RU2320665C2 - Новые соли производных, обладающих противосудорожным действием - Google Patents

Новые соли производных, обладающих противосудорожным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2320665C2
RU2320665C2 RU2004100274/04A RU2004100274A RU2320665C2 RU 2320665 C2 RU2320665 C2 RU 2320665C2 RU 2004100274/04 A RU2004100274/04 A RU 2004100274/04A RU 2004100274 A RU2004100274 A RU 2004100274A RU 2320665 C2 RU2320665 C2 RU 2320665C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
salt
topiramate
salts
Prior art date
Application number
RU2004100274/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004100274A (ru
Inventor
Ахмед АБДЕЛЬ-МАГИД (US)
Ахмед Абдель-Магид
Синти МАРЬЯНОФФ (US)
Синтия Марьянофф
Original Assignee
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23174444&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2320665(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. filed Critical Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Publication of RU2004100274A publication Critical patent/RU2004100274A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2320665C2 publication Critical patent/RU2320665C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям тиопирамата:
кристаллической натриевой соли топирамата формулы (II)
Figure 00000001
характеризующейся по существу рентгенограммами Na1 и Na2, и кристаллической калиевой соли топирамата формулы (III)
Figure 00000002
характеризующейся по существу рентгенограммами К1 и К2, обладающим противосудорожным действиям и применяемым для лечения эпилепсии, а также фармацевтическим композициям на их основе и способу их получения. 4 н.п. ф-лы., 10 табл.

Description

Ссылки на родственные заявки
По данной заявке испрошен приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/303962, поданной 09 июля 2001 года, содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
Область техники
Данное изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям производных, обладающих противосудорожным действием, способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соли.
Уровень техники
В патенте США № 4513006, включенном сюда в качестве ссылки, описан класс новых противоэпилептических соединений. В клинических исследованиях человеческой эпилепсии было продемонстрировано, что одно из этих соединений, сульфамат 2,3,4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известное как топирамат, является эффективным в качестве дополнительной терапии или монотерапии при лечении простых и сложных частичных эпилептических припадков и вторичных распространенных эпилептических припадков (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G. Pledger, R.M. Karim, et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim and G. Pledger, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)). В патентах США №№ 4513006, 5242942 и 5384327, которые включены сода в качестве ссылок, описаны способы получения таких новых противоэпилептических соединений.
Топирамат в настоящее время применяется для лечения простых и сложных частичных эпилептических припадков с или без вторичных распространенных эпилептических припадков в Великобритании, Финляндии, США и Швеции, и заявки на разрешение применения в данный момент поданы во многих странах мира.
У Ehrenberg et al в патенте США № 5998380 описаны фармацевтически приемлемые производные следующей формулы (А)
Figure 00000005
заместители которой описаны в патенте США № 5998380. Под фармацевтически приемлемым производным понимают любой фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения формулы (А) или любого другого соединения, которое при введении пациенту способно выделять (прямо или опосредованно) соединение формулы (А) или его активный противомигреневый метаболит или остаток.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (А) включают соединения, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую кислоту и бензолсульфокислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться при получении солей в качестве промежуточных соединений при получении соединений, применяемых в способе в соответствии с данным патентом и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочноземельного металла (например, магния), аммония и NR4 (где R является С1-4 алкилом).
В заявке РСТ WO 00/50020 McElroy, S.L. описаны фармацевтически приемлемые соли соединений следующей формулы (В)
Figure 00000006
где заместители описаны в заявке РСТ WO 00/50020. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (В) включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; аммониевые соли, моноалкиламмониевые соли; диалкиламмониевые соли; триалкиламмониевые соли; тетраалкиламмониевые соли; и соли трометамина. Гидраты и другие сольваты соединения формулы (В) также включены в объем соединений.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (В) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (В) с соответствующим основанием и выделением соли.
В заявке РСТ WO 00/07583 Dewey et al., описаны фармацевтически приемлемые соли топирамата. Как определено в описании, фармацевтически приемлемые соли включают те солеобразующие кислоты и основания, которые практически не увеличивают токсичность соединения. Некоторые примеры подходящих солей включают соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная, йодистоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, гликолевая, глюконовая, гулоновая, янтарная, арилсульфоновая, например, п-толуолсульфоновая кислоты и подобные.
В данном описании представлены новые соли производных, обладающих противосудорожным действием, включая новые соли топирамата, которые подходят для применения для получения фармацевтических препаративных форм.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к новым солям соединения формулы (I)
Figure 00000007
где соли образованы на сульфаматной группе соединения формулы (I). Предпочтительно, соли получают замещением, по крайней мере, одного атома водорода сульфаматной группы соединения формулы (I). Более предпочтительно, соли получают замещением одного атома водорода сульфаматной группы соединения формулы (I).
В одном варианте данное изобретение относится к новым солям топирамата, соединения формулы (Ia)
Figure 00000008
где соли образованы на сульфаматной группе соединения формулы (Ia).
Одним из вариантов данного изобретения являются соли соединения формулы (I) с щелочным металлом и магнием, образованные на сульфаматной группе соединения формулы (I). Предпочтительно, соединение формулы (I) является соединением формулы (Ia).
Одним из вариантов данного изобретения является натриевая соль соединения формулы (I). Другим вариантом данного изобретения является калиевая соль соединения формулы (I). Еще одним вариантом данного изобретения является литиевая соль соединения формулы (I). Еще одним вариантом данного изобретения является магниевая соль соединения формулы (I).
Вариантом данного изобретения является натриевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Другим вариантом данного изобретения является калиевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Еще одним вариантом данного изобретения является литиевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Еще одним вариантом данного изобретения является магниевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)).
В одном аспекте данное изобретение относится к способу получения указанных солей соединения формулы (I). В другом аспекте данное изобретение относится к получению указанных солей топирамата (соединения формулы (Ia)).
В другом аспекте данное изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевых и калиевых солей топирамата, соединения формулы (Ia).
Иллюстративным примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше солей и фармацевтически приемлемый носитель.
Примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, полученная комбинацией любой из описанных выше солей и фармацевтически приемлемого носителя.
Примером данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение любой из указанных выше солей и фармацевтически приемлемого носителя.
Другим примером данного изобретения является применение любой из описанных выше солей для получения лекарственного средства для лечения эпилепсии у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Описание изобретения
В данном описании, если не указано иначе, термин "анти-растворитель" относится к растворителю, который не растворяет определенное вещество и добавляется в раствор указанного вещества для осаждения указанного вещества.
В данном описании термин "алкил", применяемый отдельно или как часть группы заместителя, включает прямые и разветвленные углеродные цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные. Если не указано иначе, термин "низший" при применении к алкилу означает углеродную цепь, включающую 1-4 атома углерода.
В данном описании, если не указано иначе, "алкокси" означает кислородсодержащий остаток простого эфира указанной выше прямой или разветвленной алкильной группы. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и подобные. Если не указано иначе, термин "низший" при применении с алкокси означает кислородсодержащий остаток простого эфира с углеродной цепью, содержащей 1-4 атома углерода.
Новые кристаллические соли соединений формулы (Ia) в соответствии с данным изобретением характеризуются соответствующей порошковой рентгенограммой (ПР), которую получают на Phillips PW3710 рентгеновском дифрактометре, с применением источника излучения длинных фокусированных Cu Kα и следующих условий:
а) излучение Cu Kα, 1,5406Е, 40 кВ, 30 мА;
b) оптика: 1/12° щель расхождения;
0,2 мм принимающая щель;
с) пропорциональный детектор, заполненный ксеноном;
d) сканирование при 2-35°2θ со скоростью сканирования 0,0163°2θ/сек (шаг 0,020°2θ);
е) обычный контейнер для хранения образцов Philips.
