CN100548290C - 氨基磺酸酯衍生物用于治疗冲动控制障碍的用途 - Google Patents

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Abstract

冲动控制障碍(ICDs)的特征是响应不能压制的冲动实施的有害行为。ICD的本质特征是不能抵抗冲动、驱力或诱惑和实施对本人或其他人有害的行动。本发明包括使用一类式(I)的氨基磺酸酯来治疗或预防ICD的方法，在式(I)中X是CH2或氧，而R1，R2，R3，R4和R5如本文中所定义。另外，本发明还公开了含有式(I)化合物的药物组合物以及它们的使用方法和构成本发明的一部分的中间体。

Description

氨基磺酸酯衍生物用于治疗冲动控制障碍的用途
本申请是以McElroy于1999年2月24日提交的第60/121,339号美国临时专利申请为基础。
技术领域
本发明总的涉及药物用于治疗精神病的用途。更具体地说，本发明描述了通过给药氨基磺酸酯衍生物来治疗和预防冲动控制障碍(ICD)的方法。
发明背景
美国专利第4,075,351、4,513,006、4,591,601、4,792,569和5,760,007中公开了在癫痫、青光眼、消化性溃疡和男性不育症等领域中具有有用的药物活性的氨基磺酸酯衍生物。在这些化合物中，有一种称作托吡酯的化合物：2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，现已在人类癫痫症的临床试验中证明它可有效地作为辅助治疗或者作为单一疗法用于治疗单纯性和复合性不完全癫痫发作和继发性普遍癫痫发作，并且目前已上市销售用于治疗伴有或不伴有继发性普遍癫痫发作的单纯性和复合性不完全癫痫发作癫痫症。
其他相关参考文献包括：
WO 98/00130描述了托吡酯和相关衍生物用于治疗肥胖和超重的用途；
WO 98/00123描述了托吡酯和相关衍生物用于治疗躁郁双极性精神障碍的用途；
Journal of Effective Disorders，第50卷，1998年，241-251页，D.Marcotte，讨论了托吡酯作为情感稳定剂有效地在治疗双极性精神障碍中的用途；
综合精神病学，第37(4)卷，1996年，229-240页，S.McElroy，讨论了冲动控制障碍是否与双极性精神障碍有关。
暴食病(BED)的特征是间断的暴食期，在此期间在不连续的一段时期里消耗大量的食物和缺乏控制过度饮食的意识。据报道患有神经性食欲过盛的人有脑电图异常并可响应抗癫痫药物苯妥英的作用显示出暴食减少。并且，在癫痫病人的对照试验中，托吡酯伴有与暴食无关的食欲抑制和体重减轻。
暴食病是以响应不能压制的冲动而实施有害行为为特征的、广义地定义为冲动控制障碍(ICD)的一大类精神病的亚类。据称ICD可能与强迫观念与行为障碍有关，或者类似地可能是强迫观念与行为障碍的形式。还假定ICD可能与情感障碍有关或者可能是情感性系列疾病的形式，情感性系列疾病是假定的一类都是以抑郁为主同时还有至少一种普通的生理异常的疾病。在《精神病诊断与统计手册》(DSM-IV)中，ICD的本质特征是不能抵抗冲动、驱力或诱惑而实施对本人或对其他人有害的行为。对于大多数ICD来说，个体在实施行为之前感觉到逐渐增加的紧张感或兴奋感，然后在实施行为的同时体验到快乐、满足或释放。行为实施完成后，可能有或没有后悔或内疚。I CD被列在其余类项“未被归入某类中的ICD”中，它包括间歇性爆发性疾病(IED)、偷窃狂、病理性赌博、放火狂、拔毛发癖和未被列在别处的ICD(NOS)。ICD NOS的实例是强迫性采购或购物、反复自残、非性欲倒错的性癖嗜、严重的咬甲癖、强迫性挠皮癖、带有冲动特征的人格障碍、注意力缺乏/活动过强疾病、以暴食为特征饮食障碍和应用精神作用物质所致精神障碍。
发明概述
本发明的目的是描述氨基磺酸酯衍生物用于治疗冲动控制障碍的用途。
本发明包括使用式(I)化合物、含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物、或含有一种或多种式(I)化合物再加上安全而有效量的一种或多种用于治疗相关症状和病况的附加药剂的药物组合物来治疗或预防冲动控制障碍的方法。
发明的详细描述
用于本发明的是下式(I)表示的氨基磺酸酯：
Figure C0080554900051
其中：
X是CH2或氧；
R1是氢或烷基；而R2，R3，R4和R5独立地为氢或低级烷基，且当X是CH2时，R4和R5可以是连接后形成苯环的亚烷基，当X是氧时，R2和R3和/或R4和R5一起可以是下式(II)表示的亚甲二氧基：
Figure C0080554900052
其中：
R6和R7相同或不同，为氢、低级烷基或为烷基和连接后形成环戊基或环己基环。R1特别是氢或约1-4个碳的烷基，诸如甲基、乙基和异丙基。贯穿本说明书全部的烷基包括直链和支链烷基。R2，R3，R4，R5，R6和R7的烷基是约1-3个碳的烷基，包括甲基、乙基、异丙基和正丙基。当X是CH2时，R4和R5可以结合形成一个与含有X的六元环稠合的苯环，即，R4和R5由链三烯基＝C-CH＝CH-CH＝定义。
