DE60219922T2 - Neue salze von verbindungen mit antikrampfwirkung - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige pharmazeutisch annehmbare Salze von Derivaten mit Antikrampfwirkung, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Zusammensetzungen, die besagte Salze enthalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • U.S.-Patent Nr. 4,513,006 , das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist, offenbart ein Klasse neuartiger antiepileptischer Verbindungen. Eine dieser Verbindungen, 2,3,4,5-Bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat, bekannt als Topiramat, hat sich in klinischen Versuchen zu Epilepsie bei Menschen als begleitende Therapie oder als Monotherapie bei der Behandlung einfacher und komplexer teilweiser Anfälle und sekundär generalisierter Anfälle als wirksam erwiesen (E. Faught, B. J. Wilder, R. E. Ramsey, R. A. Reife, L. D. Kramer, G. Pledger, R. M. Karim et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S. K. Sachdeo, R. C. Sachdeo. R. A. Reife, P. Lim und G. Pledger, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)). U.S. Patente Nr. 4,513,006 , Nr. 5,242,942 und Nr. 5,384,327 offenbaren Verfahren zur Herstellung dieser neuartigen antiepileptischen Verbindungen.
  • Topiramat wird gegenwärtig für die Behandlung von Epilepsie mit einfachen und komplexen teilweisen Anfällen mit oder ohne sekundäre generalisierte Anfälle in Großbritannien, Finnland, den Vereinigten Staaten und Schweden vermarktet, und Anmeldungen zur Marktzulassung sind gegenwärtig in zahlreichen Ländern in der ganzen Welt anhängig.
  • Ehrenberg et al. offenbaren in U.S.-Patent Nr. 5,998,380 pharmazeutisch annehmbare Derivate der folgenden Formel (A)
    Figure 00020001
    wobei die Substituenten sind, wie beschrieben in U.S.-Patent Nr. 5,998,380 . Mit pharmazeutisch annehmbarem Derivat ist jeder pharmazeutisch annehmbare Ester oder jedes pharmazeutisch annehmbare Salz eines solchen Esters der Verbindungen der Formel (A) oder irgendwelcher anderen Verbindungen gemeint, der/das bei Verabreichung an den Empfänger in der Lage ist, eine Verbindung der Formel (A) oder einen gegen Migräne wirksamen Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitzustellen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (A) schließen diejenigen ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen und organischen Säuren und Basen. Beispiele für geeignete Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernsteinsaure-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäure ein. Weitere Säuren, wie etwa Oxalsäure, können, obgleich sie nicht selbst pharmazeutisch annehmbar sind, bei der Herstellung von Salzen nützlich sein, die nützlich sind als Zwischenprodukte zum Erhalten von Verbindungen, die im Verfahren des Patentes nützlich sind, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzen.
  • Salze, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, schließen Alkalimetall- (z.B. Natrium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-), Ammonium- und NR4-Salze (worin R C1-4-Alkyl ist) ein.
  • McElroy, S. L. in PCT-Anmeldung WO 00/50020 offenbaren pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der folgenden Formel (B)
    Figure 00030001
    wobei die Substituenten sind, wie beschrieben in PCT-Anmeldung WO 00/50020 . Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (B) schließen zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie etwa Natrium und Kalium; Ammoniumsalze, Monoalkylammoniumsalze; Dialkylammoniumsalze; Trialkylammoniumsalze; Tetraalkylammoniumsalze; und Tromethaminsalze ein. Hydrate und andere Solvate der Verbindung der Formel (B) sind ebenfalls im Schutzumfang der Verbindungen eingeschlossen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel (B) können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (B) mit einer geeigneten Base umgesetzt und das Salz gewonnen wird.
  • Dewey et al. offenbaren, in PCT-Anmeldung WO 00/07583 , pharmazeutisch annehmbare Salze von Topiramat. Wie definiert in der Beschreibung, schließen pharmazeutisch annehmbare Salze diejenigen salzbildenden Säuren und Basen ein, die die Toxizität der Verbindung nicht wesentlich erhöhen. Einige Beispiele für geeignete Salze schließen Salze von Mineralsäuren, wie etwa Salz-, Iodwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure, sowie Salze von organischen Säuren, wie etwa Wein-, Essig-, Apfel-, Benzoe-, Glykol-, Glucon-, Gulon-, Bernstein-, Arylsulfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäure, und dergleichen, ein.
  • Wir beschreiben nunmehr neuartige Salzformen von Derivaten mit Antikrampfwirkung, einschließlich neuartigen Salzen von Topiramat, die zur Verwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen geeignet sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft kristalline Natrium- und Kaliumsalze einer Verbindung von Formel (I)
    Figure 00040001
    wobei die Salze an der Sulfamatgruppe der Verbindung von Formel (I) gebildet sind. Vorzugsweise werden die Salze durch Verdrängung eines Wasserstoffs an der Sulfamatgruppe der Verbindung von Formel (I) gebildet. Bevorzugter werden die Salze durch Verdrängung eines Wasserstoffs an der Sulfamatgruppe der Verbindung von Formel (I) gebildet.
  • In einer Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf kristalline Natrium- und Kaliumsalze von Topiramat, einer Verbindung von Formel (Ia), gerichtet
    Figure 00050001
    wobei die Salze an der Sulfamatgruppe der Verbindung von Formel (Ia) gebildet sind.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein Natriumsalz der Verbindung von Formel (I). Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Kaliumsalz der Verbindung von Formel (I).
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein Natriumsalz von Topiramat (der Verbindung von Formel (Ia)). Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Kaliumsalz von Topiramat (der Verbindung von Formel (Ia)).
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung besagter Salze der Verbindung von Formel (I). In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung besagter Salze von Topiramat (der Verbindung von Formel (Ia)).
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neuartige kristalline Formen der Natrium- und Kalioumsalze von Topiramat, der Verbindung von Formel (Ia).
  • Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendeines der oben beschriebenen Salze und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
  • Beispielhaft für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Zusammenbringen irgendeines der oben beschriebenen Salzen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes.
  • Ein Beispiel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Zusammenbringen irgendeines der oben beschriebenen Salze und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt.
  • Ein weiteres Beispiel der Erfindung ist die Verwendung irgendeines der hierin beschriebenen Salze bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie bei einem Patienten, der derselben bedarf.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie hierin verwendet, soll, sofern nicht anders angegeben, der Begriff „Antilösemittel" ein Lösemittel bezeichnen, das eine spezifische Substanz nicht löst und zu einer Lösung besagter Substanz zugegeben wird, um die Ausfällung besagter Substanz zu bewirken.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Alkyl", ob allein oder als Teil einer Subtituentengruppe verwendet, gerade und verzweigte Kohlenstoffketten ein. Alkylreste schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen ein. Sofern nichts anders angegeben, bedeutet „Nieder", wenn verwendet mit Alkyl, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Wie hierin verwendet, soll, sofern nicht anders angegeben, „Alkoxy" einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen bezeichnen. Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „Nieder", wenn mit Alkoxy verwendet, einen Sauerstoffetherrest einer Kohlenstoffkettenzusammensetzung mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Die neuartigen kristallinen Salzformen der Verbindung von Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung wurden charakterisiert durch ihre entsprechenden Röntgenpulverdiffraktions(XRD)-Muster unter Verwendung eines Röntgenpulverdiffraktometers auf Basis eines Phillips PW3710 unter Verwendung einer langen Feinfokus-Cu-Kα-Strahlungsquelle unter folgenden Systembedingungen:
    • a) CuKα-Stahlung, 1,5406 Å, 40 kV, 30 mA
    • b) Optiken: 1/12° Divergenzschlitz 0,2 mm Aufnahmeschlitz
    • c) mit Xenongas gefüllter proportionaler Detektor
    • d) Scan 2 bis 35°2θ mit einer Scangeschwindigkeit von 0,0163°2θ/s (Stufenseite 0,020°2θ)
    • e) herkömmlicher Philips-Probenhalter
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neuartige Salze einer Verbindung von Formel (I) gerichtet, vorzugsweise neuartige Salzformen einer Verbindung von Formel (Ia); neuartige kristalline Formen der Natrium- und Kaliumsalze der Verbindung von Formel (Ia); und Verfahren zur Herstellung von Salzen einer Verbindung von Formel (I). Insbesondere sind die Salze Natrium- oder Kaliumsalze einer Verbindung von Formel (I), wobei ein Natrium- oder Kaliumkation wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, am Sulfamatabschnitt der Verbindung von Formel (I) verdrängt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung von Formel (I) die Verbindung von Formel (Ia).
