KR900000934B1 - β-락탐 항균제의 제조방법 - Google Patents

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로놀드 스미자아
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Abstract

내용 없음.

Description

β-락탐 항균제의 제조방법
본 발명은 항균활성을 갖고 있는 신규한 β-락탐유도체류에 관한 것으로 이들은 광범위한 미생물, 특히 그람 음성균에 의해 야기된 동물의 감염, 특히 사람을 포함한 포유동물의 감염치료에 가치가 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물 및 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 제법과 항균활성화합물로 구성된 약제조성물에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 β-락탐환의 카보닐기에 인접한 탄소원자상에 α-포름아미도(포름아미딜)치환기를 갖고 있는 β-락탐항생제를 제공한다
α-포름아미도는 하기와 같은 배위를 갖는다
Figure kpo00001
본 발명은 범위내의 화합물들은 하기와 같은 부분구조를 갖고 있다
Figure kpo00002
본 발명의 또 다른 특징에 따라 하기 구조식(I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다
Figure kpo00003
상기식에서 R1은 수소, 아실기, 특히 항균활성을 가진 페니실린 또는 세팔로스포린에서의 아실기 또는 아미노보호기이며, R2는 수소 또는 용이하게 제거될 수 있는 카복실보호기이며 :
Y는
Figure kpo00004
,
Figure kpo00005
또는
Figure kpo00006
이며
여기서 Y'은 산소, 유황, 또는 -CH2-이며, Z은 수소, 할로겐, 또는 C1-4알콕시 같은 유기기 CH2Q 또는 -CH=CH-Q이며 여기서 Q는 수소, 할로겐 하이드록시, 멀켑토, 시아노, 카복시 카복실에스테르, C1-4알킬옥시, 아실옥시, 아릴, 탄소를 통해 결합된 헤테로사이클릴기, 헤테로사이클릴티오기, 또는 질소를 통해 결합된 질소함유 헤테로사이클릴기이다
여기서 사용된 "할로겐"이란 용어는 따로 지적이 없는 한 불소, 염소, 브롬, 요드가 적합하며 염소와 브롬이 바람직하다.
여기서 사용된 "카복실에스테르"란 용어는 따로 지적이 없는한 C1-6알킬에스테르류를 적합한 것으로 포함한다
여기서 사용된 "아실옥시"란 용어는 따로 지적이 없는한 적합한 것으로 C1-6알킬카보닐옥시기를 포함한다
여기서 사용된 "아릴"이란 용어는 따로 지적이 없는한 적합한 것으로 페닐, 나프틸을 포함하며 바람직하게는 5개까지의 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-6알콕시카보닐 또는 C1-6알콕시카보닐 -(C1-6)-알킬기로 임의로 치환된 페닐을 포함한다
여기서 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는 따로 지적이 없는한 적합한 것으로 환내에 산소, 질소, 유황으로부터 선택된 4개까지의 헤테로원자로 구성된 단일 또는 융합환을 포함하며 임의로 3개까지의 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-6알콕시카보닐 또는 C1-6알콕시카보닐 -(C1-6)-알킬, 아릴 또는 옥소기로 임의 치환될수 있다
본 발명의 화합물은 아미노기 및 /또는 카복실기를 함유할수 있으며 따라서 쯔비티이온으로 존재하거나 또는 적당한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있다.
포름아미도기는 -NH-CHO의 수소원자가 시스 또는 트란스-인 2개의 바람직한 배위로 존재할수 있으며 이중 시스형이 지배적이다.
적당한 Y기는 -S-C(CH3)2-, -S-CH2-,-S-CH2-C(CH2Q')=; 또는 -O-CH2-C(CH2Q')=, 이며 여기서 Q'는 수소, 할로겐 하이드록시, 멀켑토, 시아노, 카복시, 카복실에스테르, C1-4알킬옥시, 아실옥시 또는 헤테로사이클릴티오기이다
구조식(I)의 화합물에서 Y기로 바람직한 것은 구조식(I)의 화합물이 페니실린 및 세팔로스포린의 유도체인 경우 -S-C(CH3)2- 및 -S-CH2-C(CH2Q)=이다.
Y기로 특히 바람직한 것은 -S-C(CH3)2-이다
Y기로 더 바람직한 것은 Z이 상기한 바와 같은 -S-CH2-CZ=이다.
R1이 수소 또는 아미노보호기인 구조식(I)의 화합물들은 R1이 아실기 : 특히 항균활성이 있는 페니실린류 또는 세팔로스포린류에서 발견된 것과 같은 아실기인 구조식(I)의 화합물을 제조하는데 중간체로서 주로 사용된다.
R2가 쉽게 제거될수 있는 카복실보호기 또는 제약상 허용되지 않는 염인 구조식(I)의 화합물들은 주로 R2가 유리카복실기 또는 그의 제약상 허용되는 염인 구조식(I)의 화합물들을 제조하는데 주로 중간체로서 사용된다.
또한 쉽게 제거가능한 카복실보호기 R2에는 제약상 허용가능한 생체내에 가수분해 될 수 있는 에스테르군도 포함된다.
본 발명의 β-락탐 항균제 화합물은 약제 조성물내에 사용하기 위한 것이므로 이들 각각은 실질적으로 순수한 형태로, 예컨대 적어도 50% 순도, 바람직하게는 적어도 75 %순도, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 95%[상기 %는 모두 중량/중량 기준임]의 순도를 갖도록 제공된다. 순수하지 못한 화합물의 제조는 약제 조성물내에 사용될 수 있는 더욱 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수도 있다. 본 발명에서의 중간 생성물의 순도는 중요한 것은 아니지만, β-락탐 항균제 화합물에 있어서는 실질적으로 순수한 형태인 것이 바람직하다. 가능한 한도내에서는 항상, 본 발명의 화합물은 결정형으로 얻어지는 것이 바람직하다.
적당한 아미노보호기 R1은 나머지 분자에 영향을 주지 않고 통상적 조건하에서 제거가능한 이 분야에 잘 알려진 것들이다.
R1에서 아미노보호기의 예로서는 페닐환이 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 니트로로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 벤질 : 예컨대 3차-부톡시카보닐과 같은 C1-4알콕시카보닐 : 상기 벤질에서와 같이 임의로 치환된 벤질옥시카보닐 : 알릴옥시카보닐 : 트리틸 또는 트리클로로 에톡시카보닐이 포함된다.
R1에서 적합한 N-보호기에는 예컨대 산성조건하에서 IIb금속족 존재하에 임의로 제거가능한 상기한 것들이 포함된다.
생체내에서 가수분해될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르군에는 인체내에서 쉽게 가수분해 되어 모체산 또는 그의 염을 유리할 수 있는 것들이 포함된다. 이러한 형태의 적당한 에스테르군에는 다음식 (i)(ii)(iii)의 것이 포함된다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서, Ra는 수소, 메틸, 또는 페닐이며; Rb는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐이거나; 혹은 Ra와 Rb가 함께 1,2-페닐렌기(1개 또는 2개의 메틸렌기에 의해 치환될수도 있음)를 형성할 수도 있고; Rc은 C1-6알킬렌(메틸 또는 에틸기에 의해 치환될수 있음)이며; Rd와 Re는 각각 C1-6알킬이고 Rf는 C1-6알킬이다.
생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르군의 예로서는 예컨대 아세톡시메틸, 피발로일옥시 메틸, α-아세톡시 에틸 및 α-피발로일 옥시에틸기와 같은 아실옥시알킬 : 에톡시카보닐옥시메틸 및 α-에톡시카보닐옥시메틸과 같은 알콕시카보닐옥시알킬기 : 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸 아미노에틸과 같은 디알킬아미노알킬기(특히, 디-저급알킬아미노 알킬기) : 프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 락톤기 : 2차 β-락탐항생제나 β-락타마제 억제제에 결합된 에스테르류가 포함된다.
구조식(I)의 -CO2R2기에서 쉽게 제거될 수 있는 카복실보호기로 적합한 것에는 카복실산의 에스테르유도체가 포함된다. 유도체는 쉽게 분해될 수 있는 것이 바람직하다.
에스테르형성 카복실보호기는 통상적 조건하에서 제거될 수 있는 것이 적합하다. 이런 R2기에는 벤질, P-메톡시벤질, 벤조일메틸, P-니트로벤질, 4-피리딜메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 아다만틸, 2-벤질옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔설포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스텐일-또는 인함유기, 구조-N=CHR0(여기서 R0는 아릴 또는 헤테로사이클임)의 옥심기 또는 상기한 바와 같은 생체내에서 가수분해될수 있는 에스터기가 포함된다.
카르복실기는 특정 R2에 적합한 통상적방법 즉 산 및 염기촉매 가수분해나 효소촉매 가수분해 또는 가수소분해에 의해 상기 에스테르로부터 재생될 수 있다.
구조식(I)의 화합물의 카복실의 제약상 허용가능한 염으로는 알루미늄과 같은 금속염류, 나트륨 칼륨과 같은 알칼리금속염, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리로금속염, 암모늄 또는 치환암모늄염 예컨대 트리에틸아민과 같은 저급알킬아민류, 2-하이드록시에틸아민, 비스(-2-하이드록시에틸)-아민 또는 트리스 -(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 하이드록시저급알킬아민류, 디사이클로헥실아민과 같은 사이클로헥실아민과의 염이나 또는 프로케인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 1-에펜아민, N-에틸 피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데하이드로아비에틸아민, N,N'-비스데하이드로아비에틸아민, 에틸렌디아민과의 염 또는 피리딘, 클리딘, 퀴놀린과 같은 피리딘형염기 또는 종래의 페니실린류와 세팔로스포린과의 염을 형성하는데 사용되어온 기타 아민류가 포함된다. 기타 적당한 염에는 리튬 및 은염이 포함된다.
본 발명의 화합물중 몇몇은 물을 함유하는 용매로부터 결정화되거나 재결정화될 수 있다. 이 경우 수화물이 형성된다 동결건조와 같은 공정에 의한 생긴 적당량의 물을 함유하는 화합물은 물론 화학양론적 수화물도 본 발명의 범주에 포함된다.
구조식(I)의 화합물 Q로 적합한 것에는 아세톡시, 헤테로사이클릴티오기 및 질소를 통해 결합된 질소함유헤테로기가 포함된다.
Q와 Q'는 아세톡시 또는 헤테로사이클티오기를 나타내는 것이 더 적합하다.
헤테로사이클릴티오기는 구조 -S-Het로 표시할수 있으며 여기서 Het는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시알킬, C1-6알켄일, 알콕시알킬, 카복시알킬, 설포닐알킬, 카바모일알킬, 트리플로로메틸, 하이드록시, 할로겐, 옥소, (치환)이미노알킬, 및 카복시알킬로부터 선택된 1-2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 N, O, S로부터 선택된 1-4개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클환이며 이들 두치환분이 서로 결합하여 헤테로사이클 또는 카보사이클환의 잔기를 형성할 수 있다. 군"Het"에는 예컨대 치환 및 비치환된 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 트리아지닐 및 옥사디아졸릴이 포함된다.
Het로 적당한 군에는 비치환 및 치환된 1,2,3-트리아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 테트라졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 1,3,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴이 포함된다 헤테로사이클릴티오기로는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오; 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일티오 또는 6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-2H-1,2,4-티아진-3-일티오가 바람직하다.
질소를 통해 결합된 질소함유 헤테로사이클기로는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시알킬, C1-6알켄일, 알콕시알킬, 카복시알킬, 설포닐알킬, 카바모일메틸, 카바모일, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로겐, 옥소 및 아미노알킬로부터 선택된 1-2군으로 치환되거나 비치환된 피리디니움기가 적합하다.
전술한 바로부터 본 발명의 바람직한 항균활성을 가진 화합물은 하기 구조식(II)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르이다.
Figure kpo00010
상기식에서 Y는 구조식(I)에서 정의한 바와 같으며 R3는 R3-CO-NH-가 아실아미노기 특히 항균활성을 가진 페니실린 또는 세팔로스포린에서 발견된 바와 같은 것이 그런 기이다.
구조식(II)의 화합물에서 R3CO-로 적합한 기로는 아래구조 (a)-(e)의 기가 포함된다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
여기서 n은 0, 1 또는 2이며; m은 0, 1 또는 2이며 : A1은 C1-6알킬, C1-6치환알킬, C3-6사이클로알킬, 사이클로헥센일, 사이클로헥사디엔일, 방향족기, 페닐, 치환페닐, 티에닐, 피리딜과 같은 방향족기, 임의로 치환된 티아졸릴기 C1-6알킬티오기, C1-6알킬옥시이며; X는 수소 또는 할로겐원자, 카복실산, 카복실에스테르, 설폰산, 아지도, 테트라졸릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 우레이도, 아실아미노, 헤테로사이클릴아미노, 구아니디노 또는 아실우레이도기이며; A2는 페닐과 같은 방향족기, 2,6-디메톡시페닐, 2-알콕시-1-나프틸, 3-아릴이속사졸릴, 3-아릴-5-메틸이속사졸릴기, 치환알킬기 또는 치환 디티에탄이며; X1은 CH2OCH2, CH2SCH2,또는(CH2)n기이며 X2는 산소 또는 유황원자이며; A3는 페닐, 치환페닐 또는 아미노티아졸릴과 같은 아릴 또는 헤테로아릴기이며; A4는 수소 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴아미노-카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시카보닐, C2-6알켄일, 카복시C1-6알킬, C1-6알킬설포닐 및 디 C1-6알킬포스파토메틸이다.
A1은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 사이클로헥센일, 사이클로헥사디엔일, 페닐, 하이드록시페닐, 티에닐, 피리딜기이며; X는 수소 또는 할로겐원자, 카복실산, 카복실에스테르, 아지도, 테트라졸릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 우레이도, 구아니디노 또는 아실우레이도기인 것이 더욱 적합하다.
좀더 적합한 A1기로 또 다른것에는 디하이드록시페닐 및 디아세톡시페닐이 포함된다.
구조식(II)의 화합물내 R3로 적합한 기에는 하기 구조(f) 및 (g)의 것들이 포함된다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기 구조에서 R4는 페닐, 티에닐, 또는 펜옥시기이며; R5은 수소원자 또는 메틸기 이며; R6는 페닐, 치환페닐; 치환티아졸릴, 티에닐 또는 사이클로헥사디엔일기이며; R7은 하이드록실, 카복실산기 또는 그의 저급알킬 또는 페닐, 톨릴 또는 인다닐에스테르이거나 아미노 또는 치환아미노기이다.
R6로 적합한 치환페닐기는 C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6알킬아미노, C1-6아킬카보닐옥시, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 할로(C1-6)알킬, 옥소(C1-6)알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴옥시 아르알킬옥시, 아릴카보닐, C1-6알킬아미노 또는 디(C1-6)알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 군으로 치환된 페닐기이다.
R6는 페닐, P-하이드록시페닐, 티메닐 또는 사이클로헥사디엔일기인 것이 적합하다.
또 다른 바람직한기 R6에는 3,4-디하이드록시페닐 및 3,4-디아세톡시페닐이 포함된다.
R7는 치환아미노기인 것이 바람직하다.
본 발명의 범위내의 적합한 아군은 하기 구조식(III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해가 가능한 에스테르를 제공한다.
Figure kpo00018
상기식에서 Y는 구조식(I)에서 정의한 바와 같으며 R8은 페닐, 치환페닐, 사이클로헥센일, 사이클로헥사디엔일, 또는 하이드록시, 아미노, 할로겐, 치환아미노 또는 C1-6알콕시에 의해 임의치환된 산소, 유황, 질소로부터 선택된 헤테로원자를 3개 이하 함유하는 5-또는 6-원 헤테로사이클환이며; R9는 수소 또는 C1-6알킬기이고; R10은 1-2개의 질소헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 5-또는 6-원 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R9과 R10은 그들이 연결되어 있는 질소원자와 함께 임의로 1-2개의 질소헤테로원자를 함유하는 5-또는 6-원헤테로사이클기이다.
R8로 적합한 치환 페닐기는 C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6알킬아미노, C1-6아킬카보닐옥시, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 할로(C1-6)알킬, 옥소(C1-6)알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴옥시 아르알킬옥시, 아릴카보닐, C1-6알킬아미노 또는 디(C1-6)알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 페닐기이다.
구조식(III)에서 기 R8은 페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디(C1-6알킬카보닐옥시)-페닐, 3,4-디하이드록시-페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 또는 2-아미노-4-티아졸릴이 바람직하다.
특히 바람직한 R8는 3,4-디하이드록시페닐 및 3,4-디아세톡시페닐이다.
R9은 수소인 것이 적합하다.
R10또는 R9과 R10함께의 5-또는 6-원 헤테로사이클기에는 적합한 치환분에는 임의 치환된 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일기; 임의치환된 페닐, 옥소; 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 벤질로 임의 치환된 하이드록시기; 임의 치환된 멀켑토기; 알킬설포닐기; 치환이미노기; 또는 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 페닐, 치환페닐 또는 벤질기로 임의 치환된 아미노가 포함된다. 또한 환중 2개의 치환분은 또 다른 카보사이클 또는 헤테로사이클환의 잔기를 형성할 수 있다.
구조식(III)의 화합물에서 Y기로 적합한 것은 -S-C(CH3)2-, 및 -S-CH2-C(CH2Q)=이며, 여기서 Q는 즉 구조식(III)의 화합물이 페니실린 및 세팔로스포린 유도체인 경우 전술한 바와 같다.
여기서 구조에서 별표(*)표시가 있는 탄소원자는 비대칭으로 따라서 화합물은 두개의 광학활성을 가진 부분입체이성체 로서 존재할 수 있다. 일반적으로 D-측쇄로부터 제조된 것이 최고의 항균활성을 나타내며 따라서 D화합물 또는 DL혼합물이 바람직하며 D화합물이 특히 바람직하다.
구조식(III)중 바람직한 화합물은 구조식(IV)의 페니실린유도체나 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르이다.
Figure kpo00019
상기식에서 R11은 페닐, 치환페닐, 사이클로헥센일, 사이클로헥사디엔일 또는 하이드록시, 아미노, 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의 치환된 산소, 유황, 질소로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클환이며; R12는 수소 또는 C1-6알킬이며; R13은 1-2개의 질소헤테로 원자를 함유하는 임의 치환된 5-또는 6-원 헤테로사이클기이며; 또는 R12와 R13은 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 1-2개의 질소헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 5-또는 6-원 헤테로사이클기이다.
구조식(IV)에서 R11기는 페닐, 4-하이드록시페닐, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-아미노-4-티아졸릴, 3,4-디하이드록시페닐 또는 3,4-디아세톡시페닐인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 R11기에는 3,4-디하이드록시페닐과 3,4-디아세톡시페닐이 포하묀다.
R13또는 R12과 R13함께로된 5-또는 6-원 헤테로사이클기에서 적합한 치환분으로는 알킬, 알켄일, 알키닐, 사이클로알킬, 또는 사이클로알켄일기, 임의 치환된 페닐, 옥소, 알킬, 알켄일 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 벤질로 임의 치환된 하이드록시기, 임의 치환된 멀캡토기, 알킬설포닐기, 치환이미노기, 또는 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 치환페닐 또는 벤질기로 임의 치환된 아미노기가 포함된다. 또한 환상의 2개의 치환분은 또 다른 카보사이클 또는 헤테로사이클환의 잔기를 형성할 수 있다.