一组特定的式(I)化合物是这样的：其中X是氧而R2和R3二者以及R4和R5二者一起为式(II)的亚甲二氧基，式(II)中的R6和R7均为氢、均为烷基或结合形成螺环戊基或环己基环，特别是其中R6和R7均为烷基诸如甲基。第二组化合物是这样的：其中X是CH2而R4和R5连接形成苯环。第三组式(I)化合物是：其中R2和R3均为氢。
式1化合物可以利用美国专利第4,075,351、4,513,006、4,591,601、4,792,569、5,242,942、5,387,700号中公开的方法制备。
式I化合物包括其各种独立的异构体以及外消旋体。对于治疗ICD来说，对于普通成人，式(I)化合物可以以约15-1400mg范围内的每日剂量口服给药使用。
为了制备本发明的药物组合物，按照常规药物配制技术将一种或多种式(I)的氨基磺酸酯化合物与药物载体紧密混合，该载体可以根据给药例如口服、栓剂或肠胃外给药等所需的制剂形式而采用各种各样的形式。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何一种常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂诸如象悬浮液、酏剂和溶液剂来说，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等；对于固体口服制剂诸如象粉末剂、胶囊剂和片剂来说，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊剂容易给药，因此它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然使用固体药物载体。如果需要，片剂可以利用标准技术包糖衣或肠溶衣。可以制备栓剂，在这种情况下椰子油可以用作载体。对于肠胃外给药，载体通常将包括无菌水，例如，为了诸如有助于溶解性或为了防腐等目的，也可以包括其他成分。还可以制备注射用悬液，在这种情况下可以使用适宜的液体载体、悬浮剂等等。托吡酯是目前可购得的用于口服给药的含有25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂。该片剂含有以下非活性成分：含水乳糖、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、纯净水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成氧化铁和多乙氧基醚。
此处的药物组合物，每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉末注射剂、一茶匙容量、栓剂等，将含有从约5至约1000mg的活性成分。
式I化合物在治疗ICD中的活性首先在为评估托吡酯在治疗情感障碍中的功效而进行的临床研究中得到证明。有若干名一致患有暴食病的病人报道：它们的暴食情况显著减少，同时体重减轻了。
具体的式(I)化合物的实例是：
2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-L-吡喃果糖氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖甲基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖丁基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖乙基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖辛基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖2-丙烯基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖苯甲基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖环丙基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖环丁基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖二甲基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖二乙基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖叠氮硫酸酯；
(S)-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-亚磺酰基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