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Natrium- oder Kaliumsalzes einer Verbindung von Formel (I), welches umfaßt
    • a.) Umsetzen der Verbindung von Formel (I) mit einem Natrium- oder Kaliumhydrid, einem Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Natrium- oder Kaliumniederalkoxid oder einem Natrium- oder Kaliumamid; und
    • b.) Ausfallen des Produktes.
  • Insbesondere wird die Verbindung von Formel (I) mit Natrium- oder Kaliumhydrid unter wasserfreien Bedingungen; oder mit Natrium- oder Kaliumhydroxid; oder mit Natrium- oder Kaliumniederalkoxid, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen; oder mit Natrium- oder Kaliumamid, unter wasserfreien Bedingungen; in einem organischen Lösemittel umgesetzt; und das Produkt wird ausgefällt, um das entsprechende Natrium- oder Kaliumsalz zu liefern.
  • Vorzugsweise ist das Natriumsalz der Verbindung von Formel (I) ein Natriumsalz von Topiramat, der Verbindung von Formel (Ia).
  • Vorzugsweise ist das Natriumsalz von Topiramat eine Verbindung von Formel (II)
    Figure 00090001
    wobei eine Natrium-Kation eines der Wasserstoffatome des Sulfamats der Verbindung von Formel (Ia) verdrängt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes einer Verbindung von Formel (I), vorzugsweise Topiramat, einer Verbindung von Formel (Ia), welches umfaßt
    • a.) Umsetzen der Verbindung von Formel (I) mit Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumniederalkoxid oder Natriumamid; in einem organischen Lösemittel; oder alternativ, wenn die Verbindung von Formel (I) mit Natriumhydroxid oder Natriumniederalkoxid umgesetzt wird, in einem Alkohol; und
    • b.) Ausfällen des Produktes.
  • Insbesondere wird die Verbindung von Formel (I) mit Natriumhydrid, unter wasserfreien Bedingungen, in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa THF, Et2O, Toluol, t-Butylmethylether (MTBE) und dergleichen, vorzugsweise THF, umgesetzt; und wird das Produkt ausgefällt.
  • Alternativ wird die Verbindung von Formel (I) mit Natriumhydroxid in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Et2O, MTBE, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methanol, Ethanol und dergleichen; oder in einer Mischung von organischen Lösemitteln, wie etwa Methanol/Ethylacetat, Methanol/Isopropylacetat, Ethanol/Ethylacetat, Ethanol/Isopropylacetat und dergleichen, umgesetzt; und wird das Produkt ausgefällt.
  • In einer weiteren Alternative wird die Verbindung von Formel (I) mit einem Natriumniederalkoxid, wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumpropoxid, Natrium-t-butoxid und dergleichen; vorzugsweise Natriummethoxid, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Et2O, MTBE, Ethylacetat, Isopropylaceat, Methanol, Ethanol und dergleichen, oder in einer Mischung von organischen Lösemitteln, wie etwa Methanol/Ethylacetat, Methanol/Isopropylacetat, Ethanol/Ethylacetat, Ethanol/Isopropylacetat und dergleichen, vorzugsweise in einer Mischung aus Methanol/Isopropylacetat, umgesetzt; und wird das Produkt ausgefällt.
  • In einer weiteren Alternative wird die Verbindung von Formel (I) mit Natriumamid, unter wasserfreien Bedingungen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Et2O und dergleichen, umgesetzt; und wird das Produkt ausgefällt.
  • Das Natriumsalzprodukt kann mit einem Antilösemittel ausgefällt werden, wie etwa Hexan, Pentan, Heptan, Cyclohexan und dergleichen, vorzugsweise Hexan, vorzugsweise bei einer verringerten Temperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa –20°C. Alternativ kann das Natriumsalzprodukt durch Verdampfung des Lösemittels ausgefällt werden.
  • Das Natriumsalzprodukt kann aus einem organischen Lösemittel, wie etwa Ethylacetat, Methylacetat, Isopropylacetat und dergleichen, oder aus einer Mischung aus einem Alkohol und einem organischen Lösemittel, wie etwa Methanol/Ethylacetat, Methanol/Isopropylacetat, Ethanol/Isopropylacetat, Ethanol/Ethylacetat und dergleichen, vorzugsweise aus Ethylacetat oder Isopropylacetat auskristallisiert oder umkristallisiert werden; wobei fakultativ erhitzt wird, um den Feststoff vollständig zu lösen; Wasser zugegeben wird, vorzugsweise in einer Menge von gleich oder mehr als etwa 2 Äquivalenten, bevorzugter einer Menge von gleich bis etwa 3–5 Äquivalenten, am bevorzugtesten in einer Menge von gleich etwa 3 Äquivalenten; und abgekühlt wird.
  • Alternativ kann das Natriumsalzprodukt aus einem organischen Lösemittel, wie etwa Ethylacetat, Methylacetat, Isopropylacetat und dergleichen, oder aus einer Mischung aus einem Alkohol und einem organischen Lösemittel, wie etwa Methanol/Ethylacetat, Methanol/Isopropylacetat, Ethanol/Isopropylacetat, Ethanol/Ethylacetat und dergleichen, vorzugsweise aus Ethylacetat, aufkristallisiert oder umkristallisiert werden; durch Erhitzen, um den Feststoff vollständig zu lösen, und anschließendes Abkühlen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist ein Kaliumsalz einer Verbindung von Formel (I). Vorzugsweise ist das Kaliumsalz der Verbindung von Formel (I) ein Salz, bei dem ein Kalium-Kation ein Wasserstoffatom des Sulfamats der Verbindung von Formel (I) verdrängt.
  • Vorzugsweise ist das Kaliumsalz der Verbindung von Formel (I) ein Kaliumsalz von Topiramat, der Verbindung von Formel (Ia).
  • Vorzugsweise ist das Kaliumsalz von Topiramat, der Verbindung von Formel (Ia), eine Verbindung von Formel (III)
    Figure 00110001
    wobei ein Kalium-Kation ein Wasserstoffatom des Sulfamats der Verbindung von Formel (Ia) verdrängt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Kaliumsalzes einer Verbindung von Formel (I), vorzugsweise Topiramat, einer Verbindung von Formel (Ia), welches umfaßt
    • a.) Umsetzen der Verbindung von Formel (I) mit Kaliumhydrid, Kaliumhydroxid, Kaliumniederalkoxid oder Kaliumamid, in einem organischen Lösemittel, oder alternativ, wenn die Verbindung von Formel (I) mit Kaliumhydroxid oder Kaliumniederalkoxid umgesetzt wird, in einem Alkohol; und
    • b.) Ausfällen des Produktes.
  • Insbesondere wird die Verbindung von Formel (I) mit Kaliumhydrid, unter wasserfreien Bedingungen, in einem inerten organischen Lösemittel, wie THF, Et2O, MTBE, Toluol und dergleichen, vorzugsweise THF, umgesetzt; und wird das Produkt ausgefällt.
  • Alternativ wird die Verwendung von Formel (I) mit Kaliumhydroxid in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Et2O, MTBE, Ethylaceat, Isopropylacetat, Methanol, Ethanol und dergleichen, oder einer Mischung von organischen Lösemitteln, wie etwa Methanol/Ethylacetat, Methanol/Isopropylacetat, Ethanol/Ethylacetat, Ethanol/Isopropylacetat und dergleichen, vorzugsweise in einem Alkohol, wie etwa Ethanol, umgesetzt; und wird das Produkt ausgefällt.
  • In einer weiteren Alternative wird die Verbindung von Formel (I) mit einem Kaliumniederalkoxid, wie etwa Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kaliumpropoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, vorzugsweise Kaliumethoxid; vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Et2O, MTBE, Methanol, Ethanol und dergleichen, oder in einer Mischung von organischen Lösemitteln, wie etwa Methanol/Ethylacetat, Methanol/Isopropylacetat, Ethanol/Ethylacetat, Ethanol/Isopropylacetat und dergleichen, vorzugsweise in Ethanol, umgesetzt; und wird das Produkt ausgefällt.
