варіантом, натрієва сіль продукту може бути осаджена шляхом випарювання розчинника.
Натрієва сіль продукту може бути кристалізована чи перекристалізована з органічного розчинника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат і т.п., або з суміші спирту та органічного розчинника, такої як Мметанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і т.п., краще, з етилацетату чи ізопропілацетату, необов'язково, при нагріванні для повного розчинення твердої речовини, при додаванні води, краще, у кількості, що дорівнює чи перевищує приблизно 2 еквіваленти, ще краще, у кількості, що становить близько 3-5 еквівалентів, ще краще, у кількості, що дорівнює близько З еквівалентів, та охолодженні. 70 За іншим варіантом, натрієва сіль продукту може бути кристалізована чи перекристалізована з органічного розчинника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат і т.п., чи з суміші спирту та органічного розчинника, такої як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і т.п., краще, з етилацетату, шляхом нагрівання для повного розчинення твердої речовини, а потім охолодження.
Інший варіант втілення винаходу передбачає калієву сіль сполуки формули (І). Краще, калієва сіль сполуки 75 формули (І) є сіллю, у якій катіон калію заміщає один сульфаматний атом гідрогену сполуки формули (1).
Краще, калієва сіль сполуки формули (І) є калієвою сіллю топірамату, який є сполукою формули (Іа).
Краще, калієва сіль топірамату, який є сполукою формули (Іа), є сполукою формули (І): 2 цс Кошк -8 мо о" Же -К сн, сч 25 не (и о у якій катіон калію заміщає один сульфаматний атом гідрогену сполуки формули (Іа).
Ще іншій варіант втілення даного винаходу є способом одержання калієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, що є сполукою формули (Іа), який включає: «- 20 а) проведення реакції сполуки формули (І) з гідридом калію, гідроксидом калію, нижчим алкоксидом калію чи амідом калію, в органічному розчиннику чи, за іншим варіантом, якщо проводять реакцію сполуки формули (І) з - гідроксидом калію чи нижчим алкоксидом калію, у спирту; і сч 5) осадження продукту.
Конкретніше, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідридом калію в безводних умовах, в інертному (ее) з органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕБСО, МТВЕ, толуол і т.п., краще, ТГФ; і продукт осаджують. М
За іншим варіантом, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідроксидом калію в органічному розчиннику, такому як ТГФ, Е.О, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол і т.п., чи в суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п., краще, у спирту, такому як етанол; і продукт осаджують. « 20 За ще іншим варіантом втілення, проводять реакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом калію, таким -в як метоксид калію, етоксид калію, пропоксид калію, трет-бутоксид калію і т.п., краще, етоксид калію, краще, в с безводних умовах, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕГО, МТВЕ, метанол, етанол і т.п., або в суміші :з» органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п., краще, в етанолі, і продукт осаджують.
За ще іншим варіантом втілення, проводять реакцію сполуки формули (І) з амідом калію в безводних умовах, -1 в інертному органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕСО і т.п.; і продукт осаджують.
Калієва сіль продукту може бути осаджена за допомогою антирозчинника, такого як гексан, пентан, гептан, (ее) циклогексан і т.п., краще, гексану, краще, при пониженій температурі в інтервалі від близько 25 до близько г) -2020. За іншим варіантом, калієва сіль продукту може бути осаджена шляхом випарювання розчинника.
Калієва сіль продукту може бути кристалізована чи перекристалізована з органічного розчинника, такого як - етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол, ізопропіловий спирт і т.п. або з суміші шк органічних розчинників, такої як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і т.п., краще, з суміші етилацетат/метанол чи етанол, шляхом нагрівання для повного розчинення твердої речовини і охолодження. 5Б Іншій варіант втілення винаходу є літієвою сіллю сполуки формули (І). Краще, літієва сіль сполуки формули (І) є сіллю, у якій катіон літію заміщає один сульфаматний атом гідрогену сполуки формули (1). (Ф) Краще, літієва сіль сполуки формули (І) є літієвою сіллю топірамату, який є сполукою формули (Іа). ка Краще, літієва сіль топірамату є сполукою формули (ІМ):
НС Є. о
Й вер» де «ее о М о 65 -Й сн
НЄ с: (м)
у якій катіон літію заміщає один сульфаматний атом гідрогену сполуки формули (Іа).
Інший варіант втілення даного винаходу є способом одержання літієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, що є сполукою формули (Іа), який включає: а) проведення реакції сполуки формули (І) з гідридом літію, гідроксидом літію, нижчим алкоксидом літію, алкіллітієм чи амідом літію в органічному розчиннику або, за іншим варіантом, якщо проводять реакцію сполуки формули (І) з гідроксидом літію чи нижчим алкоксидом літію, у спирту, і 5) осадження продукту.
Конкретніше, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідридом літію в безводних умовах, в інертному 7/0 органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕБ2О, МТВЕ і т.п., краще, ТГФ, і продукт осаджують.
За іншим варіантом, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідроксидом літію в органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕГО, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол і т.п., або в суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п., краще, в безводних умовах, і продукт осаджують.
За ще іншим варіантом, проводять реакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом літію, таким як метоксид літію, етоксид літію, пропоксид літію, трет-бутоксид літію і т.п., краще, в безводних умовах, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, Е.О, МТВЕ, метанол, етанол і т.п., або в суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п., і продукт осаджують.
За ще іншим варіантом, проводять реакцію сполуки формули (І) з алкіллітієм, таким як метилплітій, етиллітій, н-бутиллітій і т.п., краще, н-бутиллітій, в безводних умовах, в інертному органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕБО, МТВЕ і т.п.; і продукт осаджують.
За ще іншим варіантом, проводять реакцію сполуки формули (І) з амідом літію в безводних умовах, в інертному органічному розчиннику, такому як ТГФ, ЕСО і т.п., і продукт осаджують. сч
Літієва сіль продукту може бути осаджена шляхом випарювання розчинника.
Іншій варіант втілення винаходу є магнієвою сіллю сполуки формули (І). Краще, магнієва сіль сполуки і) формули (І) є сіллю, у якій катіон магнію заміщає один сульфаматний атом гідрогену сполуки формули (1).
Краще, магнієва сіль сполуки формули (І) є магнієвою сіллю топірамату, який є сполукою формули (Іа).