(R)-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-亚磺酰基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-乙基亚丙基)-4，5-磺酰基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-[N-(4-甲基苯磺酰基)亚氨基亚磺酰基]-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-[N-(4-甲基苯磺酰基)亚氨基磺酰基]-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
2，3-O-(环亚己基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
(S)-4，5-O-[N-(1，1-二甲基乙氧羰基)亚氨基亚磺酰基]-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；
及其药学上可接受的盐。
其他合适的化合物选自下列成员：(1R，2R，3S，4S)-(1，2：3，4-二-O-甲基亚乙基环己-1，2，3，4-四醇-4-基)甲基氨基磺酸酯和(1R，2S，3S，4S)-(3，4-O-甲基亚乙基-1，2-O-亚磺酰基环己1，2，3，4-四醇-4-基)甲基氨基磺酸酯。
在本发明的范围内包括各种独立的端基异构体、非对映体和对映体以及其混合物。这类化合物包括在式(I)的定义内。另外，本发明化合物还包括任何药学上可接受的盐，例如：碱金属盐，诸如钠和钾盐；铵盐；单烷基铵盐；二烷基铵盐；三烷基铵盐；四烷基铵盐和氨基三丁醇盐。本发明的范围内包括式(I)化合物的水合物和其他溶剂化物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以通过使式(I)的氨基磺酸酯与合适的碱反应并回收盐来制备。
氨基磺酸酯衍生物可以与一种或多种其他药物化合物联合使用并按照本发明的方法使用，只要该药物制剂在治疗ICD和/或并发疾病中也是有效的。药物制剂包括以下种类和具体实例。种类并不打算受到具体实例的限制。本领域普通技术人员将能够轻易地鉴别具有本发明功用的那些药物制剂。本领域普通技术人员还将识别出落在这些种类范围内并按照本发明是有用的许多其他化合物。
肾上腺素能的：肾上腺酮；甲磺酸阿米福林；盐酸安普尼定；布莫尼定洒不酸盐；盐酸达哌拉唑；盐酸地特诺；地匹福林；盐酸多巴胺；硫酸麻黄碱；肾上腺素；重酒石酸肾上腺素；环硼肾上腺素；盐酸艾司丙喹；盐酸乙非君；氢溴酸羟苯丙胺；可巴君；硫酸甲苯丁胺；重酒石酸间羟胺；盐酸美替唑啉；盐酸萘甲唑啉；重酒石酸去甲肾上腺素；羟多巴胺；盐酸羟甲唑啉；盐酸苯福林；盐酸苯丙醇胺；苯丙醇胺Polistirex；盐酸普瑞特罗；丙己君；盐酸伪麻黄碱；盐酸四氢唑啉；盐酸曲马唑啉；盐酸赛洛唑啉。
肾上腺皮质类固醇：环丙奈德；醋酸去氧皮甾酮；新戊酸脱氧皮质甾酮；醋酸地塞米松；醋酸氟氢可的松；氟莫奈德；氢化可的松半琥珀酸酯；甲泼尼龙半琥珀酸酯；萘非可特；普西萘德；醋酸替莫贝松；替泼尼旦。
肾上腺皮质抑制剂：氨鲁米特；曲洛司坦。
醇遏制剂：双硫仑。
醛固酮拮抗剂：坎利酸钾；坎利酮；地西利酮；孕甲酯丙酸钾；丙利酸钾；螺内酯。
氨基酸：丙氨酸；天门冬氨酸；盐酸半胱氨酸；胱氨酸；组氨酸；异亮氨酸；亮氨酸；赖氨酸；醋酸赖氨酸；盐酸赖氨酸；甲硫氨酸；苯丙氨酸；脯氨酸；丝氨酸；苏氨酸；色氨酸；酪氨酸；缬氨酸。
强壮剂：莫达非尼。
镇痛剂：对乙酰氨基酚；盐酸阿芬他尼；氨基苯甲酸钾；氨基苯甲酸钠；阿尼多昔；阿尼利定；盐酸氨苄哌替啶；盐酸阿尼洛泮；阿尼罗酸；安替比林；阿斯匹林；苯噁洛芬；盐酸苄达明；盐酸比西发定；盐酸布芬太尼；马来酸溴朵林；溴芬酸钠；盐酸丁丙诺啡；布他西丁；布替西雷；布托啡诺；酒石酸布托啡诺；卡马西平；卡巴匹林钙；盐酸卡比芬；枸橼酸卡芬太尼；琥珀酸环丙法朵；西拉马朵；盐酸西拉马朵；氯尼舍利；氯尼辛；可待因；磷酸可待因；硫酸可待因；盐酸考诺封；环佐辛；盐酸右奥沙屈；Dexpemedolac；地佐辛；二氟尼柳；重酒石酸双氢可待因；二甲法登；安乃近；盐酸多匹可明；氨甲茚酮；盐酸依那朵林；依匹唑；酒石酸麦角胺；盐酸依托沙秦；依托芬那酯；丁香酚；非诺洛芬；苯氧苯丙酸钙；枸橼酸芬太尼；夫洛非宁；氟苯柳；氟尼辛；氟胺盐酸葡胺；马来酸氟吡氨酯；氟丙喹宗；盐酸氟朵林；氟比洛芬；盐酸氢吗啡酮；异丁芬酸；吲哚洛芬；酮佐辛；酮啡诺；酮咯酸氨丁三醇；盐酸来替米特；左醋美沙朵；盐酸左醋美沙朵；盐酸左南曲朵；酒石酸左吗啡；盐酸洛非咪唑；草酸洛芬太尼；洛西那朵；Lomoxicam；水杨酸镁；甲芬那酸；盐酸美大麻坦；盐酸哌替啶；盐酸镁普他芬；盐酸美沙酮；醋美沙朵；甲氧夫啉；左美丙嗪；醋酸美克法胺；盐酸米姆本；盐酸米芬太尼；吗啉那宗；硫酸吗啡；莫沙佐辛；盐酸大麻坦；盐酸纳布啡；盐酸纳美酮；纳莫雷特；盐酸南曲朵；萘普生；萘普生钠；萘普索；盐酸萘福泮；盐酸萘西利定；盐酸诺美沙朵；盐酸奥芬太尼；奥他酰胺；奥伐尼；富马酸奥昔托隆；羟考酮；盐酸羟考酮