바람직한 R12는 수소이다.
본 발명의 범위내의 특히 바람직한 아군에는 하기 구조식(V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르가 포함된다.
Figure kpo00020
상기식에서 R8과 Y는 구조식(III)에서 정의한 바와 같으며, R14은 수소, C1-6알킬, 치환알킬, 아릴 또는 아르알킬이며; R15와 R16은 동일 또는 상이한 것으로 수소, C1-6알킬, 치환알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 또는 C1-6알콕시를 형성하거나 또는 R15와 R16은 5-또는 6-원 헤테로사이클환 또는 카보사이클환의 잔기를 형성한다.
구조식(V)의 화합물에서 Y기로 적당한 것은 -S-(CH3)2-, 및 -S-CH2-C(CH2Q)=이며, 여기서 Q는 상기 정의한 바와 같다.
구조식(V)의 화합물에서 바람직한 Y는 -S-C(CH3)2-, 및 -S-CH2-C(CH2Q')=이며, 여기서 Q'는 상기 정의한 바와 같다.
구조식(V)범위내의 바람직한 화합물은 구조식(VI)의 페니실린 유도체 또는 그이 제약상 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르이다.
Figure kpo00021
상기식에서 R11, R14, R15및 R16은 상기 정의한 바와 같다.
구조식(V) 및 (VI)에서 R14, R15, R16로 적합한 C1-6알킬기에는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n, sec-, 이소-, 및 tert-부틸이 포함된다. R14기로는 에틸이 바람직하다. R15와 R16은 수소인 것이 바람직하다.
본 발명 바람직한 범위내의 또다른 바람직한 화합물 아군은 하기 구조식(VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해될수 있는 에스테르이다.
Figure kpo00022
상기식에서 R3은 상기 정의한 바와 같으며; Y1은 산소 또는 유황이며 Q2는 아세틸옥시, -SHet군(Het는 상기 정의한 바와 같음)또는 Q2는 하기 구조(h)의 아군을 나타낸다.
Figure kpo00023
상기식에서 Rq및 Rp는 동일 또는 상이한 것으로 각기 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시알킬, C1-6알켄일, 알콕시알킬, 카복시알킬, 설폰일알킬, 카바모일알킬, 카바모일, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로겐, 아미노알킬기를 나타낸다.
구조식(VII)내의 R3CO-로 적당한 것은 구조식(II)에서 정의한 바 있는 구조(a)-(g)의 것들이다.
구조식(VII)내의 'Het'로 적합한기에는 치환 및 비치환 1,2,3-트리아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 테트라졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 1,3,4-옥사디아졸릴; 1,2,4-트리아지닐; 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴이 포함된다. 바람직한 'SHet'기는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일티오 또는 6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-2H-1,2,4-트리아진-3-일티오이다.
Rq로는 수소가 적합하다.
Rp로는 수소, 설포닐알킬 또는 카바모일이 적합하며 Rp치환분은 4-위치에 있는 것이 바람직하다.
Y1은 유황 및 산소가 적합하다.
구조식(VII)내의 R3는 구조(j)의 아군이다.
Figure kpo00024
상기식에서 R8, R14, R15및 R16은 구조식(V)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 범주내의 특정화합물들은 하기와 같은 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르가 포함된다.
a) 6α-포름아미도-6β-펜옥시아세트아미도페니실란산; 6α-포름아미도-6β-[2-카복시-2-(3-티에닐)아세트아미도]페니실란산; 6α-포름아미도-6β-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-페니실란산; 및 b); 6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐 아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]6α-포름아미도페니실란산; 6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6-포름아미도페니실란산;;;;;;;; 및 c); 및 d) 6β-[D-2-카바모일아미노-3-페닐프로피온 아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도-페니실란산; 6β-[D-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산; 6β-[L-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산; 6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-[3-[4-하이드록시-2-(페닐 아미노)피리미딘-5-일]우레이도]아세트아미도]페니실란산; 7β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-7α-포름아미도-세팔로스포란산;; 7β-[D-2-[에틸-2,; 7β-[L-2-[(4-에틸-2,; 7β-[D-2-[(4-에틸-2, 3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미도]-2-(3, 4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산; 7α-포름아미도-7β-(티엔-2-일아세트아미도)세팔로스포란산; 7β-[2-카복시-2-(티엔-3-일)-아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산; 7β-[D-2-[4-에틸-2,; 7β-[L-2-[(4-에틸-2,; 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산; 및 e);; 6α-포름아미도-6β-[D-2-[(4-하이드록시-7-메틸-1, 8-나프티리딘-3-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시-페닐)아세트아미도]페니실란산;; 7β-[2-(시아노메틸티오)아세트아미도]-7α-포름아미도 세팔로스포란산;; f) 7α-포름아미도; 7α-포름아미도-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-3-[(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산 및 7β-[2-(3, 4-디아세톡시페닐-2-[(4-에틸-2,; 7β-[2-(3, 4-디하이드록시페닐)-2-[(4-에틸-2,; 6β-[L-2-[(4-에틸-2, 3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(3, 4-디하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산;; 6β-펜옥시아세트아미도-6α-포름아미도페남-3-카복실산; 7β-[D-2[(4-에틸-2,; 6α-포름아미도-6β-(R-2페닐-2-설포아세트아미도)-페니실란산; 6β-[D-2-아미노-2-(3, 4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산;; 6α-포름아미도-6β-(페닐아세트아미도)페닐실란산; 7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산; 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도-7α-포름아미도세팔로스포란산; 6β-[D-2-(3,;
본 발명에 따른 항생화합물은 다른 항생제에 대해 공지된 방법에 따라 의약용 또는 수의용으로 사용할 목적으로 어떤 편리한 방법으로 투여하기 위해 제제화될 수 있으며, 따라서 본 발명에 따른 항생제 예컨대 상기한 구조식(II)의 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 부형제로 구성된 약제조성물도 본 발명에 포함된다.
조성물은 경구 혹은 비경구, 혹은 국소와 같이 어떤 적당한 경로로 투여하기 위해 제제화될수 있다. 조성물은 정제, 캅셀제, 산제 과립제, 로젠지, 크림제 또는 경구 또는 멸균비경구용액이나 현탁액과 같은 액제형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캅셀제는 단일 용량제형일 수 있으며 예컨대, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 유당, 서당, 옥수수전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신과 같은 충전제; 스테아린산 마그네슘, 탈크 폴리에틸렌 글리콜 또는 실라카와 같은 정제윤활제; 감자전분 같은 붕해제; 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약분야에 잘 알려진 방법에 따라 제피할 수 있다. 경구액제는 예컨대 수성 또는 유성 현탁제, 액제, 유제, 시럽제, 엘릭실제와 같은 형태 일수 있으며 사용직전에 물이나 다른 적당한 담체와 재구성하여 사용할 수 있도록 건조한 제제 상태일 수 있다. 이런 액제는 예컨대 솔비톨, 메틸셀룰로오즈, 포도당시럽, 젤라틴, 하이드록시메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 스테아린산알루미늄겔이나 수소첨가된 식용지방 같은 현탁제나 예컨대 레시틴, 솔비탄, 모노올레이트 또는 아카시아 같은 유화제; 예컨대 알몬드유나 글리세린, 프로필렌글리콜, 에틸알코올 등의 유성에스테르와 같은 비수성 담체(식용유도 포함할 수 있다.), 메틸 또는 프로필 P-하이드록시 벤조에이트나 솔빈산과 같은 보존제 및 바란다면 통상의 향료나 착색제와 같은 통상적 첨가제를 함유할 수 있다.
좌제는 예컨대 코코아버터나 기타 글리세라이드와 같은 통상적 좌제기제를 함유한다.
비경구 투여를 위해, 액체단위제형은 화합물과 멸균담체 바람직하게는 물을 이용하여 제조한다. 화합물은 사용되는 담체 및 농도에 따라 담체에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조하는데 있어 화합물을 주사용 증류수에 용해하고 적당한 바이알이나 앰플에 충전하고 밀봉하기전에 멸균여과할 수 있다.
또한 국소마취제, 방부제 및 완충제와 같은 시약을 담체내 용해시킬 수 있다. 안정성을 높히기 위해 조성물은 바이알내 충전후 동결하고 진공하에 물을 제거할 수 있다.
동결건조된 산제를 바이알내 밀봉하고 사용직전에 액체로 만들기 위해 또 다른 주사용 증류수 바이알을 첨가하여 공급한다. 비경구용 현탁제는 화합물을 용해시키는 대신 부형제에 현탁시키며 멸균여과를 할 필요가 없다는 것외엔 거의 동일한 방법으로 제조된다.
화합물은 멸균부형제에 현탁시키기에 앞서 산화에틸렌에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 화합물의 균일화를 용이하게 하기 위해 조성물내 계면제나 습윤제를 포함시키는 것이 유리하다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성성분을 0.1중량% 바람직하게는 10-60중량% 함유할 수 있다. 조성물이 단위용량으로 구성된 경우 각 단위는 50-500mg의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 성인에 사용되는 용량은 1일 100-10000mg범위인 것이 바람직하며 예를 들면 투여경로 및 횟수에 따라 1일 1500mg을 사용한다.
본 발명에 따른 항생화합물은 발명의 조성물내 단속치료제로서 사용되거나 또는 다른 항생제 및 /또는 β-락타마제 억제제와 병용하여 사용될수 있다.
조성물은 또한 하기 구조식(VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이나 에스테르로 구성되는 것이 유리하다.
Figure kpo00025
상기식에서 A는 하이드록실, 치환하이드록실, 티올, 치환티올, 아미노, 모노-또는 디-하이드로카빌치환아미노, 또는 모노-나-디-아실아미노이다.
또 다른 유리한 조성물은 본 발명에 따라 항생화합물과 함께 하기 구조식(IX)의 β-락타마제나 또는 그의 제약상 허용가능한 염이나 체내에서 가수분해될수 있는 에스테르로 구성된다.
Figure kpo00026
또 다른 적당한 β-락타마제 억제제는 6β-브로모페니실란산 및 그의 염과 체내에서 가수분해가 가능한 에스테르 및 6β-요도페닐실란산과 그의 염 및 생체내 가수분해가 가능한 에스테르도 포함된다.
β-락타마제 억제제로 구성된 본 발명의 이런 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화된다.
본 발명은 또한 본 발명의 항균제 조성물을 치료에 유효한 양으로 투여함으로써 인간 및 동물의 세균감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 항균제 화합물은 광범위한 그람 양성균 및 그람음성균에 대한 활성이 있으며, 특히 인간의 호흡기 및 비뇨기 감염 그리고 가축의 유선염의 치료에 유용하다. 본 발명의 항균활성 화합물의 특히 유리한 잇점은 β-락타마제 효소에 대한 안정성이 있으며, 따라서 이들은 β-락타마제 생성 유기체에 대해 유효하다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라 β-락탐환의 카보닐기에 인접한 탄소원자상에 α-아미노 치환분을 갖고 있는 β-락탐을 포르밀화 하는 것으로 구성된 본 발명의 화합물의 제법이 제공된다.
본 발명은 또한 하기 구조식(X)의 화합물을 프로밀화 시킨 다음 필요에 따라 하기공정(i)-(iv)중 하나 이상을 수행하는 것으로 구성된 구조식(I)의 화합물의 제법을 제공한다.
i)기 R17을 R1으로 전환
ii)기 R18을 R2으로 전환
iii)기 Z을 또 다른 Z기로 전환
iv)생성물을 염으로 전환
Figure kpo00027
상기식에서 Y는 구조식(I)에서 정의된 바와 같으며 반응성기는 보호될수 있으며; 은 항균활성을 가진 페니실린이나 세팔로스포린에서 밝혀진 바와 같은 아미노 보호기 또는 아실기로서 반응성기는 보호될수 있으며; R18은 쉽게 제거될수 있는 카복시보호기이다.
적당한 포르밀화제에는 무수포름초산과 같은 혼합무수물이 포함된다. 반응은 -50℃ -30℃의 온도에서 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름 아미드, 테트라하이드로후란, 헥사메틸포스포 아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 반 양자성 용매중, 3급 염기존재하에 수행하는 것이 적합하다. 반응에 사용되는 3급 염기로는 피리딘, 루티딘, 또는 피롤린과 같은 피리딘 타입의 염기가 바람직하다.
구조식(X)범위내의 화합물을 제조하는 방법은 미국특허 NO.3962,214 및 영국특허NO.1348984에 공보되어 있다.
구조식(X)의 화합 물은 하기 구조식(XI)의 상응하는 화합물을 수은, 은 칼륨, 납, 구리와 같은 금속이온 존재하에 하기 구조식(XII)의 무수 암모니아, 암모늄염 또는 아민과 반응시키고 필요에 따라 보호기를 제거하여 구조식(X)의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
상기식들에서 Y, R17및 R18은 상기 정의한 바와 같으며, R19는 C1-6알킬, 아릴 또는 벤질이며 R20은 벤질과 같은 제거가능한 보호기이다.
R19에서 알킬기로 적합한 예에는 메틸, 에틸, n-또는 이소프로필, 및 n-, sec-, iso, 또는 tert-부틸기가 포함된다. R19에서 알킬기는 메틸인 것이 바람직하다.
아릴기 R19로 적합한 예에는 C1-6알킬, C1-6알콕시 할로겐, 또는 니트로에 의해 임의 치환된 페닐이 포함된다. R19에서 바람직한 아릴기에는 페닐, O-, m-, 또는 P-메틸페닐 O-, m-또는 P-니트로페닐 특히 P-메틸페닐이 포함된다.
반응이 수행될수 있는 적당한 용매에는 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로 후란, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 헥사메틸포스포라미드가 포함된다. 반응은 일반적으로 불활성 분위기하에 적온-저온 즉-100℃-30℃정도의 온도에서 수행된다. 반응과정은 박층크로마토그라피와 같은 통상적인 방법에 따르고 최적량의 생성물이 반응 혼합물내 존재할 때 종결한다.
상기 과정에서 사용되는 금속이온은 수은이온, 적당하기로는 초산수은 형태의 수은이온이 바람직하다.
또한 구조식(X)의 화합물은 상응하는 하기 구조식(XIII)의 화합물을 상기한 바와 같은 구조식(XII)의 무수 암모니아, 암모늄염 또는 구조식(XII)의 아민과 반응시킨후 필요에 따라 구조식(X)의 화합물을 얻기 위해 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00030
상기식에서, R17, R18및 R19는 상기한 바와 같으며 Hal은 염소, 브롬이다. 구조식(XIII)의 화합물은 상기한 바 있는 구조식(XI)의 화합물을 불황성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 -80℃-30℃와 같은 저온에서 염소, 브롬과 같은 할로겐 화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
구조식(X)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 하기 구조식(XIV)의 화합물을 상기한 바 있는 구조식(XII)의 무수 암모니아, 암모늄염 또는 아민과 반응시킨 후 필요에 따라 구조식(X)의 화합물을 얻기위해 보호기를 제거하는 것으로 구성된다.
Figure kpo00031
상기식에서 R17, R18및 R19는 상기한 바와같다.
반응은 극단적인 온도가 아닌 예컨대 0℃-60℃ 보통 10℃-40℃, 바람직하게는 주위 온도에서 수행하는 것이 적합하다. 반응은 테트라하이드로 후란이나 디옥산과 같은 반양자성 용매중에서 수행하는 것이 편리하다.
구조식(X)의 화합물의 제법은 이민중간체를 경유하여 진행되며 이런 중간제를 경유하여 진행되는 다른 방법들 역시 여기에 포함된다.
구조식(XIV)의 화합물은 상기한 바 있는 구조식(XI)의 화합물을 산화하여 제조할수 있다. 이런 산화는 예컨대 과초산이나 m-클로로퍼벤조산과 같은 과산을 사용하는 통상의 방법에 따라 적당하게는 실온 또는 저온에서 수행하는 것이 편리하다.
이런 설폭시화에 적합한 용매로는 초산에틸, 플로로포름, 디클로로메탄, 디옥산 및 테트라하이드로후란이 포함된다.
기 R2에서 적당한 보호기로는 예컨대 분해되어 -NH-를 제공할 수 있는 통상 잘 알려진 것들이 포함된다. 예를 들면 트리틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴 및 트리이소프로필실릴과 같은 실릴 그룹을 들수 있다. 바람직한 보호기는 질산세륨 암모늄에 의해 제거될수 있는 (P-메톡시메톡시)페닐이다. 다른 보호기에는 -C(CO2R)=O(이것은-C(CO2R)=C(CH3)2유형의 기로부터 유래한다)와 같이 메탄올 분해에 의해 분해될수 있는것이 포함된다.
또 다른 적합한 보호기에는 과황산 칼슘으로 제거될 수 있는 4-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질이 포함된다.
구조에 나타난 것에 첨가하여 유황원자를 함유하는 구조식(XI)의 화합물의 산화에서 첨가된 유황원자가 산화될수 있으며 따라서 그 결과 생긴 설폭사이드나 설폰을 상응하는 설파이드로 환원 시키는 것이 필요하다.
구조식(XIII)의 화합물에서 Y로는 -O-CH2-CZ=이 바람직하다. (여기서 Z는 상기한 바와 같다)
상기 공정에서 출발물질 즉 상기한 구조식(XI)의 화합물은 하기 구조식(XV)의 화합물을 통상적 조건하에서 아실화 또는 보호함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00032
상기식에서 R18, R19및 Y는 상기한 바와 같다.
구조식(XV)의 화합물은 7α-치환-티오세팔로스포린 및 6α-치환-티오페니실린의 제조시 알려진 방법과 유사한 방법이나 또는 기지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 구조식(XV)의 화합물은 하기 도식 1에서와 같이 쉽스 염기 유도체로 부터 적절하게 제조될 수 있다.
Figure kpo00033
구조식(XV)의 화합물은 아미노화합물(A)을 구조식 Ar-CHO(Ar은 아릴기)의 알데히드와 반응시켜 쉽스 염기(B)를 형성함으로써 제조된다.
쉽스 염기(B)는 염기와 반응하여 음이온을 형성하여 이것은 구조 R19SSO2R19의 티오설포네이트나 구조 R19SCI(R19는 상기한 바와 같다)의 설페닐클로라이드로 처리되어 구조식(C)의 화합물을 얻게된다. 쉽스 염기를 산성 가수분해하여 구조식(XV)의 β-아미노 화합물을 얻는다.
구조식(XV)의 화합물은 하기 구조식(XVI)의 티오옥심 화합물을 트리(알킬) 포스핀이나 트리(아릴)포스핀과 반응시킨후 실리카겔과 같은 산성촉매로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00034
상기식에서 R18과 R19는 상기한 바와 같다. 공정은 미국특허 NO.4,119,778 및 미국잡지 J.Amer Chem Soc.1980.102,1690에 수록되어 있다.