  • In einer weiteren Alternative wird die Verbindung von Formel (I) mit Kaliumamid, unter wasserfreien Bedingungen, in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa THF, Et2O und dergleichen, umgesetzt; und wird das Produkt ausgefällt.
  • Das Kaliumsalzprodukt kann mit einem Antilösemittel ausgefällt werden, wie etwa Hexan, Pentan, Heptan, Cyclohexan und dergleichen, vorzugsweise Hexan, vorzugsweise bei einer verringerten Temperatur im Bereich von 25 bis etwa –20°C. Alternativ kann das Kaliumsalzprodukt durch Verdampfung des Lösemittels ausgefällt werden.
  • Das Kaliumsalzprodukt kann aus einem organischen Lösemittel, wie etwa Ethylacetat, Methylacetat, Isopropylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen, oder aus einer Mischung von organischen Lösemitteln, wie etwa Methanol/Ethylacetat, Methanol/Isopropylacetat, Ethanol/Isopropylacetat, Ethanol/Ethylacetat und dergleichen, vorzugsweise aus einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol oder Ethanol, durch Erhitzen, um den Feststoff vollständig zu lösen, und Abkühlen auskristallisiert oder umkristallisiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter neuartige kristalline Formen der Verbindung von Formel (II) und der Verbindung von Formel (III), der Verbindung von Formel (IV) und der Verbindung von Formel (V).
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind neuartige kristalline Formen der Verbindung von Formel (II), insbesondere Form Na1 und Form Na2.
  • Die amorphe Form Na4 der Verbindung von Formel (II) kann charakterisiert werden durch ihr physikalisches Aussehen (schaumiger Feststoff) und die Abwesenheit schmaler Peaks im XRD (kein XRD-Muster).
  • Die amorphe Form Na4 kann hergestellt werden, indem die Verbindung von Formel (II) mit Natriumhydroxid in einem organischen Lösemittel umgesetzt und das Produkt ausgefällt wird, indem die Lösung mit einem Antilösemittel behandelt oder das Lösemittel unter verringertem Druck verdampft wird.
  • Die kristalline Form Na1 der Verbindung von Formel (II) kann charakterisiert werden durch ihr Röntgendiffraktionsmuster, das die Peaks umfaßt: Tabelle 1: Röntgendiffraktionspeaks, Na-Salz, Form Na1
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    4,500 19,6206 100,0
    9,020 9,7961 7,2
    11,390 7,7625 1,2
    12,065 7,3297 22,4
    12,690 6,9701 8,5
    13,530 6,5392 42,3
    13,655 6,4796 42,3
    14,975 5,9113 12,6
    16,120 5,4939 4,8
    16,900 5,2421 0,9
    17,510 5,0608 10,9
    18,040 4,9133 56,3
    18,420 4,8128 2,9
    19,065 4,6514 32,4
    20,050 4,4250 8,7
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    20,745 4,2783 13,2
    21,160 4,1953 2,7
    21,710 4,0903 16,0
    22,515 3,9458 17,0
    23,600 3,7668 3,7
    23,925 3,7164 11,3
    24,445 3,6385 32,1
    24,985 3,5611 1,7
    25,665 3,4682 5,0
    26,420 3,3708 7,8
    27,315 3,2624 36,8
    27,765 3,2105 18,0
    28,260 3,1554 11,3
    29,735 3,0021 12,9
    30,065 2,9699 3,7
    30,870 2,8943 12,2
    31,355 2,8506 2,4
    31,800 2,8117 7,3
    32,805 2,7279 8,9
    33,035 2,7094 7,0
    33,640 2,6620 4,8
    34,805 2,5755 18,2
  • Die kristalline Form Na1 der Verbindung von Formel (II) kann weiter charakterisiert werden durch ihr Röntgendiffraktionsmuster, das die hauptsächlichen Peaks umfaßt: Tabelle 2: Röntgendiffraktionspeaks, Na-Salz, Form Na1
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    4,500 19,6206 100,0
    12,065 7,3297 22,4
    13,530 6,5392 42,3
    13,655 6,4796 42,3
    14,975 5,9113 12,6
    17,510 5,0608 10,9
    18,040 4,9133 56,3
    19,065 4,6514 32,4
    20,745 4,2783 13,2
    21,710 4,0903 16,0
    22,515 3,9458 17,0
    23,925 3,7164 11,3
    24,445 3,6385 32,1
    27,315 3,2624 36,8
    27,765 3,2105 18,0
    28,260 3,1554 11,3
    29,735 3,0021 12,9
    30,870 2,8943 12,2
    34,805 2,5755 18,2
  • Die kristalline Form Na1 kann gemäß den oben umrissenen Verfahren hergestellt werden, indem die Verbindung von Formel (Ia) mit Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Natriumniederalkoxid in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon umgesetzt; fakultativ das Lösemittel verdampft wird, um das Produkt auszufallen; und in einem organischen Lösemittel, wie etwa Ethylacetat, Isopropylacetat und dergleichen, oder einer Mischung von organischen Lösemitteln, wie etwa Methanol/Ethylacetat, Ethanol/Ethylacetat, Methanol/Isopropylacetat, Ethanol/Isopropylacetat, vorzugsweise Methanol/Isopropylacetat, fakultativ unter Erhitzen, um den Feststoff vollständig zu lösen, und dann Zugeben von Wasser, vorzugsweise in der Menge gleich zu oder mehr als etwa 2 Äquivalente, bevorzugter in einer Menge gleich zu etwa 3–5 Äquivalenten, am bevorzugtesten einer Menge gleich zu etwa 3 Äquivalenten, und Abkühlen auskristallisiert oder umkristallisiert wird.
  • Alternativ kann die kristalline Form Na1 durch Unterwerfen der amorphen Form Na4 unter Bedingungen erhöhter Feuchtigkeit hergestellt werden.
  • Die kristalline Form Na2 der Verbindung von Formel (II) kann charakterisiert werden durch ihr Röntgendiffraktionsmuster, das die Peaks umfaßt: Tabelle 3: Röntgendiffraktionspeaks, Na-Salz, Form Na2
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    4,450 19,8409 7,6
    5,080 17,3817 89,5
    8,025 11,0084 3,7
    8,805 10,0348 4,1
    9,980 8,8559 2,5
    11,545 7,6587 42,6
    11,980 7,3815 7,4
    12,375 7,1468 11,1
    13,625 6,4938 71,9
    15,255 5,8034 53,3
    17,605 5,0337 13,3
    17,990 4,9268 15,6
    18,460 4,8024 14,3
    19,040 4,6574 100,0
    19,840 4,4714 11,4
    21,115 4,2042 29,5
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångstrom) Relative Intensität (%)
    21,240 4,1797 19,2
    22,325 3,9790 12,2
    22,835 3,8913 15,8
    23,890 3,7217 9,8
    25,040 3,5534 17,4
    25,665 3,4682 35,7
    27,305 3,2635 11,4
    28,060 3,1774 7,4
    28,860 3,0911 8,6
    29,555 3,0200 7,3
    30,495 2,9290 12,2
    31,740 2,8169 15,0
    32,450 2,7569 7,4
    32,980 2,7138 10,1
    33,980 2,6362 8,8
  • Die kristalline Form Na2 der Verbindung von Formel (II) kann weiter charakterisiert werden durch ihr Röntgendiffraktionsmuster, das die hauptsächlichen Peaks umfaßt: Tabelle 4: Röntgendiffraktionspeaks, Na-Salz, Form Na2
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    5,080 17,3817 89,5
    11,545 7,6587 42,6
    12,375 7,1468 11,1
    13,625 6,4938 71,9
    15,255 5,8034 53,3
    17,605 5,0337 13,3
    17,990 4,9268 15,6
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    18,460 4,8024 14,3
    19,040 4,6574 100,0
    19,840 4,4714 11,4
    21,115 4,2042 29,5
    21,240 4,1797 19,2
    22,325 3,9790 12,2
    22,835 3,8913 15,8
    25,040 3,5534 17,4
    25,665 3,4682 35,7
    27,305 3,2635 11,4
    30,495 2,9290 12,2
    31,740 2,8169 15,0
    32,980 2,7138 10,1
  • Die kristalline Form Na2 kann hergestellt werden durch Umkristallisieren der kristallinen Form Na1 aus einem wasserfreien organischen Lösemittel, wie etwa Ethylacetat, Methylacetat, Isopropylacetat und dergleichen, vorzugsweise Ethylacetat, ohne Zugabe von Wasser, durch Erhitzen und Abkühlen.