；对苯二酸羟考酮；盐酸羟吗啡酮；培美酸；戊吗酮；喷他佐辛；盐酸喷他佐辛；乳酸喷他佐辛；盐酸非那吡啶；盐酸非尼拉朵；盐酸哌西拉朵；匹那朵林；吡非尼酮；吡罗昔康奥来明；马来酸普拉朵林；盐酸普罗利定；盐酸普罗法朵；富马酸丙吡兰；盐酸右丙氧芬；萘磺酸丙氧芬；普罗沙唑；枸橼酸胺丙噁二唑；酒石酸普罗啡烷；盐酸吡咯利芬；盐酸瑞芬太尼；柳胆来司；马来酸二乙氨乙柳胺；水杨酰胺；水杨酸葡胺；双水杨酯；水杨酸钠；甲磺酸螺朵林；舒芬太尼；枸橼酸舒芬太尼；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；琥珀酸他扎朵林；特丁非隆；四氢甲吲胺；替呋酸钠；痛立定；硫平酸；甲磺酸托那佐辛；盐酸曲马朵；盐酸曲芬太尼；三乙醇胺；盐酸维拉朵林；盐酸维立洛泮；伏拉佐辛；甲磺酸佐尔啡诺；盐酸赛拉嗪；甲磺酸折那佐辛；佐美酸钠；Zucapsaicin。
减食欲物质包括右旋酚氟拉明。
减食欲剂：阿米雷司；胺苯氯醛；盐酸对氯苯丁胺；氯氨雷司；盐酸邻氯苯丁胺；盐酸安非拉酮；盐酸芬氟拉明；非尼雷司；氟多雷司；氟氨雷司；琥珀酸左苯丙胺；马吲哚；盐酸美芬雷司；盐酸芬美曲嗪；芬特明；盐酸西布曲明。
抗焦虑剂：盐酸阿达色林；阿吡坦；甲磺酸比螺酮；溴他西尼；格来色林；盐酸伊沙匹隆；马来酸米瑞色隆(Mirisetron)；奥西那隆(Ocinaplon)；盐酸奥丹亚龙；帕那普隆；泮考必利；帕秦克隆；盐酸舍氮平；枸橼酸坦度螺酮；盐酸扎螺酮。
抗抑郁剂：盐酸阿达色林；阿地唑仑；甲磺酸阿地唑仑；阿拉丙酯；盐酸烯丙他明；盐酸氨甲达林；盐酸阿米替林；阿莫沙平；马来酸阿普氮平；富马酸阿扎克生；氮吲哚；盐酸阿齐帕明；盐酸比培那醇；盐酸安非他酮；布他西丁；盐酸布替林；卡罗沙酮；卡它唑酯；苯嘧吲哚；盐酸西多塞平；甲磺酸西洛巴明；盐酸氯达酮；盐酸氯米帕明；富马酸可替宁；胺氢咔唑；盐酸苯环戊胺；盐酸环丙利多；环丙米特；甲苯磺酸达来达林；盐酸达泊西汀；马来酸苯唑吡醇；盐酸氮
Figure C0080554900121
尼尔；盐酸地昔帕明；右旋米唑；苯双咪唑；盐酸二苯西平；盐酸地奥沙屈；盐酸度硫平；盐酸多塞平；盐酸度洛西汀；马来酸依氯那明；恩环丙酯；盐酸依托哌酮；盐酸泛曲酮；盐酸Fehmetozole；苯甲吗酮；富马酸非唑拉明；盐酸氟曲辛；氟西汀；盐酸氟西汀；盐酸氟洛克生；更非辛；硫酸胍诺西芬；盐酸苯双咪唑；盐酸咪洛克生；盐酸米帕明；盐酸茚氯秦；盐酸英曲替林；伊普吲哚；异卡波肼；富马酸凯替帕明；盐酸洛非帕明；氯他拉明；马普替林；盐酸马普替林；盐酸美利曲辛；盐酸米拉醋胺；盐酸苯哒吗啉；米尔塔扎平；吗氯贝胺；硫酸莫达林；盐酸萘帕他定；盐酸萘帕咪唑；盐酸奈法唑酮；尼索西汀；盐酸硝呋旦；马来酸诺米芬新；盐酸去甲替林；磷酸奥克替林；盐酸奥匹哌醇；盐酸羟丙替林；奥昔哌汀；帕罗西汀；硫酸苯乙肼；盐酸吡喃达明；苯噻啶；盐酸普立地芬；盐酸普罗林旦；盐酸普罗替林；马来酸喹哌嗪；罗利普令；盐酸塞普西汀；盐酸舍曲林；盐酸西布曲明；舒必利；舒立托唑；盐酸他美曲林；富马酸坦帕明；盐酸坦达明；盐酸硫西新；托扎啉酮；盐酸托莫西汀；盐酸曲唑酮；盐酸曲苯佐明；曲米帕明；马来酸三甲丙咪嗪；盐酸文拉法星；盐酸维洛沙秦；盐酸齐美利定；佐美他平。
抗高血压药：盐酸阿夫唑秦；阿利帕胺；阿尔噻嗪；盐酸氨喹新；氨氯地平磺酸盐；马来酸氨氯地平；醋酸阿那立肽；马来酸阿替丙嗪；倍林地尔；贝米曲啶；甲磺酸苯达洛尔；苄氟噻嗪；苄噻嗪；盐酸倍他洛尔；硫酸倍他尼定；盐酸贝凡洛尔；盐酸二氯地尔；比索洛尔；富马酸比索洛尔；盐酸布新洛尔；丁吡考胺；布噻嗪；坎沙曲；坎沙曲拉；卡托普利；卡维地洛；塞罗普利；氯噻嗪钠；西氯他宁；西拉普利；可乐定；盐酸可乐定；氯帕胺；环戊噻嗪；环噻嗪；达罗地平；硫酸异喹胍；盐酸地拉普利；硫米齐特；二氮嗪；盐酸地来洛尔；苹果酸地尔硫
Figure C0080554900122
地特吉仑(Ditekiren)；甲磺酸多沙唑嗪；依卡曲尔；马来酸依那普利；依那普利拉；依那吉仑；甲磺酸恩屈嗪；依匹噻嗪；依普萨坦(Eprosartan)；甲磺酸依普萨坦；甲磺酸非诺多泮；马来酸黄酮地洛；氟地平；氟司喹南；福辛普利钠；福辛普利拉；胍那苄；醋酸胍那苄；硫酸胍乙宁；硫酸胍那决尔；胍西定；单硫酸胍乙啶；硫酸胍乙啶；盐酸胍法辛；硫酸胍异索喹；硫酸胍氯酚；盐酸胍诺克汀；胍诺沙苄；硫酸胍生；硫酸胍诺西芬；盐酸肼屈嗪；肼屈嗪Polistirex；氢氟噻嗪；茚达利酮；吲达帕胺；盐酸吲哚普利；吲哚拉明；盐酸吲哚拉明；盐酸吲哚瑞酯；拉西地平；来尼喹新；左色满卡林；赖诺普利；盐酸洛非西定；氯沙坦钾；盐酸洛硫嗪；美布氨酯；盐酸美加明；美沙洛尔；盐酸美沙洛尔；美沙噻嗪；甲氯噻嗪；甲基多巴；盐酸甲基多巴乙酯；美替洛尔；美扎拉宗；富马酸美托洛尔；琥珀酸美托洛尔；甲基酪氨酸；米诺地尔；马来酸莫那匹尔；莫唑胺；奈必洛尔；尼群地平；奥福宁；盐酸帕吉林；帕佐昔特；盐酸培兰色林；培哚普利埃布明；盐酸酚苄明；吡那地尔；匹伏普利；泊利噻嗪；盐酸哌唑嗪；普米洛尔；盐酸普齐地洛；盐酸喹那普利；喹那普利拉；盐酸喹唑嗪；盐酸喹洛雷；盐酸喹吡罗；喹纽溴铵；雷米普利；萝芙木甲素利血平；利血平；萨普萨坦钾(Saprisartan Potassium)；醋酸肌丙抗增压素；硝普钠；盐酸硫氧洛尔；他索萨坦(Tasosartan)；盐酸替鲁地平；盐酸替莫普利；盐酸特拉唑嗪；特拉吉仑；噻酶尼定；盐酸噻美尼定；替尼酸；替大麻酚；硫达唑嗪；盐酸噻戊托辛；三氯噻嗪；盐酸曲马唑嗪；咪噻芬；盐酸曲莫沙明；曲帕胺；希帕胺；盐酸扎吉仑(Zankiren Hydrochloride)；佐芬普利拉精氨酸。
