PT1414824E - Novos sais de derivados anti-convulsivos. - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS SAIS DE DERIVADOS ANTI-CONVULSIVOS"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos sais farmaceuticamente aceitáveis de derivados anti-convulsivos, processos para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os referidos sais.

Antecedentes da Invenção A patente U.S. N° 4513006, que aqui é incorporada como referência, divulga uma classe de novos compostos anti-convulsivos. Um desses compostos, o sulfamato de 2,3,4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose, conhecido como topiramato, foi demonstrado como sendo eficaz, em ensaios clínicos da epilepsia humana, como terapia auxiliar ou em monoterapia, no tratamento de ataques simples ou parcialmente complexos e nos ataques secundários generalizados (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G. Pledger, R.M. Karim, et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim e G. Pledger, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995). As patente U.S. N° 4513006, N° 5242942 e N° 5384327 divulgam processos para a preparação destes novos compostos anti-convulsivos. 1 0 topiramato é, actualmente, comercializado para o tratamento de ataques de epilepsia simples ou parcialmente complexos com ou sem ataques secundários qeneralizados, na Grã-Bretanha, Finlândia, Estados Unidos e Suécia e possui pedidos pendentes para aprovação requlamentar em numerosos países por todo o mundo.

Ehrenberg et al, na patente U.S. N° 5998380, divulgam derivados farmaceuticamente aceitáveis com a seguinte fórmula (A)

(A) em que os substituintes são como descritos na patente U.S. N° 5998380. Por sal farmaceuticamente aceitável entende-se qualquer éster farmaceuticamente aceitável ou sal desse éster dos compostos da fórmula (A) ou quaisquer outros compostos que após administração ao recipiente sejam capazes de proporcionar (directa ou indirectamente) um composto da fórmula (A) ou um metabolito activo anti-enxaqueca ou um seu resíduo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (A) incluem aqueles que derivam de ácidos ou bases, inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluenossulfónico, tartárico, acético, cítrico, fórmico, benzóico, malónico, 2 naftaleno-2-sulfónico e benzenossulfónico. Outros ácidos tais como o ácido oxálico, embora não sejam, em si, farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção de compostos úteis no método da patente e nos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos (e. g. sódio), metais alcalino-terrosos (e. g. magnésio) , amónio e NR4 (em que R é alquilo Ci_4) .

McElroy, S.L. divulga, no pedido de PCT WO 00/50020, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da seguinte fórmula (B)

em que os substituintes são descritos no pedido PCT WO 00/50020. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (B) incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos, tais como sódio e potássio; sais de amónio, sais de monoalquilamónio; sais de dialquilamónio; sais de trialquilamónio; sais de tetraalquilamónio; e sais de trometamina. Hidratos e outros solvatos do composto da fórmula (B) também estão incluídos no âmbito dos compostos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (B) podem ser preparados através da reacção do composto da fórmula (B) com uma base apropriada e recuperação do sal. 3

Dewey et al., no pedido de PCT WO 00/07583, divulgam sais de topiramato farmaceuticamente aceitáveis. Como definido na descrição, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles ácidos e bases formadores de sais que não aumentam substancialmente a toxicidade do composto. Alguns exemplos de sais adequados incluem sais de ácidos minerais, tais como os ácidos clorídrico, iodídrico, bromidríco, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, assim como os sais dos ácidos orgânicos, tais como os ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, benzóico, glicólico, glucónico, gulónico, succínico, arilsulfónico, e. g. p-toluenossulfónico, e semelhantes.

Descrevemos agora novas formas de sais de derivados anti-convulsivos, incluindo novas formas de sais de topiramato, formas essas que são adequadas para utilização na preparação de formulações farmacêuticas.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a sais cristalinos de sódio e potássio de um composto de fórmula (I)

h3c

(D 4 em que os sais são formados no grupo sulfamato do composto de fórmula (I) . De um modo preferido, os sais são formados através da substituição de, pelo menos, um átomo de hidrogénio no grupo sulfamato do composto de fórmula (I) . De um modo mais preferido, os sais são formados através da substituição de um átomo de hidrogénio no grupo sulfamato do composto de fórmula (I).

Numa forma de realização, a presente invenção é dirigida aos sais cristalinos de sódio e potássio do topiramato, um composto de fórmula (Ia)

em que os sais são formados no grupo sulfamato do composto de fórmula (Ia) .

Uma forma de realização da invenção é um sal de sódio do composto de fórmula (I). Outra forma de realização da invenção é um sal de potássio do composto de fórmula (I).

Uma forma de realização da invenção é um sal de sódio do topiramato (o composto de fórmula (Ia)). Outra forma de realização da invenção é um sal de potássio do topiramato (o composto de fórmula (Ia)).

Num aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparar os referidos sais do composto de fórmula (I) . 5

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparar os referidos sais de topiramato (o composto de fórmula da)) .

Ainda noutro aspecto da presente invenção estão novas formas cristalinas dos sais de sódio e potássio do topiramato, o composto de fórmula (Ia). A composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos sais acima referidos e um veiculo farmaceuticamente aceitável é ilustrativa da invenção.

Uma composição farmacêutica produzida através da combinação de qualquer um dos sais acima descritos e um veiculo farmaceuticamente aceitável é exemplificativa da invenção.

Um exemplo da invenção é um processo para produzir uma composição farmacêutica compreendendo combinar qualquer dos sais acima descritos e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Outro exemplo da invenção é a utilização de qualquer dos sais aqui descritos na preparação de um medicamento para tratar epilepsia, num indivíduo que necessite.

Descrição Detalhada da Invenção

Como aqui utilizado, a não ser que seja dito o contrário, o termo "anti-solvente" deve referir-se a um solvente que não dissolve uma substância específica e é adicionado a uma solução da referida substância para causar a precipitação da referida substância. 6

Como aqui utilizado, o termo "alquilo", utilizado sozinho ou como parte de um qrupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas. Por exemplo, radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo e semelhantes. A não ser que seja dito o contrário, "inferior" quando utilizado com alquilo significa uma composição de carbonos em cadeia de 1 a 4 átomos de carbono.

Como aqui utilizado, o termo "alcoxilo" a não ser que seja dito o contrário significa um radical éter com oxigénio dos acima referidos grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. Por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo, n-hexiloxilo e semelhantes. A não ser que seja dito o contrário, "inferior" quando utilizado com alcoxilo significa um radical éter com oxigénio de uma composição de carbonos em cadeia de 1 a 4 átomos de carbono.

As novas formas cristalinas de sais do composto de fórmula (Ia) da presente composição foram caracterizadas pelas suas respectivas configurações de difracção de raios X de pó (XRD), utilizando um difractómetro de raios X de pó, Phillips PW3710, utilizando uma fonte de radiação Cu Κα longa e de focagem fina e as seguintes condições de sistema:

a) Radiação Cu Ka, 1,5406 Â, 40 KV, 30 mA b) Lentes: fenda de divergência 1/12°, fenda de recepção 0,2 mm c) Detector proporcional cheio com gás Xenon 7 d) Varrimento 2 a 35°2Θ a uma velocidade de varrimento de 0,O163°20/seg (desvio de 0,020 °2 Θ) e) Suporte de amostra Phillips convencional A presente invenção é dirigida a novos sais de um composto de fórmula (I), de um modo preferido, novas formas de sais de um composto de fórmula (Ia); novas formas cristalinas dos sais de sódio e potássio do composto de fórmula (Ia) ; e processos para a preparação de sais de um composto de fórmula (I) . Mais particularmente, os sais são sais de sódio ou de potássio de um composto de fórmula (I), em que um catião sódio ou potássio substitui, pelo menos, um átomo de hidrogénio, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio, na porção sulfamato do composto de fórmula (I).