Данное изобретение относится к новым солям соединения формулы (I), предпочтительно, новым солям соединения формулы (Ia); новым кристаллическим формам натриевых и калиевых солей соединения формулы (Ia); и способам получения солей соединения формулы (I). Более конкретно, новые соли соединения формулы (I) представляют собой соли с щелочными металлами или магнием, в которых катион щелочного металла или магния замещает, по крайней мере, один атом водорода, предпочтительно, один атом водорода, в сульфаматной группе соединения формулы (I). Более конкретно, соли представляют собой соли соединения формулы (I) с натрием, калием, литием и магнием, где катион натрия, калия, лития или магния замещает, по крайней мере, один атом водорода, предпочтительно, один атом водорода в сульфаматной группе соединения формулы (I).
В предпочтительном варианте данного изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia).
Одним из вариантов данного изобретения является способ получения солей с щелочными металлами соединения формулы (I), включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом щелочного металла, гидроксидом щелочного металла, низшим алкоксидом щелочного металла, амидом щелочного металла или, если щелочным металлом является литий, альтернативно с алкиллитием; и
b) осаждение продукта.
Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла в безводных условиях; или с гидроксидом щелочного металла; или с низшим алкоксидом щелочного металла, предпочтительно в безводных условиях; или с амидом щелочного металла в безводных условиях; в органическом растворителе; или, если щелочным металлом является литий, альтернативно, с алкиллитием в безводных условиях; и продукт осаждают с получением соответствующей соли щелочного металла.
Одним из вариантов данного изобретения является способ получения магниевых солей соединения формулы (I), включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (I) с низшим алкоксидом магния; в безводных условиях; и
b) осаждение продукта.
Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом магния в безводных условиях; в органическом растворителе; и продукт осаждают с получением соответствующей магниевой соли.
Одним из вариантов данного изобретения является натриевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно, натриевая соль соединения формулы (I) представляет собой соль, в которой катион натрия замещает один из атомов водорода сульфаматной группы соединения формулы (I).
Предпочтительно, натриевая соль соединения формулы (I) представляет собой натриевую соль топирамата, соединения формулы (Ia).
Предпочтительно, натриевая соль топирамата является соединением формулы (II).
Figure 00000009
где катион натрия замещает один из атомов водорода сульфаматной группы соединения формулы (Ia).
Другим вариантом данного изобретения является способ получения натриевой соли соединения формулы (I), предпочтительно, топирамата, соединения формулы (Ia), включающий
а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом натрия, гидроксидом натрия, низшим алкоксидом натрия или амидом натрия; в органическом растворителе; или, альтернативно, если соединение формулы (I) взаимодействует с гидроксидом натрия или низшим алкоксидом натрия, в спирте; и
b) осаждение продукта.
Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом натрия в безводных условиях, в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, толуол, трет-бутилметиловый эфир (МТБЭ) и подобные, предпочтительно ТГФ; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и подобные; или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом натрия, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, пропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и подобные; предпочтительно, метоксидом натрия, предпочтительно, в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные, предпочтительно, в смеси метанол/изопропилацетат; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом натрия в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O и подобные; и продукт осаждают.
Натриевая соль может быть осаждена с помощью антирастворителя, такого как гексан, пентан, гептан, циклогексан и подобные, предпочтительно, гексан, предпочтительно, при пониженной температуре в интервале от около 25 до около -20°С. Альтернативно, натриевая соль может быть осаждена выпариванием растворителя.
Натриевая соль может быть кристаллизована или перекристаллизована из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и подобные, или из смеси спирта и органического растворителя, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и подобные, предпочтительно, из этилацетата или изопропилацетата; при необязательном нагревании до полного растворения твердого вещества; при добавлении воды, предпочтительно, в количестве, равном или превышающем 2 эквивалента, более предпочтительно, в количестве, равном 3-5 эквивалентов, наиболее предпочтительно, в количестве, равном около 3 эквивалентам; и охлаждении.
Альтернативно, натриевая соль может быть кристаллизована или перекристаллизована из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и подобные, или из смеси спирта и органического растворителя, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и подобные, предпочтительно, из этилацетата; при нагревании до полного растворения твердого вещества и последующем охлаждении.
Другим вариантом данного изобретения является калиевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно, калиевая соль соединения формулы (I) представляет собой соль, в которой катион калия замещает один атом водорода в сульфаматной группе соединения формулы (I).
Предпочтительно, калиевая соль соединения формулы (I) представляет собой калиевую соль топирамата, соединения формулы (Ia).
Предпочтительно, калиевая соль топирамата, соединения формулы (Ia), представляет собой соединение формулы (III)
Figure 00000010
в которой катион калия замещает один атом водорода сульфаматной группы соединения формулы (Ia).
Другим вариантом данного изобретения является способ получения калиевой соли соединения формулы (I), предпочтительно, топирамата, соединения формулы (Ia), включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом калия, гидроксидом калия, низшим алкоксидом калия или амидом калия, в органическом растворителе или, альтернативно, если соединение формулы (I) взаимодействует с гидроксидом калия или низшим алкоксидом калия, в спирте; и
b) осаждение продукта.
Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом калия в безводных условиях, в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ, толуол и подобные, предпочтительно ТГФ; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом калия в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные, предпочтительно, в спирте, таком как этанол; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом калия, таким как метоксид калия, этоксид калия, пропоксид калия, трет-бутоксид калия и подобные; предпочтительно, этоксидом калия; предпочтительно, в безводных условиях, в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные, предпочтительно, в этаноле; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом калия в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O и подобные; и продукт осаждают.
Калиевая соль может быть осаждена с помощью антирастворителя, такого как гексан, пентан, гептан, циклогексан и подобные, предпочтительно, гексан, предпочтительно, при пониженной температуре в интервале от около 25 до около -20°С. Альтернативно, калиевая соль может быть осаждена выпариванием растворителя.
Калиевая соль может быть кристаллизована или перекристаллизована из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол, изопропиловый спирт и подобные, или из смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и подобные, предпочтительно, из смеси этилацетат/метанол или этанол, при нагревании до полного растворения твердого вещества и охлаждении.
Другим вариантом данного изобретения является литиевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно, литиевая соль соединения формулы (I) представляет собой соль, в которой катион лития замещает один атом водорода в сульфаматной группе соединения формулы (I).
Предпочтительно, литиевая соль соединения формулы (I) представляет собой литиевую соль топирамата, соединения формулы (Ia).
Предпочтительно, литиевая соль топирамата представляет собой соединение формулы (IV)
Figure 00000011
в которой катион лития замещает один атом водорода сульфаматной группы соединения формулы (Ia).
Другим вариантом данного изобретения является способ получения литиевой соли соединения формулы (I), предпочтительно, топирамата, соединения формулы (Ia), включающий
а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом лития, гидроксидом лития, низшим алкоксидом лития, алкиллитием или амидом лития, в органическом растворителе или, альтернативно, если соединение формулы (I) взаимодействует с гидроксидом лития или низшим алкоксидом лития, в спирте; и
b) осаждение продукта.
Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом лития в безводных условиях, в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ и подобные, предпочтительно, ТГФ; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом лития в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные; предпочтительно, в безводных условиях, и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом лития, таким как метоксид лития, этоксид лития, пропоксид лития, трет-бутоксид лития и подобные; предпочтительно, в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с алкиллитием, таким как метиллитий, этиллитий, н-бутиллитий и подобные, предпочтительно, н-бутиллитием; в безводных условиях, в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O, МТБЭ и подобные; и продукт осаждают.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом лития в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et2O и подобные; и продукт осаждают.
Литиевая соль может быть осаждена выпариванием растворителя.