Краще, магнієва сіль топірамату є сполукою формули (М): «- зо НУ От о о Р плн сн «-
Ж од Дао Зно, 11 Хо с
НІС ох га то сну о Мк МН о со о ма: їм
З Но н Нз « (М) у якій катіон магнію заміщає один сульфаматний атом гідрогену у двох молекулах сполуки формули (Іа). З с Інший варіант втілення даного винаходу є способом одержання магнієвої солі сполуки формули (І), краще, "» топірамату, що є сполукою формули (Іа), який включає: " а) проведення реакції сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом магнію в безводних умовах, в органічному розчиннику; і р) осадження продукту. ш- Конкретніше, проводять реакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом магнію, таким як метоксид магнію, о етоксид магнію, трет-бутоксид магнію і т.п., краще, з метоксидом магнію, в безводних умовах, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, ізопропілацетат, ТГФ, ЕГО, МТВЕ, метанол, етанол і т.п., або в суміші ю органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, -к 20 етанол/ізопропілацетат і т.п., краще, у метанолі, і осадження продукту.
Магнієва сіль продукту може бути осаджена за допомогою антирозчинника, такого як гексан, пентан, гептан, -6ь циклогексан і т.п., краще, гексану, краще, при пониженій температурі в інтервалі від близько 25 до близько -202С. За іншим варіантом, магнієва сіль продукту може бути осаджена шляхом охолодження розчину до температури в інтервалі від близько 0 до близько -202С. За ще іншим варіантом, магнієва сіль продукту може бути осаджена шляхом випарювання розчинника.
ГФ) Даний винахід далі стосується нових кристалічних форм сполуки формули (ІІ) та сполуки формули (|) і 7 аморфних форм сполуки формули (ІІ), сполуки формули (Ії), сполуки формули (ІМ) та сполуки формули (М).
Варіант втілення даного винаходу є новими кристалічними формами сполук формули (ІІ), конкретніше,
Формою Ма1 та Формою Ма? і аморфною Формою Май. бо Аморфна Форма Май4 сполуки формули (Ії) може бути охарактеризована її зовнішнім виглядом (піниста тверда речовина) та відсутністю вузьких піків на РПД (відсутність рентгенівської дифракційної картини).
Аморфна Форма Ма4 може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (ІІ) з гідроксидом натрію в органічному розчиннику і осадження продукту шляхом обробки розчину антирозчинником або випарювання розчинника при зниженому тиску. бо Кристалічна Форма Маї! сполуки формули (ІІ) може бути охарактеризована її рентгенівською дифрактограмою,
що включає такі піки: дифрактограми, Ма-сіль, Форма Маї т твою ват 109 сч о - зо - см со з в « о що с зав 0зля0010000в8 з» ш- Кристалічна Форма Ма! сполуки формули (ІІ) може бути додатково охарактеризована її рентгенівською
Го! дифрактограмою, що включає такі великі піки: ю а дифрактограми, Ма-сіль, Форма Маї -з зв о м 65 бо 24445 3,6385 зи
Кристалічна Форма Ма! може бути одержана згідно з описаним вище способом, шляхом проведення реакції /о0 сполуки формули (Іа) з гідридом натрію, гідроксидом натрію чи нижчим алкоксидом натрію в органічному розчиннику чи їхній суміші, з необов'язковим випарюванням розчинника для осадження продукту, і кристалізацією чи перекристалізацією в органічному розчиннику, такому як етилацетат, ізопропілацетат і т.п., або суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, етанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, краще, метанол/ізопропілацетат, необов'язково, з нагріванням для повного розчинення твердої речовини, а потім додаванням води, краще, у кількості, що дорівнює чи перевищує приблизно 2 еквіваленти, ще краще, у кількості, що складає приблизно 3-5 еквівалентів, і найкраще, у кількості, що дорівнює близько З еквівалентів, та охолодження.
За іншим варіантом, кристалічна Форма Ма! може бути одержана шляхом витримування аморфної форми
Май4 в умовах підвищеної вологості.
Кристалічна Форма Ма2 сполуки формули (ІІ) може бути охарактеризована її рентгенівською дифракційною картиною, яка включає такі піки:
Піки рентгенівської сч щі (6) - - с со зв щі « 4 З є » 15 - звю зт 0010088 со ю з я ввю0ози 00100086 -з о іме)
Кристалічна Форма Ма? сполуки формули (ІЇ) може бути додатково охарактеризована її рентгенівською 60 дифрактограмою, що включає такі великі піки: дифрактограми, Ма-сіль, Форма Ма?2 вв 5,080 17,3817 89,5 то і
Кристалічна Форма Ма? може бути одержана перекристалізацією кристалічної Форми Ма! з безводного органічного розчинника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат і т.п., краще, з етилацетату, без додавання води, шляхом нагрівання та охолодження. с
Кристалічна форма сполуки формули (ІІ), а саме, Форма Маї, є тригідратом, тоді як кристалічна форма о сполуки формули (ІІ), а саме, Форма Маг, є негідратованою, як було визначено вимірюванням вмісту води у домас. за методом Фішера, результати якого наведені у Таблиці 5. - зо - сч со
Іншій варіант втілення даного винаходу передбачає нові кристалічні форми сполуки формули (І), ч- конкретніше, Форму К1 та Форму К2, і аморфну Форму КЗ.
Аморфна Форма КЗ сполуки формули (Ії) може бути охарактеризована її зовнішнім виглядом (піниста тверда речовина) та відсутністю вузьких піків на РПД (відсутність рентгенівської дифракційної картини).
Аморфна Форма КЗ може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (Іа) з гідроксидом «
Калію в органічному розчиннику, і осадження продукту шляхом випарювання розчинника. шщ с Кристалічна Форма К1 сполуки формули (ІІ) може бути охарактеризована її рентгенівською дифракційною картиною, що включає такі піки: ;» є дифрактограми, К-сіль, Форма К1 з со ю - 50 щ з о ю во вв 18,420 4,8128 2,8 о і см 2» о
Кристалічна Форма К1!1 сполуки формули (І) може бути додатково охарактеризована її рентгенівською дифрактограмою, що включає такі великі піки: - зо с дифрактограми, К-сіль, Форма К1 Ге со зв м ч 2 2 с . г» -І бо Кристалічна Форма К2 сполуки формули (ІІ) може бути охарактеризована її рентгенівською дифракційною картиною, що включає такі піки: іме) що шк дифрактограми, К-сіль, Форма К2 ов о ю во вв 13,805 6,4095 21,8 о і яв явив 00100000098 см 5 о - зо - с со з заяві ал 0010000009600000 щ зав | ов 11в6
Кристалічна Форма К2 сполуки формули (І) може бути додатково охарактеризована її рентгенівською дифрактограмою, що включає такі великі піки: « 0 т я ч дифрактограми, К-сіль, Форма К2 т» 2 - со де з я що о ю 60 р. 20,200 4,3925 501 віями о і зга озлев01000086 зов ов |1111гвв6
Кристалічні Форма КІ та Форма К2 можуть бути одержані шляхом перекристалізації аморфної Форми КЗ. Ге
Конкретніше, кристалічна Форма К1 може бути одержана перекристалізацією аморфної Форми КЗ з органічного (5) розчинника чи їхньої суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, у якій частка метанолу дорівнює приблизно 5 95 чи більше, за допомогою нагрівання та охолодження.