抗炎药：阿氯芬酸；二丙酸阿氯米松；阿尔孕酮醋酮酸盐；α淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；Anakinra；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二钠；苄达酸；苯噁洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；苄洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他索；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸可米松；可托多松；地夫可特；地奈德；去羟米松；二丙酸地塞米松；双氯芬酸钾；双氯芬酸钠；双醋二氟松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗酞酮；二甲亚砜；羟西奈德；恩甲羟松；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；苯吡噁二酮；芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可待；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸9-去氟肤轻松；氟尼辛；氟胺盐酸葡胺；氟考丁酯；醋酸氟米龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；丙酸卤贝他松(Halobetasol Propionate)；双醋溴氟龙；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；皮考布洛芬；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋酸异氟泼尼龙；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；盐酸洛非咪唑；芬诺昔康；氯替泼诺Etabonate；甲氯灭酸钠；甲氯芬那酸；甲氯松二丁酸盐；甲芬那酸；美沙拉明；美西拉宗；甲泼尼龙磺庚酯；Momiflumate；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥柳氮钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；噁丙嗪；羟布宗；盐酸瑞尼托林；木聚硫钠；苯布他宗甘油酸钠(PhenbutazoneSodium Glycerate)；吡非尼酮；吡罗昔康；桂皮酸吡罗昔康；吡罗昔抗奥拉明；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；枸橼酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；Salnacedin；双水杨酯；血根氯铵；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达帕；替尼达帕钠；替诺西康；替西康；苄叉异喹酮；四氢甲吲胺；硫平酸；新戊酸替可的松；托美丁；甲苯酰吡酸钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；佐美酸钠。
止恶心药：盐酸布克利嗪；乳酸赛克利嗪；盐酸大麻克酯。
抗中性白细胞减少药：非格司亭；来诺拉提；莫拉马提；瑞拉司亭；沙拉司亭。
抗强迫症药：氟伏沙明马来酸盐。
抗帕金森氏病药：甲磺酸苯托品；比哌立登；盐酸比哌立登；乳酸比哌立登；卡金刚酸；盐酸西拉多巴；多巴金刚；盐酸二乙异丙嗪；拉扎贝胺；左旋多巴；盐酸洛美曲林；盐酸莫非吉兰；盐酸那高利特；硫酸帕立太特；盐酸丙环定；盐酸Quinetorane；盐酸罗平尼咯；盐酸可来吉兰；托卡朋；盐酸苯海索。
逆蠕动药：盐酸氰苯哌酰胺；地芬诺辛；盐酸地芬诺酯；氟哌醇胺；盐酸利达脒；盐酸氯苯哌酰胺；马来他姆；奴芬克索；复方樟脑酊。