Numa forma de realização preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (Ia).

Numa forma de realização da presente invenção, é um processo para a preparação de um sal de sódio ou potássio de um composto de fórmula (I), compreendendo a.) reacçâo do composto de fórmula (I) com um hidreto de sódio ou potássio, um hidróxido de sódio ou potássio, um alcóxido inferior de sódio ou potássio ou uma amida de sódio ou potássio; e b.) precipitação do produto.

Mais particularmente, o composto de fórmula (I) é feito reagir com hidreto de sódio ou potássio sob condições anidras; ou com hidróxido de sódio ou potássio; ou com alcóxido inferior de sódio ou potássio, de um modo preferido, sob condições anidras; ou com amida de sódio ou potássio, sob condições anidras; num solvente orgânico; e o produto é precipitado para produzir o sal de sódio ou potássio correspondente.

De um modo preferido, o sal de sódio do composto de fórmula (I) é um sal de sódio de topiramato, o composto de fórmula (Ia).

De um modo preferido, o sal de sódio de topiramato é um composto de fórmula (II)

H3c (H) em que o catião sódio substitui um dos átomos de hidrogénio do sulfamato do composto de fórmula (Ia).

Uma outra forma de realização da presente invenção, é um processo para preparar o sal de sódio de um composto de fórmula (I) , de um modo preferido, topiramato, um composto de fórmula (Ia), compreendendo a.) reacção do composto de fórmula (I) com hidreto de sódio, hidróxido de sódio, alcóxido inferior de sódio ou 9 amida de sódio; num solvente orgânico; ou em alternativa, quando o composto de fórmula (I) reage com hidróxido de sódio ou alcóxido inferior de sódio num álcool; e b.) precipitação do produto.

Mais particularmente, o composto de fórmula (I) reage com hidreto de sódio, sob condições anidras, num solvente orgânico inerte, tal como THF, Et20, tolueno, éter t-butilmetilico (MTBE) e semelhantes, de um modo preferido THF; e o produto é precipitado.

Em alternativa, o composto de fórmula (I) reage com hidróxido de sódio, num solvente orgânico, tal como THF, Et20, MTBE, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol e semelhantes; ou numa mistura de solventes orgânicos, tais como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo, etanol/acetato de isopropilo e semelhantes, e o produto é precipitado.

Ainda em alternativa, o composto de fórmula (I) reage com um alcóxido inferior de sódio, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, propóxido de sódio, t-butóxido de sódio e semelhantes; de um modo preferido, metóxido de sódio, de um modo preferido sob condições anidras, num solvente orgânico, tais como THF, Et20, MTBE, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol e semelhantes; ou numa mistura de solventes orgânicos, tais como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo, etanol/acetato de isopropilo e semelhantes, de um modo preferido numa mistura de metanol/acetato de isopropilo; e o produto é precipitado. 10

Ainda em alternativa, o composto de fórmula (I) reage com amida de sódio, sob condições anidras, num solvente orgânico, tais como THF, Et20 e semelhantes; e o produto é precipitado. 0 produto de sal de sódio pode ser precipitado com um anti-solvente, tais como hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano e semelhantes, de um modo preferido, hexano, de um modo preferido a uma temperatura reduzida no intervalo de cerca de 25 a cerca de -20 °C. Em alternativa, o produto de sal de sódio pode ser precipitado por evaporação do solvente. O produto de sal de sódio pode ser cristalizado ou recristalizado a partir de um solvente orgânico tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo e semelhantes ou a partir de uma mistura de um álcool e um solvente orgânico tal como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo e semelhantes, de um modo preferido, a partir de acetato de etilo ou acetato de isopropilo; opcionalmente, aquecendo até à dissolução total do sólido; adicionando água, de um modo preferido, numa quantidade igual ou superior a cerca de 2 equivalentes, de um modo mais preferido, numa quantidade igual a cerca de 3-5 equivalentes, de um modo muito preferido, numa quantidade igual a cerca de 3 equivalentes; e arrefecendo.

Em alternativa, o produto de sal de sódio pode ser cristalizado ou recristalizado a partir de um solvente orgânico tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo e semelhantes, ou a partir de uma mistura de um álcool ou um solvente orgânico tal como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo e semelhantes, de um modo 11 preferido, a partir de acetato de etilo; aquecendo até à dissolução total do sólido e, depois, arrefecendo.

Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula (I) é um sal de potássio. De um modo preferido, o sal de potássio do composto da fórmula (I) é um sal em que o catião de potássio substitui um átomo de hidrogénio do sulfamato do composto de fórmula (I).

De um modo preferido, o sal de potássio do composto de fórmula (I) é um sal de potássio do topiramato, o composto de fórmula (Ia) .

De um modo preferido, o sal de potássio do topiramato, o composto de fórmula (Ia), é um composto de fórmula (III).

em que o catião potássio substitui um átomo de hidrogénio do sulfamato do composto de fórmula (Ia).

Numa outra forma de realização das presente invenção, é um processo para preparar o sal de potássio de um composto de fórmula (I) , de um modo preferido topiramato, um composto de fórmula (la), compreendendo 12 a. ) reacção do composto de fórmula (I) com um hidreto de potássio, hidróxido de potássio, alcóxido inferior de potássio ou amida de potássio; num solvente orgânico; ou em alternativa, quando o composto de fórmula (I) reage com hidróxido de potássio ou alcóxido inferior de potássio num álcool; e b. ) precipitação do produto.

Mais particularmente, o composto de fórmula (I) reage com hidreto de potássio, sob condições anidras, num solvente orgânico inerte, tal como THF, Et20, MTBE, tolueno e semelhantes, de um modo preferido THF; e o produto é precipitado.

Em alternativa, o composto de fórmula (I) reage com hidróxido de potássio, num solvente orgânico, tal como THF, Et20, MTBE, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol e semelhantes; ou numa mistura de solventes orgânicos, tais como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo, etanol/acetato de isopropilo e semelhantes, de um modo preferido, num álcool tal como etanol; e o produto é precipitado.

Ainda em alternativa, o composto de fórmula (I) reage com um alcóxido inferior de potássio, tal como metóxido de potássio, etóxido de potássio, propóxido de potássio, t-butóxido de potássio e semelhantes; de um modo preferido, etóxido de potássio; de um modo preferido sob condições anidras, num solvente orgânico, tal como THF, Et20, MTBE, metanol, etanol e semelhantes; ou numa mistura de solventes orgânicos, tais como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo, etanol/acetato de isopropilo e 13 semelhantes, de um modo preferido em etanol; e o produto é precipitado.

Ainda em alternativa, o composto de fórmula (I) reage com amida de potássio, sob condições anidras, num solvente orgânico tal como THF, Et20 e semelhantes; e o produto é precipitado. 0 produto de sal de potássio pode ser precipitado com um anti-solvente, tal como hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano e semelhantes, de um modo preferido, hexano, de um modo preferido a uma temperatura reduzida no intervalo de cerca de 25 a cerca de -20 °C. Em alternativa, o produto de sal de potássio pode ser precipitado por evaporação do solvente. 0 produto de sal de potássio pode ser cristalizado ou recristalizado a partir de um solvente orgânico tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, álcool isopropilico e semelhantes ou a partir de uma mistura de solventes orgânicos tal como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo e semelhantes, de um modo preferido, a partir de uma mistura de acetato/metanol ou etanol, aquecendo até à dissolução total do sólido, e arrefecendo. A presente invenção ainda se refere a novas formas cristalinas do composto de fórmula (II), do composto de fórmula (III), do composto de fórmula (IV) e do composto de fórmula (V).