За іншим варіантом, кристалічна Форма К1 може бути одержана шляхом перекристалізації аморфної Форми
КЗ, кристалічної Форми К2 чи їхньої суміші з органічного розчинника, такого як етилацетат, ізопропілацетат, - етанол, метанол і т.п., чи з їхньої суміші, такої як етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і т.п., краще, - з етанолу, шляхом нагрівання та охолодження.
Кристалічна Форма К2 може бути одержана перекристалізацією аморфної Форми КЗ з органічного С розчинника чи їхньої суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, у якій частка метанолу дорівнює приблизно 590 со чи більше, шляхом нагрівання та охолодження.
За іншим варіантом, кристалічна Форма К2 може бути одержана перекристалізацією аморфної Форми КЗ з її органічного розчинника чи їхньої суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, у якій частка метанолу дорівнює приблизно 595 чи більше, шляхом нагрівання суміші для випарювання надлишку метанолу, вимірюваного за підвищенням температури кипіння до більш ніж приблизно 702С, і охолодження. «
Кристалічні Форма КІ! та Форма К2 сполуки формули (І) є негідратованими, як було визначено вимірюванням вмісту води у бомас. за методом Фішера, результати якого наведені у Таблиці 10. ші - " -
Ме Іншій варіант втілення даного винаходу є аморфною формою сполуки формули (ІМ), конкретніше, Формою ко ГИ. шу 20 Аморфна Форма ії сполуки формули (ІМ) може бути охарактеризована її зовнішнім виглядом (піниста тверда речовина) та відсутністю вузьких піків у РПД (відсутність рентгенівської дифракційної картини). - й Аморфна Форма І і1 може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (Іа) з гідроксидом літію в органічному розчиннику чи з алкіллітієм в інертному органічному розчиннику в безводних умовах, і осадження продукту випарюванням розчинника.
Ще інший варіант втілення даного винаходу є аморфною формою сполуки формули (М), конкретніше,
Формою Ма1. о Аморфна Форма Ма1 сполуки формули (М) може бути охарактеризована її фізичними властивостями (піниста ко тверда речовина) та відсутністю вузьких піків на РПД (відсутність рентгенівської дифракційної картини).
Аморфна Форма Мої може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (Іа) з нижчим бо алкоксидом магнію в органічному розчиннику, та осадження продукту за допомогою антирозчинника чи шляхом випарювання розчинника при зниженому тиску.
У тому значенні, що використовується тут, термін "суб'єкт" має стосуватися тварини, краще, ссавця, ще краще, людини, що є об'єктом лікування, спостереження чи експерименту.
У тому значенні, що використовується тут, термін "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість 65 активної сполуки чи фармацевтичного агента, що викликає біологічну чи медичну реакцію у тканинній системі, тварині чи людині, якої домагається дослідник, ветеринар, лікар чи інший клініцист, і яка включає полегшення симптомів захворювання чи розладу, лікування якого проводиться.
Солі за даним винаходом можуть бути введені суб'єкту, що потребує цього, у будь-якій дозі, що буде терапевтично ефективною. Оптимальні дози для введення можуть бути легко визначені фахівцями, і будуть змінюватися у залежності від конкретної використовуваної солі, способу введення, дієвості препарату та стадії розвитку хворобливого стану.
Крім того, фактори, асоційовані з конкретним пацієнтом, що одержує лікування, включаючи вік пацієнта, вагу, дієту та час введення, спричинюватимуть коригування дозувань.
Даний винахід далі пропонує спосіб лікування епілепсії у суб'єкта що потребує цього, який включає /о введення будь-якої з визначених тут солей у терапевтично ефективній кількості. Краще, для лікування епілепсії, солі вводять у дозах в інтервалі від близько 10 до б5Омг/день, ще краще, в інтервалі від близько 16 до 325мг/раз чи двічі на день.
Солі за даним винаходом можуть бути введені у будь-який придатний спосіб, який може визначити фахівець.
Конкретніше, солі сполук формули (І) можуть бути введені будь-яким парентеральним методом, включаючи, без /5 обмеження, пероральний, легеневий, інтраперитонеальний (ір), внутрішньом'язовий (іт), внутрішньовенний (ім), підшкірний (зс), трансдермальний, букальний, назальний, сублінгвальний, очний, ректальний та вагінальний шляхи введення. Солі сполук формули (І) можуть бути також введені безпосередньо до нервової системи інтрацеребральним, інтравентрикулярним, інтрацеребровентрикулярним, інтратекальним, інтрацистернальним, інтраспінальним та/або периспінальним шляхами введення, з використанням помпових пристроїв чи без них. 2о Фахівцям в цій області зрозуміло, що будь-яка доза чи частота введення, які забезпечують бажаний терапевтичний ефект, є придатними для використання за даним винаходом.
Для виготовлення фармацевтичних композицій за даним винаходом, одну чи кілька з описаних тут солей ретельно перемішують з фармацевтичним носієм згідно із звичайними методиками, причому носій може набувати широкого спектру форм у залежності від форми препарату, бажаної для введення, наприклад, сч г перорально, за допомогою супозиторію чи парентерально. При виготовленні композицій у дозованих формах для перорального введення можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні носії. Таким чином, для і) рідких препаратів для перорального введення, таких як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини, придатні носії та домішки включають воду, гліколі, масла, спирти, смакові агенти, консерванти, забарвлюючі агенти і т.п., для твердих препаратів для перорального введення, таких як, наприклад, порошки, капсули та таблетки, «- зо придатні носії та домішки включають крохмалі, цукри, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі агенти, розпушувальні агенти і т.п. Внаслідок зручності їхнього введення, таблетки та капсули є -- найкращими дозованими лікарськими формами для перорального введення, для яких, зрозуміло, с використовують тверді фармацевтичні носії. Якщо бажано, на таблетки може бути нанесене цукрове чи ентеросолюбільне покриття стандартними методами. Можуть бути виготовлені супозиторії, у яких какаова олія со з5 Може використовуватися як носій. Для парентеральних композицій, носій буде звичайно включати стерильну ча воду, але можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, з метою поліпшення розчинності чи для забезпечення їхнього зберігання. Можуть бути виготовлені також суспензії для ін'єкцій, у яких можуть бути використані відповідні рідкі носії, суспендувальні агенти і т.п.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть містити, на дозовану лікарську одиницю, наприклад, « таблетку, капсулу, порошок, дозу для ін'єкції, пакетик з бмл дозою суспензії, супозиторій і т.п., від близько з с 10 до близько 50Омг активного інгредієнта. . Наведені далі приклади описують винахід детальніше і призначені для того, щоб ілюструвати винахід, не и?» обмежуючи його.