Другим вариантом данного изобретения является магниевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно, магниевая соль соединения формулы (I) представляет собой соль, в которой катион магния замещает один атом водорода в сульфаматной группе соединения формулы (I).
Предпочтительно, магниевая соль соединения формулы (I) представляет собой магниевую соль топирамата, соединения формулы (Ia).
Предпочтительно, магниевая соль топирамата представляет собой соединение формулы (V)
Figure 00000012
в которой катион магния замещает один атом водорода сульфаматной группы двух молекул соединения формулы (Ia).
Другим вариантом данного изобретения является способ получения магниевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (I) с низшим алкоксидом магния; в безводных условиях; в органическом растворителе; и
b) осаждение продукта.
Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом магния, таким как метоксид магния, этоксид магния, трет-бутоксид магния и подобные, предпочтительно, метоксидом магния, в безводных условиях в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, ТГФ, Et2O, МТБЭ, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные, предпочтительно, в метаноле; и продукт осаждают.
Магниевая соль может быть осаждена с помощью антирастворителя, такого как гексан, пентан, гептан, циклогексан и подобные, предпочтительно, гексан, предпочтительно, при пониженной температуре в интервале от около 25 до около -20°С. Альтернативно, магниевая соль может быть осаждена охлаждением раствора до температуры от около 0 до около -20°С. Альтернативно, магниевая соль может быть осаждена выпариванием растворителя.
Данное изобретение также относится к новым кристаллическим формам соединения формулы (II) и соединения формулы (III) и аморфным формам соединения формулы (II), соединения формулы (III), соединения формулы (IV) и соединения формулы (V).
В одном из вариантов данного изобретения представлены новые кристаллические формы соединения формулы (II), более конкретно, форма Na1 и форма Na2; и аморфная форма Na4.
Аморфная форма Na4 соединения формулы (II) может быть охарактеризована физическим видом (пенистое твердое вещество) и отсутствием узких пиков в ПР (ПР не имеется).
Аморфная форма Na4 может быть получена взаимодействием соединения формулы (II) с гидроксидом натрия в органическом растворителе и осаждением продукта обработкой раствора анти-растворителем или выпариванием растворителя при пониженном давлении.
Кристаллическая форма Na1 соединения формулы (II) может быть охарактеризована рентгенограммой, включающей пики:
Таблица 1
Пики рентгенограммы соли Na, форма Na1
Угол (°2θ) d-расстояние (Ангстрем) Относительная интенсивность (%)
4,500 19,6206 100,0
9,020 9,7961 7,2
11,390 7,7625 1,2
12,065 7,3297 22,4
12,690 6,9701 8,5
13,530 6,5392 42,3
13,655 6,4796 42,3
14,975 5,9113 12,6
16,120 5,4939 4,8
16,900 5,2421 0,9
17,510 5,0608 10,9
18,040 4,9133 56,3
18,420 4,8128 2,9
19,065 4,6514 32,4
20,050 4,4250 8,7
20,745 4,2783 13,2
21,160 4,1953 2,7
21,710 4,0903 16,0
22,515 3,9458 17,0
23,600 3,7668 3,7
23,925 3,7164 11,3
24,445 3,6385 32,1
24,985 3,5611 1,7
25,665 3,4682 5,0
26,420 3,3708 7,8
27,315 3,2624 36,8
27,765 3,2105 18,0
28,260 3,1554 11,3
29,735 3,0021 12,9
30,065 2,9699 3,7
30,870 2,8943 12,2
31,355 2,8506 2,4
31,800 2,8117 7,3
32,805 2,7279 8,9
33,035 2,7094 7,0
33,640 2,6620 4,8
34,805 2,5755 18,2
Кристаллическая форма Na1 соединения формулы (II) может быть также охарактеризована рентгенограммой, включающей основные пики:
Таблица 2
Пики рентгенограммы соли Na, форма Na1
Угол (°2θ) d-расстояние (Ангстрем) Относительная интенсивность (%)
4,500 19,6206 100,0
12,065 7,3297 22,4
13,530 6,5392 42,3
13,655 6,4796 42,3
14,975 5,9113 12,6
17,510 5,0608 10,9
18,040 4,9133 56,3
19,065 4,6514 32,4
20,745 4,2783 13,2
21,710 4,0903 16,0
22,515 3,9458 17,0
23,925 3,7164 11,3
24,445 3,6385 32,1
27,315 3,2624 36,8
27,765 3,2105 18,0
28,260 3,1554 11,3
29,735 3,0021 12,9
30,870 2,8943 12,2
34,805 2,5755 18,2
Кристаллическая форма Na1 может быть получена описанным выше способом, взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидридом натрия, гидроксидом натрия или низшим алкоксидом натрия, в органическим растворителе или их смеси; необязательным выпариванием растворителя для осаждения продукта; и кристаллизацией или перекристаллизацией в органическим растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат и подобные, или смеси органических растворителей, таких как метанол/этилацетат, этанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, предпочтительно, метанол/изопропилацетат, необязательно при нагревании до полного растворения твердого вещества с последующим добавлением воды, предпочтительно, в количестве, равном или превышающем 2 эквивалента, более предпочтительно, в количестве, равном около 3-5 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве, равном около 3 эквивалентов, и охлаждением.
Альтернативно, кристаллическая форма Na1 может быть получена обработкой аморфной формы Na4 в условиях повышенной влажности.
Кристаллическая форма Na2 соединения формулы (II) может быть охарактеризована рентгенограммой, включающей пики:
Таблица 3
Пики рентгенограммы соли Na, форма Na2
Угол (°2θ) d-расстояние (Ангстрем) Относительная интенсивность (%)
4,450 19,8409 7,6
5,080 17,3817 89,5
8,025 11,0084 3,7
8,805 10,0348 4,1
9,980 8,8559 2,5
11,545 7,6587 42,6
11,980 7,3815 7,4
12,375 7,1468 11,1
13,625 6,4938 71,9
15,255 5,8034 53,3
17,605 5,0337 13,3
17,990 4,9268 15,6
18,460 4,8024 14,3
19,040 4,6574 100,0
19,840 4,4714 11,4
21,115 4,2042 29,5
21,240 4,1797 19,2
22,325 3,9790 12,2
22,835 3,8913 15,8
23,890 3,7217 9,8
25,040 3,5534 17,4
25,665 3,4682 35,7
27,305 3,2635 11,4
28,060 3,1774 7,4
28,860 3,0911 8,6
29,555 3,0200 7,3
30,495 2,9290 12,2
31,740 2,8169 15,0
32,450 2,7569 7,4
32,980 2,7138 10,1
33,980 2,6362 8,8
Кристаллическая форма Na2 соединения формулы (II) может быть также охарактеризована рентгенограммой, включающей основные пики:
Таблица 4
Пики рентгенограммы соли Na, форма Na2
Угол (°2θ) d-расстояние (Ангстрем) Относительная интенсивность (%)
5,080 17,3817 89,5
11,545 7,6587 42,6
12,375 7,1468 11,1
13,625 6,4938 71,9
15,255 5,8034 53,3
17,605 5,0337 13,3
17,990 4,9268 15,6
18,460 4,8024 14,3
19,040 4,6574 100,0
19,840 4,4714 11,4
21,115 4,2042 29,5
21,240 4,1797 19,2
22,325 3,9790 12,2
22,835 3,8913 15,8
25,040 3,5534 17,4
25,665 3,4682 35,7
27,305 3,2635 11,4
30,495 2,9290 12,2
31,740 2,8169 15,0
32,980 2,7138 10,1
Кристаллическая форма Na2 может быть получена перекристаллизацией кристаллической формы Na1 из безводного органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и подобные, предпочтительно, из этилацетата, без добавления воды при нагревании и охлаждении.