抗精神病药：马来酸醋奋乃静；氢溴酸阿仑替莫；氯丙嗪；盐酸氯丙嗪；氯普噻吨；桂哌林；辛曲胺；磷酸氯马克仑；氯哌噻吨；氯哌莫齐；甲磺酸氯哌帕生；盐酸氯哌隆；氯噻平；氯胺噻吨；氯氮平；盐酸环丙奋乃静；氟哌利多；盐酸依他唑酯；非尼米特；氟西吲哚；氟甲氮平；氟奋乃静癸酸酯；氟奋乃静庚酸酯；盐酸氟奋乃静；氟司哌隆；氟司必林；氟曲林；盐酸吉伏曲林；卤培米特；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；伊潘立酮；盐酸咪多林；仑哌隆；琥珀酸马扎哌汀(Mazapertine Succinate)；美索哒嗪；苯磺酸美索哒嗪；甲硫平；咪仑哌隆；米利哌汀；盐酸马茚酮；盐酸那仑诺；盐酸奈氟齐特；奥卡哌酮；奥氮平；奥哌咪酮；五氟利多；马来酸喷硫平；奋乃静；匹莫齐特；盐酸哌氧平；匹泮哌隆；哌西他嗪；哌泊塞嗪棕榈酸酯；盐酸匹喹酮；乙二磺酸甲哌氯丙嗪；马来酸甲哌氯丙嗪；盐酸丙嗪；瑞莫必利；盐酸瑞莫必利；盐酸林卡唑；盐酸氯氟哌醇；舍吲哚；司托哌隆；螺哌隆；硫利达嗪；盐酸硫利达嗪；替沃噻吨；盐酸替沃噻吨；盐酸硫哌立酮；盐酸替螺酮；盐酸三氟拉嗪；三氟哌多；三氟丙嗪；盐酸三氟丙嗪；盐酸齐普西酮(Ziprasidone)。
食欲抑制剂：盐酸右芬氟拉明；酒石酸苯甲曲秦；盐酸芬特朋。
血糖调节剂：人胰岛素；高血糖素；妥拉磺脲；甲苯磺丁脲；氯普鲁巴胺(Chloropropamide)；醋磺己脲和格列吡嗪。
碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺；乙酰唑胺钠；双氯非那胺；盐酸多佐胺；醋甲唑胺；盐酸司佐胺。
心抑制药：盐酸乙酰卡尼；氯乙酰胆碱；阿克索胺；腺苷；胺碘酮；安搏律定；盐酸安搏律定；富马酸阿替利特；二盐酸阿米利特(Azimilide Dihydroehloride)；比地索胺；己哌丁苄胺；布色酮；盐酸布托丙茚；卡泊酸钠；卡泊酸；西芬林(Cifenline)；琥珀酸西芬林；磷酸氯非铵；地索布胺；丙吡胺；磷酸丙吡胺；多非利特；羟布林；醋酸依地福龙；甲氧苄钠；盐酸恩卡尼；醋酸氟卡尼；富马酸伊布利特；盐酸英地卡尼；富马酸依帕利特；盐酸劳拉义明；盐酸劳卡尼；硫酸甲氧苯汀；盐酸美西律；莫地卡尼；莫立昔嗪；奥昔拉米；盐酸吡美诺；吡拉酰胺；普拉氯铵；盐酸普鲁卡因；盐酸普罗帕酮；吡诺林；喹度溴铵；葡萄糖酸喹尼丁；硫酸喹尼丁；盐酸瑞卡南；甲苯磺酸瑞卡南；盐酸利索利特；盐酸罗匹妥英；盐酸司美利特；马来酸舒立卡尼；妥卡尼；盐酸妥卡尼；反卡尼。
强心剂：阿托地近；氨力农；贝莫拉旦；布托巴胺；卡巴喹伦；琥珀酸卡沙群；去乙酰毛花甙；洋地黄；洋地黄毒甙；地高辛；多巴酚丁胺；盐酸多巴酚丁胺；乳糖醛酸多巴酚丁胺；酒石酸多巴酚丁胺；伊诺昔酮；盐酸伊马唑旦；吲哚利旦；盐酸伊索马唑；乳糖醛酸左旋多巴酚丁胺；硫酸利沙齐农；美多力农；米力农；盐酸培力农；匹莫苯；匹罗昔酮；普啉索旦；海葱次苷；喹齐酮；盐酸他佐洛尔；维司力农。
心血管药：多培沙明；盐酸多培沙明。
利胆剂：去氢胆酸；芬西醇；羟甲香豆素；哌普唑林；辛卡利特；托莰非。
胆碱能药：醋克利定；氯贝胆碱；卡巴胆碱；地美溴铵；右泛醇；碘乙膦硫胆碱；异氟磷；氯化醋甲胆碱；溴新斯的明；甲基硫酸新斯的明；毒扁豆碱；水杨酸毒扁豆碱；硫酸毒扁豆碱；匹鲁卡品；盐酸匹鲁卡品；硝酸匹鲁卡品；溴吡斯的明。
胆碱能激动剂：呫诺美林；酒石酸呫诺美林。
胆碱酯酶减活化剂：双复磷；氯解磷定；碘解磷定；甲磺酸解磷定。
球虫抑制药：阿普西特；甲基盐霉素；生度米星；生度米星钠。
识别佐药：甲磺酸双氢麦角毒；吡拉西坦；盐酸普拉西坦；硫酸普拉西坦；盐酸他可林。
识别增强剂：盐酸贝西吡啶；利诺吡啶；西波吡啶。
激素：己烯雌酚；黄体酮；；17-羟孕酮；甲羟孕酮；炔诺孕酮；异炔诺酮；雌二醇；甲地孕酮(Megace)；炔诺酮；左炔诺孕酮；炔诺醇；乙炔基雌二醇；美雌醇；雌酮；马烯雌酮；17-α二氢马烯雌酮；马萘雌酮；17-α二氢马萘雌酮；17-α雌二醇；17-β雌二醇；亮丙瑞林(lupron)；高血糖素；睾内酯；氯米芬；人绝经期促性腺激素；人绒毛膜促性腺激素；尿促卵泡素；溴隐亭；戈那瑞林；促黄体激素释放激素及类似物；促性腺激素；达那唑；睾酮；脱氢表雄甾酮；雄甾烯二酮；Dihydroestosterone；弛缓素；催产素；后叶加压素；Folliculostatin，滤泡调节蛋白；Gonadoctrinins；卵母细胞成熟抑制剂；胰岛素生长因子；促卵泡激素；促黄体生成激素；他莫昔芬；可的瑞林Ovine Triftutate；替可克肽；16，16-二甲诺龙；脑垂体，后面的；醋酸丝拉克肽；猪丙氨生长素；人蛋氨生长素；生长激素；猪诺生长素；牛度生长素。
记忆佐药：盐酸双氧胺；利巴米诺。
精神行为增强剂：茴拉西坦。
情感调节剂：酚加宾。
精神抑制药：富马酸度奥哌隆；利螺环酮。
神经保护药：马来酸地佐环平。
治疗精神病药：苯哒吗啉。
弛缓药：盐酸阿地芬宁；阿库氯铵；氨茶碱；阿珠莫林钠；巴氯芬；盐酸苯佐他明；卡立普多；氯苯甘油氨酯；氯唑沙宗；环桂氟胺；桂美君；氯糖海因；盐酸环苯扎林；丹曲林；丹曲林钠；非那拉胺；盐酸非尼啶醇；盐酸非托西酯；盐酸黄酮哌酯；氟乙西泮；氟美吗酮；盐酸氟西泮；溴己氨胆碱；盐酸异戊拉明；劳氨酯；盐酸美贝维林；盐酸美舒令；美他沙酮；美索巴莫；盐酸美噻吨；苹果酸萘甲羟胺；马来酸奈来扎林；盐酸罂粟碱；盐酸哌泊索仑；Quinctolate；利托君；盐酸利托君；罗咯啶；荼碱甘氨酸钠；盐酸双苯乙硫酯；希洛班。
镇静安眠剂：阿洛巴比妥；阿洛米酮；阿普唑仑；异戊巴比妥钠；苯他西泮；溴替唑仑；仲丁比妥；仲丁比妥钠；布他比妥；卡普脲；卡波氯醛；氯醛甜菜碱；水合氯醛；盐酸氯氮