구조식(XV) 및 (XVI)범위내의 화합물은 또한 미국특허 NO. 3,962,214에 공고된 방법이나 그의 적절한 변법에 의해 제조될 수 있다.
상기한 바 있는 구조식(II)의 항균활성을 가진 화합물은 하기 구조식(XVII)의 화합물을 하기 구조식(XVIII)의 산의 N-아실화 유도체와 반응시킨 후 필요에 따라 하기 공정(i)-(V)중 하나 또는 그 이상을 수행함으로써 적절히 제조될 수 있다.
i)카복실보호기 R2의 제거
ii)측쇄기 상의 보호기의 제거
iii)측쇄기의 또 다른 유도
iv)Z기를 다른 Z기로 전환
v)생성물을 그의 염이나 생체내에서 가수분해될수 있는 에스테르로 전환
Figure kpo00035
Figure kpo00036
상기식들에서 아미노기는 아실화가 일어나는 것을 허용하는 기로 임의 치환되며 R2는 상기 구조식(I)에서 정의한 바와 같으며 R3는 상기 구조식(II)에서 정의한 바와 같으며, 이안의 어떤 반응성기는 보호할수 있다.
아실화가 일어나는 것을 허용하며 구조식(XVII)의 출발물질의 아미노기상에 임의로 존재하는 기로 적합한 것에는 N-실릴, N-스탄일, 및 N-포스포터스기, 예컨대 트리메틸실릴과 같은 트리알킬 실릴기, 트리-n-부틸틴과 같은 트리알킬틴, 구조-P.RaRb기(여기서 Ra는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시 또는 디알킬아미노기이며 Rb는 Ra과 같거나 할로겐이며 또는 Ra와 Rb는 함께 환을 형성한다)이 있으며 포스포러스기로는
Figure kpo00037
및
Figure kpo00038
가 적합하다.
카복실기는 특정 R2기에 적합한 방법 즉 산- 및 염기 촉매 가수분해나 효소 촉매 가수분해 또는 가수소분해 등에 의해 상기 에스테르로부터 재생될수 있다.
구조식(XVII)의 -CO2R2기에서 카복실 보호 유도체로 적합한 것에는 상기 구조식(I)에서 설명한 바와 같은 카복실산의 염 및 에스테르 유도체가 포함된다.
구조식(XVIII)의 산의 반응성 N-아실화 유도체를 상기 공정에 사용한다.
반응성 유도체의 선택은 산의 치환분의 화학적 성질에 영향을 받는다.
적당한 N-아실화 유도체에는 산할라이드 바람직하게는 산 염화물 또는 브롬화물이 포함된다. 산할라이드와의 아실화는 예컨대 3급 아민(트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아닐린과 같은); 무기염기(탄산칼슘, 중탄산나트륨과 같은)또는 옥시란과 같은 산 결합체의 존재에 영향을 받으며 이들은 아실화 반응중 생기는 할로겐화 수소와 결합한다. 옥시란은 바람직하게는 산화에틸렌이나 산화프로필렌과 같은 (C1-6)-1,2-알킬렌옥사이드이다.
산할라이드를 사용하는 아실화 반응은 -50℃-+50℃의 온도 바람직하게는 -20℃-+20℃에서 물, 아세톤, 테트라하이드로후란, 초산에틸, 디메틸아세트 아미드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 그의 혼합물과 같은 수성 또는 비 수성매체 중에서 수행될 수 있다. 또한 반응은 특히 메틸이소부틸 케톤이나 부틸아세테이트와 같은 지방족 에스테르나 케톤과 같은 물 혼화성용매의 불안정한 유탁액 중에서 수행될 수 있다.
산할라이드는 산(XVIII)또는 그의 염을 오염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴과 같은 할로겐화(예 : 염소화 또는 브롬화)시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
또한 산(XVIII)의 N-아실화 유도체는 대칭이거나 혼합 무수물 일수 있다. 적당한 혼합무수물에는 알콕시포름산 무수물, 또는 예컨대 카본산 모노에스테르, 트리메틸초산, 티오초산, 디페닐초산, 벤조산, 인산(인산 또는 아인산), 지방족 또는 방향족 설폰산(예 : P-톨루엔설폰산)과 같은 산과의 무수물이 있다.
대칭 무수물이 사용되는 경우 반응은 촉매로서 2,6-루티틴 존재하게 수행될수 있다.
산(XVIII)의 또다른 N-아실화 유도체는 산 아지드; 또는 2-멀켑토피리딘, 시아노메탄올, P-니트로페놀, 2,4-디니트로페닐, 티오페놀, 할로페놀,(펜타클로로페놀)모노메톡시페놀, N-하이드록시석신이미드 또는 8-하이드록시퀴놀린과의 에스테르 같은 활성화 에스테르; 또는 N-아실삭카린, N-아실티아졸리딘-2-티온 또는 N-아실프탈이미드와 같은 아미드류; 또는 산(XVIII)과 옥심과의 반응에 의해 제조된 알킬리덴 이미노 에스테르이다.
산(XVIII)의 또다른 반응성 N-아실화 유도체는 카보디이미드(예컨대 N,N'-디에틸, 디프로필-, 또는 디이소프로필카보디이미드, N,N'-디-사이클로헥실-카보디이미드, 또는 N-에틸-N-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 적당한 카보닐화합물(예컨대 N,N'-카보닐디이미다졸, 또는 N,N'-카보닐디트리아졸), 이속사졸리움염(예컨대 N-에틸-5-페닐이속사졸리움-3-설포네이트, N-t-부틸-5-메틸이속사졸이움 퍼클로레이트) 또는 N-알콕시카보닐-2-알콕시-1,2-디하이드로퀴놀린(예컨대 N-메톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린)과 같은 축합시약과 그 자리에서 반응하여 생성된 반응성 중간체를 포함한다.
또 다른 축합시약은 루이스산(예 BBr3-C6H6)디에틸포스포릴시아나이드와 같은 인산축합시약이 포함된다.
축합반응은 예컨대 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 아세토니트릴, 알콜, 벤젠, 디옥산, 테트라하이드로후란과 같은 유기반응매체 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
구조식(XVIII)의 산은 하기 구조식(XIX)의 산인것이 적합하며 이것에 의해 상기한 바 있는 구조식(III)의 화합물이 얻어진다.
Figure kpo00039
상기식에서 R8, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같다.
구조식(XVII)에서 Y는 -S-C(CH3)2이며 구조식(XVIII)의 산은 하기 구조식(XX)의 산인 것이 적합하며, 이것에 의해 상기한 바 있는 구조식(IV)의 화합물이 얻어진다.
Figure kpo00040
상기식에서 R11, R12및 R13은 상기 정의한 바와 같다.
구조식(III)의 화합물은 또한 하기 구조식(XXI)의 화합물을 하기 구조식(XXII)인 산의 N-아실화 유도체와 반응시킨후 필요에 따라 하기 공정중 하나 또는 그 이상을 수행함으로써 적절히 제조될 수 있다.
i)카복실보호기 R2의 제거
ii)측쇄기 상의 보호기의 제거
iii)Z기를 다른 Z기로 전환
iv)생성물을 그의 염이나 생체내에서 가수분해될수 있는 에스테르로 전환
Figure kpo00041
Figure kpo00042
상기식들에서 R2,R8와 Y는 상기 정의한 바와 같으며 α-아미노기는 아실화가 일어나는 것을 허용하는 기로 임의 치환된 것으로 반응성기는 보호될수 있으며; R9과 R10은 상기 정의한 바와 같으며 반응성기는 보호될수 있다.
상기한 구조식(IV)의 화합물은 구조식(XXIII)의 화합물을 구조식(XXIV)인 산의 N-아실화 유도체와 반응시킨후 필요에 따라 하기 공정중 하나 또는 그 이상을 수행함으로써 적절히 제조된다.
i)카복실보호기 R2의 제거
ii)측쇄상의 어떤 보호기의 제거
iii)생성물을 그의 염이나 생체내에서 가수분해될수 있는 에스테르로 전환
Figure kpo00043
Figure kpo00044
상기식들에서 α-아미노기는 아실화가 일어나는 것을 허용하는 기로 임의치환되며, 반응성기는 보호될수 있으며, R2와 R11은 상기한 바와 같으며 R12와 R13은 상기 구조식(IV)에서 정의한 바와 같으며 반응성기는 보호될수 있다.
상기한 구조식(III)의 화합물의 중간체인 구조식(XXI)의 화합물은 구조식(XVII)의 화합물을 하기 구조식(XXV)인 산의 N-아실화 유도체와 반응시킨후 보호기 R21을 제거하여 제조할수 있다,
Figure kpo00045
상기식에서 R21은 아미노보호기이다.
적당한 아미노보호기 R2에는 예컨대 4-니트로벤질옥시카보닐과 같은 알콕시 카보닐기 및 기R1을 참조하여 앞서 발표된 것들이 포함되며 트리클로로에틸옥시카보닐이 특히 바람직하다.
상기한 바와 같이 구조식(IV)의 화합물의 중간체인 구조식(XXIII)의 화합물은 하기 구조식(XXVI)의 화합물을 구조식(XXVII)인 산의 N-아실화 유도체와 반응시킨 다음 보호기 R21을 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
상기식에서 R2, R11은 상기한 바와 같으며 R11내 어떤 반응성기는 보호될수 있으며 R21은 상기한 바와 같은 아미노보호기이다.
상기한 바와 같은 구조식(II)의 항균활성 화합물은 하기 구조식(XXVIII)의 화합물을 포름화시킨 다음 필요에 따라 하기공정중 하나 또는 그 이상을 수행함으로써 적절히 제조될 수 있다.
i)카복실 R18의 제거
ii)측쇄기 상의 보호기의 제거
iii)Z기를 다른 Z기로 전환
iv)측쇄기를 더 유도
v)생성물을 그의 염이나 생체내에서 가수분해될수 있는 에스테르로 전환
Figure kpo00048
상기식에서 R3, R18및 Y는 상기한 바와 같으며 여기서 어떤 반응성기는 보호될수 있다.
구조식(XXVIII)에서 Y가 -S-C(CH3)2이고 R3가 하기 구조식(XXIX)의 기인 경우 본 방법에서 구조식(IV)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00049
상기식에서 R11, R12및 R13은 상기 정의한 바와 같다.
상기한 바와 같은 구조식(XVII)의 중간체 화합물은 하기 구조식(XXX)의 화합물을 포름화한 후 보호기 R21을 제거하고 필요에 따라 기 R18을 기 R2로 전사시킴으로써 적절히 제조될수 있다.
Figure kpo00050
적당한 포름화제 및 반응조건은 상기한 바와 같다.
구조식(XXX)의 화합물에서 Y가 -S-C(CH3)2인경우 이방법에서 구조식(XXVI)의 화합물이 생성된다.
하기 구조식(XXXI)인 본 발명의 범위내에 있는 화합물의 아군은 하기 구조식(XXXII)의 화합물을 구조식HetSH인 티올과 반응시킴으로써 적절히 제조될 수 있다.
Figure kpo00051
상기식에서 Y1및 'Het'는 구조식(VII)을 참조하여 상기 정의한 바와 같으며 R1및 R2는 구조식(X)을 참조하여 상기 정의한 바와 같다.
Figure kpo00052
상기식에서 Y1,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으며 여기서 어떤 반응성기는 보호될수 있으며 R22는 이탈기 이면 단 R22가 아실옥시기인 경우 CO2R2는 유리산 형태이거나 그의 염이어야 한다.
적당한 이탈기 R22에는 요드, 브롬과 같은 할로겐이나 아세틸옥시기와 같은 아실옥시기가 포함된다.
티올 HetSH는 유리화합물로서 반응하거나 나트륨, 칼륨 같은 알칼리 금속과의 염으로서 반응할 수 있다.
이 반응은 용매중에서 수행되는 것이 바람직하다. 예컨대 물이나 또는 출발화합물에 불활성인 디메틸포름아미드, 다메틸아세트아미드, 디옥산, 아세톤, 알콜, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 또는 테트라하이드로후란이나 그의 혼합물 같은 유기용매를 사용할수 있다. 반응온도 및 시간은 출발물질과 용매에 따라 달라지나 일반적으로 반응은 0-100℃내의 선택된 온도에서 수시간-수일중 선택된 시간동안 수행한다. 반응은 pH 3-7에서 수행하는 것이 바람직하다.
티오화합물의 산화를 방지하기 위해 반응은 불활성 가스 분위기하 예컨대 질소 가스하에서 수행하는 것이 유리하다.
하기 구조식(XXXIII)의 본 발명의 범위내의 화합물 아군은 상기 정의한 바와 같은 구조식(XXXII)의 화합물을 적당히 치환된 피리딘과 반응시켜 적절히 제조할 수 있다.
Figure kpo00053
상기식에서 R1, R2, Rp;Rq및 Y1는 상기 정의한 바와 같다.
피리딘과의 반응은 물과 같은 극성용매나 요드화 나트륨과 같은 알칼리 금속 할라이드나 알칼리 금속티오시아네이트와 같은 촉매존재하에 수행하는 것이 적합하다.
앞서로부터 구조식(XVII)의 화합물 및 그의 보호유도체는 가치있는 중간체로서 본 발명의 또 다른 바람직한 면을 이룬다는 것을 알 수 있다.
구조식(XVII)내의 특히 바람직한 화합물은 하기 구조식(XXXIV)의 쌍 이온화합물 또는 그의 염이다.
Figure kpo00054
상기식에서 Y는 상기 정의한 바와 같다. 구조식(XVII) 및 (XXXIV)에서 Y로 적합한 것은 -S-C(CH3)2- 및 -S-CH2-,-S-CH2-C(CH2Q')=또는 -O-CH2-C(CH2Q')=이다.
여기서 Q'는 상기 정의한 바와 같다.
구조식(XVII) 및 (XXXIV)의 화합물에서 Y로 바람직한 것은(즉 화합물이 페니실린 및 세팔로스포린 핵의 유도체인 경우 -S-C(CH3)2- 및 -S-CH2-C(CH2Q)= 이다.
구조식(XVII) 및 (XXXIV)에서 Y기로 특히 바람직한 것은 -S-C(CH3)2-이다.
구조식(XVII)내의 특정화합물에는 하기의 화합물 및 그의 염이 포함된다.
6β-아미노-6α-포름아미도페니실란산 또는 그의 벤질에스테르 : 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포란산 및 그의 t-부틸에스테르 : 6β-아미노-6α-포름아미도페남-3-카복실산 또는 그의 벤질에스테르 : 7β-아미노-7α-포름아미도-3-(아세톡시메틸)-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실산 또는 그의 디페닐메틸에스테르 : 또는 그의 디페닐메틸에스테르 : 또는 그의 디페닐메틸에스테르 : 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-H-테트라졸-5-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산 또는 그의 디페닐메틸에스테르 : 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)메틸-1-옥시데티아세프-3-엠-4-카복실산 또는 그의 t-부틸에스테르 : 7β-아미노-7α-포름아미도-3-(피리디늄에틸)-세프-3-엠-4-카복실산 또는 그의 디페닐메틸에스테르 : 7β-아미노-7α-포름아미도-3 세프-3-엠-4-카복실산 또는 그의 디페닐메틸에스테르 : 또는 그의 디페닐메틸에스테르 : 또는 그의 디페닐메틸에스테르.
본 발명의 항생화합물은 예컨대 ESS, JT4, JU425 및 NCTC10418과 같은 에세리키아 콜리(E.Coli) : 예컨대 10662등의 슈도모나스 에루기노사(Ps.aeruginosa) 및 달글레이쉬(Dalgleish)와 같은 슈도모나스 스페시스 : 세라티아 마르세센스 us32(Serratia marcesecens us32); 클렙시엘라 에로기네스A(Klebsiella aerogenes A); 엔터로박터 클로아세 NI(Enterobacter cloacae NI); 예컨대 C977 및 889와 같은 피.미라빌리스(P.mirabilis) 피.모르가니이(P,morganii); 피.레트게리(P.rettheri); 비.서브틸리스(B.subtilis); 예컨대 옥스포드(Oxford) 및 러셀(Russell)과 같은 스태프 아우레우스(StapH aureus); 엔. 카라렐리스 1502(N, cararrhalis 1502); 스트랩 훼칼리스(Strep faecalis I); β-해볼리틱 스트렙 CN10(β-Haemolytic strep CN10); 를 포함한 광범위한 그람 양성균 및 음성균에 대해 활성을 갖는다. 다음 실시예에 포함된 MIC데이타는 본 발명 화합물의 활성을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명 화합물의 제법 및 사용에 대해 설명하고 있다.
[실시예 1]
6α-포름아미도-6β-펜옥시아세트아미도 페닐실란산 나트륨염
a) 벤질 6α-아미도-6β-펜옥시아세트아미도 페니실라네이트
벤질6α-메틸리오-6β-펜옥시아세트아미도 페니실라네이트(389mg, 0.8몰)의 DMF(10ml)중 용액을 -40℃질소하에서 초산제2수은(260mg, 0.8m몰)의 DMF(1ml)용액으로 처리하고 곧 이어 무수암모니아(15mg, 0.88몰)의 DMF(1ml)중 용액으로 처리했다. 반응용액을 에테르에 붓기전에 0.75시간에 걸쳐 0℃까지 가온하고 물 및 염수로 세척했다.
용기 용액을 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과한후 증발시켜 미황색포탈형태의 거의 순수한 생성물을 얻었다.(320mg. 88%)
νmax(CH2Cl2)3385, 3310, 1790, 1748, 1960, 1495cm-1; δ(CDCl3)1.37(6H,s,젬 디메틸), 2.78(2H,br,s아미노 프로톤), 4.51(3H,s,pH OCH2-3프로톤), 5.19(2H,s,에스테르CH2), 5.48(1H,s,C-5프로톤), 6.70-7.60(10H,m,방향족), 7.90(1H,br,s,아미도프로톤).
b) 벤질6α-포름아미도-6β-펜옥시아세트아미도 페니실라네이트
벤질 6α-포름아미도-6β-펜옥시아세트아미도 페니실라네이트(320mg,0.7m몰)의 무수디클로로메탄(20ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(553mg,565㎕,7m몰) 및 무수포름-초산(310mg,3.5m몰)으로 연속 처리했다. 반응용액을 0-5℃에서 1.5시간 교반한 후 0.5N 염산, 희중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 증발하여 흰색포말(300mg)을 생성물로서 얻었다. 이것을 실리카겔상에서 정제하여 표제화합물을 얻었다.(240mg, 71%)
νmax(CH2Cl2)3395, 3310, 1792, 1748, 1700, 1690(Sh.), 1495cm-1; δ(CDCl3)1.36(6H,s,젬 디메틸),4.51(3H,s,pH OCH2- 및 C-3프로톤),5.19(2H,s,에스테르CH2),5.75(1H,s,C-5프로톤),6.70-7.50(10H,m,방향족) 8.19(1H,s,포르밀프로톤), 8.23(1H,s,6β-아미도프로톤) 및 8.46(1H,s,포름아미드 프로톤)
c) 6α-포름아미도-6β-펜옥시아세트아미도 페니실란산 나트륨염
벤질6α-포름아미도-6β-펜옥시아세트아미도페니실라네이트(210mg,0.44m몰)의 THF(10ml)중 용액을 0.5시간동안 미리 수소화한 10%탄소상팔라디움의 에탄올(10ml)과 물(1ml)중 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 2.5시간동안 수소화한 후 촉매를 여과하고 묽은 중탄산나트륨용액 및 THF로 세척했다. 유기용매를 증발하고 수용액을 초산에틸(3x30ml)로 세척한 후 희염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화했다. 생성물을 초산에틸로 추출한후(3x30ml)의 염수로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고했다. 결과 생긴 포말(130mg)을 아세톤에 용해시킨후 이론양의 2N나트륨 에틸헥사노에이트의 메틸이소부틸케톤중 용액(170㎕, 0.34m몰)으로 처리했다. 무수에스테르를 첨가한후 침전된 나트륨염을 여과하고, 에테르로 세척했다. 생성물을 오산화 인상에서 진공건조하여 99mg(55%)를 얻었다.
