NO811212L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antidepressive pyrrolypiperidiner. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av antidepressive pyrrolypiperidiner.Info
- Publication number
- NO811212L NO811212L NO811212A NO811212A NO811212L NO 811212 L NO811212 L NO 811212L NO 811212 A NO811212 A NO 811212A NO 811212 A NO811212 A NO 811212A NO 811212 L NO811212 L NO 811212L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- methylpyrrol
- piperidinol
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- XJPUELMPVGNIAR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1(O)C1=CC=CN1C XJPUELMPVGNIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YWYSUHMRUGHTHJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2N(C=CC=2)C)=C1 YWYSUHMRUGHTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 5
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- -1 elixirs Substances 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- FYNZLNTWHGFUEV-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-pyrrol-2-yl)piperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CN1 FYNZLNTWHGFUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065508 Orthostatic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolylpiperi-diner, fremgangsmåte for fremstilling av disse og anvendelse av disse som antidepressiva..
Mentale sykdommer innbefatter psykoser og neuroser. Symptomene som krever behandling innbefatter depresjon, angst, agitasjon og hallusinasjoner. Legemidler som særlig anvendes for behandling av både reaktive og endogene depresjoner innbefatter monoaminoxidase (MAO) inhibitorer slik som ipronia-zid, tranylcypromin, nialamid, fenelzin og pargylin og de ikke-MAO-inhiberende tricykliske aromatiske dibenzazepiner som slik som imipramin og dibenzocycloheptadiener slik som amitriptylin.
Alle av disse legemidler har bivirkninger som be-grenser deres anvendelighet. MAO-inhibitorene kan bevirke skjelvinger, søvnløshet, hypdrhydrose, agitasjon, hypermanisk adferd, forvirring, hallusinasjoner, kramper, orthostatisk hypertensjon og død. De bevirker hyppit svimmelhet, hodepine, inhibering av ejakulasjon, vanskelig urinering, svekkethet, tretthet, tørr munn, forstoppelse og uklart syn. Imipramin kan fremkalle uklart syn, tørr munn, forstoppelse, urinreten-sjpn, orthostatisk hypotensjon, respirasjonsnedsettelse, myocardial infarkt og kongestivt hjertesvikt. Lignende van-skeligheter oppstår med amitriptylin.
Det er således et ekte behov for psykoterapeutiske midler som er effektive og som har færre bivirkninger enn de legemidler som anvendes idag. Det er også et behov for legemidler som har en forskjellig virkningsmåte ved de for tiden anvendte da ingen er fullstendig effektive. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilfredsstiller disse kriterier.
Japansk publisert søknad 73/56687 tilhørende Hoshitomi Pharmaceutical Industries, Inc. beskriver anti-diabetiske og antiinflammatoriske midler innbefattende forbindelser av formelen"
hvori R = H eller alkyl. Disse forbindelser fremstilles ved dehydrering av de tilsvarende piperidinoler. Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en forbindelse valgt fra gruppen bestående av (a) l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol, (b) l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)pyridin, og (c) . et farmasøytisk akseptabelt salt av (a)
eller (b) .
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt et farmasøytisk preparat inneholdende en effektiv antidepressiv mengde av minst én av de ovenfor angitte forbindelser, og en fremgangsmåte for anvendelse av forbindelsene for å behandle depresjon i et pattedyr.
Oppfinnelsen angår envidere en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som ovenfor beskrevet, ved hvilken
(a) n-butyllithium bringes i kontakt med N-
methylpyrrol oppløst i et inert løsnings-middel. (b) det resulterende lithiumsalt bringes i kontakt med 1-methyl-4-piperidon ved en temperatur innen området fra 0° C til 25° C, og (c) det resulterende l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol gjenvinnes, eller det dannes et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller det erholdte l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol dehydreres ved at det bringes i kontakt med et dehydreringsmiddel. under dannelse av 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)-pyridin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har følgende strukturformler:
Forbindelsen av formel I er 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)pyridin og forbindelsen av formel II
er l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol.
Forbindelsen av formel II fremstilles ved omset-ning av n-butyllithium med et svakt støkiometrisk overskudd av N-methylpyrrol oppløst i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis diethylether. Da reaksjonen forløper lett, er ingen spesielle reaksjonsbetingelser kritiske. Imidlertid foretrekkes det at reaksjonen utføres under omrøring ved tilbakeløpskjøling i 4 - 20 timer.
Det resulterende lithiumsalt omsettes deretter med l-methyl-4-piperidon ved en temperatur i området fra 0° C til 25° C. Heller ikke her er andre reaksjonsbetingelser kritiske, men det foretrekkes at reaksjonstrinnet utføres ved dråpevis tilsetning av l-methyl-4-piperidon ved ca. 0° C.