Кристаллическая форма соединения формулы (II), определенная как форма Na1, является тригидратом, а кристаллическая форма соединения формулы (II), определенная как форма Na2, не является гидратом, что определено измерениями процента весового содержания воды по Карлу-Фишеру, как показано в таблице 5.
Таблица 5
Измерения по Карлу-Фишеру, соли Na
Форма % воды, измеренный % воды, теоретический Форма гидрата
Na1 13,0-14,2% 13% тригидрат
Na2 1,64% 0% не гидрат
Другим вариантом данного изобретения являются новые кристаллические формы соединения формулы (III), более конкретно, форма К1 и форма К2; и аморфная форма К3.
Аморфная форма К3 соединения формулы (III) может быть охарактеризована физическим видом (пенистое твердое вещество) и отсутствием узких пиков в ПР (ПР не имеется).
Аморфная форма К3 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидроксидом калия в органическом растворителе и осаждением продукта выпариванием растворителя.
Кристаллическая форма К1 соединения формулы (III) может быть охарактеризована рентгенограммой, включающей пики:
Таблица 6
Пики рентгенограммы соли K, форма K1
Угол (°2θ) d-расстояние (Ангстрем) Относительная интенсивность (%)
4,975 17,7483 100,0
5,830 15,1472 43,3
7,895 11,1893 6,5
9,940 8,8914 17,6
10,460 8,4505 3,1
11,695 7,5608 4,1
12,270 7,2077 4,6
12,730 6,9483 2,2
13,115 6,7452 2,7
13,560 6,5248 12,4
14,120 6,2673 1,1
14,930 5,9290 31,2
15,245 5,8072 27,2
15,835 5,5921 2,2
16,135 5,4888 1,5
17,225 5,1439 3,9
17,645 5,0224 7,2
17,915 4,9473 17,3
18,420 4,8128 2,8
18,660 4,7514 3,9
19,060 4,6526 2,0
19,355 4,5823 4,5
19,960 4,4448 9,5
20,890 4,2490 50,6
21,510 4,1279 3,0
21,995 4,0379 4,0
23,475 3,7866 15,0
25,210 3,5298 35,6
25,755 3,4563 5,0
26,525 3,3577 6,5
27,265 3,2682 2,3
27,975 3,1869 5,2
28,605 3,1181 4,2
29,535 3,0220 3,9
30,105 2,9661 18,4
30,290 2,9484 14,4
30,760 2,9044 4,7
31,265 2,8586 3,4
31,710 2,8195 4,4
32,630 2,7421 2,0
32,895 2,7206 2,9
33,810 2,6490 4,3
34,165 2,6223 7,2
Кристаллическая форма К1 соединения формулы (III) может быть также охарактеризована рентгенограммой, включающей основные пики:
Таблица 7
Пики рентгенограммы соли K, форма K1
Угол (°2θ) d-расстояние (Ангстрем) Относительная интенсивность (%)
4,975 17,7483 100,0
5,830 15,1472 43,3
9,940 8,8914 17,6
13,560 6,5248 12,4
14,930 5,9290 31,2
15,245 5,8072 27,2
17,915 4,9473 17,3
20,890 4,2490 50,6
23,475 3,7866 15,0
25,210 3,5298 35,6
30,105 2,9661 18,4
30,290 2,9484 14,4
Кристаллическая форма К2 соединения формулы (III) может быть охарактеризована рентгенограммой, включающей пики:
Таблица 8
Пики рентгенограммы соли K, форма K2
Угол (°2θ) d-расстояние (Ангстрем) Относительная интенсивность (%)
4,430 19,9304 100,0
4,940 17,8739 8,1
5,785 15,2649 10,2
6,275 14,0739 11,9
7,020 12,5819 18,9
7,835 11,2749 4,4
9,430 9,3711 16,4
9,915 8,9138 5,1
11,345 7,7932 23,5
12,205 7,2460 6,7
12,715 6,9565 18,1
13,475 6,5658 24,4
13,805 6,4095 21,8
14,090 6,2805 15,5
14,875 5,9508 17,9
15,220 5,8167 12,4
15,505 5,7104 18,5
15,770 5,6150 23,8
16,495 5,3698 22,2
16,920 5,2359 15,6
17,355 5,1056 29,9
17,920 4,9459 22,9
18,495 4,7934 19,3
19,150 4,6309 18,7
19,795 4,4815 34,9
20,200 4,3925 50,1
20,780 4,2712 19,3
21,485 4,1326 13,2
21,975 4,0416 9,9
22,320 3,9799 19,1
22,705 3,9132 18,7
23,455 3,7898 11,1
24,040 3,6989 22,0
24,720 3,5986 12,5
25,070 3,5492 13,7
25,555 3,4829 16,2
25,995 3,4249 18,9
26,570 3,3521 10,8
27,240 3,2712 21,1
27,865 3,1992 19,1
28,330 3,1477 14,7
28,860 3,0911 12,0
29,285 3,0472 14,7
30,880 2,8934 15,1
31,965 2,7976 14,4
32,955 2,7158 9,6
34,235 2,6171 9,6
Кристаллическая форма К2 соединения формулы (III) может быть также охарактеризована рентгенограммой, включающей основные пики:
Таблица 9
Пики рентгенограммы соли K, форма K2
Угол (°2θ) d-расстояние (Ангстрем) Относительная интенсивность (%)
4,430 19,9304 100,0
5,785 15,2649 10,2
6,275 14,0739 11,9
7,020 12,5819 18,9
9,430 9,3711 16,4
11,345 7,7932 23,5
12,715 6,9565 18,1
13,475 6,5658 24,4
13,805 6,4095 21,8
14,090 6,2805 15,5
14,875 5,9508 17,9
15,220 5,8167 12,4
15,505 5,7104 18,5
15,770 5,6150 23,8
16,495 5,3698 22,2
16,920 5,2359 15,6
17,355 5,1056 29,9
17,920 4,9459 22,9
18,495 4,7934 19,3
19,150 4,6309 18,7
19,795 4,4815 34,9
20,200 4,3925 50,1
20,780 4,2712 19,3
21,485 4,1326 13,2
21,975 4,0416 9,9
22,320 3,9799 19,1
22,705 3,9132 18,7
23,455 3,7898 11,1
24,040 3,6989 22,0
24,720 3,5986 12,5
25,070 3,5492 13,7
25,555 3,4829 16,2
25,995 3,4249 18,9
26,570 3,3521 10,8
27,240 3,2712 21,1
27,865 3,1992 19,1
28,330 3,1477 14,7
28,860 3,0911 12,0
29,285 3,0472 14,7
30,880 2,8934 15,1
31,965 2,7976 14,4
32,955 2,7158 9,6
34,235 2,6171 9,6
Кристаллические форма К1 и форма К2 могут быть получены перекристаллизацией аморфной формы К3. Более конкретно, кристаллическая форма К1 может быть получена перекристаллизацией аморфной формы К3 из органического растворителя или их смеси, предпочтительно, из смеси этилацетат/метанол, в которой процент метанола превышает или равен около 5%, при нагревании и охлаждении.
Альтернативно, кристаллическая форма К1 может быть получена перекристаллизацией аморфной формы К3, кристаллической формы К2 или их смеси, из органического растворителя, такого как этилацетат, изопропилацетат, этанол, метанол и подобных, или из их смеси, такой как этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и подобные, предпочтительно, из этанола, при нагревании и охлаждении.
Кристаллическая форма К2 может быть получена перекристаллизацией аморфной формы К3 из органического растворителя или их смеси, предпочтительно, этилацетата/метанола, в которой процент метанола меньше чем около 5%, при нагревании и охлаждении.