Hplc에서 하나의 피크를 나타냈다.
νmax(KBr)1765, 1765, 1600, 1655cm-1; δ[(CD3)2CO]1.51(6H,s,젬 디메틸), 4.50(1H,s,C-3프로톤), 4.68(2H,s,pH OCH2-), 5.72(1H,s,C-5프로톤), 6.48(br,s,-CO2H 및 H2O), 6.80-7.60(5H,m,방향족) 8.25, 8.52, 8.60(3H,3S,아미도 및 포르밀 프로톤)
MIC(㎕/ml)피 마라빌리스(P.mirabilis) 889〉100.
[실시예 2]
6α-포름아미도-6β-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 2나트륨염.
a) 벤질 6α-메틸티오-6β-[2-(p-니트로벤질옥시-카보닐)-2-페닐아세트아미도]페니실라네이트
2-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-페닐아세틸클로라이드(2m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 빙냉한 벤질 6α-메틸티오-6β-아미노 페니실라네이트(0.7g, 2m몰)과 피리딘(0.24g, 3m몰)의 디클로로메탄(30ml)중 용액에 교반하면서 적가했다. 반응혼합물을 0-5℃에서 1시간 교반하고 이어 실온에서 2시간 교반했다.
이어 이것을 0.5N 염산, 희중탄산나트륨용액, 염수로 각기 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 후 증발 건고한다. 결과 생성된 미황색포말(1.06g)을 실리카겔상에서 정제하고 생성물을 백색포말로서 얻었다.(83g, 64%)
νmax(CH2Cl2)3400, 3325, 1788, 1745, 1690, 1530, 1355, 1320cm-1; δ(CDCl3)1.30(6H,brs,젬 디메틸),2.11 및 2.20(3H,2s,-SCH3부분입체이성체 ),4.42(1H,s,C-3프로톤), 4.85(1H,s,α-프로톤)5.19(2H,s,벤질에스테르CH2),5.29(2H,s,PNB에스테르 CH2), 5.56(1H,s,C-5프로톤), 7.10-7.65(12H,m,방향족) 7.90-8.30(3H,m,방향족 및 아미도 프로톤).
b) 벤질 6α-아미도-6β-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-페닐아세트아미도]페니실라네이트
벤질 0.6m몰)의 DMF(10ml)중 용액을 -40℃질소하에서 초산제이수은(190mg, 0.6m몰)의 무수DMF (1ml)중 용액으로 처리하고 이어 즉시 무수암모니아(11mg. 0.66몰)의 DMF(0.5ml)중 용액으로 처리했다. 혼합물을-40℃--10℃에서 1시간 이상 교반한후 에테르에 붓고 물 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 증발하여 거의 순수한 백색포말상태의 생성물을 얻었다.(310mg, 84%)
νmax(CH2Cl2)3395, 3330, 1787, 1742, 1682, 1530, 1537cm-1; (CDCl3)1.31(6H,br,s, 젬 디메틸), 2.63(2H,s, 아미노 프로톤), 4.42(1H,s, C-3프로톤), 4.73(1H,s, α-프로톤), 5.20(2H,s, 벤질에스테르 CH2), 5.31(2H,s,PNB 에스테르 CH2), 5.41(1H,s,C-5프로톤), 7.20-7.60(12H,m,방향족), 7.86(1H,s,아미도 프로톤), 및 8.20(2H, part AA'BB',PNB방향족).
c) 벤질 6α-포름아미도-6β-[2-(p-니트로벤질옥시-카보닐)-2-페닐아세트아미도]페니실라네이트
벤질 6α-아미도-6β-[2-(p-니트로-벤질옥시-카보닐)-2-페닐아세트아미도]페니실라네이트(310mg,0.5m몰)의 무수디클로로메탄(20ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(400mg, 5m몰)과 무수포름초산(220mg,2.5m몰)으로 연속 처리했다. 반응용액을 0-5℃에서 1시간동안 교반한 후 0.5N 염산, 희중탄산나트륨용액 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 증발하여 불순한 생성물(250mg)을 얻었다. 이것을 실리카겔상에 정제하여 백색포말상태의 표제화합물을 얻었다.(220mg, 69%)
νmax(CH2Cl2)3400, 3315, 1795, 1750, 1700, 1690(sh), 1530, 1355cm-1; δ(CDCl3)1.26(6H,br,s,젬 디메틸), 4.42 및 4.46(1H,2s,C-3프로톤 부분입체이성체), 4.85(1H,br,s,α-프로톤), 5.18(2H,s,벤질에스테르 CH2), 5.27(2H,s,PNB 에스테르 CH2), 5.70(1H,s,C-5프로톤), 7.10-7.60(12H,m,방향족), 및 7.90-8.70(5H,m,방향족 아미도 및 포르밀프로톤); m/e 557, 486, 377, 270, 249, 212, 136, 114, 91.
d) 6α-포름아미도-6β-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)페니실란산, 이나트륨염
벤질 0.31몰)의 THF(10ml)중 용액을 1시간 동안 미리 수소화 시킨 목탄상 10% 팔라디움(200mg)의 에탄올(10ml) 및 물(1ml)중 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 수소화시킨후, 촉매를 여과하고 의중탄산 나트륨으로 세척했다. 여액을 초산에틸(3x30ml)로 세척한후 1N 염산으로 pH 1.5로 산성화 했다. 생성물을 초산에틸(3x30ml)에 추출하고 추출액을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과, 증발건고하고 무색오일상태의 유리산을 얻었다(110mg). 이것을 아세톤에 녹이고 2N나트륨 에틸헥사노에이드의 메틸이소부틸케톤(260㎕,0.52몰)중 용액으로 처리하고 무수에테르로 처리했다. 결과 생성된 침전을 여과하고 에테르로 세척하고 진공건조하여 백색고체상태의 생성물을 얻었다.
(103mg, 72%), Hplc에서 하나의 피크를 나타냈다.
νmax(KBr)1765,1665,1600cm-1. 유리산 : δ[(CD3)2CO] 1.10-1.70(6H,4s,젬 디메틸 부분입체이성체 ), 4.41 및 4.48(1H,2s, C-3프로톤 부분입체이성체 ), 4.89(1H,s,α-프로톤), 5.66(1H,s,C-5프로톤), 7.20-7.80(m,방향족,-CO2H 및 물), 및 8.10-9.10(3H,m,아미도포리밀 부분입체이성체 ).
MIC(㎕/ml) : 피.마라빌리스(P.mirabilis) 889 50.
[실시예 3]
6α-포름아미도-6β-[2-카복시-2-(3-티에닐)아세트아미도]-페니실란산, 이 나트륨
a) 벤질
벤질6β-아미노-6α-(메틸티오)-페니실라네이트(1.76g) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.13g)의 테트라하이드로푸란(10ml)중 용액을 교반하고 0-5℃에서 냉각하고 2-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(티엔-2-일)초산의 테트라하이드로후란(10ml)중 용액을 적가하여 처리했다. 반응 혼합물은 0-5℃에서 0.5시간 교반한후 4℃에서 18시간 동안 유지시켰다. 이것을 초산에틸로 희석하고 침전된 N,N'-디사이클로-헥실우레아를 여과하여 제거했다. 여액을 진공에서 증발건조한후 생성된 백색포말을 실리카겔 60(230mesh ASTM)상에 크로마토그라피하여 표제화합물(2.67g 81%)를 얻었다.
νmax(CH2Cl2)3390, 3320, 1785, 1748, 1695, 1525, 1350, 1318cm-1; δ(CDCl3)1.31(6H,s,젬 디메틸),2.15 및 2.21(3H,2s,SCH3부분입체이성체) 4.44(1H,s C-3프로톤), 4.96 및 4.99(1H,2s, α-프로톤 부분입체이성체) 5.20(2H,s, 벤질에스테르 CH2, 5.32(2H,s, PNB에스테르CH2), 5.58(1H,s,C-5프로톤), 7.10-7.60(10H,m,방향족), 7.85 및 7.91(1H,2s,아미도 부분입체이성체) 및 8.20(2H,part AA'BB',PNB방향족) : m/e 655, 607, 550, 456, 303, 276, 250, 136, 114, 91.
b) 벤질 6α-아미노-6β-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(3-티에닐)아세트아미도]페닐실라네이트
벤질 6α-메틸티오-6β-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(3-티에닐)아세트아미도]페닐실라네이트(1.33g,2m몰)의 DMF(30ml)중 용액을 -40℃질소하에서 초산제이수은(0.64g,2m몰)의 무수 DMF(3ml)중용액으로 처리하고 곧 이어 무수암모니아(38mg, 2.2m몰)의 DMF(1ml)중 용액으로 처리했다. 혼합물을 -40℃- -10℃에서 1시간동안 교반한 후 에테르에 붓고 물 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 증발하여 거의 순수한 백색포말상태의 생성물을 얻었다(1.18g,94%)
νmax(CH2Cl2) 3380, 3310, 1785, 1745, 1690, 1525, 1350cm-1; δ(CDCl3) 1.33(6H,s, 젬 디메틸), 2.79(2H,br.s, 아미노 프로톤), 4.6(1H,s, C-3프로톤), 4.93(1H,s, α-프로톤), 5.20(2H,s, 벤질에스테르 CH2), 5.31(2H,s,PNB 에스테르 CH2), 5.43(1H,s,C-5프로톤), 7.10-7.70(10H,m,방향족), 7.87(1H,s,아미도프로톤) 및 8.21(2H, part AA'BB',PNB방향족).
c) 벤질 6α-포름아미도-6β-[2-(p-니트로벤질옥시-카보닐-2-(3-티에닐)아세트아미도]페니실라네이트
6α-아미도-6β-[2-(p-니트로벤질옥시-카보닐)2-(3-티에닐)아세트아미도]페니실라네이트(1.15g,1.8m몰)의 무수디클로로메탄(30ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(1.42g,18m몰) 및 무수포름초산(0.79g,9m몰)으로 연속 처리했다.
반응용액을 0-5℃에서 2시간 동안 교반한후 0.5N 염산, 희중탄산나트륨용액 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한후 증발하여 불순한 생성물(0.97g)을 얻었다. 이것을 실리카겔상에서 정제하여 백색포말상태의 표제화합물을 얻었다(0.16g,52%)
νmax(CH2Cl2)3390, 3310, 1790, 1745, 1695, 1525, 1350cm-1; δ(CDCl3)1.28(6H,m,젬 디메틸 부분입체이성체 ), 4.00 및 4.02(1H,2s,C-플로톤 부분입체이성체 ), 4.83 및 4.86(1H,2s,C-5α-프로톤 부분입체이성체 ), 5.14(2H,s,벤질에스테르 CH2), 5.23(2H,s,PNB 에스테르 CH2), 5.60(1H,s,프로톤), 700-750(10H,m,방향족), 7.79 및 7.82(1H,2s,D2O로 교환 가능,6β-아미도 부분입체이성체 ) 및 7.97-8.25(4H,m,1H,D2O로 교환가능, PNB 방향족, 포름아미도 및 포르밀 프로톤) : m/e 499, 471, 469, 456, 441, 303, 276, 250, 240, 194, 153, 136, 114, 91.
d) 6α-포름아미도-6β-[2-카복시-2-(3-티에닐)아세트아미도]페니실란산, 이 나트륨염
벤질 6α-포름아미도-6β-[2-(p-니트로-벤질옥시카보닐)-2-(3-티에틸)아세트아미도]페니실라네이트(0.55g,0.84m몰)의 THF(15ml)중 용액을 미리 수소화한 10%목탄상 팔라디움(0.6g)의 에탄올(10ml) 및 수(1ml)중 현탁액에 첨가하고 촉매(0.6g)을 더 첨가했다. 수소화를 2시간동안 계속 한후 촉매를 여과하고 희중탄산나트륨으로 세척했다. 여액을 에테르로 세척하고 그의 pH 를 4로 맞춘후, 초산에틸로 세척했다. pH 를 1로 낮추고 생성물을 초산에틸로 추출했다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발하여 백색포말상태의 유리산을 얻었다(0.25g). 이것을 아세톤에 용해하고 2N나트륨 에틸헥사노에이트의 메틸이소부틸케톤(0.59ml, 1.18m몰)용액으로 처리한후 에테르로 처리했다. 침전을 여과하고 에테르로 세척한 후, 진공건조하여 표제의 페니실린 0.16g(40%)을 얻었다.
Hplc에서 하나의 피크를 나타냈다.
νmax(KBr)1765, 1665, 1600, 1550cm-1; δ(D2O) 1.20-1.60(6H,m,젬 디메틸 부분입체이성체 ), 4.25(1H,m,C-3부분입체이성체 ), 5.59(1H,s,C-5프로톤), 7.05-7.50(3H,m,방향족, 및 8.09 및 8.12(1H,2s,포르밀 부분입체이성체 ).
MIC(㎕/ml)피.마라빌리스(P.mirabilis) 889 25.
[실시예 4]
6α-포름아미도-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미도]-2-페니랑세트아미도]페니실란산나트륨염
a) 벤질 6α-아미노-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미도]-2-페닐아세트아미노-페니실라네이트
벤질 6α-메틸티오-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미도]-2-페닐-아세트아미도]페니실라네이트(978mg,1.5m몰)의 무수 DMF(15ml)중 용액을 -40℃질소하에 초산제이수은(480mg,1.5m몰)의 DMF(2ml)중 용액으로 처리하고 곧이어 무수암모니아(28mg,1.65m몰)의 DMF(1ml)중 용액으로 처리했다. 혼합물을 -40℃- -10℃에서 1시간에 걸쳐 교반하고 초산에틸에 부은 후, 믈로 및 염수로 세척했다. 황산마그네슘상에서 건조하고 여과증발하여 거의 순수한 미황색유리질상태의 생성물을 얻었다(710mg, 76%).
νmax(CH2Cl2) 3380,3280,1780,1740,1715,1690cm-1: δ(CDCl3) 0.80-1.50(9H,m,젬 디메틸 및 -CH2CH3), 2.82(2H,br,s,아미도 프로톤), 3.20-3.80(4H,m, 피페라진 CH2및 CH2CH3), 3.85-4.25(2H,m, 피페라진 CH2), 4.34(1H,s, C-3프로톤), 5.18(2H,s, 에스테르 CH2), 5.42(1H,s,C-5프로톤), 5.58(1H,d,J=7Hz, α-프로톤), 7.20-7.60(11H,m,방향족 및 NH), 및 10.05(1H,d,J=7Hz,아미도 프로톤).
b) 벤질 6α-포름아미도-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트.
벤질 6α-아미노-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]페니실라네이트(0.50g,0.8m몰)의 무수디클로로메탄(30ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(0.63g,8m몰) 및 무수포름초산(0.35g,4m몰)으로 연속 처리했다. 반응용액을 3시간에 걸쳐 실온으로 만든 후 0.5N 염산, 희중탄산나트륨 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한후 증발하여 불순한 생성물(0.45g)을 얻었다. 이것을 실리카겔상에서 정제하여 표제화합물을 얻었다. 0.37g(71%),
νmax(KBr)3400, 3300, 1785, 1740, 1710, 1680, 1500c-1: δ[(CD3)2SO] 0.07-1.20(9H,m,젬 디메틸 및 -CH2CH3), 3.20-3.65(4H,m,피페라진 CH2및 CH2CH3), 3.75-4.00(2H,m,피페라진 CH2), 4.40(1H,s,C-3프로톤), 5.14(2H,s,에스테르 CH2), 5.45(1H,s,C-5프로톤), 5.63(1H,d,J=7Hz,α-프로톤), 7.20-7.60(10H,m,방향족), 8.03(1H,s,포르밀 프로톤), 0.09(2H,s, D2O로 교환가능, 6β-아미도 프로톤) 및 9.96(2H,m,D2O로 교환가능,-아미도 및 포름아미드 프로톤).
c) 6α-포름아미도-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도 페닐실란산, 나트륨염
벤질 6α-포름아니도-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미노 페닐실라네이트(200mg,0.31m몰)의 THF(15ml)중 용액을 15분동안 미리 수소화한 10%목탄상팔라디움(200mg)의 에탄올(10ml) 및 수(1ml)중 현탁액에 첨가했다. 혼합액을 2.5시간동안 수소화 한후 촉매를 여과하고 희중탄산나트륨으로 세척했다. 여액을 초산에틸로 세척하고 염화나트륨으로 포화시킨후 pH 1.5로 산성화 한다음 생성물을 THF/초산에틸(50 : 50)로 추출했다. 추출액을 합해서 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발하여 유리산을 얻었다.(0.12g),
Figure kpo00055
이것을 THF에 용해시키고, 2N나트륨 에틸헥사노에이트의 메틸이소부틸케톤중 용액 및 에테르를 첨가하여 나트륨염을 얻었다. 생성물을 여과하고 에테르로 세척하고 진공건조하여 표제 페니실린을 얻었다(130mg 72%) Hplc에서 하나의 피크를 나타냈다.
Figure kpo00056
MIC(g/ml)피.미라빌리스(P.mirabilis) 889 0.2
[실시예 5]
6α-포름아미도-6β-[D-2-[4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]페니실란산, 나트륨염
a) 벤질 6α-메틸티오-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노-2-(4-벤질옥시-카보닐옥시페닐)아세트아미도]페니실라네이트
D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노-2-(4-벤질옥시카보닐옥시페닐)-아세틸클로라이드(12.2m몰)의 무수디클로로메탄 중 용액을 벤질 6α-메틸티오-6β-아미노페니실라네이트(13.42몰,1.1당량)과 피리딘(1.45g,18.3m몰)의 디클로로메탄(100ml)중 빙냉용액에 적가했다. 반응용액을 0℃에서 0.5시간동안 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이것을 증발 건조한 후 초산에틸중에 용해시키고 화염산 및 희중탄산나트륨, 염수로 세척했다. 이것을 건조하고 증발한 후 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표지화합물을 19%수율로 얻고 L-이성체 를 15%수율로 얻었다.