Приклад 1
Калієва сіль - Форма К2 -І Топірамат (853,бмг) розчиняють у ТГФ (2,5мл). Розчин охолоджують на льодяній бані. До розчину потім додають по краплях 1М бутоксид калію у ТГФ (2,5мл). Розчин перемішують протягом ЗОхв. Утворюється осад. со Осад збирають на фільтрі та поміщають у вакуумну піч при 342С, одержуючи калієву сіль у Формі К2, у вигляді ка твердої речовини.
Приклад 2 - Калієва сіль - Форма К2 - М Топірамат (1,0007г, 2,95ммоль) розчиняють у діетиловому ефірі (2О0мл). Розчин охолоджують на бані з льодяною водою під Мо. До розчину додають по краплях 1М трет-бутоксид калію у ТГФ (2,95мл, 2,95ммоль).
Розчин перемішують протягом ЗОхв., утворюється осад. Осад збирають на фільтрі під М 5, промивають 5Б5 додатньою кількістю діетилового ефіру та висушують у вакуумній печі при температурі навколишнього середовища, одержуючи калієву сіль продукту у Формі К2, у вигляді білої твердої речовини. (Ф, Приклад З ко Калієва сіль - Форма КЗ
Топірамат (0,7512г) розчиняють у толуолі (15мл). Додають гідроксид калію (0,1440г) і розчин перемішують бо при Зббоб/хв. Приєднують пастку Діна-Старка і підвищують температуру нагрівальної пластини, поки толуол не почне бурхливо кипіти з поверненням конденсату до колби (при приблизно 18522). Розчин витримують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчину дають повільно охолонути, а потім фільтрують.
Залишковий розчинник видаляють в обертовому випарнику на водяній бані, встановленій на 30 С. Тверді речовини, що залишилися у колбі, розчиняють в етилацетаті (2мл). Потім до розчину додають гексани (15мл), що 65 приводить до утворення осаду. Осад збирають вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром (ЗОмл), одержуючи калієву сіль у Формі КЗ, у вигляді твердої речовини. Тверду речовину зберігають над РОБ.
Приклад 4
Натрієва сіль - Форма Ма1
Гідрид натрію (71,1мг) (6095 дисперсія у мінеральному маслі) промивають З рази пентаном та висушують під
Мо протягом ЗОхв. Додають по краплях розчин топірамату (500мг) у ТГФ (Змл). Потім додають додаткову порцію розчину топірамату (10Змг) у ТГФ (2мл). Розчин перемішують на бані з льодяною водою під Мо протягом ночі.
До розчину додають гексан (4мл) і розчин знов перемішують протягом ночі, в результаті чого утворюється суспендований осад. Розчин поміщають до холодильника, а потім до морозильної камери на ніч. Розчин забирають з морозильної камери і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 70 приблизно З годин. Осад, що утворився, збирають вакуум-фільтрацією та висушують на повітрі, одержуючи натрієву сіль у Формі Маї, у вигляді твердої речовини.
Приклад 5
Натрієва сіль - Форма Маз
Гідрид натрію (0,1076г) (6095 дисперсія у мінеральному маслі) промивають гексанами (ЗОмл) під М». Верхній /5 шар розчину відбирають сухою піпеткою. Решту гексанів швидко випарюють під Мо на протязі приблизно 1 години. Потім до суспензії гідриду натрію додають ТГФ (2мл) і одержану суспензію охолоджують на бані з льодяною водою. До холодної суспензії гідриду натрію додають по краплях розчин топірамату (853,8мг) у ТГФ (2,5мл). Потім до суміші додають гексани (25мл), що приводить до утворення осаду. Осад збирають вакуум-фільтрацією, промивають додатковою кількістю гексанів, а потім поміщають до вакуумної печі при 342С 2ор на приблизно год.
Одержану тверду речовину змішують з діетиловим ефіром (4О0мл) та озвучують. Розчин піддають вакуум-фільтрації і осад висушують у вакуумній печі при 342С, одержуючи натрієву сіль у Формі МаЗ, у вигляді твердої речовини.
Приклад 6 Га
Натрієва сіль - Форма Ма4
Гідрид натрію (507мг) промивають 4 рази пентаном (1Омл), а потім залишають сохнути у потоці сухого М». і)
Потім до гідриду натрію додають розчин топірамату (3,5г) у ТГФ (1О0мл) та перемішують при кімнатній температурі. Розчин охолоджують на бані з сухим льодом/ізопропіловим спиртом, а потім дають йому нагрітися до кімнатної температури. Потім розчин фільтрують крізь найлоновий фільтр 0,2мкм. Після цього розчин -- залишають протягом ночі під потоком Мо для повільного випаровування розчинника. До залишку додають гексани (15мл). Одержану суміш озвучують і по стінках посудини шкрябають паличкою, щоб спричинити -- осадження продукту. Додають ТГФ (1,5мл) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища,а.й СУ потім залишають стояти під Мо протягом 2 днів. Одержаний осад збирають вакуум-фільтрацією, промивають З рази гексанами (5мл) і поміщають на б годин до вакуумної печі при температурі навколишнього середовища, со з5 одержуючи натрієву сіль у Формі Ма4, у вигляді твердої речовини. Перед проведенням випробувань тверду ч- речовину злегка розтирають у агатовій ступці.
Приклад 7
Одержання натрієвої солі у Формі Ма4 «
Топірамат (3,4г, 1бммоль) розчиняють у ТГФ (40мл) при кімнатній температурі, а потім обробляють 5095 водн. 70 Ммаон (0,8г, 1О0ммоль). Після закінчення додавання реагента утворюється прозорий розчин. ТГФ випаровують - с при зниженому тиску і маслянистий залишок поміщають під вакуум для видалення будь-яких залишків ц розчинника чи води. Продукт утворюється у вигляді білої піни і є аморфною твердою речовиною. Рентгенівський "» дифракційний аналіз підтвердив, що продукт є аморфним.
Приклад 8
Одержання натрієвої солі у Формі Маї -І Топірамат (3,39г, ТОммоль) у ТГФ (5Омл) обробляють етоксидом натрію (2195мас., 3,24г, 1Оммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі. Етанол випаровують, залишок розчиняють у трет-бутилметиловому
Ме ефірі (100мл) і обробляють Н 20 (-0,4г), внаслідок чого утворюється кристалічна тверда речовина. Тверду ко речовину збирають фільтрацією та висушують на повітрі (3,9г у двох порціях). Тверду речовину суспендують у шу 20 етилацетаті (ЗОмл) і нагрівають настільки, щоб розчинити тверду речовину, не втрачаючи воду. Розчин швидко фільтрують крізь маленьку бавовняну пробку і залишають при кімнатній температурі. Продукт кристалізується на - й протязі приблизно 20хв. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають невеликою кількістю етилацетату та висушують на повітрі. Вода (9омас. за методом Фішера): 142905.