Numa forma de realização da presente invenção estão as novas formas cristalinas do composto de fórmula (II), mais em particular a Forma Nal e a forma Na2. 14 A forma amorfa Na4 do composto de fórmula (II) pode ser caracterizada pela sua aparência física (sólido do tipo espuma) e a ausência de picos estreitos no XRD (sem configuração XRD). A forma amorfa Na4 pode ser preparada fazendo reagir o composto de fórmula (II) com hidróxido de sódio, num solvente orgânico, e precipitando o produto através do tratamento da solução com um anti-solvente ou por evaporação do solvente sob pressão reduzida. A forma cristalina Nal do composto de fórmula (II) pode ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios-X, compreendendo os picos:

Tabela 1: Picos de difracção de raios-X, Sal Na, Forma Nal Ângulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 4,500 19,6206 100,0 9,020 9,7961 7,2 11,390 7,7625 1,2 12,065 7,3297 22,4 12,690 6,9701 8,5 13,530 6,5392 42,3 13,655 6,4796 42,3 14,975 5,9113 12,6 16,120 5,4939 4,8 16,900 5,2421 0,9 17,510 5,0608 10,9 18,040 4,9133 56,3 18,420 4,8128 2,9 19,065 4,6514 32,4 15 (continuação)

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ãngstrom) Intensidade Relativa (%) 20,050 4,4250 8,7 20,745 4,2783 13,2 21,160 4,1953 2,7 21,710 4,0903 16,0 22,515 3,9458 17,0 23,600 3,7668 3,7 23,925 3,7164 11,3 24,445 3,6385 32,1 24,985 3,5611 1,7 25,665 3,4682 5, 0 26,420 3,3708 7,8 27,315 3,2624 36,8 27,765 3,2105 18,0 28,260 3,1554 11,3 29,735 3,0021 12,9 30,065 2,9699 3,7 30,870 2,8943 12,2 31,355 2,8506 2,4 31,800 2,8117 7,3 32,805 2,7279 8,9 33,035 2,7094 7,0 33,640 2,6620 4,8 34,805 2,5755 18,2 A forma cristalina Nal do composto de fórmula (II) pode ainda ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios-X, compreendendo os picos principais: 16

Tabela 2: Picos de difracção de raios-X, Sal Na, Forma Nal Ângulo (°2Θ) Espaçamento-d (Àngstrom) Intensidade Relativa (%) 4,500 19,6206 100,0 12,065 7,3297 22,4 13,530 6,5392 42,3 13,655 6,4796 42,3 14,975 5,9113 12,6 17,510 5,0608 10, 9 18,040 4,9133 56, 3 19,065 4,6514 32,4 20,745 4,2783 13,2 21,710 4,0903 16,0 22,515 3,9458 17,0 23,925 3,7164 11,3 24,445 3,6385 32,1 27,315 3,2624 36,8 27,765 3,2105 18,0 28,260 3,1554 11,3 29,735 3,0021 12,9 30,870 2,8943 12,2 34,805 2,5755 18,2 A forma cristalina Nal pode ser preparada de acordo com o processo acima descrito, fazendo reagir o composto de fórmula (Ia) com hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou alcóxido de sódio inferior, num solvente orgânico ou uma sua mistura; opcionalmente evaporando o solvente para precipitar o produto; e cristalizando ou recristalizando num solvente orgânico, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo, e semelhantes ou uma mistura de solventes orgânicos, tais como metanol/acetato de 17 etilo, etanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de isopropilo, de um modo preferido, metanol/acetato de isopropilo, opcionalmente, aquecendo até à dissolução total do sólido, e depois, adicionando água, de um modo preferido, numa quantidade igual ou superior a cerca de 2 equivalentes, de um modo mais preferido, numa quantidade igual a cerca de 3-5 equivalentes, de um modo muito preferido, numa quantidade igual a cerca de 3 equivalentes, e arrefecendo.

Em alternativa, a forma cristalina Nal pode ser preparada sujeitando a forma amorfa Na4 a condições de elevada humidade. A forma cristalina Na2 do composto de fórmula (II) pode ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios-X, compreendendo os picos:

Tabela 3: Picos de difracção de raios-X, Sal Na, Forma Na2 Ângulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ãngstrom) Intensidade Relativa (%) 4,450 19,8409 7,6 5,080 17,3817 89,5 8,025 11,0084 3,7 8,805 10,1348 4,1 9,980 8,8559 2,5 11,545 7,6587 42,6 11,980 7,3815 7,4 12,375 7,1468 11,1 13,625 6,4938 71,9 15,255 5,8034 53,3 17,605 5,0337 13,3 18 (continuação)

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ãngstrom) Intensidade Relativa (%) 17,990 4,9268 15, 6 18,460 4,8024 14,3 19,040 4,6574 100,0 19,840 4,4714 11,4 21,115 4,2042 29,5 21,240 4,1797 19,2 22,325 3,9790 12,2 22,835 3,8913 15, 8 23,890 3,7217 9,8 25,040 3,5534 17,4 25,665 3,4682 35, 7 27,305 3,2635 11,4 28,060 3,1774 7,4 28,860 3,0911 8,6 29,555 3,0200 7,3 30,495 2,9290 12,2 31,740 2,8169 15, 0 32,450 2,7569 7,4 32,980 2,7138 10,1 33,980 2,6362 8,8 A forma cristalina Na2 do composto de fórmula (II) pode ainda ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios-X, compreendendo os picos principais: 19

Tabela 4: Picos de difracção de raios-X, Sal Na, Forma Na2

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 5, 080 17,3817 89,5 11,545 7,6587 42,6 12,375 7,1468 11,1 13,625 6,4938 71,9 15,255 5,8034 53,3 17,605 5,0337 13,3 17,990 4,9268 15, 6 18,460 4,8024 14,3 19,040 4,6574 100,0 19,840 4,4714 11,4 21,115 4,2042 29,5 21,240 4,1797 19,2 22,325 3,9790 12,2 22,835 3,8913 15,8 25,040 3,5534 17,4 25,665 3,4682 35,7 27,305 3,2635 11,4 30,495 2,9290 12,2 31,740 2,8169 15,0 32,980 2,7138 10,1 A forma cristalina Na2 pode ser preparada por recristalização da forma cristalina Nal a partir de um solvente orgânico anidro, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo e semelhantes, de um modo preferido, acetato de etilo, sem adição de água, por aquecimento e arrefecimento. 20 A forma cristalina do composto de fórmula (II), especificamente a forma Nal é um tri-hidrato, enquanto a forma cristalina do composto de fórmula (II), especificamente a forma Na2 é um não-hidrato, como determinado pelas medições de Karl-Fischer da percentagem em peso da água, como apresentado na Tabela 5.