D-이성체 νmax(CH2Cl2)3250, 1780, 1750, 1718, 1715, 1680(sh), 1500, 1220cm-1: δ[(CD3)2CO)]1.07 및 1.21(6H,2s,젬 디메틸), 1.16(3H,t,J7HZ,-CH2CH), 2.28(3H,s,-SCH3), 3.47(2H,q,J7HZ,-CH2CH3), 3.68(2,m,피페라진 CH2), 4.01(2H,m,피페라진 -CH2), 4.37(1H,s,C-3 프로톤), 5.19(2H,s,에스테르-CH2), 5.25(2H,s,카보네이트 -CH2), 5.42(1H,s,C-5프로톤), 5.71(1H,d,J7HZ,D2O 교환시 단일선으로 붕괴,α-프로톤), 7.10-7.70(14H,m,방향족), 8.77(1H,s,D2O로 교환가능,6β-아미도 프로톤), 및 10.01(1H,d,J7HZ, D2O로 교환가능, α-아미도프로톤).
L-이성체 νmax(CH2Cl2)3280, 1750, 1765, 1755, 1720, 1690, 1500, 1215cm-1; δ(CD3)2CO]1.16(3H, t,J7HZ-CH2CH3),1.35 및 1.51(6H,2s,젬 디메틸),1.95(3H,2s,-SCH3), 3.47(2H,q,J7HZ,CH2CH3), 3.68(2H,m,피페라진-CH2), 4.01(2H,m,피페라진-CH2),4.45(1H,s,C-3프로톤), 5.22(2H,s,에스테르-CH2), 5.27(2H,s,카보네이트-CH2), 5.46(1H,s,C-5프로톤), 5.72(1H,d,J7HZ,D2O교환시단일선으로 분리,α-프로톤), 7.10-7.70(14H,m,방향족), 8.82(1H,s,D2O로 교환가능, 6β-아미도 프로톤) 및 10.02(1H,d,J7HZ, D2O로교환가능, 아미노프로톤). b) 벤질 6α-아미노-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시-카보닐옥시페닐)아세트아미도]페니실라네이트
벤질 6α-메틸티오-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시카보닐옥시페닐)아세트아미노] 페니실라네이트(1.75g,2.18m몰)의 무수DMF(30ml)중 용액을 -50℃, 질소하에서 초산제2수은(0.70g,2.18m몰)의 DMF(4ml)중 용액으로 처리한 후 곧이어 무수암모니아(41mg,2.4m몰)의 DMF(2ml)중 용액으로 처리했다.
혼합물을 -50℃--30℃에서 1시간 교반하고 초산에틸에 부은후 물 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 증발하여 거의 순수한 생성물을 얻었다.(1.56g, 93%)
νmax(CH2Cl2)3280,1780(sh), 1765, 1750, 1695, 1680(sh), 1500, 1220cm-1; δ(CD3)2CO)]0.80-1.50(9H, m,젬 디메틸 및 -CH2CH3),3.20(2H,br,s,-NH2), 3.25-3.80(4H,m,피페라진-CH2및 -CH2CH3), 3.80, -4.20(2H,m,피페라진-CH2), 4.39(1H,s,C-3프로톤), 5.19(2H,s,에스테르-CH2), 5.28(2H,s,카보네이트-CH2), 5.43(1H,s,C-5프로톤), 5.75(1H,d,J7HZ,α-프로톤), 7.10-7.90(14H,m,방향족), 8.87(1H,s,6β-아미도프로톤) 및 10.15(1H,d,J7HZ, α-아미노프로톤).
c) 벤질 6α-포름아미도-6β[D-2-4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시카보닐 옥시페닐)아세트아미도]페니실라네이트
벤질 6α-아미노-6β[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시-카보닐옥시페닐)아세트아미도]페니실라네이트(1.56g,2.0m몰)의 무수디클로로메탄(60ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(1.55g,20m몰) 및 무수포름초산(0.88g,10m몰)으로 처리했다. 반응용액을 0℃에서 0.25시간, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어 이것을 0.5N 염산, 희중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하고 여과, 증발건고했다.
조제의 생성물(1.39g)을 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제화합물을 얻었다(0.95g 59%).
νmax(CH2Cl2)3275, 1790, 1770, 1750, 1725, 1715, 1695, 1682(sh)1500, 1210c-1; δ(CD3)2CO]0.97 및 1.18(6H,2s,젬 디메틸), 1.17(3H,t,J7HZ,-CH2CH3), 3.48(2H,q,J7HZ,-CH2CH3), 3.65(2H,m,피페라진 -CH2), 4.00(2H,m,피페라진-CH2), 4.39(1H,d,C-3프로톤), 5.18(2H,s,에스테르 -CH2), 5.26(2H,s,카보네이트 -CH2), 5.58(1H,s,C-5프로톤), 5.73(1H,d,J7HZ,D2O 교환시 단일선으로 붕괴,α-프로톤), 7.10-7.70(14H,m,방향족), 8.16(1H,s,-NHCHO), 8.23(1H,s,D2O로 교환가능,-NHCHO), 8.88(1H,s,D2O로 교환가능, 6β-아미도 프로톤), 및 10.05(1H,d,J7HZ,D2O로교환가능,-아미노프로톤).
d) 6α-포름아미도-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]페리실탄산, 나트륨염
벤질 6α-포름아미도-6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시카보닐옥시페닐)아세트아미도]페리실라네이트(0.50g,0.625m몰)의 벤질 THF(15ml)중 용액을 1/2시간동안 미리 수소화시킨 10% 목탄상팔라디움(0.50g)의 에탄올(15ml) 및 수(1ml)중 현탁액에 첨가했다.
혼합물을 45분동안 수소화한후 촉매를 여과하고 희중탄산나트륨 용액으로 세척했다. 여액을 초산에틸로 세척하고 염화나트륨으로 포화한후 pH 1.5로 산성화 하여 생성물을 THF/초산에틸(50 : 50)으로 추출했다. 추출물을 합하여, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한후 증발시켜 백색고체 상태의 유리산을 얻었다.(25g)
이것을 물에 현탁하고 희중탄산나트륨을 가해 pH 를 2.0-7.0으로 유의해서 조정했다. 결과 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 표제의 페니실린 256mg(69%)을 얻었다. Hplc에서 하나의 주 피크를 나타냈다.
Figure kpo00057
[실시예 6]
6α-포름아미도-6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]페니실란산, 나트륨염
a) 벤질 6α-아미노-6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시-카보닐옥시페닐)아세트아미도]페니실라네이트
이 화합물은 D-이성체 에서와 같이 초산제 이 수은 존재하에 벤질 암모니아와 반응시켜 84%수율로 제조했다.
νmax(CH2Cl2)3280, 1780, 1765, 1715, 1690, 1680(sh), 1495, 1215cm-1; δ(CDCl3) 0.95-1.40(9H,m,젬 디메틸 및 -CH2CH3), 2.61(2H,s,-NH2), 3.75-4.15(2H,m,피페라진 -CH2), 4.31(1H,s,C-3프로톤), 5.11(2H,s,에스테르-CH2), 5.19(2H,s,카보네이트-CH2), 5.33(1H,s, C-5프로톤), 5.45(1H,d,J6HZ,α-프로톤), 6.90-7.70(14H,m,방향족), 8.22(1H,s,6β-아미도 프로톤) 및 9.81(1H,d,J6HZ,α-아미노프로톤).
b) 벤질 6α-포름아미도-6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시-카보닐옥시페닐)아세트아미도]페니실라네이트
이 화합물은 앞서 D-이성체 에서와 같이 피리딘 존재하에 벤질 6α-아미노-6β-[L-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시-카보닐옥시페닐)아세트아미도]페니실라네이트를 무수 포름초산과 반응시켜 61%수율로 제조했다.
Figure kpo00058
c) 6α-포름아미도-6β[L-2[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-페니실란산, 나트륨염
이 화합물은 앞서 D-이성체 에서와 같이 6α-포름아미도-6β[L-2[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-벤질옥시페닐)아세트아미도]-페니실라네이트를 가수소분해하여 44%수율로 제조했다.
Figure kpo00059
[실시예 7]
6α-포름아미도-6β-[D-2-(2-페닐아미노-4-하이드록시피리미딘-5-일우레이도)-2-페닐아세트아미도]페니실란산, 이나트륨
5-아미노-2-페닐아미노-4-하이드록시피리미딘(51mg,0.25m몰)의 무수THF(10ml)중 용액을 트리에틸아민(25mg,0.25m몰)으로 처리한 후 빙욕에서 냉각시켰다. 포스겐의 톨루엔(250㎍)중 12%W/V용액을 첨가한후 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 과량의 포스겐을 진공하에 제거하고 결과생성된 현탁액을 냉각하고 일부를 6α-포름아미도 앵피실린(75mg,0.25m몰)과 트리에틸아민(35㎍,0.25m몰)를 THF(8ml)와 물(2ml)에 녹인 빙냉용액에 첨가했다. 반응혼합물을 트리에틸아민을 첨가하여 pH 를 7.5로 유리하면서 0℃에서 0.5시간 실온에서 1시간동안 교반했다. 생성물을 희 중탄산나트륨 용액에 녹이고 초산에틸로 세척했다. 수상을 염화나트륨으로 포화하고 pH 1.5로 산성화한 다음 생성물을 초산에틸THF(50 : 50)으로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한후 증발건고하여 유리산을 얻었다(20mg), 이것을 메탄올에 녹이고 2N 나트륨 에틸헥사노에이트의 메틸이소부틸케톤중 용액 이론양으로 처리했다.
에테르를 첨가하여 침전을 얻고 이것을 여과하고 아세톤/에테르로 잘 세척한 후 건조하여 20mg(12%)을 얻었다.
Figure kpo00060
[실시예 8]
6α-포름아미도-6β-(D-2-아미노-페닐아세트아미도)-페니실란산
a)벤질 6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시-카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-페니실라네이트
벤질 6α-메틸티오-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시-카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]페니실라네이트(1.8g,30몰)의 DMF(25ml)중 용액을 -40℃, 질소하에서 초산제이수은(0.98mg,31ml몰)의 DMF(3ml)중용액으로 처리했다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 한 후 에테르에 붓고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에 건조하고 증발시켜 표제화합물(0.97g,57%)를 얻었다.
Figure kpo00061
b) 벤질 6α-포름아미도-6β[D-2-(4-니트로벤질옥시-카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-페니실라네이트
벤질 6α-아미노-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시-카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-페니실라네이트의 디클로메탄(40ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(1.3ml, 16.5m몰)으로 처리하고 이어 무수포름초산(0.73g, 8.2몰)로 처리했다. 반응혼합물을 0-5℃에서 1시간동안 교반하고 0.5N 염산, 희중탄산나트륨용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 불순한 생성물을 얻었다. 이를 실리카겔상에서 정제하여 표제화합물(0.60g,59%)을 얻었다.
Figure kpo00062
c) 6α-포름아미도-6β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-페니실란산
벤질 6α-포름아미도-6β-(D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-페니실라네이트(0.60g,0.9m몰)을 THF(5ml), 에탄올(10ml) 및 물(2ml)에 녹인 용액을 10%목탄상 팔라디움(0.7g)을 THF(2.5ml), 에탄올(5ml)에 넣어 15분간 미리 수소화시킨 액에 첨가했다. 혼합물을 2시간동안 수소화하고 촉매(0.5g)를 더 첨가한후 수소화를 2시간동안 계속했다. 촉매를 여과하고 THF에탄올, 물로 세척했다. 유기용매를 여액으로부터 증발시키고, 수용액을 초산에틸로 세척하고 동결건조하여, 표제화합물을 얻었다(0.33g,93%)
Figure kpo00063
[실시예 9]
6α-포름아미도-6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]페니실란산
a) 벤질 6α-아미노-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐-아미노)-2-(4-벤질옥시카보닐옥시페닐)아세트아미도]페니실라네이트(0.84g,1.03m몰)의 DMF(20ml)중 용액을 초산제이수은(0.34g,1.03m몰)의 DMF(3ml)중 용액으로 처리하고 이어 무수암모니아(0.019g, 1.1m몰)의 DMF(1.1ml)중 용액으로 처리했다.
반응혼합물은 1.5시간에 걸쳐 0℃로 한후 에테르에 붓고, 물, 염수로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 표제화합물을 얻었다.(0.35g,43%)
Figure kpo00064
b) 벤질 6α-포름아미도-6α-[D-2-(4-니트로벤질옥시-카보닐아미노)-2-4-벤질옥시카보닐옥시페닐)-아세트아미도]페니실라네이트
벤질 6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-4-벤질옥시카보닐-옥시페닐)-아세트아미도]페니실라네이트(0.35g,0.45m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 0℃로 냉각하고 피린딘(0.32ml,4.0m몰)으로 처리하고 무수포름초산(0.19g,22m몰)으로 처리했다. 반응혼합물을 0-5℃에서 1시간동안 교반하고. 0.5N 염산, 희중탄산나트륨 용액, 함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 불순한 생성물을 실리카겔상에 정제하여 표제화합물(0.18g, 50%)을 얻었다.
Figure kpo00065
c) 6α-포름아미도-6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]페닐실란산
벤질 6α-포름아미도-6β-[D-2-아미노-(4-니트로벤질옥시-카보닐아미노)-2-(4-벤질옥시카보닐옥시페닐)아세트아미도]페닐실라네이트(0.29g,0.36m몰)을 THF(2ml), 에탄올(5ml), 물(1ml)에 녹인 용액을 10%목탄상 팔라디움(0.3g)을 THF(2ml) 에탄올(5ml), 물(2ml)에 녹여 15분간 미리 수소화시킨 용액에 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 THF에탄올, 물로 연속 세척했다. 유기상을 여액으로부터 증발시키고 수성잔유물을 초산에틸로 세척하고 동결건조하여 표제화합물을 정량 회수했다.
Figure kpo00066
[실시예 10]
6α-포름아미도-6β-[D-2-(3-신나모일-3-메틸우레이도)-2-페닐아세트아미도]-페닐실린산, 나트륨염
6α-포름아미도-6β-(D-2-아미노-2-페닐-아세트아미도)페닐실린산(0.08g,0.2m몰)의 수용액(10ml)을 N-중탄산나트륨용액으로 pH 7.5로 맞추고 얼음에 냉각하고 THF(2ml)로 희석했다. 여기에 N-클로로-카보닐-N-메틸신남아미드(0.044g,0.2m몰)의 THF(3ml)중 용액을 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 초산에틸로 세척하고 N-염산으로 pH 1.5로 산성화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한후 증발시켜 유리산(0.08g,0.15m몰)을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해시키고 2N 나트륨 에틸헥사노에이트의 메틸이소부틸케톤(0.08ml)중 용액으로 처리한 후 이어 에테르로 처했다. 침전을 여과하고 건조하여 표제화합물을 얻었다.(0.085g,69%).
Figure kpo00067
[실시예 11]
6α-포름아미노-6β-[D-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일카보닐-아미노)-2-페닐아세트아미도]페닐실린산 나트륨염
6α-포름아미노-6β-(D-2-아미노-2-페닐-아세트아미도)페닐실린산(0.2g,0.5m몰)의 수용액(10ml)을 N중탄산나트륨용액(1.25ml)으로 처리하고 얼음에 냉각시킨후 아세톤으로 희석했다. 여기에 2-옥소이미다졸리딘-1-일-카보닐클로라이드(0.074g,0.5m몰)의 아세톤용액을 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 초산에틸로 세척하고 N 염산으로 pH 1.5로 산성화한후 초산에틸로 추출했다. 유지추출물을 모아 염수로 세척하고 건조하고 증발시켜 유리산을 얻었다. 이것을 물에 용해시키고 희중탄산 나트륨을 유의하면서 첨가하여 pH 6.5로 맞추고 용액을 여과하고 동결 건조하여 나트륨염(120mg,45%)을 얻었다.(D2O)
Figure kpo00068
[실시예 12]
6α-포름아미노-6β-[D-2-(3-메틸설포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-일카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]페닐실린산, 나트륨염
6α-포름아미노-6β-(D-2-아미노-2-페닐-아세트아미도)페니실린산(0.29g,0.5m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 트리에틸아민(0.13ml,0.94m몰)을 크기 4A분자사 상에서 30분간 교반하고 여과했다.
여액을 0℃로 냉각하고 3-메틸설포닐-2-옥소-이미다졸리딘-1-일카보닐클로라이드(0.11g,0.5m몰)의 디클로로메탄(5ml)용액으로 처리한 후 실온에서 2시간 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 초산에틸 및 물 용해하여 층을 분리시켰다. 유기상을 N중탄산나트륨용액으로 2회 추출하였다. 수성 추출물을 모아 초산에틸로 세척하고 N 염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화했다. 생성물을 초산에틸로 추출하고 염수로 세척하고 건조증발시켜 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁하고 희중탄산나트륨 용액을 유의하여 첨가하여 pH 6.5로 맞추고 결과 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 나트륨 염을 얻었다(81mg,26%)
Figure kpo00069
[실시예 13]
6α-포름아미노-6β-[D-2-3-메틸-3-(2-티에닐카보닐)-우레이도-2-페닐아세트아미도]페니실린산, 나트륨염
6α-포름아미노-6β-(D-2-아미노-2-페닐-아세트아미도)페니실린산(0.2g,0.5m몰)의 수용액(10ml)을 N중탄산나트륨(1.25ml) 및 아세톤(3ml)과 함게 빙냉하고 N-메틸-(2-티에닐)카복시아미도]카보닐클로라이드(0.16g,0.8m몰)의 아세톤(5ml)용액으로 처리했다. 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 물로 희석하고 초산에틸로 세척한 후 pH 1.5로 산성화했다.
생성물을 초산에틸로 추출하고, 염수로 세척하고 건조한후 증발시켜 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁하고 중탄산나트륨을 조심스레 첨가하여 6.5로 맞추어 용액을 얻은후 여과하고 동결건조하여 나트륨염을 얻었다(90mg,30%)
δ(D2O)0.86, 1.22(6H,2s,젬 디메틸) ,3.19(3H,s, -NCH3), 4.11(3H,s, C-3프로톤), 5.38(1H,s, C-5프로톤), 5.54(1H,s,α-프로톤), 6.8-7.7(8H,m, 방향족 및 티오펜 프로톤), 8.09(1H,s,NHCHO) : νmax(KBr) 1600,1670,1765cm-1.
MIC(㎍/ml) P.미라빌리스 889 2.5
[실시예 14]
6α-포름아미도-6β-[D-2-(7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[2,3-a]-피리미딘-6-일카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]-페니실란산, 이나트륨염
6α-카복시-7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[2,3-a]피리미딘(0.18g,10m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 트리에틸아민(0.3ml,2.2m몰)과 함께 -20℃로 냉각하고 염화티오닐(0.074ml)로 처리했다. 반응혼합물을 -20℃에서 1.5시간동안 교반하고 침전을 여과건조했다.
6α-포름아미노-6β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란산(0.10g,0.25m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 트리에틸아민(0.13ml,0.9m몰)과 함께 크기 4A분자사 상에서 1시간에 걸쳐 교반했다. 결과 생성된 트리에틸암모늄염(0.90g,0.18m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 트리에틸아민(0.07ml,0.5m몰)과 함께 -20℃에서 앞서 제조된 활성화된 티아졸로 피리미딘 유도체(0.041g,0.18m몰)으로 처리했다.