  • ), spezifisch Form Na1Die kristalline Form der Verbindung von Formel (II, ist ein Trihydrat, Na2wohingegen die kristalline Form der Verbindung von Formel (II), spezifisch Form , ein Nicht-Hydrat ist, wie bestimmt durch Karl-Fischer-Messungen der Gewichts-% Wasser, wie aufgelistet in Tabelle 5. TABELLE 5: KARL-FISCHER-WERTE, Na-Salze
    Form % Wasser gemessen % Wasser theoretisch Hydratform
    Na1 13,0–14,2% 13% Trihydrat
    Na2 1,64% 0% Nicht-Hydrat
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind neuartige kristalline Formen der Verbindung von Formel (III), insbesondere Form K1 und Form K2.
  • Die amorphe Form K3 der Verbindung von Formel (II) kann charakterisiert werden durch ihr physikalisches Aussehen (schaumiger Feststoff) und die Abwesenheit schmaler Peaks im XRD (kein XRD-Muster).
  • Die amorphe Form K3 kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung von Formel (Ia) mit Kaliumhydroxid in einem organischen Lösemittel und Ausfällen des Produktes durch Verdampfen des Lösemittels.
  • Die kristalline Form K1 der Verbindung von Formel (III) kann charakterisiert werden durch ihr Röntgendiffraktionsmuster, das die Peaks umfaßt: Tabelle 6: Röntgendiffraktionspeaks, K-Salz, Form K1
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    4,975 17,7483 100,0
    5,830 15,1472 43,3
    7,895 11,1893 6,5
    9,940 8,8914 17,6
    10,460 8,4505 3,1
    11,695 7,5608 4,1
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    12,270 7,2077 4,6
    12,730 6,9483 2,2
    13,115 6,7452 2,7
    13,560 6,5248 12,4
    14,120 6,2673 1,1
    14,930 5,9290 31,2
    15,245 5,8072 27,2
    15,835 5,5921 2,2
    16,135 5,4888 1,5
    17,225 5,1439 3,9
    17,645 5,0224 7,2
    17,915 4,9473 17,3
    18,420 4,8128 2,8
    18,660 4,7514 3,9
    19,060 4,6526 2,0
    19,355 4,5823 4,5
    19,960 4,4448 9,5
    20,890 4,2490 50,6
    21,510 4,1279 3,0
    21,995 4,0379 4,0
    23,475 3,7866 15,0
    25,210 3,5298 35,6
    25,755 3,4563 5,0
    26,525 3,3577 6,5
    27,265 3,2682 2,3
    27,975 3,1869 5,2
    28,605 3,1181 4,2
    29,535 3,0220 3,9
    30,105 2,9661 18,4
    30,290 2,9484 14,4
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    30,760 2,9044 4,7
    31,265 2,8586 3,4
    31,710 2,8195 4,4
    32,630 2,7421 2,0
    32,895 2,7206 2,9
    33,810 2,6490 4,3
    34,165 2,6223 7,2
  • Die kristalline Form K1 der Verbindung von Formel (III) kann weiter charakterisiert werden durch ihr Röntgendiffraktionsmuster, das die hauptsächlichen Peaks umfaßt: Tabelle 7: Röntgendiffraktionspeaks, K-Salz, Form K1
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    4,975 17,7483 100,0
    5,830 15,1472 43,3
    9,940 8,8914 17,6
    13,560 6,5248 12,4
    17,930 5,9290 31,2
    15,245 5,8072 27,2
    14,915 4,9473 17,3
    20,890 4,2490 50,6
    23,475 3,7866 15,0
    25,210 3,5298 35,6
    30,105 2,9661 18,4
    30,290 2,9484 14,4
  • Die kristalline Form K2 der Verwendung von Formel (III) kann charakterisiert werden durch ihr Röntgendiffraktionsmuster, das die Peaks umfaßt: Tabelle 8: Röntgendiffraktionspeaks, K-Salz, Form K2
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    4,430 19,9304 100,0
    4,940 17,8739 8,1
    5,785 15,2649 10,2
    6,275 14,0739 11,9
    7,020 12,5819 18,9
    7,835 11,2749 4,4
    9,430 9,3711 16,4
    9,915 8,9138 5,1
    11,345 7,7932 23,5
    12,205 7,2460 6,7
    12,715 6,9565 18,1
    13,475 6,5658 24,4
    13,805 6,4095 21,8
    14,090 6,2805 15,5
    14,875 5,9508 17,9
    15,220 5,8167 12,4
    15,505 5,7104 18,5
    15,770 5,6150 23,8
    16,495 5,3698 22,2
    16,920 5,2359 15,6
    17,355 5,1056 29,9
    17,920 4,9459 22,9
    18,495 4,7934 19,3
    19,150 4,6309 18,7
    19,795 4,4815 34,9
    20,200 4,3925 50,1
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    20,780 4,2712 19,3
    21,485 4,1326 13,2
    21,975 4,0416 9,9
    22,320 3,9799 19,1
    22,705 3,9132 18,7
    23,455 3,7898 11,1
    24,040 3,689 22,0
    24,720 3,5986 12,5
    25,070 3,5492 13,7
    25,555 3,4829 16,2
    25,995 3,4249 18,9
    26,570 3,3521 10,8
    27,240 3,2712 21,1
    27,865 3,1992 19,1
    28,330 3,1477 14,7
    28,860 3,0911 12,0
    29,285 3,0472 14,7
    30,880 2,8934 15,1
    31,965 2,7976 14,4
    32,955 2,7158 9,6
    34,235 2,6171 9,6
  • Die kristalline Form K2 der Verbindung von Formel (III) kann weiter charakterisiert werden durch ihr Röntgendiffraktionsmuster, das die hauptsächlichen Peaks umfaßt: Tabelle 9: Röntgendiffraktionspeaks, K-Salz, Form K2
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    4,430 19,9304 100,0
    5,785 15,2649 10,2
    6,275 14,0739 11,9
    7,020 12,5819 18,9
    9,430 9,3711 16,4
    11,345 7,7932 23,5
    12,715 6,9565 18,1
    13,475 6,5658 24,4
    13,805 6,4095 21,8
    14,090 6,2805 15,5
    14,875 5,9508 17,9
    15,220 5,8167 12,4
    15,505 5,7104 18,5
    15,770 5,6150 23,8
    16,495 5,3698 22,2
    16,920 5,2359 15,6
    17,355 5,1056 29,9
    17,920 4,9459 22,9
    18,495 4,7934 19,3
    19,150 4,6309 18,7
    19,795 4,4815 34,9
    20,200 4,3925 50,1
    20,780 4,2712 19,3
    21,485 4,1326 13,2
    21,975 4,0416 9,9
    22,320 3,9799 19,1
    22,705 3,9132 18,7
    23,455 3,7898 11,1
    24,040 3,6989 22,0
    Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%)
    24,720 3,5986 12,5
    25,070 3,5492 13,7
    25,555 3,4829 16,2
    25,995 3,4249 18,9
    26,570 3,3521 10,8
    27,240 3,2712 21,1
    27,865 3,1992 19,1
    28,330 3,1477 14,7
    28,860 3,0911 12,0
    29,285 3,0472 14,7
    30,880 2,8934 15,1
    31,965 2,7976 14,4
    32,955 2,7158 9,6
    34,235 2,6171 9,6
  • Die kristalline Form K1 und Form K2 kann hergestellt werden durch Umkristallisieren der amorphen Form K3. Insbesondere kann die kristalline Form K1 hergestellt werden durch Umkristallisieren der amorphen Form K3 aus einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, vorzugsweise einer Ethylacetat/Methanol-Mischung, wobei der Prozentanteil Methanol größer als oder gleich etwa 5% ist, durch Erhitzen und Abkühlen.