Tabela 5: Valores de Karl-Fischer, Sais Na

Forma Medição % Água % Água Teórica Forma Hidratada Nal 13,0 - 14,2% 13% Tri-hidrato Na2 o\P 'vt1 UD 1—1 0% Não-hidrato

Noutra forma de realização da presente invenção estão as novas formas cristalinas do composto de fórmula (III), mais particularmente a forma Kl e a forma K2. A forma amorfa K3 do composto de fórmula (III) pode ser caracterizada pela sua aparência física (sólido do tipo espuma) e pela ausência de picos estreitos no XRD (sem configuração XRD) . A forma amorfa K3 pode ser preparada fazendo reagir o composto de fórmula (Ia) com hidróxido de potássio, num solvente orgânico, e precipitando o produto por evaporação do solvente. A forma cristalina Kl do composto de fórmula (III) pode ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios-X, compreendendo os picos: 21

Tabela 6: Picos de difracção de raios-X, Sal K, Forma Kl

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ãngstrom) Intensidade Relativa (%) 4, 975 17,7483 100,0 5, 830 15,1472 43,3 7, 895 11,1893 6, 5 9, 940 8,8914 17, 6 10,460 8,4505 3,1 11,695 7,5608 4,1 12,270 7,2077 4,6 12,730 6,9483 2,2 13,115 6,7452 2,7 13,560 6,5248 12,4 14,120 6,2673 1,1 14,930 5,9290 31,2 15,245 5,8072 27,2 15,835 5,5921 2,2 16,135 5,4888 1,5 17,225 5,1439 3,9 17,645 5,0224 7,2 17,915 4,9473 17,3 18,420 4,8128 2,8 18,660 4,7514 3,9 19,060 4,6526 2,0 19,335 4,5823 4,5 19,960 4,4448 9,5 20,890 4,2490 50,6 21,510 4,1279 3,0 21,995 4,0379 4,0 23,475 3,7866 15, 0 25,210 3,5298 35, 6 22 (continuação)

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ãngstrom) Intensidade Relativa (%) 25,755 3,4563 5, 0 26,525 3,3577 LO 27,265 3,2682 2,3 27,975 3,1869 5,2 28,605 3,1181 4,2 29,535 3,0220 3,9 30,105 2,9661 18,4 30,290 2,9484 14,4 30,760 2,9044 4,7 31,265 2,8586 3,4 31,710 2,8195 4,4 32,630 2,7421 2,0 32,895 2,7206 2,9 33,810 2,6490 4,3 34,165 2,6223 7,2 A forma cristalina Kl do composto de fórmula (III) pode ainda ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios-X, compreendendo os picos principais: 23

Tabela 7: Picos de difracção de raios-X, Sal K, Forma Kl

Tabela 7: Picos de difracção de raios-X, Sal K, Forma Kl Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ãngstrom) Intensidade Relativa (%) 4, 975 17,7483 100,0 5, 830 15,1472 43,3 9, 940 8,8914 17,6 13,560 6,5248 12,4 14,930 5,9290 31,2 15,245 5,8072 27,2 17,915 4,9473 17,3 20,890 4,2490 50,6 23,475 3,7866 15, 0 25,210 3,5298 35, 6 30,105 2,9661 18,4 30,290 2,9484 14,4 pode ser raios-X, A forma cristalina K2 do composto de fórmula (III) caracterizada pelo seu padrão de difracção de compreendendo os picos: 24

Tabela 8: Picos de difracção de raios-X, Sal K, Forma K2

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 4,430 19,9304 100,0 4, 940 17,8739 8,1 5, 785 15,2649 10,2 6,275 14,0739 11, 9 7, 020 12,5819 18, 9 7, 835 11,2749 4,4 9, 430 9,3711 16, 4 9, 915 8,9138 5,1 11,345 7,7932 23, 5 12,205 7,2460 6,7 12,715 6,9565 18,1 13,475 6,5658 24,4 13,805 6,4095 21,8 14,090 6,2805 15, 5 14,875 5,9508 17,9 15,220 5,8167 12,4 15,505 5,7104 18,5 15,770 5,6150 23,8 16,495 5,3698 22,2 16,920 5,2359 15, 6 17,355 5,1056 29, 9 17,920 4,9459 22,9 18,495 4,7934 19,3 19,150 4,6309 18,7 19,795 4,4815 34,9 20,200 4,3925 50,1 20,780 4,2712 19,3 21,485 4,1326 13,2 25 (continuação)

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 21,975 4,0416 9, 9 22,320 3,9799 19,1 22,705 3,9132 18,7 23,455 3,7898 11,1 24,040 3,6989 22,0 24,720 3,5686 12,5 25,070 3,5492 13, 7 25,555 3,4829 16,2 25,995 3,4249 18, 9 26,570 3,3521 10,8 27,240 3,2712 21,1 27,865 3,1992 19,1 28,330 3,1477 14,7 28,860 3,0911 12,0 29,285 3,0472 14,7 30,880 2,8934 15,1 31,965 2,7976 14,4 32,955 2,7158 9, 6 34,235 2,6171 9, 6 A forma cristalina K2 do composto de fórmula (III) pode ainda ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios-X, compreendendo os picos principais: 26

Tabela 9: Picos de difracção de raios-X, Sal K, Forma K2

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ãngstrom) Intensidade Relativa (%) 4,430 19,9304 100,0 5, 785 15,2649 10,2 6, 275 14,0739 11,9 7, 020 12,5819 18, 9 9, 430 9,3711 16, 4 11,345 7,7932 23, 5 12,715 6,9565 18,1 13,475 6,5658 24,4 13,805 6,4095 21,8 14,090 6,2805 15, 5 14,875 5,9508 17,9 15,220 5,8167 12,4 15,505 5,7104 18,5 15,770 5,6150 23,8 16,495 5,3698 22,2 16,920 5,2359 15, 6 17,355 5,1056 29, 9 17,920 4,9459 22,9 18,495 4,7934 19,3 19,150 4,6309 18,7 19,795 4,4815 34,9 20,200 4,3925 50,1 20,780 4,2712 19,3 21,485 4,1326 13,2 21,975 4,0416 9, 9 22,320 3,9799 19,1 22,705 3,9132 18,7 23,455 3,7898 11,1 27 (continuação)

Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ãngstrom) Intensidade Relativa (%) 24,040 3,6989 22,0 24,720 3,5686 12,5 25,070 3,5492 13,7 25,555 3,4829 16,2 25,995 3,4249 18,9 26,570 3,3521 10,8 27,240 3,2712 21,1 27,865 3,1992 19,1 28,330 3,1477 14,7 28,860 3,0911 12,0 29,285 3,0472 14,7 30,880 2,8934 15,1 31,965 2,7976 14,4 32,955 2,7158 9,6 34,235 2,6171 9,6 A forma cristalina Kl e a forma cristalina K2 podem ser preparadas por recristalização da forma amorfa K3. Mais particularmente, a forma cristalina Kl pode ser preparada por recristalização da forma amorfa K3 a partir de um solvente orgânico ou uma sua mistura, de um modo preferido, uma mistura acetato de etilo/metanol em que a percentagem de metanol é superior ou igual a cerca de 5%, por aquecimento e arrefecimento.

Em alternativa, a forma cristalina Kl pode ser preparada por recristalização da forma amorfa K3, da forma cristalina K2 ou uma sua mistura, a partir de um solvente orgânico tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, etanol, metanol e semelhantes, ou de uma sua mistura, tal como etanol/acetato de 28 isopropilo, etanol/acetato de etilo e semelhantes, de um modo preferido, a partir de etanol, por aquecimento e arrefecimento. A forma cristalina K2 pode ser preparada por recristalização da forma amorfa K3 a partir de um solvente orgânico ou uma sua mistura, de um modo preferido, uma mistura acetato de etilo/metanol em que a percentagem de metanol é inferior a cerca de 5%, por aquecimento e arrefecimento.

Em alternativa, a forma cristalina K2 pode ser preparada por recristalização da forma amorfa K3 a partir de um solvente orgânico ou uma sua mistura, de um modo preferido, uma mistura acetato de etilo/metanol em que a percentagem de metanol é superior a cerca de 5%, por aquecimento da mistura até à evaporação do excesso de metanol, como indicado pelo aumento da temperatura de ebulição para uma temperatura superior a 70 °C e arrefecendo. A forma cristalina Kl e a forma cristalina K2 do composto de fórmula (III) são não-hidratos, como determinado pelas medições de Karl-Fischer da % em peso da água, como apresentado na Tabela 10. 29

Tabela 10: Valores de Karl-Fischer, Sais K

Forma Medição % Água % Água Teórica Forma Hidratada Kl 0,16% 0% Não-hidrato K2 1,09% 0% Não-hidrato

Tal como aqui utilizado, o termo "indivíduo" significa um animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo mais preferido, um humano que seja objecto de tratamento, observação de experiência.