반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 교반한 후 증발했다. 잔사를 중탄산나트륨용액에 용해시키고 초산에틸로 세척했다. 용액을 염화나트륨의 포화하고 pH 1.5로 산성화 한후THF, 초산에틸(1 : 1)로 추출했다. 추출액은 염수로 세척하고 건조하고 증발했다. 유리산을 중탄산나트륨으로 pH 6.5로 맞춘 물에 현탁시켰다. 용액을 여과하고 동결건조하여 이 나트륨염을 얻었다.(0.068g,48%)
Figure kpo00070
[실시예 15]
6α-포름아미노-6β-(D-2-(2-벤질아미노-4-하이드록시 피리미딘-5-일 카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]페닐실란산, 이나트륨염
2-벤질아미노-5-카복시-4-하이드록시피리미딘(0.06g,0.25m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 트리아텔아민(0.27ml)와 함께 -20℃로 냉각하고 염화티오닐(0.02ml,0.27m몰)로 처리했다. 용액을 -20℃에서 1시간동안 교반했다.
6α-포름아미노-6β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페닐실린산(0.108,0.2m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 트리에틸아민(0.13ml,0.9m몰)과 함께 실온에서 1.5시간동안 교반했다. 혼합물을 -20℃로 냉각하고 상기한 활성산 용액으로 처리하고, -10℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 물에 녹이고 초산에틸로 세척했다. 용액을 pH 1.5로 산성화하고 초산에틸로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 유리산을 중탄산나트륨을 사용하여 pH 6.5로 맞춘물에 현탁시켰다. 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 이 나트륨염(80mg,47%)을 얻었다 :
Figure kpo00071
[실시예 16]
6α-포름아미도-6β-[D-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일카보닐-아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]페니실란산, 이나트륨염
6α-포름아미도-6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]페니실란산(0.10g,0.25m몰)을 물(10ml) 및 아세톤(3ml)에 녹인 용액을 N중탄산나트륨용액을 사용하여 pH 7.5로 맞추었다. 2-옥소이미다졸리딘-1-일카보닐클로라이드(0.037g,0.25m몰)의 아세톤(3ml)용액에 첨가하고 반응혼합물을 pH 7.5에서 2시간 유리시켰다. 반응혼합물을 물로 희석하고 초산에틸로 세척한 후 pH 1.5로 산성화하고 초산에틸로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사물 pH 6.5의 물에 용해시키고 동결건조시켜 나트륨염을 얻었다.(54mg,40%)
Figure kpo00072
[실시예 17]
6α-포름아미도-6β-[D-2-(3-신나모일-3-메틸우레이도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-페니실란산, 나트륨염
6α-포름아미도-6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도) 페닐실란산(0.10g,0.25m몰)을 물(10ml) THF(3ml)에 녹인 용액을 중탄산나트륨용액으로 pH 7.5로 조정했다.
여기에 N-클로로카보닐-N-메틸신나미드(0.055g,0.25m몰)의 THF(3ml)중 용액을 첨가했다. 반응혼합물을 pH 7.5에서 2시간동안 교반하고 물로 희석하고 초산에틸로 세척했다. 반응혼합물을 pH 1.5로 산성화하고 초산에틸로 추출했다.
추출물을 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 유리산을 중탄산나트륨용액으로 pH 6.5로 맞춘 물에 용해 시키고 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 나트륨염을 얻었다(105mg,69%);
Figure kpo00073
[실시예 18]
6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일) 카보닐-아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도-페니실란산, 나트륨염
(a) D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)초산
D-3,4-디하이디록시페닐글리신(1.00g,5.46m몰)을 N,N-디에틸-1,1,1-트리메틸실릴아민(10ml)에 현탁시키고 80-90℃질소하에서 3시간동안 가열했다.
이 과정 마지막에 용해되지 않은 고체가 있게된다. 과량의 시약을 고진공하에서 증발제거하고 잔사를 무수테트라하이드로후란(10ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃에서 교반하고 4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카보닐클로라이드(1.23g, 1.1당량)을 그 일부에 첨가했다. 혼합물은 실온으로 되게한후 1시간동안 교반했다. 이 시간후 혼합물을 물에 붓고(pH 2)1 : 1n부탄올; 초산에틸로 추출했다. 수상을 염수 포화하고 동일한 용매혼합물로 2번 더 추출하고 추출액을 합해 황산나트륨상에서 건조했다. 증발하여 오일을 얻고 에테르로 연화하여 점착성있는 용매가 보지되어 있는 담갈색 고체 상태의 생성물을 얻었다.(1.9g,99%무시할 정도의 용매).
Rf 0.35(n : 부탄올 : 초산 : 물=4 : 1 : 1)
Figure kpo00074
(b) D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)초산
D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)초산(1.87g,5.33m몰)을 0℃질소하에서 무수테트라하이드로 후란(20ml)중에서 교반했다.
무수피리딘(1.36g,3.2당량)과 무수초산(1.36g, 2.5당량)을 첨가하고 교반을 계속했다. 약 0.5시간후 무수초산을 더 가하고 용액을 실온으로 되게했다. 이것을 초산에틸과 물의 혼합물에 붓고 수상을 pH 2로 산성화 했다. 유기상을 분리하고 수상을 초산에틸로 2번더 추출하고 총 추출물을 황산나트륨상에서 건조했다.
증발하여 황색고무질을 얻고 에테르 및 석유에테르로 연화하여 불순한 생성물을 얻었다. 이것을 클로로포름에 녹이고 과량의 무수에테르에 적가하여 정제했다. 생성된 고체를 여과하여 흔적량의 에테르가 점착되어 있는 바라던 디아세톡시산(1.78g,77%)을 얻었다. Rf 0.25(n-부탄올 : 초산 : 물=4 : 1 : 1)
Figure kpo00075
(c) 벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시-페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실라네이트
벤질 6β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐아미노]-6α-포름아미도 페니실라네이트를 분말아연-인산염완충액을 사용하여 보호기를 제거했다. 생성된 아미노에스테르(0.200g, 0.55m몰)를 무수디클로로 메탄(3ml)과 디사이클로헥실 카보디이미드(0.110g,1당량)에 녹였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 교반하면서 D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)초산(0.220g,1당량)의 무수디클로로메탄(3ml)중 용액을 1.7시간에 걸쳐 첨가했다. 용액이 곧 고체로 침전하기 시작하여 다시 실온으로 되었다. 3시간후 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과하고 여액을 증발건고했다. 에테르로 연화하여 고체를 얻고 실리카겔(40g)상에서 5%메탄올-클로로포름으로 용출시키면서 증발시키고 클로로포름-에테르로 재침전하여 거의 순순한 페니실린 에스테르를 얻었다.(0.140g,33%) Rf0.35(10%메탄올-클로로포름) :
Figure kpo00076
(d) 6β-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨
벤질 6β-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일]-2-(3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도-6α-포름아미도-페닐실라네이트(0.100g,0.131m몰)을 테트라하이드로후란 : 물(4 : 1,10ml)에 용해시킨다.
10%목탄상 팔라디움(0.050g)을 가하고 혼합물을 주위온도, 대기압하에서 1시간동안 수소화 했다. 이후,t,lc에 의해 출발물질이 검출되지 않았다. 촉매를 여과하고 물 및 테트라하이드로 후란으로 잘 세척했다.
여액에 2M나트륨 2-에틸헥사노에이트의 메틸이소부틸케톤(0.065ml)을 첨가하고 용액을 증발 건조했다. 잔사를 에테르로 연화하여 회백색 고체를 얻고 여과한 후 아세톤 및 에테르로 잘 세척한후 건조하여 표제 페니실린 나트륨염(0.060g,70%)을 얻었다.
Figure kpo00077
6β-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도-6α-포름아미도-페니실란의 아세톡시군을 서브틸리신 칼스베르그(Subtilisin Carlsberg)로 처리하여 제거하여 나트륨염을 얻었다.
[실시예 19]
6β-[D-2-[3-[2-(4-아미노설포닐페닐)아미노-4-하이드록시피리미딘-5-일)우레이도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 이나트륨염
4-[(5-아미노-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드(281mg)의 무수테트라하이드로후란(250ml)중 현탁액을 실온 질소하에서 교반하면서 트리에틸아민(101mg)으로 처리했다. 혼합물을 1시간동안 환류하고 0℃로 냉각한 후 포스겐의 톨루엔 용액으로 처리했다(12.5% W/V 1ml). 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 실온으로 되게 한후 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 결과생성된 혼합물을 진공농축시켜 약 50ml용량으로 했다.
6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페닐실란산(462mg)을 0℃에서 M중탄산나트륨의 수용액을 첨가하여 pH 를 7.5로 맞춘 50%수성 테트라하이드로후란(30ml)에 용해시켰다.
반응혼합물의 pH 가 7.0-7.5가 유지되도록 M중탄산나트륨 용액을 첨가하면서 이 용액을 0℃에 미리 생성된 아실화제로 처리하였다. 첨가후 반응혼합물은 0℃-5℃에서 0.5시간동안 교반하고 0.5시간에 걸쳐 실온으로 되게했다. 유기용매를 진공제거하고 수성잔사를 초산에틸(2x100ml)에테르(100ml)로 세척하고 초산에틸(50ml)과 에테르(50ml)존재하게 pH 2로 산성화 했다.
생성된 침전을 여과하고 모으고 에테르로 잘 세척한후 오산화인상에서 진공건조하여 불순한 생성물을 얻었다(200mg). 이고체를 물(20ml)에 현탁하고 1M중탄산나트륨 수용액으로 pH 7로 맞춘후 혼합물을 여과하고 여액을 동결건조하여 담갈색고체(162mg)를 얻었다. 실리카겔 60(230-400메쉬ASTM)상에서 초산에틸/프로판-2-올/몰 5 : 4 : 2로 용출시켜 크로마토그라피한 후 동결건조하여 6β-[D-2-[3-[2-(4-아미노설포닐페닐)아미노-4-하이드록시피리미딘-5-일]우레이도]-2-(4-하이드록시페닐아세트아미도-6β-포름아미도페니실란산 이나트륨염을 얻었다(52mg,7%) :
νmax(KBr) 1756, 1655, 1610, 1590, 1530br, 1410, 1385, 1340, 1215, 1158, 및 1100cm-: δ[(CD3)2SO+CD3OD+D2O 0.95, 1.31(6H,2S,2-C(CH3)2), 4.10(1H,S,3-H), 5.30(1H,S,5-H), 5.56(1H,S,NCHCO), 6.88 및 7.38(4H,2d,J8Hz,C6H4OH), 7.70 및 7.82(4H,2b,S,C6H4SO2NH2), 8.07(1H,brs,피리미디닐), 및 8.11(1H,S,CHO). MIC(㎍/ml)P. 미라빌리스 889 0.5
[실시예 20]
6α-포름아미도-6β-[D-2-[(3-(후란-2-일메틸렌아미노)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]페니실란산, 나트륨염
6β-[D-2-아미노-2(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α포름아미도페니실란산(0.23g)을 물(5ml) 및 테트라하이드로후란(5ml)에 현탁시키고 트리에틸아민을 첨가하여 pH 7.5로 맞춘후 생성된 용액을 교반하고 0-5℃로 냉각했다.
[3-(후란-2-일메틸렌아미노)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]
카보닐클로라이드의 테트라하이드로후란(10ml)중 현탁액을 적가하고 혼합물의 pH 를 트리에틸아민을 첨가하여 7.5로 맞추었다. 첨가를 끝내고 혼합물은 0-5℃에서 0.5시간동안 교반하고 유기용매를 감압하에 증발시켰다. 수성잔류물을 초산에틸로 2회, 디에틸에테르로 1회 세척하고 초산에틸(25ml)존재하게 5M 염산으로 pH 2로 산성화 시켰다. 상을 분리하고 수상을 초산에틸(25ml)로 더 추출하고 추출물을 합하고 pH 2에서 물로 세척하고, 물, 포화염수로 세척후 건조 황산마그네숨상에서 건조하고 유기용매를 감압하에 진공건조했다. 잔사를 중탄산나트륨(0.018g)을 함유하는 물(10ml)에 현탁하고, 혼합물을 여과하고 여액을 동결건조하여 표제화합물(0.137g)을 얻었다.
Figure kpo00078
[실시예 21]
6β-[D-2-(D-2-카보일아미노-3-페닐프로피온아미드)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포롬아미도페니실란산 나트륨염
D-2-카보모일아미노-3-페닐프로피온산(208mg)의 무수아세톤(10ml)중 현탁액을 무수조건하에 트리에틸아민(101mg)으로 처리하고 생성된 혼합물을 교반하고 -10℃--20℃로 냉각했다. 이소-부틸클로로포르메이트(136mg)을 가하고 혼합물을 -10℃--20℃에서 20분간 교반했다. 반응혼합물을 -40℃로 냉각하고 pH 7.5에서 아세톤(5ml)를 함유하는 6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미노)-6α-포름아미도페니실란산(462mg)의 빙냉수(20ml)용액에 첨가했다. 첨가후 반응혼합물을 0.5시간에 걸쳐 실온으로 되게한후 실온에서 1시간동안 교반했다.
유기용매를 진공증발시키고 수성잔류물을 초산에틸(2x50ml), 에테르(50ml)로 세척하고 초산에틸(250ml)와 에테르(25ml)존재하에 5M 염산으로 pH 2로 산성화했다. 결과 생성된 백색침전을 여과하여 모으고 에테르로 잘 세척하고 오산화인 상에서 진공건조했다. 건조된 고체를 물(25ml)에 현탁시키고 1M중탄산나트륨수용액으로 pH 6.5로 맞춘후, 혼합물을 여과하고 여액을 동결건조하여 불순한 생성물 296mg을 얻었다. 이 물질 200mg을 실리카겔 60(230-400메쉬ASTM)상에서 초산에틸/프로판-2-올/몰,5 : 3 : 1로 용출시키면서 크로마토그라피하여 6β-[D-2-(D-2-카바모일아미노-3-페닐프로피온아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산 나트륨염(117mg,19%)을 동결건조후 얻었다. νmax(KBr) 1765, 1645br, 1600br, 1512, 1385, 1265, 1210 및 1178cm-1: δ(D2O)0.89, 1.21(6H,2S,2-C(CH3)2), 2.94(2H,m,CH2), 4.07(1H,S,3-H), 5.22(1H,S,5-H), 5.48(1H,S,NCHCO), 6.75-6.90 및 7.05-7.40(9H,m,C6H5및 C6H4) 및 8.05(1H,S,CHO). MIC(㎍/ml) P. 미라빌리스 889 2.5
[실시예 22]
6β-[2-[(쿠마린-3-일)카보닐아미노]2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
(a) 쿠마린-3-카보닐클로라이드
쿠마린-3-카복실산(2.1g,10m몰)을 무수디클로로메탄(10ml)에 현탁시키고 염화티오닐(5ml)과 함께 2시간동안 환류하에 가열했다. 이후 소량의 불용성물질을 여별하고 석유에테르 60-80℃(35ml)를 여액에 첨가했다. 산성염화물을 여과하고 에테르로 세척한 후 건조했다.(1.63g,71%) 융점 138-41℃ :
(b) 나트륨 6β-[2-[(쿠마린-3-일)카보닐아미노]νmax(CHCl3) 1790, 1740, 1610, 1570cm-1: δ(CDCl3)7.30-8.10(4H,m,페닐), 8.95(1H,S,쿠마린4-H). 2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]6α-포름아미도 페니실라네이트
6β-[2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]6α-포름아미도페니실란산(0,100g,0.25m몰)을 물(5ml)에 현탁시키고 교반하면서 0℃로 냉각했다.
쿠마린-3-카보닐클로라이드(0.060g,1.2당량)의 테트라하이드로후란(2ml)중 용액을 첨가하고 M중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 8.0-8.5로 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 되게하고 1시간동안 교반을 계속했다. 이후 물(5ml)를 더 가하고 용액을 매번 소량의 물로 후세척하면서 초산에틸로 2회 세척했다.
수용액을 염화나트륨으로 포화하고 2M 염산으로 pH 2로 산성화한후 1 : 1초산에틸 : 테트라하이드로후란(2x20ml)으로 추출하였다. 총 추출물을 염수로 2회 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 증발 건고하여 산성형태의 생성물을 얻었다.(0.170g). 이것을 아세톤에 용해시키고 여과한 후 1.89M나트륨-2-에틸헥사노에이트의 메틸이소부틸케톤(0.13ml, 1당량)중 용액을 첨가하고 이어 에테르를 가해 완전침전 시켰다. 표제의 페니실란염을 여과하고 아세톤 및 아테르로 세척하고 건조했다(0.110g,73%)
Figure kpo00079
[실시예 23]
벤질 5β-[D-2-[4-벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
(a) 벤질 6α-아미노-6β-[D-2-[4-벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미도]페니실라네이트
벤질 6β-[D-2-[4-벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미도-6α-(메틸티오)페니실라네이트(0.460g)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(7ml)중 용액을 질소하에서 교반한후 -40℃로 냉각했다.
초산제이 수은(0.81g)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml)중 용액을 첨가하고 이어 암모니아(0.011g)의 N,N-디메틸포름아미드(0.58ml)용액을 첨가했다. 반응혼합물을 -50- -10℃에서 1시간동안 교반하고 이어 초산에틸과 물로 분별하고 유기상을 물로 4번, 염수로 1번 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 농축시켰다.
잔사를 실리카겔 60(230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸/헥산 1 : 1로 용출시키면서 크로마토그라피하여 α-아미노-6β-D-2-[4-벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미도 페니실라네이트를 얻었다(0.285g).
Figure kpo00080
(b) 벤질 6β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6α-아미노-6β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미도]페니실라네이트(0.256g)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 아르곤하에서 교반하고 0℃로 냉각했다. 이것을 피리딘(0.26ml)으로 처리하고 무수포름초산(0.13ml)으로 처리한후 3시간에 걸쳐 실온으로 되게 했다. 결과 생선된 용액을 0.5N 염산으로 세척하고 희중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조했다. 용액을 농축하고 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸/헥산1 : 1으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 벤질 6β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트(0.230g)을 무색포말상태로 얻었다 :
Figure kpo00081
(c) 벤질 6β-[D-2-아미노-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실라네이트
벤질 6β-[D-2-[4-벤질옥시카보닐옥시)-페닐]-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트(0.200g)의 테트라하이드로후란(10ml)중 용액을 실온에서 교반하고 M-KH2PO4수용액 2ml로 처리한 후 산으로 금방 세척한 아연분말(0.400g)로 처리했다. 교반을 탈보호가 끝날때까지(약4시간)계속하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 농축시키고 초산에틸과 염수로 분리하고 초산에틸 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 벤질 6β-[D-2-아미노-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)-페닐]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트를 얻었다.