De ovenfor angitte reaksjoner er vist ved følgende reaksjonsskjema:
Forbindelsene av formel I fremstilles ved dehydrering av forbindelsene av formel II med et egnet mildt dehydreringsmiddel slik som et aluminiumoxyd, et siliciumoxyd eller et silicat.
Som anvendt her menes med uttrykket "dehydreringsmiddel" en 'mild kjemisk forbindelse som fjerner vann fra de organiske forbindelser uten å angripe resten av molekylet. Sterke kjente dehydreringsmidler slik som svovelsyre og fosforsyre er ikke egnet.
Dehydreringsreaksjonen av forbindelsene av formel II utføres :ved oppvarming av forbindelsen av formel II i toluen til tilbakeløpskjøling i nærvær av et mildt dehydreringsmiddel i 1 - 5 timer.
Forbindelsene av formel I og II kan også anvendes i de farmasøytiske preparater i form av et salt derav for å gi den korrekte mengde av basen. Salter dannes med hvilke som helst av de farmasøytisk akseptable syrer som er vel kjent innen faget. Eksempler på slike akseptable syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, hydrobrom, syre, oxalsyre, maleinsyre, ravsyre, benzoesyre, melkesyre og pamoinsyre. Hydrokloridsyresaltene er foretrukket. Eksempel 1
l- methyl- 4-( l- methyl- pyrrol- 2- yl)- 4- piperidinol
En 1,6 M løsning av n-butyllithium i 175 ml hexan ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 24,2 g N-methylpyrrol i 250 ml diethylether inneholdt i en reaksjonskolbe (under nitrogen). Etter at tilstningen var fullført ble den resulterende blanding oppvarmet til tilbake-løpskjøling under omrøring i 16 timer, ble deretter avkjølt til 0° C. 34 g l-methyl-4-piperidon ble dråpevis tilsatt fra en dråpetrakt idet temperaturen ble opprettholdt ved 0° C under tilsetningen ved avkjøling av reaksjonskolben med tørris-acetonbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og ble deretter helt over i isvann under dannelse av 26 g av titelforbindelsen i en krystallinsk form, og omkrystallisering fra heptan ga hvite prismer med sm.p. 123 - 123,5° C
Eksempel 2
1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- methyl- 4-( 1- methylpyrrol- 2- yl) - pyridin, hydrokloridsalt
En blanding av 3 g l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol, 3 g "Florisil" og 50 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 5 timer, ble avkjølt til romtemperatur, dekantert, fordampet under dannelse av en tung olje som ble løst i 20 ml diethylether. Gassformig HC1 ble boblet gjennom løsningen under dannelse av titelforbindelsen i krystallinsk form. Utbytte: 2,2 g, sm.p. 222 - 230° C.
De antidepressive midler ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle depresjon av den reaktive og endogene type på en hvilken som helst måte som gir kontakt av det aktive middel med midlets virkningssted i kroppen på et pattedyr. De kan administreres ved en hvilken som helst konvensjonell måte tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske preparater, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. Eksempel-vis kan administreringen foretas parenteralt, dvs. subcutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt. Alterna-tivt eller ledsagende kan administreringen foretas oralt. Forbindelsene kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhen-gig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karak-teristika av det spesielle middel, og dets virkemåte og administreringsform, alder, helse og vekt på mottageren, arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel være 0,1 til 8,0 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,25 til 4,0, og fortrinnsvis 0,5 til 2,0 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag gitt i oppdelte doser to til fire ganger daglig eller i en administreringsform med forlenget frigivelse effektiv for å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) egnet for internal administrering inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på
0,5 - 95 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskeformige doseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner, og den kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel
og pulverformede bærere slik som laotose, sucrose, manitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearin-
syre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremtilles som produkter med forlenget frigivelse, for å gi kontinuerlig frigivelse av et medikament over tidsrom på flere timer. Tabletter kan være sukkerbelagte eller film-belagt for å maskere enhver utiltalende smak og beskytte
tabletten mot atmosfæren, eller være enteriske belagt for selektiv oppbrytning i den gastrointestinale traktus.
Væskedoseringsformer for oral administrering kan inneholde farve og smaksgivende stoffer for å øke pasienten akseptering av disse.
Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk salt-vann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vann-løselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliserings-midler, og om nødvendig, bufferforbindelser. Antioxydasjons-midler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascor-binsyre enten alene eller kombinert, er egnede stabiliserings-midler. Også anvendt er sitronsyre og dens-salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumklorid, methyl-eller propyl-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærer er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin, et standardverk innen dette område.
Egnede farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved
å fylle standard to-delte harde gelatinkapsler hver med 2 5 mg pulverformet aktiv bestanddel, 200 mg lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje ble fremstilt og injisert ved hjelp av en positiv fortreng-ningspumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 25 mg aktiv bestanddel. Kapslene ble vasket i petroleumether og tørket.