Tal como aqui utilizada, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", significa aquela quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que provoca uma resposta biológica ou medicinal num sistema de tecidos, animal ou humano, que esteja a ser solicitada por um investigador, veterinário, médico ou outro clinico, que inclua o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.

Os sais da presente invenção podem ser administrados a um indivíduo que os necessite a qualquer nível de dosagem desde que a quantidade seja terapeuticamente eficaz. Dosagens óptimas para administração podem ser facilmente determinadas pelos peritos na técnica e variarão de acordo com o sal particular utilizado, o modo de administração, a eficácia da preparação e o progresso do estado da doença.

Adicionalmente, factores associados ao doente particular a ser tratado, incluindo a idade do doente, peso, dieta e tempo da administração, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens. 30 A presente invenção ainda providencia um método de tratamento para a epilepsia num indivíduo que o necessite que compreende a administração qualquer um dos sais como aqui descritos numa quantidade terapeuticamente eficaz. De um modo preferido, para o tratamento da epilepsia, os sais são administrados numa dosagem que varia entre cerca de 10 a 650 mg/dia, de um modo mais preferido, na gama de cerca de 16 a 325 mg/ uma ou duas vezes por dia.

Os sais da presente invenção podem ser administrados por qualquer método adequado, como será evidente para um perito na técnica. Mais particularmente, os sais do composto de fórmula (I) podem ser administrados por qualquer método parentérico, incluindo, mas não limitado a, vias de administração oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intramuscular (im), intravenoso (iv) , subcutâneo (sc), transdérmico, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal e vaginal. Os sais do composto de fórmula (I) também podem ser administrados directamente ao sistema nervoso através de vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraspinal e/ou peri-espinal, com ou sem dispositivos de bombagem. Será evidente para um perito na técnica que qualquer dosagem ou frequência de administração que proporcione o efeito terapêutico desejado são adequadas para utilização no âmbito da presente invenção.

Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, um ou mais dos sais aqui descritos são intimamente misturados com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas convencionais, em que o veículo pode apresentar uma variedade de formas, dependendo na forma da preparação desejada para administração, e. g. oral, por supositório ou parentérica. 31

Na preparação de composições em forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais. Portanto, para preparações orais liquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas, tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a dosagem unitária oral mais vantajosa, sendo que nestes casos os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcares ou com revestimento entérico de acordo com as técnicas convencionais. Podem ser preparados supositórios, nos quais pode ser utilizada manteiga de cacau como veículo. Para as formas parentéricas, o veículo compreenderá, usualmente, água estéril, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, com o propósito de auxiliar a solubilidade ou para conservação. Também podem ser preparadas suspensões injectáveis, sendo que nesse caso podem ser empregues veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes.

As composições farmacêuticas referidas conterão, por unidade de dosagem, e. g. comprimido, cápsula, pó, injecção, conteúdo de uma colher de chá, supositório e semelhantes, desde cerca de 10 a cerca de 500 mg de ingrediente activo.

Os exemplos seguintes descrevem a invenção em maior detalhe e pretendem ilustrar a invenção, mas não limitá-la. 32 EXEMPLO 1

Sal de potássio - Forma K2

Dissolveu-se topiramato (853, 6 mg) em THF (2,5 mL) . A solução foi arrefecida num banho de água gelada. Adicionou-se, depois, à solução butóxido de potássio 1 M em THF (2,5 mL), gota a gota. A solução foi agitada durante 30 min. Formou-se um precipitado. 0 precipitado foi filtrado e colocado num forno de vácuo a 34 °C, de modo a originar o sal de potássio, na forma K2, como sólido. EXEMPLO 2

Sal de potássio - Forma K2

Dissolveu-se topiramato (1,0007 g, 2,95 mmol) em éter dietilico (20 mL) . A solução foi arrefecida num banho de água gelada, sob N2. Adicionou-se tert-butóxido de potássio 1 M em THF (2,95 mL, 2,95 mmol) à solução, gota a gota. A solução foi agitada durante 30 min e formou-se um precipitado. O precipitado foi filtrado sob N2, lavado com éter dietilico adicional e seco num forno de vácuo à temperatura ambiente, de modo a originar o produto de sal de potássio, na forma K2, como um sólido branco. 33 EXEMPLO 3 (Comparativo)

Sal de potássio - Forma K3

Dissolveu-se topiramato (0,7512 g) em tolueno (15 mL) . Adicionou-se hidróxido de potássio (0,1440 g) e agitou-se a solução a 360 rpm. Foi colocada uma armadilha Dean Stark e aumentou-se a temperatura da placa quente até o tolueno entrar em refluxo rápido (a cerca de 185 °C) . A solução foi mantida em refluxo durante 24 horas. Deixou-se arrefecer a solução, lentamente e, depois, filtrou-se. 0 solvente remanescente foi removido por roto-evaporação num banho de água a 30 °C. Os sólidos remanescentes no frasco foram dissolvidos em acetato de etilo (2 mL). Depois, adicionaram-se à solução, hexanos (15 mL) , resultando na formação de um precipitado. O precipitado foi recuperado por filtração sob vácuo e lavado com éter dietilico (30 mL) , de modo a originar o sal de potássio, na forma K3, como um sólido. O sólido foi armazenado sobre P2O5. EXEMPLO 4

Sal de sódio - Forma Nal

Lavou-se hidreto de sódio (71,1 mg; dispersão a 60% em óleo mineral) 3 vezes com pentano e secou-se sob N2 durante 30 min. Adicionou-se uma solução de topiramato (500 mg) dissolvido em THF (3 mL), gota a gota. Adicionou-se, depois, uma solução adicional de topiramato (103 mg) em THF (2 mL) . A solução foi agitada num banho de água gelada, sob N2, durante a noite. Adicionou-se hexano (4 mL) à solução e agitou-se novamente durante a noite, resultando na formação de um precipitado turvo. 34 A solução foi colocada no frigorífico e, depois, no congelador, durante a noite. A solução foi retirada do congelador e, depois, foi agitada à temperatura ambiente, durante cerca de 3 horas. 0 precipitado resultante foi recuperado por filtração sob vácuo e seco ao ar, de modo a originar o sal de sódio, na forma Nal, como um sólido. EXEMPLO 5

Sal de sódio - Forma Na3

Lavou-se hidreto de sódio (0,1076 g (dispersão a 60% em óleo mineral) com hexanos (30 mL) sob N2. A fase superior da solução foi retirada com uma pipeta seca. Os hexanos remanescentes foram evaporados por evaporação rápida, sob N2, durante cerca de 1 hora. Adicionou-se, depois, THF (2 mL) à pasta de hidreto de sódio e a suspensão resultante foi arrefecida num banho de água gelada. Adicionou-se uma solução de topiramato (853,8 mg) dissolvido em THF (2,5 mL) , gota a gota, à suspensão fria de hidreto de sódio. Adicionaram-se, depois, hexanos (25 mL) à mistura, resultando na formação de um precipitado. O precipitado foi filtrado sob vácuo, lavado com hexanos adicionais e, depois, colocado num forno de vácuo a 34 °C durante cerca de 1 hora. O sólido resultante foi misturado com éter dietílico (40 mL) e sonicado. A solução foi filtrada sob vácuo e o precipitado foi seco num forno de vácuo, a 34 °C, de modo a originar o sal de sódio, na forma Na3, como um sólido. 35 EXEMPLO 6 (Comparativo)