Figure C0080554900181
盐酸氯哌喹酮；氯乙双酯；环丙西泮；盐酸环庚吡喹醇；地西泮；氯醛比林；艾司唑仑；乙氯维诺；依托咪酯；非诺班；氟硝西泮；膦西泮；格鲁米特；哈拉西泮；氯甲西泮；甲氯喹酮；甲丙氨酯；甲喹唑酮；咪达氟；副醛；戊巴比妥；戊巴比妥钠；哌拉平；普拉西泮；夸西泮；瑞氯西泮；咯来米特；可可巴比妥；可可巴比妥钠；舒普罗酮；沙利度胺；曲卡唑酯；马来酸曲匹泮；三唑仑；三甲氧苯醋酰胺；三氯福司钠；曲美托嗪；乌达西泮；Zaleplon；盐酸唑拉西泮；酒石酸唑吡旦。
5-羟色胺拮抗剂：酒石酸阿坦色林；安麦角；酮色林；利坦色林。
5-羟色胺抑制剂：盐酸辛那色林；芬克洛宁；甲磺酸二甲替嗪；甲苯磺酸托西米定。
5-羟色胺受体拮抗剂：盐酸托烷色林。
兴奋剂：安福萘酸；硫酸苯丙胺；硫酸二甲胺嗪；盐酸阿布他明；阿扎苯胺；咖啡因；蓝肽；蓝肽二乙胺；西沙必利；富马酸达佐必利；右旋苯丙胺；硫酸右旋苯丙胺；盐酸二氟嗪；盐酸二甲弗林；盐酸多沙普仑；醋酸乙基色胺；香草二乙胺；盐酸芬乙茶碱；盐酸氟巴尼酯；氟替尔；磷酸组胺；盐酸茚屈林；美非沙胺；盐酸去氧麻黄碱；盐酸哌醋甲酯；匹莫林；盐酸吡咯戊酮；扎莫特罗；富马酸扎莫特罗。
增效剂：盐酸普罗地芬。
甲状腺激素：左甲状腺素钠；碘塞罗宁钠；Liotrix。
甲状腺抑制剂：甲巯咪唑；苯基硫尿嘧啶。
拟甲状腺药：盐酸甲状米登。
脑局部缺血药：盐酸右羟吗喃。
血管收缩药：增压素；苯赖加压素；美西麦角；马来酸美西麦角。
血管舒张药：前列地尔；盐酸氮氯嗪；硫酸巴美生；盐酸苄普地尔；布替利嗪；枸橼酸西替地尔；盐酸卡波罗孟；氯硝甘油；盐酸地尔硫双嘧达莫；氢普拉明；丁四硝酯；非洛地平；盐酸氟桂利嗪；磷地尔；海索苯定；烟酸肌醇酯；烟色异丙沙明；二硝酸异山梨酯；单硝酸异山梨酯；盐酸异克舒令；利多氟嗪；甲苯地尔；富马酸甲苯地尔；二盐酸米苯地尔(Mibefradil Dihydrochloride)；盐酸米氟嗪；米克昔定；草酸萘呋胺酯；盐酸尼卡地平；尼麦角林；尼可地尔；烟醇；硝苯地平；尼莫地平；尼索地平；羟苯甘氨酸；盐酸氧烯洛尔；戊四硝酯；己酮可可碱；戊硝醇；马来酸沛心达；吲哚乐尔；哌多明；普尼拉明；丙帕硝酯；舒洛地尔；盐酸特罗地林；盐酸替普地尔；盐酸妥拉唑林；烟胺羟丙茶碱。
具体地说，托吡酯可以与其他药物疗法相结合给药来治疗某些症状和疾病，包括：
I.治疗暴食(暴食病，神经性食欲过盛，伴有暴食的神经性厌食)，此时结合5-羟色胺再摄取抑制剂(例如：西酞普兰(CELEXA)，氯米帕明(ANAFRANIL))，氟西汀(PROZAC)，氟伏沙明(LUVOX)，文拉法星(EFFEXOR)，其他抗抑郁剂(例如：安非他酮(WELLBUTRIN)，奈法唑酮(SERZONE)，三环抗抑郁药(例如：NORPRAMIN和PAMELOR)，曲唑酮(DESYREL)，P物质拮抗剂)，精神刺激剂(例如：d-苯丙胺，芬特明；和西布曲明(MERIDIA))和奥利司他。
II.治疗超重/肥胖病，此时结合西布曲明(MERIDIA)；精神刺激剂(例如：d-苯丙胺，芬特明)和奥利司他。
III.治疗尼古丁成瘾/戒烟，此时结合安非他酮(ZYBAN)，5-羟色胺再摄取抑制剂，烟碱贴片和口胶，和其他抗抑郁剂。
IV.治疗酒精滥用/依赖(酒精中毒)，此时结合纳曲酮(REVIA)，5-羟色胺再摄取抑制剂和其他抗抑郁剂。
V.治疗其他冲动控制障碍(行为癖嗜)，此时结合5-羟色胺再摄取抑制剂，锂，丙戊酸或双丙戊酸钠(例如DEPAKENE或DEPAKOTE)，其他抗抑郁剂，纳曲酮，非典型抗精神病药(例如：奥氮平(ZYPREXA)，喹替平(quetiapine)(SEROQUEL)，利培酮(RISPERDAL)，齐普西酮)和其他情感稳定剂(例如卡马西平)。
VI.治疗性欲倒错/性欲癖嗜，此时结合5-羟色胺再摄取抑制剂，锂，双丙戊酸钠/丙戊酸，抗雄激素药物治疗(例如：甲羟孕酮，促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂)，其他抗抑郁剂，以及其他情感稳定剂(例如卡马西平)。
给药时，本发明的制剂以药学上可接受的量和药学上可接受的组合物应用。这类制剂可以常规地含有盐，缓冲剂，防腐剂，相容性载体和可选的其他治疗成分。当用于药物时，盐应当是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐并且不从本发明范围中排除。这类药理学和药学上可接受的盐包括但不限于用下列酸制得的那些：盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，马来酸，醋酸，水杨酸，对甲苯磺酸，酒石酸，枸橼酸，甲磺酸，甲酸，丙二酸，琥珀酸，萘-2-磺酸，和苯磺酸。另外，药学上可接受的盐可以制成碱金属或碱土金属盐，诸如钠、钾或钙盐。