  • Alternativ kann die kristalline Form K1 hergestellt werden durch Umkristallisieren der amorphen Form K3, kristallinen Form K2 oder einer Mischung davon aus einem organischen Lösemittel, wie etwa Ethylacetat, Isopropylacetat, Ethanol, Methanol und dergleichen, oder aus einer Mischung davon, wie etwa Ethanol/Isopropylacetat, Ethanol/Ethylacetat und dergleichen, vorzugsweise aus Ethanol, durch Erhitzen und Abkühlen.
  • Die kristalline Form K2 kann hergestellt werden durch Umkristallisieren der amorphen Form K3 aus einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, vorzugsweise einer Ethylacetat/Methanol-Mischung, wobei der Prozentanteil Methanol niedriger als etwa 5% ist, durch Erhitzen und Abkühlen.
  • Alternativ kann die kristalline Form K2 hergestellt werden durch Umkristallisieren der amorphen Form K3 aus einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, vorzugsweise einer Ethylacetat/Methanol-Mischung, wobei der Prozentanteil Methanol größer als etwa 5% ist, durch Erhitzen der Mischung, um überschüssiges Methanol zu verdampfen, wie gemessen durch einen Anstieg in der Siedetemperatur auf mehr als etwa 70°C, und Abkühlen.
  • Die kristalline Form K1 und Form K2 der Verbindung von Formel (III) sind Nicht-Hydrate, wie bestimmt durch Karl-Fischer-Messungen der Gewichts-% Wasser wie aufgelistet in Tabelle 10. TABELLE 10: KARL-FISCHER-WERTE, K-SALZE
    Form % Wasser gemessen % Wasser theoretisch Hydratform
    K1 0,16% 0% Nicht-Hydrat
    K2 1,09% 0% Nicht-Hydrat
  • Wie hierin verwendet, soll sich der Begriff „Patient" auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, bevorzugter einen Menschen beziehen, das/der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Klinker gewünscht ist, was Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt werden soll, einschließt.
  • Die Salze der vorliegenden Erfindung können einem Patienten, der derselben bedarf, in jedem Dosierungsniveau verabreicht werden, so daß die Menge therapeutisch wirksam ist. Optimal zu verabreichende Dosierungen können leicht von Fachleuten bestimmt werden und werden mit dem bestimmten verwendeten Salz, dem Verabreichungsmodus, der Stärke des Präparats und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren.
  • Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem besonderen zu behandelnden Patienten zusammenhängen, einschließlich Patientenalter, -gewicht, -ernährung und Verabreichungszeitpunkt, zur Notwendigkeit führen, Dosierungen anzupassen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Behandlung von Epilepsie bei einem Patienten, der derselben bedarf, bereit, welches die Verabreichung eines der Salze, wie hierin definiert, in einer therapeutisch wirksamen Menge umfaßt. Vorzugsweise werden die Salze, zur Behandlung von Epilepsie, in einem Dosierungsbereich von etwa 10 bis 650 mg/täglich, bevorzugter im Bereich von etwa 16 bis 325 mg/einmal oder zweimal täglich verabreicht.
  • Die Salze der vorliegenden Erfindung können mit jeder geeigneten Methode verabreicht werden, wie einem Fachmann deutlich sein würde. Insbesondere können die Salze der Verbindung von Formel (I) mit jeder parenteralen Methode verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, über orale, pulmonale, intraperitoneale (ip), intramuskuläre (im), intravenöse (iv), subkutane (sc), trandermale, bukkale, nasale, sublinguale, okulare, rektale und vaginale Verabreichungswege. Die Salze der Verbindung von Formel (I) können über interzerebrale, interventrikuläre, interzerebroventrikuläre, intrathekale, intracisternale, intraspinale und/oder perispinale Verabreichungswege, mit oder ohne Pumpvorrichtungen, auch direkt dem Nervensystem verabreicht werden. Es wird den Fachleuten ohne weiteres deutlich sein, daß jede Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung, die die gewünschte therapeutische Wirkung bereitstellt, zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung herzustellen, werden ein oder mehrere Salze, die hierin beschrieben sind, gemäß herkömmlichen Techniken, innig mit einem pharmazeutischem Trägerstoff vermischt, wobei der Trägerstoff eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, in Abhängigkeit von der Form der für Verabreichung gewünschten Form des Präparats, z.B. oral, durch Suppositorium oder parenteral. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform können alle üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. So schließen, für flüssige orale Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Färbemittel und dergleichen ein; für feste orale Zubereitung, wie etwa zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein. Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in diesem Falle offensichtlich fest pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten mit Standardtechniken mit Zucker beschichtet oder magensaftresistent beschichtet werden. Suppositorien können hergestellt werden, in denen Kakaobutter als ein Trägerstoff verwendet werden könnte. Für parenterale Zubereitungen wird der Trägerstoff üblicherweise steriles Wasser umfassen, obgleich weitere Inhaltsstoffe, zum Beispiel für solche Zwecke wie Unterstützung der Löslichkeit oder für die Konservierung, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Falle geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden, pro Dosierungseinheit, z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffelvoll, Suppositorium und dergleichen, von etwa 10 bis etwa 500 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung detaillierter und sind dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen, nicht aber sie zu beschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Kaliumsalz – Form K2
  • Topiramat (853,6 mg) wurde in THF (2,5 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt. Zur Lösung wurde dann tropfenweise 1 M Kaliumbutoxid in THF (2,5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 30 min gerührt. Ein Niederschlag wurde gebildet. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einen Vakuumofen bei 34°C gegeben, um das Kaliumsalz als Form K2 als einen Feststoff zu liefern.
  • BEISPIEL 2
  • Kaliumsalz – Form K2
  • Topiramat (1,0007 g, 2,95 mmol) wurde in Diethylether (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad unter N2 abgekühlt. 1 M Kalium-tert-butoxid in THF (2,95 ml, 2,95 mmol) wurde dann tropfenweise zur Lösung zugegeben. Die Lösung wurde für 30 min gerührt, und ein Niederschlag wurde gebildet. Der Niederschlag wurde unter N2 abfiltriert, mit zusätzlichem Diethylether gewaschen und in einem Vakuumofen bei Umgebungstemperatur getrocknet, um das Kaliumsalzprodukt als Form K2 als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • BEISPIEL 3 (Vergleichsbeispiel)
  • Kaliumsalz – Form K3
  • Topiramat (0,7512 g) wurden in Toluol (15 ml) gelöst. Kaliumhydroxid (0,1440 g) wurde zugegeben, und die Lösung wurde bei 360 UPM gerührt. Eine Dean-Stark-Falle wurde angebracht und die Temperatur der heißen Platte erhöht, bis das Toluol ein schneller Rückfluß war (bei etwa 185°C) Die Lösung wurde für 24 Stunden bei Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde langsam abkühlen gelassen, dann filtriert. Das übrigbleibende Lösemittel wurde durch Rotationsverdampfung in einem Wasserbad, das auf 30°C eingestellt wurde, abgezogen. Im Kolben verbliebene Feststoffe wurden in Ethylacetat (2 ml) gelöst. Zur Lösung wurden dann Hexane (15 ml) zugegeben, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Diethylether (30 ml) gewaschen, um das Kaliumsulfat als Form K3 als einen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde über P2O5 aufbewahrt.
  • BEISPIEL 4
  • Natriumsalz – Form Na1
  • Natriumhydrid (71,1 mg) (60% Dispersion in Mineralöl) wurde 3-mal mit Pentan gespült und unter N2 für 30 min getrocknet. Eine Lösung von Topiramat (500 mg), gelöst in THF (3 ml), wurde tropfenweise zugegeben. Eine zusätzliche Lösung von Topiramat (103 mg) in THF (2 ml) wurde dann zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad unter N2 über Nacht gerührt. Zur Lösung wurde Hexan (4 ml) zugegeben und die Lösung wurde erneut über Nacht gerührt, was zur Bildung eines wolkigen Niederschlags führte. Die Lösung wurde in einen Kühlschrank gegeben und dann über Nacht in einen Gefrierschrank. Die Lösung wurde aus dem Gefrierschrank entnommen und dann bei Umgebungstemperatur für etwa 3 Stunden gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und luftgetrocknet, um das Natriumsalz als Form Na1 als einen Feststoff zu liefern.