Приклад 9
Одержання натрієвої солі у Формі Маї
Гідрид натрію (9595, 0,51г, 20ммоль) суспендують у ТГФ (100мл) при кімнатній температурі. Топірамат о (6,7в8г, 20ммоль) додають порціями до суспензії. Наприкінці додавання утворюється майже прозорий розчин. ко Розчин швидко фільтрують крізь маленьку бавовняну пробку і ТГФ випаровують при зниженому тиску. Залишок розчиняють у етилацетаті (5Омл) та воді (1г). Розчин залишають при кімнатній температурі, поки не почнеться бо кристалізація продукту, а потім охолоджують на льодяній бані. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають невеликою кількістю етилацетату та висушують на повітрі. Вода (Уомас. за методом Фішера): 13,5905.
Приклад 10
Одержання натрієвої солі у Формах Мат та Ма?2
Топірамат (13,56г, 40ммоль) розчиняють у ТГФ (120мл) при кімнатній температурі, а потім обробляють 5090 65 водн. Маон (3,2г, 40ммоль). Наприкінці додавання реагенту утворюється прозорий розчин. ТГФ випаровують при зниженому тиску і залишок розчиняють у етилацетаті (15Омл). До розчину додають воду (близько 2г) при перемішуванні. Незабаром продукт починає кристалізуватися. Суміш залишають стояти при кімнатній температурі протягом 15хв., а потім охолоджують на льодяній бані до приблизно 5 С. Продукт, у Формі Маї, збирають фільтрацією, промивають етилацетатом та висушують на повітрі. Вода (Уомас. за методом Фішера): 13,58905.
Перекристалізація для одержання Форми Ма?
Зразок продукту (Зг, 7,2ммоль) змішують з етилацетатом (5Омл) і нагрівають на паровій бані до розчинення твердої речовини. Опалесціювальний розчин фільтрують у гарячому стані, а потім залишають стояти при кімнатній температурі. Продукт кристалізується у вигляді білої твердої речовини; суміш додатково охолоджують 7/0 на льодяній бані. Тверду речовину збирають фільтрацією та промивають холодним етилацетатом (1Омл), а потім висушують на повітрі, одержуючи продукт у Формі Маг. Вода: 1,649омас. за методом Фішера.
Приклад 11
Одержання калієвої солі у Формі К1
Гідроксид калію (8595, 0,6бг, ТОммоль) перемішують у етанолі (5Омл) при кімнатній температурі разом з 75 топіраматом (3,39г, ТОммоль). За кілька хвилин усі тверді речовини розчиняються. Розчинник випаровують при зниженому тиску. Залишок розчиняють у етилацетаті (5Омл) та воді (0,4г) і залишають стояти. Потім розчин охолоджують на льодяній бані, в результаті чого кристалізується біла тверда речовина. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають невеликою кількістю етилацетату і висушують на повітрі. Вода (бомас. за методом Фішера): 1,790.
Приклад 12
Одержання калієвої солі у Формі К1
Гідроксид калію (8590, 1,32г, 20ммоль) розчиняють у НО (2мл) при кімнатній температурі. Топірамат (6,78Гг, 20ммоль) у етилацетаті (7/бмл) додають до КОН і суміш перемішують при кімнатній температурі, одержуючи прозорий розчин. Розчинник випаровують при зниженому тиску, залишок знов розчиняють у етилацетаті (150мл) с та залишають стояти. Розчин потім охолоджують на льодяній бані, в результаті чого кристалізується біла тверда речовина. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають етилацетатом і висушують на повітрі. Вода о (9омас. за методом Фішера): 0,24905.
Перекристалізація
Зразок продукту (2г, 5,3ммоль) суспендують у етилацетаті (5Омл) та метанолі (мл) і суміш нагрівають на - че зо паровій бані до розчинення твердої речовини. Продовжують нагрівання з метою випаровування частини метанолу, і одержаний розчин залишають стояти при кімнатній температурі. Продукт кристалізується у вигляді - білої твердої речовини, яку збирають фільтрацією і висушують на повітрі. Га
Вода (бомас., за методом Фішера): 0,23905.
Приклад 13 со
Одержання калієвої солі у Формі К1 ї- трет-Бутоксид калію (1М у ТГФ, ЗОммоль) додають до розчину топірамату (10,2г, ЗОммоль) у ТГФ (75мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі, одержуючи прозорий розчин. Розчинник випаровують при зниженому тиску і залишок розчиняють у етилацетаті (15Омл) та метанолі (2О0мл). Розчин нагрівають для випаровування частини метанолу (спостерігається підвищення точки кипіння з 64 до 70 22). Розчин залишають « стояти, причому частина продукту кристалізується. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають - с етилацетатом і висушують на повітрі. Вода (Уомас. за методом Фішера): 0,24905. ц Фільтрат концентрують і залишають стояти при кімнатній температурі, одержуючи другу порцію продукту. "» Приклад 14
Одержання калієвої солі у Формах КІ та К2
Гідроксид калію (8595, 7,26бг, 110ммоль) додають при кімнатній температурі до розчину топірамату (З9Г, -І 115ммоль) у ТГФ (250мл) і метанолі (5Омл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом
ЗОхв., поки не розчиниться весь КОН з утворенням прозорого розчину. Розчинник випаровують при зниженому
Ме тиску і маслянистий залишок (51,2г) змішують з етилацетатом (З0Омл) та метанолом (15мл), а потім нагрівають ко на паровій бані. Залишок перетворюється на білу тверду речовину, а потім повністю розчиняється з утворенням шу 50 прозорого розчину. Розчин залишають охолонути до кімнатної температури, вносять як затравку кілька кристалів
К-солі і залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину збирають фільтрацією, - й промивають етилацетатом і висушують на повітрі, одержуючи Форму КЛ, у вигляді твердої речовини. Уомас. води за методом Фішера: 0,1695.
Фільтрат нагрівають для видалення більшої частини метанолу (точка кипіння зростає від 64 С до 755С, а загальний об'єм зменшується до З0О0мл). Розчин залишають стояти при кімнатній температурі приблизно на
Тгод., в результаті чого утворюється осад білої твердої речовини, який розбивають на шматочки перед о фільтрацією. Тверду речовину промивають етилацетатом і висушують на повітрі, одержуючи К2 у вигляді іме) твердої речовини. Тверда речовина до повітряного сушіння поводиться спочатку як гігроскопічний матеріал (стає липкою); після сушіння ніяких гігроскопічних властивостей не спостерігається. Уомас. води за методом Фішера: 6о 1,0996.