Альтернативно, кристаллическая форма К2 может быть получена перекристаллизацией аморфной формы К3 из органического растворителя или их смеси, предпочтительно, смеси этилацетата/метанола, в которой процент метанола больше чем около 5%, при нагревании смеси для выпаривания избытка метанола, что определяется повышением температуры кипения до более чем 70°С, и охлаждении.
Кристаллические форма К1 и форма К2, соединения формулы (III), не являются гидратом, что определено измерениями процента весового содержания воды по Карлу-Фишеру, как показано в таблице 10.
Таблица 10
Измерения по Карлу-Фишеру, соли K
Форма % воды, измеренный % воды, теоретический Форма гидрата
K1 0,16% 0% не гидрат
K2 1,09% 0% не гидрат
Другим вариантом данного изобретения является аморфная форма соединения формулы (IV), более конкретно, форма Li1.
Аморфная форма Li1 соединения формулы (IV) может быть охарактеризована физическим видом (пенистое твердое вещество) и отсутствием узких пиков в ПР (ПР не имеется).
Аморфная форма Li1 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидроксидом лития в органическом растворителе или с алкиллитием в инертном органическом растворителе в безводных условиях; и осаждением продукта выпариванием растворителя.
Еще одним вариантом данного изобретения является аморфная форма соединения формулы (V), более конкретно, форма Mg1.
Аморфная форма Mg1 соединения формулы (V) может быть охарактеризована ее физическими свойствами (пенистое твердое вещество) и отсутствием узких пиков ПР (ПР отсутствует).
Аморфная форма Mg1 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с низшим алкоксидом магния в органическом растворителе и осаждением продукта с помощью антирастворителя или выпариванием растворителя при пониженном давлении.
В данном описании термин "пациент" относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
В данном описании термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканях животного или человека, который ожидается исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом, которая включает облегчение симптомов лечимого заболевания или расстройства.
Соли в соответствии с данным изобретением могут вводиться пациенту, при необходимости этого, в любой дозе, которая является терапевтически эффективной. Оптимальные вводимые дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники и варьируются в зависимости от применяемой соли, способа введения, активности препаративной формы и степени заболевания. Кроме того, на выбор дозы влияют факторы, связанные с определенным лечимым пациентом, включая возраст пациента, вес, режим питания и время введения.
Данное изобретение далее относится к способу лечения эпилепсии у пациента при необходимости такого лечения, который включает введение любой соли в соответствии с данным изобретением в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительно, для лечения эпилепсии, соли вводят в дозе от около 10 до 650 мг/день, более предпочтительно, в интервале от 16 до 325 мг/один или два раза в день.
Соли в соответствии с данным изобретением могут вводиться любым подходящим путем, что очевидно специалисту в данной области техники. Более конкретно, соли соединения формулы (I) могут вводиться любым парентеральным путем, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, легочный, внутрибрюшинный (вб), внутримышечный (вм), внутривенный (вв), подкожный (пк). чрезкожный, буккальный, назальный, подъязычный, глазной, ректальный и вагинальный способы введения. Соли соединения формулы (I) также могут вводиться непосредственно в нервную систему с помощью интрацеребрального, интравентрикулярного, интрацеребровентрикулярного, внутриоболочечного, интрацистенального, интраспинального и/или периспинального способов введения с или без помощи аппаратов под давлением. Любому специалисту в данной области техники понятно, что любая доза и частота введения, которая обеспечивает желаемый терапевтический эффект, подходит для применения в соответствии с данным изобретением.
Для получения фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением одну или более солей, описанных выше, тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с известными методами, где носитель может иметь множество форм в зависимости от препаративной формы, желаемой для введения, например, пероральной, суппозиториев или парентеральной. При получении композиций для пероральных дозированных форм может применяться любая обычная фармацевтическая среда. Таким образом, для жидких пероральных препаративных форм, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящими носителями и добавками являются вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, красители и подобные; для твердых пероральных препаративных форм, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие агенты, разрыхляющие агенты и подобные. Благодаря простоте их введения, таблетки и капсулы являются наиболее преимущественной пероральной дозированной формой, в которой обычно применяются твердые фармацевтические носители. При желании, таблетки могут иметь сахарную оболочку или энтеросолюбильную оболочку, нанесенную стандартными методами. Суппозитории могут быть получены, например, с кокосовым маслом в качестве носителя. Для парентеральных форм носитель обычно содержит стерильную воду, хотя могут применяться другие ингредиенты, например, для способствования растворению или для консервации. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в которых применяются подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением содержат на стандартную лекарственную форму, например, на таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, мерную ложку, суппозиторий и подобные, от около 10 до около 500 мг активного ингредиента.
В следующих примерах данное изобретение описано более подробно, примеры представлены для иллюстрации изобретения и не ограничивают его.
Пример 1
Калиевая соль - форма К2
Топирамат (853,6 мг) растворяют в ТГФ (2,5 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане. К раствору затем по каплям добавляют 1 М бутоксида калия в ТГФ (2,5 мл). Раствор перемешивают в течение 30 минут. Образуется осадок. Осадок отфильтровывают и помещают в вакуумную сушилку при температуре 34°C с получением калиевой соли формы К2 в виде твердого вещества.
Пример 2
Калиевая соль - форма К2
Топирамат (1,0007 г, 2,95 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (20 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане в атмосфере N2. К раствору по каплям добавляют 1 М трет-бутоксид калия в ТГФ (2,95 мл, 2,95 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 минут с образованием осадка. Осадок отфильтровывают в атмосфере N2, промывают дополнительным количеством диэтилового эфира и сушат в вакуумной сушилке при температуре окружающей среды с получением калиевой соли формы К2 в виде белого твердого вещества.
Пример 3
Калиевая соль - форма К3
Топирамат (0,7512 г) растворяют в толуоле (15 мл). Добавляют гидроксид калия (0,1440 г) и раствор перемешивают при 360 об/мин. Присоединяют ловушку Дина-Старка, и температуру горячей пластины повышают до тех пор, пока температура не достигнет температуры кипения толуола (около 185°С). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Раствор медленно охлаждают, затем фильтруют. Оставшийся растворитель удаляют на роторном испарителе на водяной бане при температуре 30°С. Оставшиеся в колбе твердые вещества растворяют в этилацетате (2 мл). К раствору затем добавляют гексан (15 мл) с получением осадка. Осадок собирают вакуумной фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром (30 мл) с получением калиевой соли формы К3 в виде твердого вещества. Твердое вещество хранят над P2O5.
Пример 4
Натриевая соль - форма Na1
Гидрид натрия (71,1 мг) (60% дисперсия в минеральном масле) 3 раза промывают пентаном и сушат в атмосфере N2 в течение 30 минут. По каплям добавляют раствор топирамата (500 мг), растворенный в ТГФ. Затем добавляют еще некоторое количество топирамата (103 мг) в ТГФ (2 мл). Раствор перемешивают на ледяной бане в атмосфере N2 в течение ночи. К раствору добавляют гексан (4 мл) и раствор перемешивают в течение ночи с получением мутного осадка. Раствор помещают в холодильник и затем в морозильную камеру на ночь. Раствор достают из морозильной камеры и перемешивают при температуре окружающей среды в течение около 3 часов. Полученный осадок собирают вакуумной фильтрацией и сушат на воздухе с получением натриевой соли, форма Na1 в виде твердого вещества.