  • BEISPIEL 5
  • Natriumsalz – Form Na3
  • Natriumhydrid (0,1076 g) (60% Dispersion in Mineralöl) wurde mit Hexanen (30 ml) unter N2 gespült. Die obere Schicht der Lösung wurde mit einer trockenen Pipette entnommen. Die restlichen Hexane wurden durch schnelle Verdampfung unter N2 für etwa 1 Stunde verdampft. THF (2 ml) wurde dann zur Natriumhydrid-Aufschlämmung zugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde im Eiswasserbad abgekühlt. Eine Lösung von Topiramat (853,8 mg) in THF (2,5 ml) wurde tropfenweise zur kalten Natriumhydrid-Aufschlämmung zugegeben. Hexane (25 ml) wurden dann zur Mischung zugegeben, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Der Niederschlag wurde im Vakuum filtriert, mit zusätzlichen Hexanen gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 34°C für etwa 1 Std. gegeben.
  • Der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether (40 ml) gemischt und beschallt. Die Lösung wurde vakuumfiltriert und der Niederschlag in einem Vakuumofen bei 34°C getrocknet, um das Natriumsalz als Form Na3 als einen Feststoff zu liefern.
  • BEISPIEL 6 (Vergleichsbeispiel)
  • Natriumsalz – Form Na4
  • Natriumhydrid (507 mg) wurde 4-mal mit Pentan (10 ml) gespült und dann unter einem N2-Strom trocknen gelassen. Eine Lösung von Topiramat (3,5 g) in THF (10 ml) wurde dann zum Natriumhydrid zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in einem Trockeneis/Isopropylalkohol-Bad abgekühlt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde durch einen 0,2 m-Nylonfilter filtriert. Die Lösung wurde dann über Nacht unter N2-Strom stehen gelassen, um das Lösemittel langsam zu verdampfen. Zum Rückstand wurden Hexane (15 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde beschallt und die Gefäßseiten gekratzt, um Ausfällung von Produkt zu induzieren. THF (1,5 ml) wurde zugegeben und die Aufschlämmung bei Umgebungstemperatur gerührt und unter N2 für 2 Tage stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, 3-mal mit Hexanen (5 ml) gespült und für 6 Stunden in einen Vakuumofen bei Umgebungstemperatur gegeben, um das Natriumsalz als Form Na4 als einen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde mit Achatmörser und Stößel vor der Testung leicht vermahlen.
  • BEISPIEL 7 (Vergleichsbeispiel)
  • Herstellung von Natriumsalz Form Na4
  • Topiramat (3,4 g, 10 mmol) wurde in THF (40 ml) bei Raumtemperatur gelöst, dann mit 50% wäßrigem NaOH (0,8 g, 10 mmol) behandelt. Am Ende der Zugabe wurde eine klare Lösung gebildet. Das THF wurde unter verringertem Druck verdampft und der ölige Rückstand unter Vakuum gesetzt, um jegliches verbliebene Lösemittel oder Wasser zu entfernen. Das Produkt bildete sich als ein weißer Schaum aus, ein amorpher Feststoff. XRD-Analyse bestätigte, daß das Produkt amorph war.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung von Natriumsalz Form Na1
  • .-%Topiramat (3,39 g, 10 mmol) in THF (50 ml) wurde mit Natriumethoxid (21 Gew, 3,24 g, 10 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde verdampft, der Rückstand in t-Butylmethylether (100 ml) gelöst und mit H2O (~0,4 g) behandelt, was zur Bildung eines kristallinen Feststoffes führte. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet (3,9 mg in zwei Ernten). Der Feststoff wurde in Ethylacetat (30 ml) suspendiert und erhitzt, gerade genug, um den Feststoff ohne Verlust irgendwelchen Wassers zu lösen. Die Lösung wurde schnell durch einen kleinen Baumwollpfropfen filtriert und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Produkt kristallisierte über 20 min aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet.
    Wasser (Gew.-% nach KF): 14,2%.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung von Natriumsalz Form Na1
  • Natriumhydrid (95%, 0,51 g, 20 mmol) wurde in THF (100 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Topiramat (6,78 g, 20 mmol) wurde portionsweise zur Suspension zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde eine nahezu klare Lösung gebildet. Die Lösung wurde schnell durch einen Baumwollpfropfen filtriert, und das THF wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) und Wasser (1 g) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei das Produkt begann auszukristallisieren, dann in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet.
    Wasser (Gew.-% nach KF): 13,5%.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung von Natriumsalz Form Na1 und Na2
  • Topiramat (13,56 g, 40 mmol) wurde in THF (120 ml) bei Raumtemperatur gelöst, dann mit 50% wäßrigem NaOH (3,2 g, 40 mmol) behandelt. Am Ende der Zugabe wurde eine klare Lösung gebildet. Das THF wurde unter verringertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Wasser (etwa 2 g) wurde zur Lösung unter Rühren zugegeben. Das Produkt begann kurz danach auszukristallisieren. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 min stehen gelassen, dann in einem Eisbad auf etwa 5°C abgekühlt. Das Produkt, als Form Na1, wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet.
    Wasser (Gew.-% nach KF): 13,58%
  • Umkristallisation, um Form Na2 herzustellen:
  • Eine Probe des Produktes (3 g, 7,2 mmol) wurde mit Ethylacetat (50 ml) vermischt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich der Feststoff löste. Die trübe Lösung wurde heiß filtriert und dann bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Produkt kristallisierte als ein weißer Feststoff aus; die Mischung wurde weiter in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethylacetat (10 ml) gespült, dann luftgetrocknet, um das Produkt als Form Na2 zu liefern.
    Wasser 1,64 Gew.-% nach KF-Analyse
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung von Kaliumsalz Form K1
  • Kaliumhydroxid (85%, 0,66 g, 10 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) bei Raumtemperatur zusammen mit Topiramat (3,39 g, 10 mmol) gerührt. Alle Feststoffe lösten sich in ein paar Minuten auf. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) und Wasser (0,4 g) gelöst und stehen gelassen. Die Lösung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt, ein weißer Feststoff kristallisierte aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet.
    Wasser (Gew.-% nach KF): 1,7%.
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung von Kaliumsalz Form K1
  • Kaliumhydroxid (85%, 0,132 g, 20 mmol) wurde in H2O (2 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Topiramat (6,78 g, 20 mmol) in Ethylacetat (75 ml) wurde zum KOH zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, um eine klare Lösung zu liefern. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) erneut gelöst und stehen gelassen. Die Lösung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt, ein weißer Feststoff kristallisierte aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet.
    Wasser (Gew.-% nach KF): 0,24%.
  • Umkristallisation:
  • Eine Probe des Produktes (2 g, 5,3 mmol) wurde in Ethylacetat (50 ml) und Methanol (5 ml) suspendiert und die Mischung auf einem Dampfbad erhitzt, bis der Feststoff sich auflöste.
  • Erhitzen wurde fortgesetzt, um einen Teil des Methanols zu verdampfen, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Produkt kristallisierte als ein weißer Feststoff aus, der durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet wurde.
    Wasser (Gew.-%, nach KF): 0,23%.
  • BEISPIEL 13
  • Herstellung von Kaliumsalz Form K1
  • Kalium-tert-butoxid (1 M in THF, 30 mmol) wurde zu einer Lösung von Topiramat (10,2 g, 30 mmol) in THF (75 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, um eine klare Lösung zu liefern. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen und der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) und Methanol (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde erhitzt, um einen Teil des Methanols zu verdampfen (es wurde beobachtet, daß der Siedepunkt von 64 auf 70°C anstieg). Die Lösung wurde stehengelassen, ein Teil des Produktes kristallisierte aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet.
    Wasser (Gew.-% nach KF): 0,24%
  • Das Filtrat wurde konzentriert und bei Raumtemperatur stehengelassen, um eine zweite Ernte zu liefern.