Приклад 15
Одержання калієвої солі у Формі КЗ
Гідроксид калію (8595, 13,2г, 200ммоль) розчиняють у воді (25мл) та додають при кімнатній температурі до розчину топірамату (68,6г, 202ммоль) у ТГФ (500мл), а потім перемішують при кімнатній температурі протягом 65 Охв. Розчинник випаровують при зниженому тиску, одержуючи пінисту тверду речовину (80,9г). Рентгенівський дифракційний аналіз підтвердив, що тверда речовина є аморфною.
Приклад 16
Одержання літієвої солі у Формі Г і1 н-Бутиллітій (МОмл 2М розчину у циклогексані, 20ммоль) додають повільно до розчину топірамату (7,Ог, 20бммоль) у ТГФ (5Омл) при температурі приблизно 25-359С. Розчинник випаровують при зниженому тиску, одержуючи пінисту світло-жовту аморфну тверду речовину. Рентгенівський дифракційний аналіз підтвердив, що тверда речовина є аморфною.
Приклад 17
Одержання магнієвої солі у Формі Ма1 70 Магнієву стружку (0,24г, 1Оммоль) у метанолі (100мл) нагрівають на паровій бані, поки Ма не розчиниться.
Топірамат (6,78г, 2о0ммоль) додають до розчину Мо-метоксиду і нагрівають на паровій бані протягом близько бхв., а потім охолоджують до кімнатної температури. Уникають будь-якого контакту з водою. Розчинник випаровують при зниженому тиску і залишок далі висушують під вакуумом при кімнатній температурі до постійної ваги, одержуючи продукт у вигляді білої пінистої аморфної твердої речовини. Рентгенівський дифракційний 7/5 аналіз підтвердив, що тверда речовина є аморфною.
Приклад 18
Одержання натрієвої солі у Формі Ма1
Топірамат (50г, 0,147моль) розчиняють у ізопропілацетаті (ббОмл) і обробляють З09о-ним Маосн з у метанолі (28,5мл). Світло-жовтий розчин нагрівають до кипіння для відгонки деякої частини розчинника (азеотропна суміш метанол/ізопропілацетат, 70,2/29,8, т.кип. 6423), поки температура у колбі не досягне 8520.
Після цього реакційну суміш охолоджують до приблизно 20-252С. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт (для видалення будь-якого нерозчинного залишку) та промивають ізопропілацетатом (бОмл). Розчин потім нагрівають до 5020. До розчину додають воду (7,9мл) протягом їхв. Продукт залишають кристалізуватися при температурі близько 20-25 протягом ночі. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають ізопропілацетатом (50мл) Ге та висушують у вакуумній печі, у якій встановлено чашку з водою, при 302 протягом 24год. Вода (Уомас. за о методом Фішера): 1390.
Приклад 19
Одержання натрієвої солі у Формі Ма1
Топірамат (50г, 0,147моль) розчиняють у ізопропілацетаті (3б7мл) (2,5л/моль). Додають при кімнатній -- температурі метоксид натрію 3095 у метанолі (27,2мл, Текв.). Суміш перемішують протягом 1Охв., а потім «- фільтрують при температурі близько 22-252С. Фільтрат потім нагрівають до 35 С. Після цього додають воду (вмл, Зекв.), і після внесення затравки напинається кристалізація. Суміш охолоджують до приблизно 22-25 ФС с протягом ЗОхв., а потім охолоджують далі льодяною водою до приблизно 0-5 2. Осад збирають на фільтрі, с промивають ізопропілацетатом (5Омл) (0,35л/моль) та висушують при 352С під вакуумом протягом 18год.
Приклад 20 -
Перекристалізація калієвої солі у Форму К1
Тверду калієву сіль топірамату (66бг; суміш двох поліморфних форм К2 та КЗ) суспендують у етанолі (250мл) і суміш нагрівають до кипіння, поки усі тверді речовини не розчиняться. Гарячий розчин фільтрують крізь целіт « дю і суміш розводять додатковою кількістю етанолу до кінцевого об'єму ЗбОмл. До ще гарячого прозорого розчину з вносять як затравку кілька кристалів твердої речовини Форми К1 і залишають при кімнатній температурі без с зовнішнього охолодження. З початком охолодження розчину починається повільна кристалізація продукту у :з» формі твердої речовини. Кристалізаційну колбу тримають у холодильнику протягом ночі і холодну суміш фільтрують для виділення твердого продукту. Кристалічну тверду речовину промивають холодним етанолом, потім діетиловим ефіром, а потім висушують на повітрі. - 15 Фільтрат концентрують до об'єму близько 150мл і залишають стояти при кімнатній температурі протягом 2 днів. Тверду речовину, що утворюється, збирають фільтрацією, промивають холодним етанолом, а потім (ее) висушують на повітрі. РПД-картина показала, що це Форма К1.
Приклад 21
Одержання калієвої солі у Формі К1 - 70 Топірамат (163,8г, 483ммоль) суспендують у етанолі (50Омл). Потім до суміші додають етоксид калію в ще етанолі (2495, 168г, 479ммоль). Наприкінці додавання майже весь топірамат розчиняється (загальний об'єм близько 750мл). Первинна кристалізація приводить до одержання пастоподібної твердої речовини. Суміш обережно нагрівають на паровій бані, поки вона не перетвориться на рідину. Після цього продовжують нагрівання на нагрівальній пластині з перемішуванням, поки не розчиниться вся тверда речовина. Гарячий розчин фільтрують крізь целіт та промивають гарячим етанолом (5Омл). Розчин знов нагрівають до кипіння, в
ГФ) результаті чого утворюється прозорий розчин. До ще гарячого розчину вносять затравку кристалів Форми К1, а 7 потім залишають при кімнатній температурі на ніч. Колбу охолоджують на льодяній бані протягом 2год. і тверду речовину збирають фільтрацією. Тверду речовину промивають холодним етанолом (100мл), потім діетиловим ефіром, а потім висушують на повітрі. Тверду речовину далі висушують у вакуумній печі протягом ночі при 60 приблизно 40-50. РПД-картина відповідає Формі К1. Вода (Уомас. за методом Фішера): 0,1496.
Фільтрат концентрують до приблизно 200Омл. Розчин залишають стояти при кімнатній температурі, одержуючи другу порцію матеріалу Форми К1.
Приклад 22 в5 Тест на максимальний електрошоковий напад (МЕ5)
Протисудомну активність визначали за допомогою тесту МЕ5, який описаний |Зм/іпуага Е.А., Муосднеаа У.Н.,
МУпйе Н.5., ЕгапКіп М.К. Ехрегітепіа! зеїесіоп, диапійісайоп, апа емаїчайоп ої апіісопуцізапів. У книзі:
І ему В.Н. еї а)ї., едв. Апііеріієріїс Огидв. З3'Я ед. Мем Хогк: Бамеп Ргезз, 1989:85-1021.
