CN105753887A - 一种具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有喹诺酮和β内酰胺结构的化合物及其合成方法，所述该类化合物的分子结构如下：6(1乙基6氟4氧代1，4二氢喹啉3甲酰胺基)3，3二甲基7氧代4硫杂1氮杂双环[3.2.0]庚烷2羧酸。本发明合成了一种既具有喹诺酮的基本结构，又具有β内酰胺抗生素结构的新型化合物。

Description

一种具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种既具有喹诺酮结构，又具有β-内酰胺结构的新型化合物及其合成方法，属于新型抗菌药制备技术领域。
背景技术
近年来，随着人们对喹诺酮类药物的不断探索，及其对其母核结构的不断修饰，开发了一系列新型的喹诺酮类新药物，以改善药物动力学性质，增强抗菌药效，延长半衰期，增大药物的溶解度等功能。但随着喹诺酮类药物的广泛应用，具有耐药性的菌株也不断增加，因此如何克服喹诺酮类药的耐药性已是当今发展的一个新方向。
β-内酰胺类抗生素是临床应用最多的一类抗生素，主要包括青霉素类、头孢菌素类以及非典型β-内酰胺抗生素。β-内酰胺类抗生素杀菌性能强，毒性小。但随着β-内酰胺抗生素的大量使用，各种耐药的“超级细菌”报道越来越频繁。新型耐药菌的不断出现促使医药研究者不断研究和开发新型的抗生素，以期得到更加高效的抗菌药物。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物及其合成方法，本发明设计并合成了既具有喹诺酮基本结构，又具有β-内酰胺结构的新型化合物。根据当前抗菌药物的发展及研究现状，我们设计并合成了一种既具有喹诺酮基本结构又具有β-内酰胺基本结构的化合物，期望两者能够具有好的协同作用，而由于喹诺酮类和β-内酰胺类没有交叉耐药性，因此，还期望其对目前的耐药菌株有效。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供了一种具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物，该化合物为：
6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；其结构如下：
所述的具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物的合成方法包括以下步骤：
步骤1.将4-氟苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯混合加热反应，过滤得到产物A；
步骤2.将步骤1中的产物A在高沸点二苯醚溶剂中高温加热，用石油醚洗涤过滤，得到产物B；
步骤3.将步骤2的产物B与乙基化试剂溴乙烷进行反应，得到产物C；
步骤4.将步骤3中的产物C通过水解反应得到产物D羧酸；
步骤5.将步骤4中的水解产物D加入到氯化亚砜溶剂中，加热至回流，浓缩掉溶剂，得到所需的中间产物E；
步骤6.将碳酸氢钠粉末加入N，N-二甲基甲酰胺与水溶液中，向反应液中加入所需量的6-氨基青霉烷酸进行反应，反应后再往溶液里缓慢滴入步骤5得到的中间产物E的N，N-二甲基甲酰胺溶液，充分反应后过滤，得到滤液；
步骤7.将步骤6得到的滤液中的DMF浓缩掉，用乙酸乙酯洗涤溶液除去溶液中的杂质，再向溶液中滴入草酸溶液调节溶液的pH值，再加入乙酸乙酯进行萃取，将萃取液浓缩部分，再往浓缩液中加入不良溶剂，结晶析出得到所需的6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)。
有益效果：本发明采用药物拼合原理，设计了一类新型化合物，该结构中不仅具有喹诺酮类药物的基本母核，即特征药效基团氟喹啉酸，而且包含了重要的抗生素类型β-内酰胺类药物的特征药效基团6-APA，这种药效基团都具有良好的抗菌活性，合成设计的新型化合物有可能同时体现出喹诺酮类药物与β-内酰胺类抗生素的抗菌特点，两者可能具有更好的协同作用。
附图说明
图1为6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸的IR。
图2为6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸的1HNMR。
具体实施方式
实施例1：6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