Tabletter
Et stort antall tabletter ble fremstilt ved konven-sjonelle prosedyrer slik at doseringsenheten er 25 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloidal silicondioxyd, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg mais-stivelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan påføres for å forbedre smaken eller forsinke absorpsjonen.
Injiserbare preparater
Et parenteralt preparat egnet for administrering ved injeksjon ble fremstilt ved omrøring av 1,5 vekt%
aktiv bestanddel i 10 vol% propylenglycol og vann. Løsningen ble gjort isotonisk med natriumklorid og sterilisert ved fil-trering.
Suspensjon
En vandig suspensjon ble fremstilt for oral administrering slik at hver 5 ml inneholder 25 mg finoppdelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolløsning, U.S.P., og 0,025 ml. vanillin.
Anti- depressiv avendthet
Den anti-depressive aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved tester utført på hvite hunnmus hvori forhindring av tetrabenzin-indusert sedasjon og depresjon ble demonstrert. Denne musetest er forutsigelig for human anti-depressiv respons (Everett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", side 164 i "Antidepressant Drugs" (Proceedings of the First International Symposium), S. arattini og M.N.G. Dukes, eds., 1967).
Eksempel A
Grupper på 10 Carworth CF^S hunnmus, 18 - 21 g hver, ble fastet i 1,5 time og ble intubert med antagonisk forbindelser ved orale doser på 0, 0,33, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1 %-ig methocel<R->l,25 % TweenR 80. Musene ble ut-fordret 30 minutter senere med tetrabenazin (som methansul-fonat), 32 mg/kg intraperitonealt (oppløst i 0,20 ml 0,05 M KC1 ved pH 2,0). 1 time etter antagonisten (30 minutter etter tetrabenazin) ble musene undersøkt med hensyn til tegn på ekploratorisk aktivitet og ptosis (øyelokklukning). Normal eksploratorisk aktivitet (lindring for sedasjon) ble nedtegnet når en mus løftet etter halen fra en gruppe på 10 i et testbur og anbragt på et rustfritt testbokslokk (31,75 x 20,32 cm med maskevidde 0,84 cm) enten snudde hodet horison-talt 30° i begge retninger eller beveget seg til kanten av sikten innen 10 sekunder etter at den var blitt plassert på denne. Lindring for ptosis ble nedtegnet når øyelokkluknin-gen var mindre enn 50 % i begge øyne nøyaktig 2 sekunder etter at musen var plassert med front mot observatøren. Tabell 1 gir resultatene.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en antidepressiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av
(a) l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol,
(b) 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)pyridin og
(c) et farmasøytisk akseptabelt salt av (a)
eller (b),
karakterisert ved at
(a) n-butyllithium bringes i kontakt med N-methylpyrrol oppløst i et inert løsnings-middel,
(b) det resulterende lithiumsalt bringes i kontakt med l-methyl-4-piperidon ved en temperatur i området fra 0 til 25° C, og
(c) det resulterende l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol gjenvinnes eller det dannes et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller det dehydreres ved at det bringes i kontakt med et dehydreringsmiddel under dannelse av 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(1-methylpyrroi-2-yl)-pyridin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel i trinn (a) er diethylether og at dehydratiseringsmidlet i trinn (c) er siliciumoxyd eller aluminiumoxyd eller et silicat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-y1)pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/138,706 US4267185A (en) | 1980-04-09 | 1980-04-09 | Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811212L true NO811212L (no) | 1981-10-12 |
Family
ID=22483244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811212A NO811212L (no) | 1980-04-09 | 1981-04-08 | Fremgangsmaate ved fremstilling av antidepressive pyrrolypiperidiner. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4267185A (no) |
| EP (1) | EP0038003A3 (no) |
| JP (1) | JPS56152474A (no) |
| AU (1) | AU6918081A (no) |
| DK (1) | DK159781A (no) |
| ES (1) | ES8205218A1 (no) |
| FI (1) | FI811088L (no) |
| GR (1) | GR75191B (no) |
| IL (1) | IL62606A0 (no) |
| NO (1) | NO811212L (no) |
| PT (1) | PT72823A (no) |
| ZA (1) | ZA812298B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4812450A (en) * | 1987-07-30 | 1989-03-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Spiro((piperidine-pyrrolidine- or hexahydroazepinyl substituted) pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines) |
| US5015741A (en) * | 1989-10-03 | 1991-05-14 | Philip Morris Incorporated | Nicotine analogs |