Згідно з цією процедурою, змінний струм бОГц (миші - ХОМА, пацюки - 150мМА) подають протягом 0,2с на Корнеальні електроди за допомогою апарата, здатного точно регулювати силу та тривалість тока. Увігнутий бік електрода (діаметр 2мм для мишей; діаметр 4,0мм для пацюків) встановлюють на кожну рогівку. Струм надійно викликає у всіх гризунів одиничний конвульсивний епізод, що включає, як компонент, тонічне витягання задньої кінцівки. Безпосередньо перед встановленням корнеальних електродів на кожен електрод наносять краплину сольового розчину (електроліт, який сприяє дисперсії струму та зменшує кількість летальних випадків). 70 Гризунів під час цієї процедури утримують рукою і вивільняють негайно після стимулювання для спостереження за конвульсією, поки вона триває.
Тестову сполуку чи відповідний носій вводять гризунам, яких не годують з вечора, оральним шляхом (примусове введення крізь шлунковий зонд). (За іншим варіантом, тестова сполука чи носій можуть бути введені інтраперитонеальним, внутрішньовенним, підшкірним чи внутрішньом'язовим шляхами). Після цього, здійснюють 75 електричне стимулювання гризунів у момент часу, який відповідає очікуваному піку активності тестової сполуки.
Тест закінчується після завершення спостереження перебігу конвульсії (типово, менше 1 хвилини після електричного стимулювання), і гризунів після цього негайно умертвляють вдиханням діоксиду карбону.
Усунення тонічного компонента екстензора задньої кінцівки при судомі було використане як кінцева точка цих випробувань. Відсутність цього компонента вказує на те, що тестова сполука має здатність перешкоджати поширенню судомного розряду у нервовій тканині. Значення Еб»5о тестових сполук обчислюють як дозу, потрібну для блокування тонічного компонента екстензора задньої кінцівки при МЕзЗ-індукованій судомі у 5095 підданих тестуванню гризунів.
Форму КІ калієвої солі топірамату (сполука формули (Іа)) випробовували на пацюках згідно з описаною вище процедурою при оральному введенні дози. Розрахункове значення ЕО 5о, визначене у двох окремих вимірах, су становило З,1мг/кг та 8,1мг/кг через 2 години після введення дози.
Форму КІ калієвої солі топірамату (сполука формули (Іа)) випробовували на мишах згідно з описаною вище і9) процедурою при оральному та інтраперитонеальному (ІР) введенні дози, і одержали такі розрахункові значення
ЕбБо:
Введення перорально Еб5о через 2год.-40бмг/кг, «--
Введення ІР Еб»о через 2год.-26,8мг/кг,
Введення ІМ Еб»ьо через 5хв.-41,51мг/кг. -
Форму Ма! натрієвої солі топірамату (сполука формули (Іа)) випробовували на пацюках згідно з описаною су вище процедурою при пероральному введенні дози. Розрахункове значення ЕО 5о становило 4,8мг/кг через 2 години після введення дози. со
Форму Маї1 натрієвої солі топірамату (сполука формули (Іа)) випробовували на мишах згідно з описаною вище процедурою при введенні доз інтраперитонеально (ІР), і одержали такі розрахункові значення ЕОво:
Введення ІР Еб»5о через ЗОхв.-45,44мг/кг,
Введення ІМ Еб»ьо через 5хв.-46,18мг/кг. «
Хоч наведений вище опис розкриває суть даного винаходу, а приклади наведені для ілюстрації, має бути
Зрозумілим, що практика винаходу охоплює всі звичайні варіанти, удосконалення та/або модифікації що входять с до обсягу наведеної нижче формули винаходу та її еквівалентів.
Claims (14)
- ;» Формула винаходу -і 1. Сіль катіону калію, натрію, літію чи магнію сполуки формули (1): г нс - о ко й: - 70 не о ах "МН - М ГО) 2 о-у- сн, нс З о у якій сіль сполуки формули (І) утворена по сульфаматній групі.
- ю 2. Сіль за п. 1, у якій сполука формули (І) є топіраматом.
- 3. Сіль за п. 1, у якій катіон калію, натрію, літію чи магнію заміщає один сульфаматний атом гідрогену. 60
- 4. Сіль за п. 1, у якій сіль сполуки формули (І) є натрієвою сіллю топірамату.
- 5. Сіль за п. 4, що має формулу (ІЇ): б5 не ге! (І). З х ра о о тв е поши не о ще о о "МН- Ма" о о сн й не "З
- 6. Сіль за п. 5, яка характеризується по суті такою рентгенівською дифракційною картиною: і вв вжи 00100008 см 2 о - зо - ся со з щ « з з с ї» - со ю зав 20010088 ою-
- 7. Сіль за п. 5, яка характеризується по суті такою рентгенівською дифракційною картиною: о ю во вв 21,710 4,0903 16,0 то
- 8. Сіль за п. 5, яка характеризується по суті такою рентгенівською дифракційною картиною: сч о - зо «- см со звю зт 00100088 ї- « зввю зи 00000006 о З с з щі -І Го)
- 9. Сіль за п. 5, яка характеризується по суті такою рентгенівською дифракційною картиною: ю з ю з зв о ю во б5 25,665 34682 35,7
- 10. Фармацевтична композиція, яка містить сіль за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
- 11. Спосіб одержання солі лужного металу сполуки формули (І), який включає проведення реакції сполуки формули (1): () не 0 шо о о о й: т Не о о о МН,-ї. не сн, З з гідридом лужного металу в безводних умовах, гідроксидом лужного металу, нижчим алкоксидом лужного металу чи амідом лужного металу в безводних умовах, в органічному розчиннику, та осадження продукту.
- 12. Спосіб за п. 11, у якому сполука формули (І) є топіраматом.