合适的缓冲剂包括：醋酸和盐(1-2％W/V)；枸橼酸和盐(1-3％W/V)；硼酸和盐(0.5-2.5％W/V)；和磷酸和盐(0.8-2％W/V)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％W/V)；氯丁醇(0.3-0.9％W/V)；对羟基苯甲酸盐(0.01-0.25％W/V)和硫汞撒(0.004-0.02％W/V)。
在本发明中，磺酰胺衍生物以安全而有效的量给药。有效量是指延迟所治疗的特定疾病的发作、抑制其进程、完全终止其发作或进程或诊断其所需的量。一般而言，用于治疗ICD的有效量将是原位抑制哺乳动物特定ICD症状所需的量。当对受治疗者给药时，有效量当然将取决于所治疗的特定疾病；该病的严重度；病人的个体参数包括年龄、生理条件、大小和体重；并行的治疗；治疗频率；和给药方式。这些因素是本领域普通技术人员熟知的，并且最多经过常规实验就可确定。一般优选使用最小剂量，即，能适当地减轻症状的最低安全剂量。
可以适当地调节剂量以达到所需药物水平，局部或是全身的。一般说来，活性化合物的日口服剂量将是从约0.01mg/kg/天至2000mg/kg/天。优选的剂量范围是从约15-约200mg/天，更优选的剂量范围是从约25-约750mg/天。预期在约1至1000mg/cm3/天范围内的IV个剂量将是有效的。若在这样的剂量下受治疗者的应答不充分，甚至可以采用更高的剂量(或通过不同的、更局部化的释放途径给予的有效的更高剂量)，直到病人的耐受性允许的程度。连续IV个剂量以上给药，例如持续24小时或每天多剂给药，认为将达到化合物的适宜的系统浓度。
可以采用各种给药途径。选定的特定方式当然将取决于选定的特定药物、所治疗疾病状态的严重性和治疗功效所需的剂量。一般而言，本发明的方法可以使用医学上可接受的任何给药方式来实施，即能产生有效浓度的活性化合物而又没有引起临床上不可接受的副作用的任何方式。这类给药方式包括口服、直肠、舌下、局部、经鼻、经皮或肠胃外途径。术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内或输注。优选静脉途径。
组合物可以合宜地以单位剂型存在并可用制药领域中众所周知的任何一种方法制备。一般，组合物通过均匀而紧密地将化合物与液体载体、粉碎的固体载体、或者二者混合，然后如果需要使该产物成所需形状加以制备。
适于口服给药的组合物可以制备成离散单位，诸如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，各含有预定量的活性化合物。其他组合物包括在含水液体中的悬液或非含水液体诸如糖浆、酏剂或乳剂。
其他释放系统可包括定时释放、延迟释放或持续释放系统。这类系统可以避免本发明活性化合物的重复给药，增加受治疗者和医师的方便。可以获得许多类型的释放系统并且是本领域普通技术人员已知的。它们包括以聚合物为基础的系统诸如聚乳酸和聚乙醇酸，聚酐类和聚己内酯；脂质类的非聚合物系统包括甾醇诸如胆甾醇、胆甾醇酯和脂肪酸或中性脂肪诸如单甘油酯、二和三酸甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；以肽为基础的系统；蜡包衣，使用常规粘合剂和赋形剂的压缩片剂，部分稠合的植入片等等。此外，可以使用以泵为基础的金属元件释放系统，它们中有一些适用于植入法。
也可以使用长期持续释放的植入片。本文中所用的“长期”释放的意思是，该植入片被装配并布置用于释放治疗水平的活性成分达至少30天，优选60天。长期持续释放的植入片是本领域普通技术人员众所周知的，包括上述的一些释放系统。
实施例
在实施例中，病人用开放标记的托吡酯进行治疗，从25mg/每晚就寝时(qHS)开始，根据受治疗者的耐受水平，剂量以25mg的增量逐渐增加，直到出现应答，最大不超过1200mg。
表1.在临床上用开放标记的托吡酯进行治疗的患有暴食病(BED)的病人(12/16/98)
Figure C0080554900231
关键：BD＝双极性精神障碍；BED＝暴食病；Pt.＝病人；D/C＝中断的托吡酯治疗；Cont.＝连续的托吡酯治疗；GI＝胃肠的
表2.在临床上用托吡酯治疗的患有过量饮食、超重和肥胖的病人(12/16/98)
Figure C0080554900241
关键：Pt.＝病人；BD＝双极性精神障碍；BED＝暴食病；D/C＝中断的托吡酯治疗；cont＝连续托吡酯治疗；GI＝胃肠的

Claims (2)

1.式I化合物用于制备治疗冲动控制障碍的药物的用途：
其中：
X是氧；
R1是氢；和
R2和R3二者以及R4和R5二者一起为下式(II)表示的亚甲二氧基：
Figure C008055490002C2
其中：
R6和R7相同或不同，为1-3个碳的烷基；
其中冲动控制障碍选自下列成员：双极性精神障碍和暴食病。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物为托吡酯，即2，3：4，5-双-O-(l-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。
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