  • BEISPIEL 14
  • Herstellung von Kaliumsalz Form K1 und K2
  • Kaliumhydroxid (85%, 7,26 g, 110 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Topiramat (39 g, 115 mmol) in THF (250 ml) und Methanol (50 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, bis das gesamte KOH sich gelöst hatte, um eine klare Lösung zu liefern. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und der ölige Rückstand (51,2 g) wurde mit Ethylacetat (300 ml) und Methanol (15 ml) vermischt und dann auf einem Dampfbad erhitzt. Der Rückstand wurde ein weißer Feststoff, löste sich dann vollständig auf, um eine klare Lösung zu liefern. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit ein paar Kristallen K-Salz beimpft und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um Form K1 als einen Feststoff zu liefern.
    Karl-Fischer Gew.-% Wasser: 0,16%
  • Das Filtrat wurde erhitzt, um den Großteil des Methanols zu entfernen (Siedepunkt stieg von 64°C auf 75°C an, und das Gesamtvolumen wurde auf 300 ml verringert). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für etwa 1 h stehengelassen, ein harter weißer Feststoff fiel aus und wurde vor der Filtration zerkleinert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat gespült und luftgetrocknet, um K2 als einen Feststoff zu liefern. Der Feststoff verhielt sich anfänglich wie ein hygroskopisches Material (wurde klebrig), bevor er luftgetrocknet wurde; nach dem Trocknen traten keine hygroskopischen Eigenschaften auf.
    Karl-Fischer Gew.-% Wasser: 1,09%
  • BEISPIEL 15 (Vergleichsbeispiel)
  • Herstellung von Kaliumsalz Form K3
  • Kaliumhydroxid (85%, 13,2 g, 200 mmol) wurde in Wasser (25 ml) gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Topiramat (68 g, 202 mmol) in THF (500 ml) zugegeben, dann bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, um einen schaumigen Feststoff (80,9 g) zu liefern. XRD-Analyse bestätigte, daß der Feststoff amorph war.
  • BEISPIEL 16
  • Herstellung von Natriumsalz Form Na1
  • Topiramat (50 g, 0,147 mol) wurde in Isopropylacetat (600 ml) gelöst und mit 30% NaOCH3 in Methanol (28,5 ml) behandelt. Die hellgelbe Lösung wurde bei Rückfluß erhitzt, um einen Teil des Lösemittels abzudestillieren (ein Azeotrop aus Methanol/Isopropylacetat, 70,2/29,8, Seidepunkt 64°C), bis beobachtet wurde, daß die Temperatur im Kolben 85°C erreichte. Die Reaktionsmischung wurde dann auf etwa 20–25°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert (um jeglichen unlöslichen Rückstand zu entfernen) und mit Isopropylacetat (60 ml) gespült. Die Lösung wurde dann auf 50°C erhitzt. Zur Lösung wurde Wasser (7,9 ml) über 1 min zugegeben. Das Produkt wurde bei etwa 20–25°C auskristallisieren gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropylacetat (50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen, der eine Wasserschale enthielt, bei 30°C für 24 h getrocknet.
    Wasser (Gew.-% nach KF): 13%.
  • BEISPIEL 17
  • Herstellung von Natriumsalz Form Na1
  • Topiramat (50 g, 0,147 mol) wurde in Isopropylacetat (367 ml) (2,5 l/mol) gelöst. Natriummethoxid 30% in Methanol (27,2 ml, 1 Äq.) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde über 10 min gerührt und dann bei etwa 22–25°C filtriert. Das Filtrat wurde dann auf 35°C erhitzt. Wasser (8 ml, 3 Äq.) wurde dann zugegeben und die Kristallisation begann nach Beimpfung. Die Mischung wurde bei 30 min auf etwa 22–25°C heruntergekühlt, wurde dann mit Eiswasser auf etwa 0–5°C weiter heruntergekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropylacetat (50 ml) (0,35 l/mol) gewaschen und bei 35°C unter Vakuum über 18 h getrocknet.
  • BEISPIEL 18
  • Umkristallisation von Kaliumsalz Form K1
  • Festes Kaliumsalz von Topiramat (66 g; eine Mischung der zwei polymorphen Formen K2 und K3) wurde in Ethanol (250 ml) suspendiert, und die Mischung wurde bis zum Sieden erhitzt, bis der gesamte Feststoff sich löste. Die heiße Lösung wurde durch Celite filtriert, und die Mischung wurde auf ein Endvolumen von 360 ml mit zusätzlichem Ethanol verdünnt. Die klare Lösung wurde, während sie heiß war, mit ein paar Kristallen des Feststoffes von Form K1 beimpft und bei Raumtemperatur ohne äußere Kühlung stehengelassen. Als die Lösung begann abzukühlen, kristallisierte das feste Produkt langsam aus. Der Kristallisationskolben wurde über Nacht in einem Kühlschrank gehalten, und die kalte Mischung wurde filtriert, um das feste Produkt zu isolieren. Der kristalline Feststoff wurde mit kaltem Ethanol, dann mit Diethylether gespült und dann luftgetrocknet.
  • Das Filtrat wurde auf etwa 150 ml konzentriert und bei Raumtemperatur für 2 Tage stehengelassen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Ethanol gespült und dann luftgetrocknet. XRD-Muster zeigte Form K1.
  • BEISPIEL 19
  • Herstellung von Kaliumsalz Form K1
  • Topiramat (163,8 g, 483 mmol) wurde in Ethanol (500 ml) suspendiert. Zur Mischung wurde dann Kaliumethoxid in Ethanol (24%, 168 g, 479 mmol) zugegeben. Nahezu das gesamte Topiramat löste sich bis zum Ende der Zugabe (Gesamtvolumen – 750 ml). Die anfängliche Kristallisation führte zu einem pastenähnlichen Feststoff. Die Mischung wurde vorsichtig auf einem Dampfbad erwärmt, bis sie fließfähig wurde. Erhitzen wurde dann auf einer heißen Platte unter Rühren fortgesetzt, bis der gesamte Feststoff sich aufgelöst hatte. Die heiße Lösung wurde durch Celite filtriert und mit heißem Ethanol (50 ml) gespült. Die Lösung wurde erneut bis zum Sieden erhitzt, um eine klare Lösung zu bilden. Die Lösung wurde mit Kristallen der Form K1 beimpft, während sie heiß war, dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Kolben wurde in einem Eisbad für 2 h abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit kaltem Ethanol (100 ml), dann mit Ethylether gespült und dann luftgetrocknet. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei etwa 40–50°C über Nacht weiter getrocknet. Das XRD-Muster zeigt Form K1.
    Wasser (Gew.-% nach KF): 0,14%
  • Das Filtrat wurde auf etwa 200 ml konzentriert. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, um eine zweite Ernte von Form K1 zu liefern.
  • BEISPIEL 20
  • Test auf Anfalle nach maximalem Elektroschock (MES)
  • Antikrampfwirkung wurde unter Verwendung des MES-Tests bestimmt, wie beschrieben von Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR, Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy RH, et al., Hrg. Antiepileptic Drugs. 3. Ausgabe, New York: Rauen Press, 1989: 85–102.
  • In diesem Verfahren wurde ein Wechselstrom mit 60 Hz (Mäuse 50 mA, Ratten 150 mA) für 0,2 s durch Hornhautelektroden mit einer Apparatur zugeführt, die in der Lage ist, Stromintensität und -dauer genau zu regulieren. Die konkave Seite der Elektrode (2 mm Durchmesser für Mäuse; 4,0 mm Durchmesser für Ratten) wurde auf jede Hornhaut aufgesetzt. Der Strom erzeugte, bei allen Nagetieren, verläßlich eine einzelne Krampfepisode, die, als eine Komponente, tonische Extension eines Hintergliedmaßes einschließt. Unmittelbar vor Platzierung der Hornhautelektroden wurde auf jede Elektrode ein Tropfen Kochsalzlösung gegeben (ein Elektrolyt, das die Dispersion des Stroms fördert und Letalitäten verringert). Nagetieren wurden während dieses Verfahrens mit der Hand festsgehalten und unmittelbar nach Stimulation freigegeben, um eine Beobachtung des Krampfes während seines gesamten Verlaufes zu ermöglichen.