- 13. Спосіб за п. 11, у якому гідрид лужного металу є гідридом калію, натрію, літію, гідроксид лужного металу є гідроксидом калію, натрію, літію, нижчий алкоксид лужного металу є нижчим алкоксидом калію, натрію, Ге! літію або амід лужного металу є амідом калію, натрію, літію. о
- 14. Спосіб за п. 13, у якому сполука формули (І) є топіраматом. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ж- науки України. У р «- с (ее) і - -с . и? -І (ее) іме) - 50 - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30396201P | 2001-07-09 | 2001-07-09 | |
| PCT/US2002/021016 WO2003006467A1 (en) | 2001-07-09 | 2002-07-03 | Novel anticonvulsant derivative salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78211C2 true UA78211C2 (en) | 2007-03-15 |
Family
ID=23174444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004010229A UA78211C2 (en) | 2001-07-09 | 2002-03-07 | Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7098188B2 (uk) |
| EP (1) | EP1414824B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005502629A (uk) |
| KR (1) | KR20040013127A (uk) |
| CN (1) | CN1288159C (uk) |
| AR (1) | AR036137A1 (uk) |
| AT (1) | ATE361304T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002346042B2 (uk) |
| BR (1) | BR0211063A (uk) |
| CA (1) | CA2452612A1 (uk) |
| DE (1) | DE60219922T2 (uk) |
| DK (1) | DK1414824T3 (uk) |
| ES (1) | ES2284884T3 (uk) |
| HK (1) | HK1064094A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040017A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0401080A2 (uk) |
| IL (2) | IL159698A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04000232A (uk) |
| NO (1) | NO20040066L (uk) |
| NZ (1) | NZ530507A (uk) |
| PL (1) | PL367635A1 (uk) |
| PT (1) | PT1414824E (uk) |
| RU (1) | RU2320665C2 (uk) |
| SI (1) | SI21370A (uk) |
| UA (1) | UA78211C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003006467A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200400970B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7041650B2 (en) | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| UA78211C2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-03-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant |
| CA2465952A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-05-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Treatment and prevention of paresthesia comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and potassium |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US6559293B1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
| US20090088443A1 (en) * | 2002-02-15 | 2009-04-02 | Julius Remenar | Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| JP4906233B2 (ja) | 2002-03-01 | 2012-03-28 | ユニバーシティー オブ サウス フロリダ | 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相 |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| MXPA05000232A (es) * | 2002-06-21 | 2005-06-17 | Transform Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada. |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| US7638291B2 (en) * | 2004-10-25 | 2009-12-29 | Seradyn, Inc. | Immunoassays for topiramate |
| US20060088886A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-04-27 | Anlong Ouyang | Topiramate analogs |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9489372B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Apple Inc. | Web-based spell checker |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| TWI826531B (zh) | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
| US20210169844A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-10 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating epilepsy, seizures and other conditions |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4513008A (en) * | 1982-07-30 | 1985-04-23 | The Vinoxen Company, Inc. | Virucidal compositions and therapy |
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| AU651244B2 (en) * | 1991-09-19 | 1994-07-14 | Mcneilab, Inc. | Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol |
| US5242942A (en) * | 1992-04-28 | 1993-09-07 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates |
| US5384327A (en) * | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
| US5498629A (en) * | 1993-12-23 | 1996-03-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates |
| US5998380A (en) * | 1995-10-13 | 1999-12-07 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Treatment of migraine |
| US5952187A (en) * | 1995-12-01 | 1999-09-14 | Oxis International, Inc. | Topiramate immunoassay |
| US6541520B1 (en) | 1998-08-05 | 2003-04-01 | Brookhaven Science Associates | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
| BR0008477A (pt) * | 1999-02-24 | 2002-01-22 | Univ Cincinnati | Método para tratar um distúrbio de controle do impulso |
| US7041650B2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| UA78211C2 (en) | 2001-07-09 | 2007-03-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant |
| US6559293B1 (en) | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
-
2002
- 2002-03-07 UA UA2004010229A patent/UA78211C2/uk unknown
- 2002-07-03 CA CA002452612A patent/CA2452612A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-03 MX MXPA04000232A patent/MXPA04000232A/es active IP Right Grant
- 2002-07-03 PT PT02744798T patent/PT1414824E/pt unknown
- 2002-07-03 BR BR0211063-6A patent/BR0211063A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 CN CNB028172035A patent/CN1288159C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 EP EP02744798A patent/EP1414824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 AT AT02744798T patent/ATE361304T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 IL IL15969802A patent/IL159698A0/xx unknown
- 2002-07-03 WO PCT/US2002/021016 patent/WO2003006467A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-03 NZ NZ530507A patent/NZ530507A/en unknown
- 2002-07-03 DE DE60219922T patent/DE60219922T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 US US10/188,924 patent/US7098188B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 ES ES02744798T patent/ES2284884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 SI SI200220021A patent/SI21370A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 RU RU2004100274/04A patent/RU2320665C2/ru active
- 2002-07-03 JP JP2003512237A patent/JP2005502629A/ja active Pending
- 2002-07-03 DK DK02744798T patent/DK1414824T3/da active
- 2002-07-03 PL PL02367635A patent/PL367635A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-03 KR KR10-2004-7000233A patent/KR20040013127A/ko active IP Right Grant
- 2002-07-03 HU HU0401080A patent/HUP0401080A2/hu unknown
- 2002-07-03 AU AU2002346042A patent/AU2002346042B2/en not_active Ceased
- 2002-07-08 AR ARP020102553A patent/AR036137A1/es unknown
-
2004
- 2004-01-02 IL IL159698A patent/IL159698A/en active IP Right Grant
- 2004-01-08 NO NO20040066A patent/NO20040066L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-01-09 HR HR20040017A patent/HRP20040017A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-02-05 ZA ZA200400970A patent/ZA200400970B/en unknown
- 2004-09-08 HK HK04106824A patent/HK1064094A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-09 US US11/327,984 patent/US20060105966A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78211C2 (en) | Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant | |
| RU2328502C2 (ru) | Новые замещенные сульфаматные противосудорожные производные | |
| TWI704137B (zh) | 四取代烯化合物及其等之用途 | |
| TWI636981B (zh) | 可作為鈉依賴性葡萄糖轉運子（ｓｇｌｔ）抑制劑之化合物之製備方法 | |
| JP2020189862A (ja) | ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ | |
| AU2002346042A1 (en) | Novel anticonvulsant derivative salts | |
| WO2018098472A1 (en) | Crm1 inhibitors for treating epilepsy | |
| KR20180128015A (ko) | 피리미딘 및 그의 변이체, 및 그의 용도 | |
| DK149858B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af morfinderivater | |
| TW378207B (en) | Benzylidene derivatives | |
| RU2330041C2 (ru) | Новые соли противосудорожных соединений | |
| PL186411B1 (pl) | Pochodne 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne, zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie tych pochodnych jako środka leczniczego | |
| ES2259376T3 (es) | 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas y sus derivados, composiciones y procedimientos. | |
| JP2014501753A (ja) | ３−クロロ−４［（２ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−［（１ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリルの多形、前記多形を含む医薬組成物および使用方法、ならびにその調製方法 | |
| NO811212L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antidepressive pyrrolypiperidiner. | |
| JP2005500374A (ja) | ＮＭＤＡ−アンタゴニストとしての置換された５，６，６ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−７−オキサ−５−アザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸誘導体 | |
| UA112898C2 (uk) | Індолкарбонітрили як селективні модулятори андрогенного рецептора | |
| KR20050020799A (ko) | 신규한 치환된 설파메이트 항경련 유도체 |