Пример 5
Натриевая соль - форма Na3
Гидрид натрия (0,1076 г) (60% дисперсия в минеральном масле) промывают гексаном (30 мл) в атмосфере N2. Верхний слой раствора удаляют сухой пипеткой. Оставшийся гексан выпаривают быстрым выпариванием в атмосфере N2 в течение 1 часа. К суспензии гидрида натрия затем добавляют ТГФ (2 мл) и полученную суспензию охлаждают на ледяной/водяной бане. К холодной суспензии гидрида натрия по каплям добавляют раствор топирамата (853,8 мг) в ТГФ (2,5 мл). Затем к смеси добавляют гексан (25 мл) с получением осадка. Осадок фильтруют в вакууме, промывают дополнительным количеством гексана и затем помещают в вакуумную сушилку при температуре 34°С на примерно 1 час.
Полученное твердое вещество смешивают с диэтиловым эфиром (40 мл) и обрабатывают ультразвуком. Раствор фильтруют в вакууме и осадок сушат в вакуумной сушилке при температуре 34°C с получением натриевой соли формы Na3 в виде твердого вещества.
Пример 6
Натриевая соль - форма Na4
Гидрид натрия (507 мг) 4 раза промывают пентаном (10 мл) и затем сушат в потоке N2. Затем к гидриду натрия добавляют раствор топирамата (3,5 г) в ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Раствор охлаждают на бане сухой лед/изопропиловый спирт и затем нагревают до комнатной температуры. Раствор фильтруют через 0,2 m нейлоновый фильтр. Затем раствор выдерживают под потоком N2 в течение ночи для медленного выпаривания растворителя. Затем к остатку добавляют гексан (15 мл). Полученную смесь обрабатывают ультразвуком и стенки сосуда трут стеклянной палочкой, чтобы вызвать осаждение продукта. Добавляют ТГФ (1,5 мл) и суспензию перемешивают при температуре окружающей среды и выстаивают в атмосфере N2 в течение 2 дней. Полученный осадок собирают вакуумной фильтрацией, 3 раза промывают гексаном (5 мл) и помещают на 6 часов в вакуумную сушилку при температуре окружающей среды с получением натриевой соли формы Na4 в виде твердого вещества. Твердое вещество слегка измельчают в агатовой ступке пестиком до тестирования.
Пример 7
Получение натриевой соли формы Na4
Топирамат (3,4 г, 10 ммоль) растворяют в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре, затем обрабатывают 50% водным NaOH (0,8 г, 10 ммоль). К концу добавления формируется прозрачный раствор. ТГФ упаривают при пониженном давлении, и маслянистый остаток помещают в вакуум для удаления оставшегося растворителя или воды. Продукт образуется в виде белой пены, аморфного твердого вещества. ПР-анализ подтверждает, что продукт является аморфным.
Пример 8
Получение натриевой соли формы Na1
Топирамат (3,39 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывают этоксидом натрия (12 мас.%, 3,24 г, 10 ммоль) и смесь перешивают при комнатной температуре. Этанол упаривают, остаток растворяют в трет-бутилметиловом эфире (100 мл) и обрабатывают Н2О (~0,4 г) с получением кристаллического твердого вещества. Твердое вещество собирают фильтрацией и сушат на воздухе (3,9 г в двух партиях). Твердое вещество суспендируют в этилацетате (30 мл) и нагревают до растворения твердого вещества без потери воды. Раствор быстро фильтруют через небольшой хлопковый слой и выстаивают при комнатной температуре. Продукт кристаллизуется в течение около 20 минут. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат на воздухе.
Вода (мас.% по КФ): 14,2%.
Пример 9
Получение натриевой соли формы Na1
Гидрид натрия (95%, 0,51 г, 20 ммоль) суспендируют в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Топирамат (6,78 г, 20 ммоль) порциями добавляют к суспензии. К концу добавления образуется практически прозрачный раствор. Раствор быстро фильтруют через небольшой хлопковый фильтр и ТГФ выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и воде (1 г). Раствор выстаивают при комнатной температуре до тех пор, пока продукт не начнет кристаллизоваться, затем охлаждают на ледяной бане. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат на воздухе.
Вода (мас.% по КФ): 13,5%.
Пример 10
Получение натриевой соли формы Na1 и Na2
Топирамат (13,56 г, 40 ммоль) растворяют в ТГФ (120 мл) при комнатной температуре, затем обрабатывают 50% водным NaOH (3,2 г, 40 ммоль). К концу добавления образуется прозрачный раствор. ТГФ выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (150 мл). К раствору добавляют воду (около 2 г) при перемешивании. Вскоре продукт начинает кристаллизоваться. Смесь выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут, затем охлаждают на ледяной бане до температуры около 5°С. Продукт в виде формы Na1 собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат на воздухе.
Вода (мас.% по КФ): 13,58%.
Перекристаллизация с получением формы Na2
Образец продукта (3 г, 7,2 ммоль) смешивают с этилацетатом (50 мл) и нагревают на паровой бане до растворения твердого вещества. Мутный раствор фильтруют горячим и затем выстаивают при комнатной температуре. Продукт кристаллизуется в виде белого твердого вещества; смесь далее охлаждают на ледяной бане. Твердое вещество собирают фильтрацией и промывают холодным этилацетатом (10 мл) затем сушат на воздухе с получением продукта в виде формы Na2.
Вода 1,64 мас.% по анализу КФ.
Пример 11
Получение калиевой соли формы К1
Гидроксид калия (85%, 0,66 г, 10 ммоль) перемешивают в этаноле (50 мл) при комнатной температуре вместе с топираматом (3,39 г, 10 ммоль). Все твердые вещества растворяются в течение нескольких минут. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и воде (0,4 г) и выстаивают. Затем раствор охлаждают на ледяной бане, кристаллизуется белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат на воздухе.
Вода (мас.% по КФ): 1,7%.
Пример 12
Получение калиевой соли формы К1
Гидроксид калия (85%, 0,1,32 г, 20 ммоль) растворяют в Н2О (2 мл) при комнатной температуре. Топирамат (6,78 г, 20 ммоль) в этилацетате (75 мл) добавляют к КОН и смесь перемешивают при комнатной температуре с получением прозрачного раствора. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток повторно растворяют в этилацетате (150 мл) и выстаивают. Затем раствор охлаждают на ледяной бане, при этом кристаллизуется белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат на воздухе.
Вода (мас.% по КФ): 0,24%.
Перекристаллизация:
Образец продукта (2 г, 5,3 ммоль) суспендируют в этилацетате (50 мл) и метаноле (5 мл) и смесь нагревают на паровой бане до растворения твердого вещества. Нагревание продолжают до выпаривания некоторого количества метанола и полученный раствор выстаивают при комнатной температуре. Продукт кристаллизуется в виде белого твердого вещества, которое собирают фильтрацией и сушат на воздухе.
Вода (мас.% по КФ): 0,23%.
Пример 13
Получение калиевой соли формы К1
Трет-бутоксид калия (1 М в ТГФ, 30 ммоль) добавляют к раствору топирамата (10,2 г, 30 ммоль) в ТГФ (75 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре с получением прозрачного раствора. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (150 мл) и метаноле (20 мл). Раствор нагревают для выпаривания некоторого количества метанола (температура кипения повышается с 64 до 70°С). Раствор выстаивают, при этом кристаллизуется часть продукта. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат на воздухе.
Вода (мас.% по КФ): 0,24%.
Фильтрат концентрируют и выстаивают при комнатной температуре с получением второй партии.
Пример 14
Получение калиевой соли формы К1 и К2
Гидроксид калия (85%, 7,26 г, 110 ммоль) добавляют при комнатной температуре к раствору топирамата (39 г, 115 ммоль) в ТГФ (250 мл) и метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут до тех пор, пока не растворится весь КОН, с получением прозрачного раствора. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и маслянистый остаток (51,2 г) смешивают с этилацетатом (300 мл) и метанолом (15 мл) и затем нагревают на паровой бане. Остаток превращается в белое твердое вещество, затем полностью растворяется с получением прозрачного раствора. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют несколько кристаллов К-соли и выстаивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат на воздухе с получением формы К1 в виде твердого вещества.