(d) 벤질 6β-[D-2-아미노-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6α-[D-2-아미노-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트를 상응하는 N-트리클로로에톡시카보닐 유도체(0.200g)로부터 제조한 후 무수테트라하이드로후란(5ml)에 용해시켰다. 이를 0℃질소하에서 교반하고 4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카보닐클로라이드(0.050g)으로 처리했다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 되게하고 농축했다. 잔사를 초산에틸에 녹이고 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 60(〈230메쉬ASTM)상에서 크로마토그라피하여 벤질 얻었다(0.055g) :
Figure kpo00082
[실시예 24]
6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-[(3-메틸설포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]페니실란산, 나트륨염
(a) 벤질 6β-[D-2-아미노-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6β-[D-2-아미노-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트를 그의 N-트리클로로에톡시카보닐 보호 전구제(0.400g)로부터 제조했다. 아미노화합물의 무수 테트라하이드로후란(10ml)중 용액을 0℃질소하에서 교반하고 3-(메틸설포닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐클로라이드(0.112g) 및 피리딘(0.050g)으로 각기 처리했다.
냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동인 교반했다. 이것을 농축하고 초산에틸에 용해하고 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조했다. 실리카젤 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸로 부터 초산에틸/에탄올 19 : 1비로 용출시키면서 크로마토그라피에서 벤질 6β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[3-메틸설포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트를 무색 유리질로서 얻었다.(0.150g) :
Figure kpo00083
(b) 6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-[(3-메틸설포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]페니실란산, 나트륨염
10%목탄상 팔라디움 촉매(0.100g)의 디옥산(10ml)과 물(2.5ml)중 현탁액을 15분동안 미리 수소화 시켰다. 여기에 벤질 6β-[ㅇ-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(3-메틸설포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트(0.100g)의 디옥산(2.5ml)중 용액을 가하고 탈보호가 완결될때까지(약2시간)대기압하에서 수소화를 수행했다. 결과 생성된 혼합물은 중탄산나트륨(0.010g)의 수용액(1ml)으로 처리하고 여과했다. 디옥산을 여액으로부터 증발시키고 남은 수용액을 초산에틸로 세척했다. 수용액을 동결건조하여 6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-[(3-메틸설포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]페니실란, 나트륨염,(0.074g)을 얻었다;
Figure kpo00084
[실시예 25]
6β-[D-2-[(5-에톡시카보닐 이미다졸-4-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
(a) 벤질 6β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(5-에톡시카보닐이미다졸-4-일)카보닐아미노]아세트아미도)-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6β-[D-2-아미노-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트를 N-트리클로로에톡시카보닐유도체(0.400g)로부터 제조하고 무수 디클로로메탄(15ml)에 용해시켰다.
여기에 디에틸 5,10-디옥소-5,10-디하이드로디이미다조[1,5-a; 1'5'-d]피라진-1,6-디카복실레이트(0.24g)과 피리딘(0.039g)을 가하고 혼합물을 실온에서 3일간 교반했다. 생성물을 원심분리하여 고체를 제거하고 상동액을 농축하고 실라카겔 60(〉230메쉬와 230-400메쉬 ASTM의 1 : 1혼합물)상에서 클로로포름/에탄올 1 : 0에서 4 : 1로 용출액의 비율을 달리하여 용출시키면서 크로마토그라피하여 벤질 6β-[D-2-[4-(벤질 옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(5-에톡시카보닐이미다졸-4-일)카보닐아미노]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트를 결정성 고체상태로 얻었다.(0.162g) :
Figure kpo00085
(b) 6β-[D-2-2-[(5-에톡시카보닐이미다졸-4-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
10%목탄상 팔라디움 촉매(0.070g)의 디옥산(10ml)과 수(2.5ml)중 현탁액을 15분동안 미리 수소화했다. 벤질 6β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(5-에톡시카보닐이미다졸-4-일)카보닐아미노]-6α-포름아미도페니실라네이트(0.070g)의 디옥산(5ml)중 용액을 가하고 혼합물을 대기압하에서 3시간동안 수소화하면 박층 크로마토그라피에 의해 반응이 완결된 것으로 나타난다. 중탄산나트륨(0.0074g)의 수용액(1ml)을 가하고 촉매를 여과제거했다. 결과 생성된 용액을 소량으로 증발하고 디옥산을 제거하고 초산 에틸로 세척하고 동결건조하여 6β-[D-2-[(5-에톡시카보닐이미다졸-4-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염을 무색고체상태로 얻었다(0.050g);
Figure kpo00086
[실시예 26]
6β-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
(a) 벤질 6β-[DL-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-(메틸티오), 페니실라네이트
벤질6β-아미노-6α-(메틸티오)페니실라네이트(1.46g)과 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.92g)의 디클로로메탄(25ml)중 용액을 교반하고 0-5℃로 냉각하고 [DL-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)초산(1.35g)의 아세톤(5ml) 및 디클로로메탄(25ml)중 용액으로 1시간에 걸쳐 적가하여 처리했다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 되게하고 실온에서 18시간동안 교반했다. 침전된 N,N'-디사이클로헥실우레아를 여과하여 제거하고 디클로로메탄(20ml)으로 세척했다. 유기여액을 진공농축하고 잔사를 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸로 용출하면서 크로마토그라피하여 표제화합물(1.291g)을 얻었다;
Figure kpo00087
(b) 벤질 6α-아미노-6β-[DL-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트
벤질 6β-[DL-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-(메틸티오)페니실라네이트(1.3g)의 N,N-디메틸포름아미드(13ml)중 용액을 -40℃질소하에서 냉각하고 교반했다. 초산제이수은(0.63g)과 암모니아의 N,N-디메틸포름아미드(2.2ml,16mg/ml)용액을 각기 첨가한후 혼합물을 -20--40℃에서 0.5시간동안 교반했다. 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 하고 초산에틸(100ml)로 희석했다.
혼합물을 여과하고 여액을 물, 포화염수로 5회 세척하고 건조황산나트륨상에서 건조했다. 용액을 진공농축시켜 표제화합물(1.16g)을 얻었다;
Figure kpo00088
(c) 벤질 6β-[DL-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
피리딘(1.5ml)를 벤질 6α-아미노-6β-[DL-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트(1.16g)의 디클로로메탄(20ml)중 용액에 0-5℃에서 첨가하고 용액을 무수포름초산으로 처리한후 혼합물을 0-5℃에서 1시간동안 교반하고 0.5시간에 걸쳐 실온으로 했다. 이것을 염산, 희중탄산나트륨, 물, 포화염수로 세척하고 건조황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용액을 진공농축하고 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸로 용출하면서 크로마토그라피하여 분리된 부분 입체이성체 를 얻었다.
Figure kpo00089
(d) 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염.
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트(280mg)의 물(20ml)을 함유하는 테트라하이드로후란(20ml)중 액을 10%탄소상 팔라디움(280mg)상에서 4시간동안 수소화했다. 촉매를 여과하여 제거하고 테트라하이드로후란으로 세척하고 여액 및 세액을 합하여 진공농축했다. 수성잔사를 초산에틸로 처리하고 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정했다. 상을 분리하고 수상을 초산에틸 에테르로 세척하고 초산에틸 존재하에 5M 염산을 사용하여 pH 2로 산성화했다.
상을 분리하고 수상을 초산에틸로 더 추출하고 추출물을 모아 pH 2에서 물로 세척하고 포화염수로 세척한후 건조황산마그네슘상에서 건조했다.
용액을 증발하고 진공건조하여 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산(70mg)을 얻었다. 산을 물(30ml)에 현탁하고 M중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 6.1로 맞추고 15분후 혼합물을 여과하고 여액을 동결건조하여 표제화합물(58mg)을 얻었다;
Figure kpo00090
[실시예 27]
6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염.
벤질 6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트(390mg)의 물(2ml)를 함유하는 테트라하이드로후란(25ml)중 액을 10%탄소상 팔라디움(390mg)상에서 2시간동안 수소화 했다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 새로운 촉매(390mg)상에서 2시간더 수소화했다. 촉매를 여과하여 제거하고 테트라하이드로후란으로 잘 세척한 후 여액 및 세액을 합하여 진공농축하고 농축한 잔사를 초산에틸로 희석했다. 혼합물의 pH 를 M중탄산나트륨을 사용하여 7.5로 맞추고 상을 분리했다. 수상을 초산에틸로 세척하고 초산에틸 존재하에서 2M 염산을 사용하여 pH 2로 산성화했다. 상을 분리하고 수상을 초산에틸로 더 추출하고 추출물을 모아 pH 2에서 물로 세척하고 포화염수로 세척한 후 건조황산마그네슘상에서 건조하고 용액을 진공에서 증발건고하여 6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산(143mg)을 얻었다. 이것을 물(30ml)에 현탁하고 M-중탄산나트륨으로 pH 6.5로 맞추고 혼합물을 여과하고 여액을 동결건조하여 표제 화합물(155mg)을 얻었다;
Figure kpo00091
[실시예 28]
6β-[D-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산
(a) 벤질 6α-(메틸티오)-6β-[DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트
벤질 6β-아미노-6α-메틸티오페니실라네이트(3.52g)과 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(2.26g)의 아세톤(200ml)중 용액을 교반하고 0-5℃로 냉각한후 1시간에 걸쳐 [DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(티엔-2-일)초산(3.26g)의 아세톤(20ml)용액을 적가하여 처리했다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 상온으로 되게 하고 실온에서 18시간동안 교반했다. 침전된 N,N'-디사이클로헥실우레아를 여과하여 제거하고 아세톤으로 세척하고 건조했다(1.67g)여액 및 세액을 모아 진공에서 증발 건고했다.
실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 20%초산에틸의 사이클로헥산액으로 용출하면서 크로마토그라피하여 표제화합물(5.1g)을 얻었다;
Figure kpo00092
(b) 벤질 6α-아미노-6β-[DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트
벤질 6α-(메틸티오)-6β-[DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트(5.1g)을 N,N-디메틸포름아미드(6ml)에 용해하고 0-5℃로 냉각하고 초산제이수은(2.4g)으로 처리하고 암모니아(26mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6ml)액으로 처리했다. 이것을 0-5℃에서 15분간 교반하고 초산에틸(150ml)로 희석하고 여과한 후 상을 분리했다. 초산에틸층을 물, 포화염수로 5회 세척하고 건조황산마그네슘상에서 건조하고 진공에서 증발 건고했다. 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 50% 초산에틸의 사이클로헥산용액으로 용출시킨면서 크로마토그라피시켜 표제화합물을 얻었다.(3.3g)
Figure kpo00093
(c) 벤질 6α-포름아미도-6β-[DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트 벤질 6α-아미노-6β-[DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트(3.0g) 디클로로메탄(25ml)중 용액을 0.5℃질소하에서 피리딘(3.7ml)으로 처리하고 이어 무수포름초산(1.72ml)으로 처리했다. 0-5℃에서 0.5시간후 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 되게하고 M-염산, M-중탄산나트륨수용액, 포화염수로 세척하고, 건조황산마그네슘상에서 건조하여 진공에서 증발건고했다. 부분입체이성체 를 Prep-500/실리카컬럼을 고정상으로 하고 50%초산에틸의 사이클로헥산액을 용출액으로 하는 Waters Prep 500고성능 액체크로마토그라피를 사용하여 정제하고 분리했다. 측쇄에 D-배위를 갖는 물질이 우선 용출되었다(1.15g);
Figure kpo00094
(d) 6β-[D-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산
벤질 6α-포름아미노-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트(645mg)을 테트라하이드로후란(10ml)에 용해시키고 용액을 물(2ml)로 희석한후 10% 탄소상 팔라디움(650mg)상에서 4시간동안 수소화했다. 촉매를 여과하여 제거하고 테트라하이드로후란 및 물로 세척하고 여액과 세액을 합한후 농축하고 초산에틸과 에테르로 잘 세척하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다(175mg);
Figure kpo00095
[실시예 29]
6β-[L-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산
벤질 6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(티엔-2-일)아세트아미도]페니실라네이트(0.33g)을 테트라하이드로후란(10ml)에 용해시키고, 물(5ml) 및 에탄올(3ml)로 희석하고 10%탄소상 팔라디움(0.33g)상에서 1시간동안 수소화했다. 촉매를 여과하여 제거하고 새로운 10%탄소상 팔라디움을 반응 혼합물에 첨가했다. 1시간후 촉매를 여과에 의해 제거하고 테트라하이드로후란, 물 및 에탄올로 세척하고 여액 및 세액을 합하여 농축했다. 잔사를 초산에틸 및 에테르로 세척하고 동결건조하여 표제화합물(94mg)을 얻었다;
Figure kpo00096
[실시예 30]
6β-[(2R,3S)-3-벤질옥시-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]부티르아미도]-6α-포름아미도 페니실란산, 나트륨염
(a) (2R, 3S)-3-벤질옥시-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]부티르산
O-벤질-D-트레오닌(0.92g,4.4m몰)(D 이성체 를 설명한 T. Mizoguchi, G, Levin, D,W,Woolley, J. M. Stewart, J. Org. Chem, 1968, 33, 903의 방법에 의해 제조)을 물(20ml)에 현탁시키고 pH 를 9.5로 맞추어 거의 완전한 용액을 얻었다. 이것을 0℃로 냉각하고 4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카보닐클로라이드(1.00g,4.9m몰)의 AR 아세톤(10ml)중 용액을 적가하면서 교반했다. 용액이 다시 실온으로 되는 동안 염기를 더 참가하여 pH 9.5로 유지시켰다. 2시간후 용액을 pH 2로 산성화하고, 아세톤을 증발제거했다.
유성 생성물을 초산에틸(3x50ml)로 추출하고 총 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다.
증발하여 흔적량의 용매를 보지하는 무색 비결정성 포말 형태의 표제산(1.36g,82%)을 얻었다; Rf0.35 클로로포름 : 메탄올 : 초산 : 17 : 2 : 1
Figure kpo00097
(b) 벤질 6β-[(2R,3S)-3-벤질옥시-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐부티아미도]-6α-(메틸티오)페니실라네이트
앞서의 산벤질에테르(1.29g,3.42m몰)을 무수 디클로로메탄(7ml)에 용해한후 이것을 0℃에서 0.5시간에 걸쳐 교반하면서 벤질 6β-아미노-6α-(메틸티오)페니실라네이트(1.20g, 3.4m몰) 및 디사이클로헥실카보디-이미드(0.70g,3.4m몰)의 디클로로메탄(5ml)중 용액에 적가했다. 혼합물을 실온으로 되게한후, 교반을 하룻밤 계속했다. 16시간후 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과하여 제거하고 여액을 증발건고했다. 잔사를 초산에틸에 녹이고 여과액을 물 및 0.5M 염산, 물, 포화중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조했다.
증발하여 불순한 생성물을 얻고 이를 실리카겔상(120g)에서 2% 클로로포름중 메탄올로 용출하면서 크로마토그라피하여 표제의 6α-(메틸티오)페니실린에스테르를 무색 바삭한 포말로 얻었다. (0.059g,24%); Rf0.60(10% 메탄올-클로로포름)
Figure kpo00098
(c) 벤질 6β-[(2R,3S)-3-벤질옥시-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]부티르아미도]-6α-아미노페니실라네이트
앞서의 6α-메틸티오유도체(0.59g,0.83m몰)을 무수디메틸포름아미드(6.4ml)에 용해하고 질소하 -40℃에서 교반한후 초산제이수은(0.26g, leq)과 암모니아(0.016g,leq)의 디메틸포름아미드(1ml)중 용액을 첨가하고 혼합물을 실온으로 되게한후 1.5시간동안 교반했다. 초산에틸과 물 사이로 분리한 후 유기상을 분리하고 물(4회) 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조했다. 증발시켜 직접 사용하기에 충분할 정도의 순도를 가진 바삭한 황색포말 상태의 6α-아미노페니실린(0.44g)을 얻었다. Rf0.4(10% 메탄올-클로로포름)
Figure kpo00099
(d) 벤질 6β-[(2R,3S)-3-벤질옥시-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]부티르아미도]-6α-포름아미노 페니실라네이트
앞서 6α-아미노유도체(0.42g, 0.62m몰)을 디클로로메탄(5.5ml)에 용해하고 0℃에서 무수피리딘(0.49ml, 10당량)과 무수포름초산(0.25ml, 5당량)을 첨가하면서 교반했다. 용액을 실온으로 되게한후 1시간동안 교반했다. 이것을 0.5M 염산과 유기 상층을 만들기에 충분한 양의 초산에틸 사이로 분리시켰다.
유기상 분리하고 0.5M 염산, 물, 포화중탄산나트륨, 물 및 염수로 더 세척한후 황산나트륨상에서 건조했다. 증발하고 실리카겔(40g)상에서 2%메탄올-클로로포름으로 용출하면서 크로마토그라피하여 황색고체를 얻었다.
생성물이 풍부한 분획물을 증발하고 에테르로 연화하여 표제의 6α-포름아미도 페니실린을 백색 반고체상태로 얻었다(0.25g, 57%); Rf0.35(10% 메탄올-클로로포름);
Figure kpo00100
(e) 6β-[(2R,3S)-3-벤질옥시-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]부티르아미도]-6α-포름아미노 페니실란산, 나트륨염
앞서의 6α-포름아미도 벤질에스테르(0.23g,0.32m몰)을 테트라하이드로후란 : 물(10 : 4 : 12에 용해하고 10%목탄상팔라디움 촉매(0.15g)을 가한후 혼합물을 3시간 후에 한번 여과하고 촉매를 갈아준후 총6시간동안 수소화했다. 이후 촉매를 여과하여 제거하고 두 용매 모두로 잘 세척한후 여액을 농축시켜 테트라하이드로후란을 제거하고 초산에틸과 M중탄산나트륨 용액(2번)사이로 분리했다. 수상을 2M 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하고 생성물을 테트라하이드로후란 : 초산에틸(3번 1 : 1)로 추출했다. 유기추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 증발건고했다. 잔사를 아세톤에 용해하고 2M나트륨 2-에틸헥사노에이드의 메틸이소부틸케톤중 용액을 첨가하여 그의 나트륨염으로 전환시켰다. 이과정에서 표제 페니실린을 얻었다.(90mg,55%)0.45(n-부탄올 : 초산 : 물, 4 : 1 : 1)
Figure kpo00101
[실시예 31]
벤질 6β-아미노-6α-포름아미드 페니실라네이트
(a) 벤질 6β-(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6α-(메틸티오)페니실라네이트
벤질 6β-아미노-6α-(메틸티오)페니실라네이트(3.52g, 10m몰)을 0℃에서 무수피리딘(1.22ml,1.5당량)의 무수디클로로메탄(20ml)중 용액과 함께 교반하고, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(2.20g), 1.5당량의 동량용매중 용액을 0.25시간에 걸쳐 적가했다. 결과 생성된 혼합물은 실온으로 되게 한후 초산 에틸(50ml)와 0.5M 염산(30ml)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 0.5M 염산(2X), 물, 포화중탄산나트륨용액, 물 및 염수로 더 세척한후, 황산나트륨상에서 건조했다. 증발시켜 보호된 6α(메틸티오)유도체는 바삭한 무색포말 형태로 얻었다.(5.17g,98%). Rf0.80(10% 메틴올-클로로포름);
Figure kpo00102
(실측치 : M+, 525,9943. C19H21Cl3N2O5S2이론치 M, 525.9940).