  • Die Testverbindung oder das entsprechende Vehikel wurde über Nacht gefasteten Nagetieren durch den oralen Verabreichungsweg (Gavage) verabreicht. (Testverbindung oder Vehikel können alternativ über intraperitornealen, intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichungsweg verabreicht werden.) Anschließend wurde elektrische Stimulation bei den Nagetieren zu einem Zeitpunkt vorgenommen, der dem erwarteten Zeitpunkt der Peakaktivität der Testverbindung entsprach. Der Test war abgeschlossen, wenn der gesamte Verlauf des Krampfes beobachtet worden war (typischerweise weniger als 1 Minuten nach elektrischer Stimulation), und die Nagetiere wurden dann sofort durch Kohlendioxid-Inhalation euthanisiert.
  • Aufhebung der tonischen Hintergliedmaßextensorkomponente des Anfalls wurde als der Endpunkt für diesen Test genommen. Abwesenheit dieser Komponente zeigte, daß die Testverbindung die Fähigkeit hatte, die Verbreitung der Anfallsentladung durch neurales Gewebe zu verhindern. Der ED50-Wert der Testverbindung war die berechnete Dosis, die erforderlich war, um die tonische Hintergließmaßextensorkomponente des MES-induzierten Anfalls in 50% der getesteten Nagetiere zu blockieren.
  • Form K1 des Kaliumsalzes von Topiramat (der Verbindung von Formel (Ia)) wurde gemäß dem obigen Verfahren an Ratten getestet, unter oraler Dosierung. Der berechnete ED50-Wert wurde in zwei separaten Messungen als 3,1 mg/kg und 8,1 mg/kg 2 Stunden nach Dosierung bestimmt.
  • Form K1 des Kaliumsalzes von Topiramat (der Verbindung von Formel (Ia)) wurde gemäß dem obigen Verfahren in Mäusen getestet, unter oraler und IP-Dosierung, mit berechneten ED50-Ergebenissen wie folgt:
    Orale Dosierung ED50 @ 2 h = 40,6 mg/kg
    IP-Dosierung ED50 @ 2 h = 26,8 mg/kg
    IV-Dosierung ED50 @ 5 min = 41,51 mg/kg
  • Form Na1 des Natriumsalzes von Topiramat (der Verbindung von Formel (Ia)) wurde gemäß dem obigen Verfahren in Ratten getestet, unter oraler Dosierung. Der berechnete ED50-Wert wurde als 4,8 mg/kg 2 Stunden nach Dosierung bestimmt.
  • Form Na1 des Natriumsalzes von Topiramat (der Verbindung von Formel (Ia)) wurde gemäß dem obigen Verfahren in Mäusen getestet, unter IP-Dosierung, mit berechneten ED50-Ergebnissen wie folgt:
    IP-Dosierung ED50 @ 30 min = 45,44 mg/kg
    IV-Dosierung ED50 @ 5 min = 46,18 mg/kg
  • Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, mit Beispielen, die zu Veranschaulichungszwecken vorgelegt werden, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variation, Adaptationen und/oder Modifikationen umfaßt, wie sie innerhalb des Schutzumfanges der folgenden Ansprüche liegen.

Claims (12)

  1. Kristallines Natrium- oder Kaliumsalz einer Verbindung von Formel (I)
    Figure 00450001
    wobei das Salz der Verbindung von Formel (I) an der Sulfamatgruppe gebildet ist.
  2. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (I) Topiramat ist.
  3. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Verbindung von Formel (I) ein Natriumsalz von Topiramat ist.
  4. Salz nach Anspruch 3, mit der Formel (II)
    Figure 00450002
  5. Salz nach Anspruch 4, im wesentlichen gekennzeichnet durch das folgenden Röntgendiffraktionsmuster: Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%) 4,500 19,6206 100,0 9,020 9,7961 7,2 11,390 7,7625 1,2 12,065 7,3297 22,4 12,690 6,9701 8,5 13,530 6,5392 42,3 13,655 6,4796 42,3 14,975 5,9113 12,6 16,120 5,4939 4,8 16,900 5,2421 0,9 17,510 5,0608 10,9 18,040 4,9133 56,3 18,420 4,8128 2,9 19,065 4,6514 32,4 20,050 4,4250 8,7 20,745 4,2783 13,2 21,160 4,1953 2,7 21,710 4,0903 16,0 22,515 3,9458 17,0 23,600 3,7668 3,7 23,925 3,7164 11,3 24,445 3,6385 32,1 24,985 3,5611 1,7 25,665 3,4682 5,0 26,420 3,3708 7,8 27,315 3,2624 36,8 27,765 3,2105 18,0 28,260 3,1554 11,3 29,735 3,0021 12,9 30,065 2,9699 3,7 30,870 2,8943 12,2 31,355 2,8506 2,4 31,800 2,8117 7,3 32,805 2,7279 8,9 33,035 2,7094 7,0 33,640 2,6620 4,8 34,805 2,5755 18,2
  6. Salz nach Anspruch 4, im wesentlichen gekennzeichnet durch das folgenden Röntgendiffraktionsmuster: Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%) 4,500 19,6206 100,0 12,065 7,3297 22,4 13,530 6,5392 42,3 13,655 6,4796 42,3 14,975 5,9113 12,6 17,510 5,0608 10,9 18,040 4,9133 56,3 19,065 4,6514 32,4 20,745 4,2783 13,2 21,710 4,0903 16,0 22,515 3,9458 17,0 23,925 3,7164 11,3 24,445 3,6385 32,1 27,315 3,2624 36,8 27,765 3,2105 18,0 28,260 3,1554 11,3 29,735 3,0021 12,9 30,870 2,8943 12,2 34,805 2,5755 18,2
  7. Salz nach Anspruch 4, im wesentlichen gekennzeichnet durch das folgende Röntgendiffraktionsmuster: Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%) 4,450 19,8409 7,6 5,080 17,3817 89,5 8,025 11,0084 3,7 8,805 10,0348 4,1 9,980 8,8559 2,5 11,545 7,6587 42,6 11,980 7,3815 7,4 12,375 7,1468 11,1 13,625 6,4938 71,9 15,255 5,8034 53,3 17,605 5,0337 13,3 17,990 4,9268 15,6 18,460 4,8024 14,3 19,040 4,6574 100,0 19,840 4,4714 11,4 21,115 4,2042 29,5 21,240 4,1797 19,2 22,325 3,9790 12,2 22,835 3,8913 15,8 23,890 3,7217 9,8 25,040 3,5534 17,4 25,665 3,4682 35,7 27,305 3,2635 11,4 28,060 3,1774 7,4 28,860 3,0911 8,6 29,555 3,0200 7,3 30,495 2,9290 12,2 31,740 2,8169 15,0 32,450 2,7569 7,4 32,980 2,7138 10,1 33,980 2,6362 8,8
  8. Salz nach Anspruch 4, im wesentlichen gekennzeichnet durch das folgende Röntgendiffraktionsmuster: Winkel (°2θ) d-Abstand (Ångström) Relative Intensität (%) 5,080 17,3817 89,5 11,545 7,6587 42,6 12,375 7,1468 11,1 13,625 6,4938 71,9 15,255 5,8034 53,3 17,605 5,0337 13,3 17,990 4,9268 15,6 18,460 4,8024 14,3 19,040 4,6574 100,0 19,840 4,4714 11,4 21,115 4,2042 29,5 21,240 4,1797 19,2 22,325 3,9790 12,2 22,835 3,8913 15,8 25,040 3,5534 17,4 25,665 3,4682 35,7 27,305 3,2635 11,4 30,495 2,9290 12,2 31,740 2,8169 15,0 32,980 2,7138 10,1
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Salz nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Natrium- oder Kaliumsalzes einer Verbindung von Formel (I), welches umfasst Umsetzen einer Verbindung von Formel (I)
    Figure 00500001
    mit einem Natrium- oder Kaliumhydrid unter wasserfreien Bedingungen, einem Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Natrium- oder Kaliumniederalkoxid oder einem Natrium- oder Kaliumamid unter wasserfreien Bedingungen in einem organischen Lösemittel; und Ausfällen des Produktes.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydrid Natriumhydrid ist, das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid ist, das Alkalimetallniederalkoxid Natriumniederalkoxid ist oder das Alkalimetallamid Natriumamid ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (I) ein Topiramat ist.
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