% воды по Карлу-Фишеру: 0,16%
Фильтрат нагревают для удаления большей части метанола (температуру кипения повышают с 64°С до 75°С и общий объем снижают до 300 мл). Раствор выстаивают при комнатной температуре в течение около 1 часа, осаждается очень твердое белое вещество и разрушается до фильтрации. Твердое вещество промывают этилацетатом и сушат на воздухе с получением формы К2 в виде твердого вещества. Твердое вещество ведет себя как гигроскопичный материал (становится липким) до сушки на воздухе; после сушки гигроскопических свойств не наблюдается.
% воды по Карлу-Фишеру: 1,09%
Пример 15
Получение калиевой соли формы К3
Гидроксид калия (85%, 13,2 г, 200 ммоль) растворяют в воде (25 мл) и добавляют при комнатной температуре к раствору топирамата (68,6 г, 202 ммоль) в ТГФ (500 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением пенистого твердого вещества (80,9 г). ПР анализ подтверждает аморфность твердого вещества.
Пример 16
Получение литиевой соли формы Li1
н-бутиллитий (10 мл 2 М раствора в циклогексане, 20 ммоль) медленно добавляют к раствору топирамата (7,0 г, 20,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температуре около 25-35°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением пенистого светло-желтого аморфного твердого вещества. ПР анализ подтверждает аморфность твердого вещества.
Пример 17
Получение магниевой соли формы Mg1
Магниевую стружку (0,24 г, 10 матм) в метаноле (100 мл) нагревают на паровой бане до растворения Mg. Топирамат (6,78 г, 20 ммоль) добавляют к раствору метоксида Mg и нагревают на паровой бане в течение около 5 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Необходимо избегать контакта с водой. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса с получением продукта в виде белого пенистого аморфного твердого вещества. ПР анализ подтверждает аморфность твердого вещества.
Пример 18
Получение натриевой соли формы Na1
Топирамат (50 г, 0,147 моль) растворяют в изопропилацетате (600 мл) и обрабатывают 30% NaOCH3 в метаноле (28,5 мл). Светло-желтый раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником для отгонки некоторого количества растворителя (азеотроп метанол/изопропилацетат, 70,2/29,8, т.к. 64°С) до тех пор, пока температура в колбе не достигнет 85°С. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 20-25°С. Реакционную смесь фильтруют через целит (для удаления нерастворимого остатка) и промывают изопропилацетатом (60 мл). Затем раствор нагревают до температуры 50°С. К раствору добавляют воду (7,9 мл) в течение более 1 минуты. Продукт кристаллизуется при температуре около 20-25°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают изопропилацетатом (50 мл) и сушат в вакуумной сушилке, в которую установлена чаша с водой, при температуре 30°С в течение 24 часов.
Вода (мас.% по КФ): 13%
Пример 19
Получение натриевой соли формы Na1
Топирамат (50 г, 0,147 моль) растворяют в изопропилацетате (367 мл) (2,5 л/моль). Метоксид натрия 30% в метаноле (27,2 мл, 1 экв.) добавляют при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 10 минут и затем фильтруют при температуре около 22-25°С. Затем фильтрат нагревают до температуры 35°С. Затем добавляют воду (8 мл, 1 экв.) и после затравки начинается кристаллизация. Смесь охлаждают до температуры около 22-25°С в течение 30 минут, затем охлаждают с помощью смеси лед-вода до температуры около 0-5°С. Осадок отфильтровывают, промывают изопропилацетатом (50 мл) (0,35 л/моль) и сушат при температуре 35°С в вакууме в течение 18 часов.
Пример 20
Перекристаллизация калиевой соли формы К1
Твердую калиевую соль топирамата (66 г; смесь двух полиморфных форм К2 и К3) суспендируют в этаноле (250 мл) и смесь нагревают до температуры кипения до растворения всего твердого вещества. Горячий раствор фильтруют через целит и смесь разбавляют до конечного объема 360 мл дополнительным количеством этанола. В еще горячий прозрачный раствор добавляют затравку в виде нескольких кристаллов твердого вещества формы К1 и выстаивают при комнатной температуре без внешнего охлаждения. Как только раствор остывает, твердое вещество начинает медленно кристаллизоваться. Колбу для кристаллизации хранят в холодильнике в течение ночи и холодную смесь фильтруют для удаления твердого продукта. Кристаллическое твердое вещество промывают холодным этанолом, затем диэтиловым эфиром и сушат на воздухе.
Фильтрат концентрируют до около 150 мл и выстаивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и затем сушат на воздухе. ПР показывает форму К1.
Пример 21
Получение калиевой соли формы К1
Топирамат (163,8 г, 483 ммоль) суспендируют в этаноле (500 мл). К смеси затем добавляют этоксид калия в этаноле (24%, 168 г, 479 ммоль). К концу добавления растворяется практически весь топирамат (общий объем ~750 мл). Первоначальная кристаллизация дает пастообразное твердое вещество. Смесь осторожно нагревают на паровой бане, пока она не станет жидкой. Затем нагревание продолжают на горячей плите при перемешивании до тех пор, пока все твердое вещество не растворится. Горячий раствор фильтруют через целит и промывают горячим этанолом (50 мл). Раствор опять нагревают до температуры кипения с получением прозрачного раствора. В горячий раствор вносят затравку кристаллов формы К1, затем выстаивают при комнатной температуре в течение ночи. Колбу охлаждают на ледяной бане в течение 2 часов и твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают этанолом (100 мл), затем диэтиловым эфиром и затем сушат на воздухе. Твердое вещество затем сушат в вакуумной сушилке при температуре около 40-50°С в течение ночи. ПР показывает форму К1.
Вода (мас.% по КФ): 0,14%
Фильтрат концентрируют до около 200 мл. Раствор выстаивают при комнатной температуре с получением второй партии формы К1.
Пример 22
Тест на максимальный приступ от электрошока (МПЭ)
Противосудорожное действие определяют с помощью теста МПЭ, как описано в Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR. Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy RH, et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, 1989:85-102.
Согласно этому методу 60 Гц переменный ток (мыши 50 мА, крысы 150 мА) подают в течение 0,2 сек через роговичные электроды с помощью аппарата, который способен точно регулировать интенсивность и продолжительность разрядов. Вогнутая часть электрода (диаметр 2 мм для мышей; диаметр 4,0 мм для крыс) помещают на каждую роговицу. Ток у всех грызунов вызывает единичный судорожный эпизод, который включает, как часть, тоническое растяжение задней конечности. Непосредственно перед наложением роговичных электродов на каждый электрод наносят каплю физиологического раствора (электролита, который способствует прохождению тока и снижает летальность). Во время этой процедуры грызунов удерживают вручную и высвобождают сразу же после стимуляции для того, чтобы наблюдать конвульсии в течение всей их продолжительности.
Тестируемое соединение или соответствующий носитель вводят грызунам, которых не кормили в течение ночи, пероральным (через желудочный зонд) путем введения. (Тестируемое соединение или носитель альтернативно может вводиться внутрибрюшинным, внутривенным, подкожным или внутримышечным способом). Далее грызунов подвергают электростимуляции в моменты, соответствующие предполагаемому времени пиковой активности тестируемого соединения. Тестирование завершается по истечении всего курса конвульсий (обычно менее 1 минуты после электростимуляции), и грызунов затем немедленно усыпляют ингаляцией двуокиси углерода.