Sal de sódio - Forma Na4

Lavou-se hidreto de sódio (507 mg) 4 vezes com pentano (10 mL) e, depois, deixou-se secar sob uma corrente de N2. Adicionou-se, depois, uma solução de topiramato (3,5 g) em THF (10 mL) ao hidreto de sódio e agitou-se, à temperatura ambiente. A solução foi arrefecida num banho de gelo seco/álcool isopropilico e, depois, deixada aquecer até à temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de um filtro de nylon com 0,2m. A solução foi, depois, deixada em repouso sob uma corrente de N2, durante a noite, de modo a evaporar lentamente o solvente. Adicionaram-se hexanos (15 mL) ao resíduo. A mistura resultante foi sonicada e as paredes do recipiente foram arranhadas para induzir a precipitação do produto. Adicionou-se THF (1,5 mL) e a agitou-se a pasta, à temperatura ambiente, e deixou-se em repouso sob N2, durante 2 dias. O precipitado resultante foi recuperado por filtração sob vácuo, lavado 3 vezes com hexanos (5 mL) e colocado durante 6 horas num forno de vácuo à temperatura ambiente, de modo a originar o sal de sódio na forma Na4, como um sólido. 0 sólido (?) foi ligeiramente moído com almofariz e pilão de ágata, antes dos ensaios. EXEMPLO 7 (Comparativo)

Preparação do sal de sódio na Forma Na4

Dissolveu-se topiramato (3,4 g, 10 mmol) em THF (40 mL) , à temperatura ambiente, depois tratou-se com NaOH aquoso a 50% (0,8 g, 10 mmol). No fim da adição formou-se uma solução 36 límpida. 0 THF foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo oleoso foi colocado sob vácuo, para remover qualquer solvente remanescente ou água. 0 produto formou-se como uma espuma branca, um sólido amorfo. As análises de XRD confirmaram que o produto era amorfo*. EXEMPLO 8

Preparação de sal de sódio na Forma Nal

Tratou-se uma solução de topiramato (3,39 g, 10 mmol) em THF (50 mL) com etóxido de sódio (21% p/v, 3,24 g, 10 mmol) e agitou-se a mistura à temp. ambiente. O etanol foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em éter t-butil metilico (100 mL) e tratado com H20 (~0,4 g) , resultando na formação de um sólido cristalino. O sólido foi recuperado por filtração e seco ao ar (3,9 g em duas colheitas). O sólido foi suspenso em acetato de etilo (30 mL) e aquecido apenas o suficiente para dissolver o sólido sem perder qualquer água. A solução foi filtrada rapidamente através de um pequeno tampão de algodão e deixou-se repousar à temperatura ambiente. O produto cristalizou durante cerca de 20 min. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de acetato de etilo e seco ao ar. Água (% em peso por KF): 14,2%. 37 EXEMPLO 9

Preparação de sal de sódio na Forma Nal

Suspendeu-se hidreto de sódio (95 %, 0,51 g, 20 mmol) em THF (100 mL), à temperatura ambiente. Adicionou-se topiramato (6,78 g, 20 mmol), em porções discretas, à suspensão. No fim da adição, formou-se uma solução quase límpida. A solução foi filtrada rapidamente através de um pequeno tampão de algodão e o THF foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e água (1 g) . A solução foi deixada em repouso, à temperatura ambiente, tendo o produto começado a cristalizar, depois foi arrefecida num banho de gelo. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de acetato de etilo e seco ao ar. Água (% em peso por KF): 13,5%. EXEMPLO 10

Preparação de sal de sódio nas Formas Nal e Na2

Dissolveu-se topiramato (13,56 g, 40 mmol) em THF (120 mL) , à temperatura ambiente, depois tratou-se com NaOH aquoso a 50% (3,2 g, 40 mmol). No fim da adição formou-se uma solução límpida. O THF foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL) . Adicionou-se água (cerca de 2 g) à solução, com agitação. O produto começou a cristalizar pouco depois. A mistura foi deixada em repouso, à temperatura ambiente, durante 15 min, depois foi arrefecida num banho de gelo a cerca de 5 °C. O produto, na Forma Nal, foi 38 recuperado por filtração, lavado com acetato de etilo e seco ao ar. Água (% em peso por KF): 13,58%.

Recristalização para preparar a forma Na2:

Misturou-se uma amostra do produto (3 g, 7,2 mmol) com acetato de etilo (50 mL) e aqueceu-se a mistura num banho de vapor até à dissolução do sólido. A solução turva foi filtrada a quente e, depois, deixada em repouso, à temperatura ambiente. O produto cristalizou como um sólido branco; a mistura foi ainda arrefecida num banho de gelo. O sólido foi recuperado por filtração e lavado com acetato de etilo (10 mL) frio e depois seco ao ar, de modo a originar o produto na forma Na2. Água (%em peso por KF): 1,64%. EXEMPLO 11

Preparação de sal de potássio na Forma Kl

Agitou-se hidróxido de potássio (85%, 0,66 g, 10 mmol) em etanol (50 mL) , à temperatura ambiente, em conjunto com topiramato (3,39 g, 10 mmol). Todos os sólidos se dissolveram em poucos minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e água (0,4 g) e deixado em repouso. A solução foi, depois, arrefecida num banho de gelo, e cristalizou um sólido branco. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de acetato de etilo e seco ao ar. Água (% em peso por KF): 1,7%. 39 EXEMPLO 12

Preparação de sal de potássio na Forma Kl

Dissolveu-se hidróxido de potássio (85%, 0,132 g, 20 mmol) em H2O (2 mL), à temperatura ambiente. Adicionou-se topiramato (6,78 g, 20 mmol) em acetato de etilo (75 mL) ao KOH e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de modo a originar uma solução limpida. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi redissolvido em acetato de etilo (150 mL) e deixado em repouso. A solução foi, depois, arrefecida num banho de gelo, tendo cristalizado um sólido branco. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com acetato de etilo e seco ao ar. Água (% em peso por KF): 0,24%.

Recristalização:

Suspendeu-se uma amostra do produto (2 g, 5,3 mmol) em acetato de etilo (50 mL) e metanol (5 mL) e aqueceu-se a mistura num banho de vapor, até à dissolução do sólido. O aquecimento continuou até à evaporação de algum metanol e a solução resultante foi deixada em repouso, à temperatura ambiente. O produto cristalizou como um sólido branco, que foi recuperado por filtração e seco ao ar. Água (% em peso por KF): 0,23%. 40 EXEMPLO 13

Preparação de sal de potássio na Forma Kl

Adicionou-se tert-butóxido de potássio (1 M em THF, 30 mmol) a uma solução de topiramato (10,2 g, 30 mmol) em THF (75 mL) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, de modo a originar uma solução límpida. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL) e metanol (20 mL). A solução foi aquecida para evaporar algum do metanol (observou-se que o ponto de ebulição aumentou de 64 para 70 °C) . A solução foi deixada em repouso, e parte do produto cristalizou. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com acetato de etilo e seco ao ar. Água (% em peso por KF): 0,24%. 0 filtrado foi concentrado e deixado em repouso, à temperatura ambiente, de modo a originar uma segunda colheita. EXEMPLO 14