步骤一.量取4-氟苯胺28ml(0.3mol)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯62ml(0.3mol)，两种溶液同时加入装有温度计、搅拌器、冷凝管的100ml三口烧瓶中，采用油浴加热，控制油浴温度在120℃左右，不断搅拌，随着反应的进行烧瓶内溶液由无色逐渐加深，最终变为淡黄色。加热至回流，回流时三口烧瓶内的实际温度为118℃，从回流开始计时，150min后停止反应。三口烧瓶内的溶液冷却至室温变为白色固体。将所得的白色固体在石油醚中重结晶、减压过滤、用石油醚洗涤滤饼，滤饼在真空干燥箱中低温得白色产物，称重78.1g，计算产率92.6％。滤液中的石油醚通过蒸馏回收再次利用。
步骤二.称取4-氟苯胺基甲氧基丙二酸二乙酯16.86g(0.06mol)加入三口烧瓶中，再加入280mL二苯醚，采用磁子搅拌，电热套加热过程中4-氟苯胺基甲氧基丙二酸二乙酯不断溶解，200℃时溶解完全。这时使三口烧瓶内温度升至230℃，并开始计时保温反应20min。反应过程中，反应液的颜色由开始的无色逐渐加深变为淡黄色。反应结束后，让反应溶液自然冷却至室温，并在反应液中加入少量石油醚进行稀释，得到黄色沉淀，采用减压过滤，用大量石油醚反复洗涤烧瓶，一起转移到布氏漏斗中，并用丙酮洗涤滤饼若干次，以便除去未完全反应的反应物，滤饼转移到红外灯下烘干，然后使样品在N，N-二甲基甲酰胺中进行重结晶，再次烘干后，得到类白色固体，称重11.6g，计算产率78.5％。减压过滤后的滤液为石油醚和二苯醚的混合物，可以通过减压蒸馏，回收石油醚和二苯醚，回收的石油醚和二苯醚可以循环使用。重结晶所用的N，N-二甲基甲酰胺也可以通过蒸馏回收利用。
步骤三.称取6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯11.75g(0.05mol)，无水碳酸钠10.6g(0.1mol)，N，N-二甲基甲酰胺180mL，一起投入连有温度计、球形回流冷凝管、恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，采用油浴边加热边搅拌，三口烧瓶内反应物不断溶解。当反应液温度升高到115℃时，烧瓶内固体除碳酸钠外完全溶解，反应液颜色变称淡黄色澄清溶液，此温度继续保温反应20min。这时量取12mL溴乙烷加入到恒压滴液漏斗中，使溴乙烷缓慢滴加到三口烧瓶中，30min内滴完，115℃反应2h后；补加6mL溴乙烷，此温度继续反应1.5h后停止加热，趁热过滤除去未溶的碳酸钠固体。过滤液冷却后加入冰水析出大量白色固体，采用加压过滤，先后用冰水、丙酮洗涤滤饼，得到类白色固体，然后使固体在乙醇中重结晶，得白色固体，转移到红外灯下干燥，称重11.2g，计算产率85.3％。
步骤四.称取6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯10.52g(0.04mol)加入到三口烧瓶中，再加入200mL的2mol/L的NaOH溶液，采用油浴加热，不断搅拌，并控制油浴温度在120℃，随着反应温度的逐渐升高，烧瓶内的固体逐渐溶解，最后变为澄清的液体。保持温度在120℃反应2h后，停止加热，冷却至50℃，搅拌条件下向三口烧瓶中滴加4mol/L盐酸溶液，使溶液Ph≈3，这时三口烧瓶内出现大量淡黄色不溶物质，减压过滤，冰水洗涤滤饼。产品在DMF中进行重结晶，在红外灯下干燥，称重9.06g，计算产率为96.4％。
步骤五.称取1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸4.7g(0.02mol)，加入到单口烧瓶中，接着加入30mL氯化亚砜，并滴加3-5滴无水N，N-二甲基甲酰胺，接上回流冷凝管，搅拌并加热至回流，回流4.5h后停止加热。趁热减压蒸去过量氯化亚砜，得到淡黄色的固体1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-酰氯，向其中加入40mL无水N，N-二甲基甲酰胺，常温搅拌至固体全部溶解，用于下步的反应。
步骤六.称取2.52g碳酸氢钠加入到三口烧瓶中，接着加入120mL的蒸馏水，常温搅拌使其完全溶解。用冰盐浴使三口烧瓶里的溶液温度降到0℃以下，加入2.16g(0.01mol)6-APA和20mLN，N-二甲基甲酰胺，继续保持0℃以下搅拌1.5h，使6-APA基本溶解，溶液变澄清。在该温度下向上述溶液中缓慢滴入(步骤一)制备的1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-酰氯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，于2h内滴加毕，继续反应4h，反应结束后减压过滤。母液用4×20mL的乙酸乙酯萃取，保留水相；在0℃下向水相中加入50mL乙酸乙酯，边搅拌边滴加饱和的草酸溶液，使溶液pH至2-3，分去水相，保留有机相，并用4×10mL的饱和冰食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将母液浓缩至原体积的1/6左右，并向浓缩液中缓慢滴加乙醚，混合溶液放入冰箱冷冻，待析出固体物质后过滤并用乙醚洗涤，得到淡黄色固体产物：6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)，1.98g，收率为45.7％。