| AU702887B2 (en) * | 1995-10-31 | 1999-03-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5668182A (en) * | 1996-08-19 | 1997-09-16 | Virginia Commonwealth University | Method of calming or sedating an animal with a hydroxy benzaldehyde compound |
| US5776954A (en) * | 1996-10-30 | 1998-07-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2890220A (en) * | 1956-10-24 | 1959-06-09 | Hoechst Ag | New dyestuff of the perylene tetracarboxylic acid series |
| US2834784A (en) * | 1957-04-01 | 1958-05-13 | Dow Chemical Co | 1 substituted-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)-piperidine |
| US3230226A (en) * | 1964-01-08 | 1966-01-18 | Reynolds Tobacco Co R | Derivatives of 6-hydroxynicotine |
| US3429885A (en) * | 1965-10-22 | 1969-02-25 | American Home Prod | Pyridylethyl and piperidylethyl pyrroles |
| CH478820A (de) * | 1966-05-10 | 1969-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate |
| US3523950A (en) * | 1967-12-13 | 1970-08-11 | Robins Co Inc A H | Certain 4 - phenyl - 1,2,3,6 - tetrahydropyridyl-n-lower alkylene-ureas and derivatives |
| JPS4856687A (no) * | 1971-11-18 | 1973-08-09 |
-
1980
- 1980-04-09 US US06/138,706 patent/US4267185A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-05 AU AU69180/81A patent/AU6918081A/en not_active Abandoned
- 1981-04-07 ZA ZA00812298A patent/ZA812298B/xx unknown
- 1981-04-07 EP EP81102587A patent/EP0038003A3/en not_active Withdrawn
- 1981-04-08 ES ES501189A patent/ES8205218A1/es not_active Expired
- 1981-04-08 NO NO811212A patent/NO811212L/no unknown
- 1981-04-08 FI FI811088A patent/FI811088L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-04-08 GR GR64617A patent/GR75191B/el unknown
- 1981-04-08 DK DK159781A patent/DK159781A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 PT PT72823A patent/PT72823A/pt unknown
- 1981-04-08 IL IL62606A patent/IL62606A0/xx unknown
- 1981-04-09 JP JP5251881A patent/JPS56152474A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0038003A3 (en) | 1981-12-16 |
| DK159781A (da) | 1981-10-10 |
| US4267185A (en) | 1981-05-12 |
| IL62606A0 (en) | 1981-06-29 |
| JPS56152474A (en) | 1981-11-26 |
| FI811088L (fi) | 1981-10-10 |
| AU6918081A (en) | 1981-10-15 |
| GR75191B (no) | 1984-07-13 |
| ZA812298B (en) | 1982-11-24 |
| EP0038003A2 (en) | 1981-10-21 |
| PT72823A (en) | 1981-05-01 |
| ES501189A0 (es) | 1982-06-01 |
| ES8205218A1 (es) | 1982-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2351588C2 (ru) | Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии | |
| JP4334766B2 (ja) | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびその用途 | |
| EP1302461B1 (en) | Tnf-alpha production inhibitors | |
| CZ179598A3 (cs) | Nové metody a použití | |
| JP4415075B2 (ja) | 炎症性腸疾患のためのカッパーアヘン製剤作働薬 | |
| NO325297B1 (no) | Orto-substituerte nitrogen-inneholdende bisarylforbindelser,nevnte forbindelser for medisinsk bruk, anvendelse av nevnte forbindelser samt farmasoytiske preparat som omfatter nevnte forbindelser | |
| OA12631A (fr) | Amides d'acide anthranilique avec une chaîne latérale hétéroarylsulfonyle, procédé our leur préparation, leur utilisation comme médeicament ou comme agent de diagnostic et préparations pharmaceutiquescontenant lesdits composés. | |
| UA58589C2 (uk) | Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція | |
| CN115304590B (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| DK171789B1 (da) | 4-Thiazolidincarboxylsyrederivat, dets fremstilli ng og lægemidler, der indeholder det | |
| NO811212L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antidepressive pyrrolypiperidiner. | |
| CA2753345C (en) | 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative and pharmaceutical composition utilizing the same | |
| US5780486A (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR20060030895A (ko) | 카파 작동제, 특히 과민성 장 증후군의 치료 및/또는예방용 카파 작동제 | |
| JP2021121618A (ja) | 狂犬病治療のための環状アミド化合物およびその方法 | |
| EP1556376B1 (en) | Large conductance calcium-activated k channel opener | |
| CN116925087A (zh) | 一类二芳基四甘脲羧酸盐及其用途 | |
| US20080242657A1 (en) | Treatment of Tremor with Histamine H3 Inverse Agonists or Hist Amine H3 Antagonists | |
| EP1927591A1 (en) | Polymorphic Forms of Deferasirox (ICL670) | |
| TWI276622B (en) | Crystalline forms of the sodium salt of 5-chloro-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy -3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamide | |
| CA3045887A1 (en) | Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase | |
| EP0820443B1 (en) | Heterocyclic compounds for treating diabetes | |
| JPH09157236A (ja) | フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| JPH02250831A (ja) | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 | |
| US3860608A (en) | 3-aminoalkyloxyindoles |