Preparação de sal de potássio nas Formas Kl e K2

Adicionou-se hidróxido de potássio (85%, 7,26 g, 110 mmol), à temperatura ambiente, a uma solução de topiramato (39 g, 115 mmol) em THF (250 mL) e metanol (50 mL). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min, até todo o KOH se dissolver e dar origem a uma solução límpida. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo oleoso (51,2 g) foi misturado com acetato de etilo (300 mL) e metanol (15 mL) e, depois, foi aquecido num banho de vapor. O resíduo 41 transformou-se num sólido branco, depois dissolveu-se completamente de modo a originar uma solução limpida. A solução foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, semeada com alguns cristais do sal de K e deixada em repouso, à temperatura ambiente, durante a noite. 0 sólido foi recuperado por filtração, lavado com acetato de etilo e seco ao ar, de modo a originar a forma Kl, como um sólido. % em peso de água por Karl-Fischer: 0,16%. O filtrado foi aquecido para remover a maior parte de metanol (o p.e. subiu de 64 °C para 75 °C e o volume total foi reduzido para 300 mL) . A solução foi deixada em repouso, à temperatura ambiente durante cerca de 1 h, um sólido branco duro precipitou e foi quebrado antes da filtração. O sólido foi lavado com acetato de etilo e seco ao ar, de modo a originar K2, como um sólido. O sólido comportou-se, inicialmente, como um material higroscópico (tornou-se viscoso), antes de ser seco ao ar; após a secagem não apresentava propriedades higroscópicas. % em peso de água por Karl-Fischer: 1,09%. EXEMPLO 15 (Comparativo)

Preparação de sal de potássio na Forma K3

Dissolveu-se hidróxido de potássio (85%, 13,2 g, 200 mmol) em água (25 mL) e adicionou-se, à temperatura ambiente, a uma solução de topiramato (68,6 g, 202 mmol) em THF (500 mL) e agitou-se, à temperatura humana, durante 10 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, de modo a originar um sólido espumoso (80,9 g). A análise XRD confirmou que o sólido era amorfo. 42 EXEMPLO 16

Preparação de sal de sódio na Forma Nal

Dissolveu-se topiramato (50 g, 0,147 mmol) em acetato de isopropilo (600 mL) e tratou-se com NaOCH3 a 30% em metanol (28,5 mL). Aqueceu-se a solução de cor amarelo claro, em refluxo, para destilar algum do solvente (um azeótropo de metanol/acetato de isopropilo, 70,2/29,8, ponto de ebulição 64 °C), até a temperatura observada no recipiente atingir os 85 °C. A mistura reaccional foi, depois, arrefecida até cerca de 20-25 °C. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite (para remover quaisquer resíduos insolúveis) e lavada com acetato de isopropilo (60 mL) . A solução foi, depois, aquecida até 50 °C. Adicionou-se água (7,9 mL) á mistura, durante 1 min. Deixou-se o produto cristalizar a cerca de 20-25 °C, durante a noite. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com acetato de isopropilo (50 mL) e seco num forno de vácuo, contendo uma taça de água, a 30 °C, durante 24 h. Água (% em peso por KF): 13%. EXEMPLO 17

Preparação de sal de sódio na Forma Nal

Dissolveu-se topiramato (50 g, 0,147 mmol) em acetato de isopropilo (367 mL) (2,5 L/mol). Adicionou-se metóxido de sódio a 30% em metanol (27,2 mL, 1 eq.), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 min e foi, depois, filtrada a 43 cerca de 22-25 °C. 0 filtrado foi, depois, aquecido até 35 °C. Adicionou-se água (8 mL, 3 eq.) e a cristalização começou após a sementeira. A mistura foi arrefecida até cerca de 22-25 °C, durante 30 min, foi depois arrefecido ainda com gelo-água, até cerca de 0-5 °C. O precipitado filtrado foi removido por filtração, lavado com acetato de isopropilo (50 mL) (0,35 L/mol) e seco a 35 °C sob vácuo, durante 18 h. EXEMPLO 18

Recristalização do sal de potássio na Forma Kl

Suspendeu-se sal de potássio de topiramato, sólido (66 g; uma mistura de duas formas polimórficas K2 e K3) em etanol (250 mL) e aqueceu-se a mistura até à ebulição, até à dissolução completa do sólido. A solução quente foi filtrada através de Celite e a mistura foi diluída até um volume final de 360 mL, com mais etanol. A solução límpida foi semeada, enquanto quente, com alguns cristais do sólido na Forma Kl e deixada em repouso, à temperatura ambiente, sem arrefecimento externo. Assim que a saolução começou a arrefecer, o produto sólido cristalizou lentamente. O recipiente de cristalização foi mantido num frigorífico, durante a noite, e a mistura fria foi filtrada para isolar o produto sólido. O sólido cristalino foi lavado com etanol frio, depois com éter dietílico e, depois, seco ao ar. O filtrado foi concentrado até cerca de 150 mL e deixado em repouso, à temperatura ambiente, durante 2 dias. O sólido resultante foi recuperado por filtração, lavado com etanol frio e, depois, seco ao ar. O padrão XRD demonstrou a Forma Kl. 44 EXEMPLO 19

Preparação de sal de potássio na Forma Kl

Suspendeu-se topiramato (163,8 g, 484 mmol) em etanol (500 mL) . Depois, adicionou-se à mistura etóxido de potássio em etanol (24%, 168 g, 479 mmol) . No final da adição, quase todo o topiramato se dissolveu (volume total - 750 mL). A cristalização inicial resultou num sólido de aspecto pastoso. A mistura foi aquecida suavemente num banho de vapor até se tornar fluida. O aquecimento continuou, numa placa quente, com agitação, até à dissolução completa do sólido. A solução quente foi filtrada através de Celite e lavada com etanol quente (50 mL) . A solução foi novamente aquecida até à ebulição de modo a formar uma solução límpida. A solução foi semeada com cristais da Forma Kl, enquanto quente e, depois, deixada em repouso, à temperatura ambiente, durante a noite. O recipiente foi arrefecido num banho de gelo, durante 2 h e o sólido foi recuperado por filtração. O sólido foi lavado com etanol frio (100 mL) e, depois, com éter dietílico e, depois, seco ao ar. O sólido foi, ainda, seco num forno de vácuo a cerca de 40-50 °C, durante a noite. O padrão XRD demonstrou a Forma Kl. Água (% em peso por KF): 0,14%. O filtrado foi concentrado até cerca de 200 mL. A solução foi deixada em repouso, à temperatura ambiente, de modo a originar uma segunda colheita da Forma Kl. 45 EXEMPLO 20

Teste da Crise Induzida por Electrochoque Máximo (MES) A actividade anti-epiléptica foi determinada utilizando o teste MES, como descrito por Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR. "Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants". Em Levy RH, et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3a ed. Nova Iorque: Raven Press, 1989: 85-102.

Neste processo, é distribuída uma corrente alterna de 60 Hz (ratinhos 50 mA, ratos 150 mA) , durante 0,2 seg através de eléctrodos nas córneas por um dispositivo que é capaz de regular, de uma forma precisa, a intensidade e duração da corrente. O lado côncavo do eléctrodo (2 mm para ratinhos, 4,0 mm para ratos) foi colocado em cada córnea. A corrente provoca, de um modo fidedigno, em todos os roedores, um episódio único do tipo convulsivo que inclui, como componente, a extensão tónica dos membros posteriores. Imediatamente antes da colocação dos eléctrodos nas córneas, foi colocada uma gota de solução salina (um electrólito que promove a dispersão da corrente e que reduz a mortalidade) em cada eléctrodo. Os roedores foram controlados à mão durante este processo e libertados imediatamente após a estimulação de modo a permitir a observação da convulsão durante todo o seu curso. O composto em teste ou o veículo correspondente foi administrado a roedores, mantidos em jejum durante a noite, pela via de administração oral (alimentação forçada). (O composto ou veículo administrado através da tetina pode, em alternativa, ser administrado pela via de administração intraperitoneal, 46 intravenosa, subcutânea ou intramuscular.) Subsequentemente, a estimulação eléctrica foi administrada aos roedores numa altura correspondendo ao pico de actividade do composto em estudo. 0 teste foi considerado completo, após a observação do curso total da convulsão (tipicamente, menos de 1 minuto após a estimulação eléctrica), e os roedores foram imediatamente mortos por inalação de dióxido de carbono. A abolição do componente extensor tónico dos membros posteriores do ataque foi considerada como o ponto final deste teste. A ausência deste componente indicava que o composto em teste possuía a capacidade de prevenir a propaqação da descarqa do ataque através do tecido neurológico. 0 valor de ED50 do composto em teste era a dose necessária, calculada, para bloquear o componente extensor tónico dos membros posteriores do ataque induzido por MES, em 50% dos roedores testados. A Forma Kl do sal de potássio do topiramato (o composto de fórmula (Ia)) foi testada em ratos, de acordo com o processo acima descrito, com dosagem oral. O valor de ED50 calculado foi determinado em duas medições separadas de 3,1 mg/kg e 8,1 mg/kg, duas horas após a dosagem. A Forma Kl do sal de potássio do topiramato (o composto de fórmula (Ia)) foi testada em ratinhos, de acordo com o processo acima descrito, com dosagem oral e IP apresentando os seguintes valores para o cálculo de ED50:

Dosagem oral ED50 0 2 horas = 40,6 mg/kg Dosagem IP ED50 0 2 horas = 26,8 mg/kg Dosagem IV ED50 0 5 min = 41,51 mg/kg 47 A Forma Nal do sal de sódio do topiramato (o composto de fórmula (Ia)) foi testada em ratos, de acordo com o processo acima, com dosagem oral. 0 valor de ED50 calculado foi determinado com 4,8 mg/kg, duas horas após a dosagem. A Forma Nal do sal de sódio do topiramato (o composto de fórmula (Ia)) foi testada em ratinhos, de acordo com o processo acima, com dosagem IP apresentando os seguintes valores para o cálculo de ED50:

Dosagem IP ED50 @ 30 min = 45, 44 mg/kg

Dosagem IV ED50 @ 5 min = 46,18 mg/kg

Embora a presente descrição explique os princípios da presente invenção, com exemplos apresentados com o fim de a ilustrar, deve ser entendido que a prática da invenção envolve todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais como dentro do âmbito das seguintes reivindicações.

Lisboa, 18 de Junho de 2007 48

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES 1 Sal cristalino d© sodio ou potássio do um composto do fórmula (I)

   em que o sal do composto de fórmula (i) é formado no grupo sulfamato.
2. 2. Sal como na reivindicação 1, em que 0 composto de fórmula (I) é topiramato.
3. 3. Sal coma na reivindicação 1, em que o sal do composto de fórmula (I) é um sal de sódio de topiramato.
4. 4. Sal de acordo com a reivindicação 3, da fórmula (II)

   1 5. Sal como na reivindicação 4, caracterizado essencialmente pelo seguinte padrão de difracção de raios-X: Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 4,500 19,6206 100,0 9, 020 9,7961 7,2 11,390 7,7625 1,2 12,065 7,3297 22,4 12,690 6,9701 8,5 13,530 6,5392 42,3 13,655 6,4796 42,3 14,975 5,9113 12,6 16,120 5,4939 4,8 16,900 5,2421 0,9 17,510 5,0608 10, 9 18,040 4,9133 56, 3 18,420 4,8128 2,9 19,065 4,6514 32,4 20,050 4,4250 8,7 20,745 4,2783 13,2 21,160 4,1953 2,7 21,710 4,0903 16,0 22,515 3,9458 17,0 23,600 3,7668 3,7 23,925 3,7164 11,3 24,445 3,6385 32,1 24,985 3,5611 1,7 25,665 3,4682 5,0 26,420 3,3708 7,8 27,315 3,2624 co CO 27,765 3,2105 18,0 2 (continuação) Ângulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 28,260 3,1554 11,3 29,735 3,0021 12,9 30,065 2,9699 3,7 30,870 2,8943 12,2 31,355 2,8506 2,4 31,800 2,8117 7,3 32,805 2,7279 CO 33,035 2,7094 7,0 33,640 2,6620 CO 34,805 2,5755 18,2
5. 6. Sal como na reivindicação 4, caracterizado essencialmente pelo seguinte padrão de difracção de raios-X: Ângulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 4,500 19,6206 100,0 12,065 7,3297 22,4 13,530 6,5392 42,3 13,655 6,4796 42,3 14,975 5,9113 12,6 17,510 5,0608 10,9 18,040 4,9133 56,3 19,065 4,6514 32,4 20,745 4,2783 13,2 21,710 4,0903 16,0 22,515 3,9458 17,0 23,925 3,7164 11,3 24,445 3,6385 32,1 3 (continuação) Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 27,315 3,2624 36, 8 27,765 3,2105 18, 0 28,260 3,1554 11,3 29,735 3,0021 12, 9 30,870 2,8943 12,2 34,805 2,5755 18,2
6. 7. Sal como na reivindicação 4, caracterizado essencialmente pelo seguinte padrão de difracção de raios-X: Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 4,450 19,8409 7,6 5, 080 17,3817 89, 5 8, 025 11,0084 3,7 8, 805 10,1348 4,1 9, 980 8,8559 2,5 11,545 7,6587 42, 6 11,980 7,3815 7,4 12,375 7,1468 n,i 13,625 6,4938 71, 9 15,255 5,8034 53, 3 17,605 5,0337 13, 3 17,990 4,9268 15, 6 18,460 4,8024 14,3 19,040 4,6574 100,0 19,840 4,4714 11,4 21,115 4,2042 29, 5 21,240 4,1797 19,2 4 (continuação) Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 22,325 3,9790 12,2 22,835 3,8913 15, 8 23,890 3,7217 9, 8 25,040 3,5534 17,4 25,665 3,4682 35, 7 27,305 3,2635 11,4 28,060 3,1774 7,4 28,860 3,0911 8, 6 29,555 3,020 7,3 30,495 2,9290 12,2 31,740 2,8169 15, 0 32,450 2,7569 7,4 32,980 2,7138 10,1 33,980 2,6362 8,8
7. 8. Sal como na reivindicação 4, caracterizado essencialmente pelo seguinte padrão de difracção de raios-X: Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Ângstrom) Intensidade Relativa (%) 5, 080 17,3817 89, 5 11,545 7,6587 42, 6 12,375 7,1468 11,1 13,625 6,4938 71, 9 15,255 5,8034 53, 3 17,605 5,0337 13, 3 17,990 4,9268 15, 6 18,460 4,8024 14,3 19,040 4,6574 100,0 5 (continuação) Angulo (°2Θ) Espaçamento-d (Àngstrom) Intensidade Relativa (%) 19,840 4,4714 11,4 21,115 4,2042 29,5 21,240 4,1797 19,2 22,325 3,9790 12,2 22,835 3,8913 15,8 25,040 3,5534 17, 4 25,665 3,4682 35, 7 27,305 3,2635 11, 4 30,495 2,9290 12,2 31,740 2,8169 15,0 32,980 2,7138 10,1
8. 9. Composição farmacêutica compreendendo o sal da reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. 10. Processo para a preparação de um sal de sódio ou potássio de um composto de fórmula (I) compreendendo a reacção de um composto de fórmula (I)

   com um hidreto de sódio ou potássio sob condições anidras, um hidróxido de sódio ou potássio, um alcóxido inferior de sódio ou potássio ou uma amida de sódio ou potássio sob 6 condições anidras, num solvente orgânico; e precipitação do produto.
10. 11. Processo como na reivindicação 10, em que o hidreto de metal alcalino é hidreto de sódio, o hidróxido de metal alcalino é hidróxido de sódio, o alcóxido inferior de metal alcalino é alcóxido inferior de sódio ou a amida de metal alcalino é amida de sódio.
11. 12. Processo como na reivindicação 10 ou a reivindicação 11, em que o composto de fórmula (I) é um topiramato. Lisboa, 18 de Junho de 2007 7