实施例2：6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
称取1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2.35g(0.01mol)，加入到装有搅拌器、温度计和球形冷凝管的四口烧瓶中，接着加入40mL无水的N，N-二甲基甲酰胺，油浴加热至60℃时，反应液基本澄清。降温至40℃，将20mL的对-甲基苯磺酰氯2.85g(0.015mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加到前述溶液中，加毕，再缓慢滴加0.28mL无水三乙胺，将温度升至80℃并保温反应2h。再使温度降至室温，加入已配好的6-APA的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.16g(0.01mol)6-APA、0.84mL的无水三乙胺、20mL的无水N，N-二甲基甲酰胺)，常温反应4h，反应液颜色由开始的淡黄色逐渐变为深棕色。反应后过滤，并用丙酮洗涤滤饼。在冰浴的条件下向母液中边搅拌边加入过饱和草酸冰水溶液，调节pH至2-3，析出淡黄色固体，过滤，并用丙酮洗涤固体，得到固体6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)，1.66g，收率38.4％。1HNMR(500MHz，DMSO)
产品峰6：12.98(s，1H，COOH)，10.72(d，1H，CONH)，8.09(s，1H，o-fluor-ar-H)，8.09(s，1H，o-fluor-ar-H)，7.84(s，1H，Et-N-CH)，7.81(d，1H，m-fluor-ar-H)，5.89(d，1H，CONHCH)，5.64(d，1H，SCHCH)，4.62(m，2H，N-CH 2CH3)，4.39(s，1H，CHCOOH)，1.67(m，3H，N-CH2CH 3)，1.54(s，3H，CH 3)，1.41(s，3H，CH 3).溶剂峰(DMF)8.95(s，1H，COH)，2.91(s，CH3，N-CH3)，2.91(s，CH3，N-CH3)。

Claims (2)

1.一种具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物，其特征在于该化合物为：6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；其结构如下：
2.一种如权利要求1所述的具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物的合成方法，其特征在于该合成方法包括以下步骤：
步骤1.将4-氟苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯混合加热反应，过滤得到产物A；
步骤2.将步骤1中的产物A在高沸点二苯醚溶剂中高温加热，用石油醚洗涤过滤，得到产物B；
步骤3.将步骤2的产物B与乙基化试剂溴乙烷进行反应，得到产物C；
步骤4.将步骤3中的产物C通过水解反应得到产物D羧酸；
步骤5.将步骤4中的水解产物D加入到氯化亚砜溶剂中，加热至回流，浓缩掉溶剂，得到所需的中间产物E；
步骤6.将碳酸氢钠粉末加入N，N-二甲基甲酰胺与水溶液中，向反应液中加入所需量的6-氨基青霉烷酸进行反应，反应后再往溶液里缓慢滴入步骤5得到的中间产物E的N，N-二甲基甲酰胺溶液，充分反应后过滤，得到滤液；
步骤7.将步骤6得到的滤液中的DMF浓缩掉，用乙酸乙酯洗涤溶液除去溶液中的杂质，再向溶液中滴入草酸溶液调节溶液的pH值，再加入乙酸乙酯进行萃取，将萃取液浓缩部分，再往浓缩液中加入不良溶剂，结晶析出得到所需的6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)。
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