Устранение тонического растяжения задней конечности, как части приступа, принимают за момент завершения данного теста. Отсутствие указанного компонента показывает, что тестируемое соединение обладает способностью предотвращать распространение приступа через нервные ткани. Значение ED50 тестируемого соединения представляет собой расчетную дозу, требуемую для блокировки тонического растяжения задней конечности, как части приступа, при вызванном электрошоком приступе у 50% тестируемых грызунов.
Форму К1 калиевой соли топирамата (соединения формулы (Ia)) тестируют на крысах указанным выше методом при пероральном введении. Рассчитанные значения ED50 определяют двумя различными значениями как 3,1 мг/кг и 8,1 мг/кг через 2 часа после введения.
Форму К1 калиевой соли топирамата (соединения формулы (Ia)) тестируют на мышах указанным выше методом при пероральном и ВБ введении при следующих рассчитанных значениях ED50:
Пероральное введение ED50 через 2 часа = 40,6 мг/кг
ВБ введение ED50 через 2 часа = 26,8 мг/кг
ВВ введение ED50 через 5 минут = 41,51 мг/кг
Форму Na1 натриевой соли топирамата (соединения формулы (Ia)) тестируют на крысах указанным выше методом при пероральном введении. Рассчитанные значения ED50 определяют как 4,8 мг/кг через 2 часа после введения.
Форму Na1 натриевой соли топирамата (соединения формулы (Ia)) тестируют на мышах указанным выше методом при пероральном и ВБ введении при следующих рассчитанных значениях ED50:
ВБ введение ED50 через 30 минут = 45,44 мг/кг
ВВ введение ED50 через 5 минут = 46,18 мг/кг
Хотя в представленном выше описании даны принципы данного изобретения, представлены иллюстративные примеры, должно быть понятно, что объем данного изобретения охватывает все обычные варианты, адаптации и/или модификации, попадающие под объем формулы изобретения, и ее эквиваленты.

Claims (4)

  1. Кристаллическая натриевая соль топирамата формулы (II)
    Figure 00000013
    характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой: Na1
    Figure 00000014
    или характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой: Na1
    Figure 00000015
    или характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой: Na2
    Figure 00000016
    или характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой: Na2
    Figure 00000017
  2. 2. Кристаллическая калиевая соль топирамата формулы (III)
    Figure 00000018
    характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой: K1
    Figure 00000019
    или характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой: K1
    Figure 00000020
    или характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой: K2
    Figure 00000021
    или характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой: K2
    Figure 00000022
  3. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием, содержащая соль по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.
  4. 4. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение соли по п.1 или 2 с фармацевтически приемлемым носителем.
RU2004100274/04A 2001-07-09 2002-07-03 Новые соли производных, обладающих противосудорожным действием RU2320665C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30396201P 2001-07-09 2001-07-09
US60/303,962 2001-07-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004100274A RU2004100274A (ru) 2005-06-20
RU2320665C2 true RU2320665C2 (ru) 2008-03-27

Family

ID=23174444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004100274/04A RU2320665C2 (ru) 2001-07-09 2002-07-03 Новые соли производных, обладающих противосудорожным действием

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7098188B2 (ru)
EP (1) EP1414824B1 (ru)
JP (1) JP2005502629A (ru)
KR (1) KR20040013127A (ru)
CN (1) CN1288159C (ru)
AR (1) AR036137A1 (ru)
AT (1) ATE361304T1 (ru)
AU (1) AU2002346042B2 (ru)
BR (1) BR0211063A (ru)
CA (1) CA2452612A1 (ru)
DE (1) DE60219922T2 (ru)
DK (1) DK1414824T3 (ru)
ES (1) ES2284884T3 (ru)
HK (1) HK1064094A1 (ru)
HR (1) HRP20040017A2 (ru)
HU (1) HUP0401080A2 (ru)
IL (2) IL159698A0 (ru)
MX (1) MXPA04000232A (ru)
NO (1) NO20040066L (ru)
NZ (1) NZ530507A (ru)
PL (1) PL367635A1 (ru)
PT (1) PT1414824E (ru)
RU (1) RU2320665C2 (ru)
SI (1) SI21370A (ru)
UA (1) UA78211C2 (ru)
WO (1) WO2003006467A1 (ru)
ZA (1) ZA200400970B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA78211C2 (en) 2001-07-09 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant
US7041650B2 (en) 2001-07-09 2006-05-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivative salts
EP1450826A1 (en) * 2001-11-06 2004-09-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Corp. Treatment and prevention of paresthesia comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and potassium
WO2004000284A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20060088886A1 (en) * 2004-10-25 2006-04-27 Anlong Ouyang Topiramate analogs
US7638291B2 (en) * 2004-10-25 2009-12-29 Seradyn, Inc. Immunoassays for topiramate
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
US9489372B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-08 Apple Inc. Web-based spell checker
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
US20210169844A1 (en) 2019-12-10 2021-06-10 Tulex Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating epilepsy, seizures and other conditions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
AU651244B2 (en) * 1991-09-19 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol
US5242942A (en) * 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5384327A (en) * 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
US5498629A (en) * 1993-12-23 1996-03-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
US5952187A (en) * 1995-12-01 1999-09-14 Oxis International, Inc. Topiramate immunoassay
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
PT1158973E (pt) * 1999-02-24 2005-07-29 Univ Cincinnati Utilizacao de derivados de sulfamato para o tratamento dos disturbios do controlo de impulsos
UA78211C2 (en) * 2001-07-09 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant
US7041650B2 (en) * 2001-07-09 2006-05-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivative salts
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2284884T3 (es) 2007-11-16
AU2002346042B8 (en) 2003-01-29
CN1551882A (zh) 2004-12-01
KR20040013127A (ko) 2004-02-11
IL159698A (en) 2009-09-22
CA2452612A1 (en) 2003-01-23
AR036137A1 (es) 2004-08-11
RU2004100274A (ru) 2005-06-20
PL367635A1 (en) 2005-03-07
UA78211C2 (en) 2007-03-15
BR0211063A (pt) 2004-07-20
AU2002346042B2 (en) 2007-10-18
NZ530507A (en) 2007-01-26
US7098188B2 (en) 2006-08-29
DK1414824T3 (da) 2007-07-16
NO20040066L (no) 2004-03-01
HUP0401080A2 (hu) 2004-09-28
PT1414824E (pt) 2007-06-27
DE60219922T2 (de) 2008-01-17
US20060105966A1 (en) 2006-05-18
DE60219922D1 (de) 2007-06-14
WO2003006467A1 (en) 2003-01-23
SI21370A (sl) 2004-06-30
HK1064094A1 (en) 2005-01-21
JP2005502629A (ja) 2005-01-27
EP1414824B1 (en) 2007-05-02
ATE361304T1 (de) 2007-05-15
CN1288159C (zh) 2006-12-06
ZA200400970B (en) 2005-02-07
EP1414824A1 (en) 2004-05-06
HRP20040017A2 (en) 2004-10-31
MXPA04000232A (es) 2005-03-07
IL159698A0 (en) 2004-06-20
US20030069190A1 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2320665C2 (ru) Новые соли производных, обладающих противосудорожным действием
RU2328502C2 (ru) Новые замещенные сульфаматные противосудорожные производные
AU2002346042A1 (en) Novel anticonvulsant derivative salts
BR112012008939B1 (pt) Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt2
KR20160003899A (ko) 마크롤리드 고체상 형태
CN104119349A (zh) 二氢埃托啡及其制备
RU2330041C2 (ru) Новые соли противосудорожных соединений
CA2766154C (en) Novel fumarate salts of a histamine h3 receptor antagonist
RU2072996C1 (ru) N-[((3,4-дихлорфенил)-амино)-карбонил]-2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, способ его получения и композиция, обладающая противоопухолевым действием