(b) 벤질 6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6α-아미노페니실라네이트
벤질 6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6β-(메틸티오)페니실라네이트(5.15g, 9.76m몰)을 무수 디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고 교반하면서 -40℃로 냉각했다. 이 용액에 초산제이수은(3.15g,1당량)을 첨가하고 이어 무수암모니아(0.17g, 1당량)의 무수디메틸포름아미드(6ml)중 용액을 첨가했다. 결과 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 되게한후 초산에틸(100ml)과 물(50ml)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고 물(4X) 및 염수로 더 세척한후 황산나트륨상에서 건조했다. 증발시켜 더 정제하지 않고 사용할 수 있는 미황색 포말상태의 6α-아미노페니실린을 얻었다. (4.44g,89%). Rf0.65(100% 메탄올-클로로포름)
Figure kpo00103
(c) 벤질 6β-(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6α-포름아미노 페니실라네이트
벤질 6β-(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6α-아미노페니실라네이트(4.40g, 8.86m몰)을 0℃무수디클로로메탄(30ml)중에서 교반했다. 여기에 무수피리딘(6.95ml, 10당량)과 무수포름초산(3.51ml, 10당량)을 첨가했다. 결과 생성된 미황색용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 되게한후 0.5M 염산(2x10ml)물, 포화중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 더 세척하고 황산나트륨상에서 건조했다. 증발하여 불순한 생성물을 얻고, 이를 실리카겔(350g)에서 2%에탄올,-크로로포름으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 바라던 -6α-포름아미도페니실린(3.03g, 65%)을 얻었다. 이것을 에테르로 연화하여 결정하였다. 융점 132-4℃; Rf) 0.45(10% 메탄올-클로로포름)
Figure kpo00104
(실측치 : C, 43.6; H, 4.1; N, 7.85%. C19H20Cl3N3O6S 이론치 C, 43.5; H, 3.8; N, 8.0%).
(d) 벤질 6β-아미노-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6α-포름아미도-페니실라네이트(1.44g,2.75m몰)을 테트라히으드로후란(45ml)과 M.인산이수소나트륨(9ml)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 상온에서 교반하고 염산 및 물로 세척하여 새로 활성화시킨 분말아연(2g)을 첨가했다.
혼합물의 pH 를 2M 염산을 첨가하여 4.5로 유지시켰다. 반응과정을 t,l,c로 감시한 결과 4시간후 더이상 출발물질이 나타나지 않았다. 아연을 여과해 버리고, 여액을 초산에틸과 물 사이로 분리했다. 유기상을 분리하고 물 및 염수로 더 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 출발시켜 불순한 생성물을 미황색고무질 상태로 얻었다.(0.66g,84%) : Rf0.30(10% 메탄올-클로로포름)이 물질은 이형태로는 불안정하다. 그러나 이것은 초산에틸용액을 화학양론적양의 톨루엔-P-설폰산과 섞어 슬러리 상태로 만들어 줌으로써 그의 결정성 톨루엔-P-설폰산염으로 전환될수 있다. 이런식으로 불순한 유리염기0.44g(1.26m몰)로부터 톨루엔-P-설폰산염 상태의 6β-아미노유도체 0.44g(67%)을 얻었다. 이염은, n.m.r목적으로 d4-메탄올 또는 d6-디메틸설폭사이드중에 용해시켜야 하며 후에 쉽게 분해가 일어난다. 그러나 염을 데시케이터에 1주일간 방치한후 얻은 유리염기는 우수한 순도를 갖는다 : 상기한 바와 같은 Rf치
Figure kpo00105
[실시예 32]
6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-[3-[4-하이드록시-2-(페닐아미노)피리미딘-5-일]우레이도]아세트아미도]페니실란산, 나트륨염
6β-[D-2-아미도-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페닐실란산(0.20g)을 물(20ml)에 현탁하고 트리에틸아민을 첨가하여 pH 7.5로 맞추었다.
결과 생성된 용액을 교반하고 0-5℃로 냉각한 다음 트리에틸아민을 첨가하여 pH 를 7-7.5로 유지시키면서 [4-하이드록시-2-(페닐아미노)피리미딘-5-일]아미노카보닐 클로라이드(0.114g)을 조금씩 첨가했다. 혼합물을 0-5℃에서 0.5시간동안 교반한후 감압하에 농축시켰다. 수성잔사를 초산에틸(25ml) 및 디에틸에테르로 2회 세척하고 초산에틸(25ml)존재하게 5M 염산으로 산성화했다. 결과 생생된 침전을 여과하여 모으고 물, 초산에틸, 디에틸에테르로 세척하고 중탄산나트륨(0.018g)을 함유하는 물(10ml)에 현탁시키고 혼합물을 여과하고 여액을 동결건조하여 표제화합물을 얻었다(0.15g);
Figure kpo00106
[실시예 33]
6β-[2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도]6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
미쓰비스 WH-105상의 서브틸리신 알카라제(Subtilisin alcalase)를 물로 완전히 세척하여 흔적량의 상등하는 완충액을 제거했다.
6β-[2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산, 나트륨염(100mg, 0.143m몰)의 수(10ml)용액을 교반한후 여기에 실온에서 습윤시킨 수지 결합 효소(2g)을 첨가했다. pH 는 7.5-8.0인 것이 효과적이다.
1시간후 수지를 여과하여 제거하고 여액을 염화나트륨으로 포화한후 2M 염산으로 pH 2로 맞추면서 동시에 초산에틸; 테트라하이드로후란(1 : 1 3×20ml)중에 추출했다. 총 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 증발건고한후 물(5ml)에 현탁시켰다. 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 를 6.5로 조정하니 맑은 용액이 얻어졌다. 증발후 아세톤과 함께 연화하고 여과한후 아세톤 및 에테르로 세척하고 건조하여 디하이드록시페니실린 나트륨염(40mg,45%)을 얻었다 : Rf0.15(n-부탄올 : 초산 : 물,4 : 1 : 1)
Figure kpo00107
[실시예 34]
7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포란산, 트리플로로초산염
(a) t-부틸-7α-메틸티오-7β-(트리클로로에톡시카보닐-아미노)세팔로스포라네이트
t-부틸-7β-아미노-7α-(메틸티오)세팔로스포라네이트(6.92g,18.5m몰)의 디클로로메탄(50ml)용액을 피리딘(2.2ml, 27.2m몰)과 함께 0℃로 냉각하고 0.5시간에 걸쳐, 2,2,2,-트리클로로에틸 클로로포르메이트(2.5ml, 18.5m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액으로 적가하여 처리했다. 일단 첨가를 끝낸후, 반응물을 5분간 교반하고 N 염산, 염수로 세척한후 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 거의 순수한 생성물을 얻었다.(9.86g,97%)
Figure kpo00108
(b) t-부틸-7α-아미노-7β-(트리클로로에톡시카보닐아미노)-세팔로스포라네이트
t-부틸-7α-메틸티오-7β-트리클로로에톡시카보닐아미노-세팔로스포라네이트(9.86g,17.9m몰)의 디메틸포름아미드(60ml)중 용액을 -40℃에서 초산제이수은(5.72g,17.9m몰)의 디메틸포름아미드(10ml)중 용액으로 처리하고 이어 암모니아(0.30g,17.9m몰)의 디메틸포름아미드(15ml)용액으로 처리했다. 반응혼합물을 1.5시간에 걸쳐 0℃로 하고 초산에틸에 부은후, 물, 염수로 잘 세척하고 건조하고 증발시켜 표제화합물(8.0g, 86%)을 얻었다;
Figure kpo00109
(c) t-부틸-7α-포름아미도-7β-(트리클로로에톡시카보닐아미노)-세팔로스포라네이트
디클로로메탄(60ml)중 용액을 0℃로 냉각하고 피리딘(13ml, 0.16몰)으로 처리한후 무수포름초산(6.5ml, 0.082몰)으로 처리했다. 반응혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반하고 N 염산으로 세척한후 포화중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 건조하고 증발시켜 표제의 화합물을 얻었다.(8.13g, 96%)
Figure kpo00110
(d) t-부틸-7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
t-부틸-7α-포름아미노-7β-(트리클로로에톡시카보닐아미노)-세팔로스포라네이트(8.13g,14.9m몰)의 테트라하이드로후란(100ml)중 용액과 M인산이수소칼륨용액(20ml)를 5N 염산 및 물로 세척하여 새로 활성화 시킨 아연분말(15g)과 함께 교반했다.
6시간후 반응혼합물은 여과하고 테트라하이드로 후란을 증발시켰다. 잔사를 초산에틸로 희석하고, 물, 염수로 세척한후 건조하고 증발했다. 불순한 물질을 초산에틸/헥산으로 재결정하여 생성물을 얻었다.(2.5g,45%); 융점 166-170℃(분해)
Figure kpo00111
(실측치 : C; 48.5, H; 5.9, N; 11.4%, C15H21N3O6S이론치 : C; 48.5, H; 5.7, N; 11.3%).
(e) 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포란산, 트리플로로초산염
t-부틸-7β-아미노-7α-포름아미도 세팔로스포라네이트(0.10g, 0.23m몰)의 트리플로로초산(5ml)중 용액을 실온에서0.5시간동안 교반했다. 용액을 증발건조하고 잔사를 에테르로 연화후 고형생성물을 여과하고 건조했다(0.083g, 72%)
Figure kpo00112
[실시예 35]
7β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-7α-포름아미도세팔로스포란산, 트리플로로초산염
(a) t-부틸-7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-페닐-아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-페닐초산(0.126g,0.5m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 t-부틸-7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.186g,0.5m몰)과 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.113g,0.55m몰)를 디클로로메탄(15ml)에 넣어 교반한 용액에 천천히 적가했다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 여과하고 증발건고했다. 잔사를 초산에틸에 용해하고 여과하고 희염산, 희중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척한후 황산마그네슘상에서 건조했다. 용액을 증발 건조하고 불순한 생성물을 실리카겔60(〈230 메쉬)상에서 초산에틸/헥산 1 : 1로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다.(0.100g, 33%)
Figure kpo00113
(b) 7β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-7α-포름아미도세팔로스포란산, 트리플로로초산염
t-부틸-7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미도)-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.087g,0.144m몰)의 트리플로로초산(5ml)중 용액을 실온에서 0.5시간 방치한 후 증발건조하고 톨루엔으로 처리하고 재증발시켰다. 잔사를 에테르로 연화하고 결과 생성된 고체를 여과하고 에테르 및 초산에틸로 잘 세척했다. 이것을 진공건조하여 미황색고체상태의 생성물을 얻었다.
Figure kpo00114
[실시예 36]
7β-[(D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
(a) t-부틸-7β-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미도]-2-페닐아세트아미도]-7α-(메틸티오)세팔로스포라네이트
D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐초산(0.48g,1.5m몰)의 디클로로메탄(30ml)중 용액을 염화옥살릴(0.38g,3m몰)으로 처리하여 그의 산염화물로 전환시켰다. 실온에서 1시간동안 교반한 다음 반응용액을 증발건조했다. 결과 생성된 디클로로메탄 중의 산 클로라이드(20ml)를 t-부틸-7α-아미노-7β-(메틸티오)세팔로스포라네이트(0.56g,1.5m몰)과 크기 4A분자사(3.0g)를 디클로로메탄(25ml)에 넣어 교반한 혼합물에 0℃에서 적가했다. 혼합물은 0-5℃에서 0.5시간, 실온에서 2시간동안 교반한후 여과하고 증발건고했다. 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에 초산에틸/헥산 2 : 1로부터 초산에틸을 통해 용출시키면서 크로마토그라피하여 바라는 생성물을 얻었다. (0.61g,60%)
Figure kpo00115
(b) t-부틸-7α-아미노-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미도)-2-페닐아세트아미도]세팔로스포라네이트
t-부틸-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미도]-2-페닐아세트아미도]-7α(메틸티오)세팔로스포라네이트(0.52g,0.77m몰)의 디메틸포름아미드(15ml)중 용액을 질소하 -50℃에서 냉각했다. 초산제이수은(0.25g,0.77m몰)의 디메틸포르마미드(0.77m)중 용액을 첨가하고 곧이어 암모니아(0.014g,0.85m몰)의 디메틸포름아미드(1ml)용액을 첨가했다. 혼합물을 -50℃-20℃에서 1시간 동안 교반하고 초산에틸에 부은후 물 및 함수로 세척했다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 불순한 생성물을 얻었다. 실리카겔60(〈230메쉬ASTM)상에서 초산에틸로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물(0.20g,41%)를 얻었다.
Figure kpo00116
(c) t-부틸-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미도)-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도 세팔로스포라네이트
t-부틸-7α-아미도-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]세팔로스포라네이트)(0.182g,0.29m몰)의 디클로로메탄(20ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(0.095g,1.2m몰) 및 무수포름초산(0.053g,0.6m몰)로 처리했다.
용액을 0-5℃에서 0.25시간동안 교반하고 이어 실온에서 0.75시간동안 교반했다. 이것을 0.5N 염산, 희중탄산나트륨용액, 염수로 세척한후 황산마그네슘에서 건조했다. 용액을 증발하고, 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물(0.059g,37%)을 얻었다.
Figure kpo00117
(d) 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
t-부틸 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.057g,0.085m몰) 빙냉한 88% 포름산(5ml)에 용해하고 결과 생성된 용액을 실온에서 5시간동안 교반했다. 용액을 증발건고하고 톨루엔(5ml)을 첨가하고 증발시켜 포름산을 완전기 제거시켰다. 잔사를 희중탄산나트륨 수용액에 녹이고 결과 생성된 수용액을 초산에틸로 세척했다. 이것을 염화나트륨으로 포화하고 초산에틸/테트라하이드로후란(1 : 1)을 가한후 N 염산으로 pH 1.5로 산성화했다.
유기상을 분리하고 수상을 초산에틸/테트라하이드로후란으로 더 추출했다. 유기 추출물을 모아 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고하여 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁하고 희중탄산나트륨으로 pH 6.5로 맞추었다. 결과 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다.(0.017g, 32%)
Figure kpo00118
[실시예 37]
t-부틸-7β-[D -2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도-세팔로스포라네이트
(a) t-부틸 7β-[D -2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트 D-2(2,2,2-트리플로로메톡시카보닐아미노)-2-페닐초산(0.163g,0.5m몰) 및 디메틸포름아미드(1적)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 염화옥살릴(0.127g,1m몰)으로 처리한후 용액을 실온에서 1시간동안 교반했다. 반응용액을 증발건조하고 톨루엔으로 처리한후 재증발시켰다. 결과 생성된 산클로라이드의 디클로로메탄(5ml)중 용액을 t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.185g,0.5m몰)과 피리딘(0.059g,0.75m몰)을 디클로로메탄 15ml에 넣어 교반한 용액에 0℃에서 적가했다. 이 용액을 0℃에서 0.25시간 실온에서 2.5시간 교반한후 0.5N 염산 및 희중탄산나트륨과 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건조후 잔사를 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸/헥산 1 : 1로 용출하면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다.(0.167g,50%)
Figure kpo00119
(b) t-부틸-7β-[D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-[D-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도-세팔로스포라네이트 (0.083g, 0.122m몰)의 테트라하이드로후란(6ml)중 용액을 M인산이수소칼륨(1ml)으로 처리하고 세조산으로 세척한 아연분말(0.50g)로 처리했다. 혼합물을 인산완충액을 첨가하여 pH 를 4로 유지시키면서 실온에서 5.5시간 동안 교반했다. 이것을 여과하고 초산에틸을 여액을 가한후 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고하여 더 정제하지 않고 사용이 가능한 불순한 표제화합물을 얻었다.
(c) t-부틸 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]7α-포름아미도-세팔로스포라네이트
4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카보닐클로라이드(0.021g,0.1m몰)의 디클로로메턴(5ml)중 용액을 0℃에서 t-부틸 7β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.050g, 0.1m몰)과 피리딘(0.012g,0.15m몰)을 디클로로메탄(5ml)에 녹여 교반한 용액에 첨가했다. 반응용액을 0-5℃에서 0.5시간, 실온에서 2시간 교반했다. 이것을 0.5N 염산, 희중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 이것을 증발건조하고 잔사를 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 5% 에탄올/초산에틸로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다.(0.015g,22%)
[실시예 38]
7α-포름아미도-7β-[D-2-[(3-(메틸설포닐)2-옥소이미다졸리딘-1-일]카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]세팔로스포란산, 나트륨염
(a) t-부틸 α-포름아미도-7β-[D-2-[[3-(메틸설포닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]세팔로스포라네이트
3-(메틸설포닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카보닐클로라이드(0.136g,0.6m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 교반하면서 t-부틸 7β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.362g,0.6m몰)과 피리딘(0.017g,0.9m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응용액을 0-5℃ 에서 0.5시간, 실온에서 3시간 교반하고 0.5N 염산 희중탄산나트륨과 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발 건고한 다음 잔사를 실리카겔60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸/헥산 2 : 1로부터 시작하여 점차 초산에틸만을 사용하여 용출시키면서 크로마토그라피시켜 표제화합물을 얻었다.(0.081g, 19%)
Figure kpo00120
(b) 7α-포름아미도-7β-[D-2-[(3-메틸설포닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]카보닐아미노]2-페닐아세트아미도]세팔로스포란산, 나트륨염
t-부틸 7α-포름아미도-7β-[D-2-[(3-메틸설포닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]세팔로스포라네이트(0.67g, 0.097m몰)을 빙냉 트리플로로초산(5ml)에 용해하고 결과 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 교반했다. 이것을 증발건고하고 톨루엔으로 처리한후 재증발시켰다. 잔사를 희중탄산나트륨 수용액에 용해하고 용액을 초산에틸로 세척한 후 염화나트륨으로 포화했다. N 염산을 사용하여 pH 1.5로 맞춘후 생성물을 테트라하이드로후란/초산에틸(1 : 1)로 추출했다. 추출물을 모아 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고하고 유리산을 얻었더. 이것을 물에 현탁하고 희중탄산나트륨으로 pH 6.5로 맞추었다. 결과 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 표제의 나트륨염을 얻었다(0.54g, 84%)
Figure kpo00121
[실시예 39]
7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
(a) t-부틸 7β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-아세트아미도]7α-(메틸티오)세팔로스포라네이트
D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]초산(1.88g, 4m몰)의 디메틸포름아미드(1적)을 함유하는 테트라하이드로후란(40ml)중 용액을 염화옥살릴(1.02g,8m몰)으로 처리했다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 다음 용액을 증발건고하고 톨루엔으로 처리하고 재증발시켰다. 결과 생성된 산클로라이드의 디클로로메탄(50ml)용액을 t-부틸-7β-아미노-7α-(메틸티오)세팔로스포라네이트(1.50g,4m몰)과 4A분자사(9.0g)의 혼합물에 0℃에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 0-5℃에서 0.75시간, 실온에서 1.75시간 교반하고 여과한후 여액을 증발건고했다. 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에 크로마토그라피하여 표제화합물과 t-부틸 7β-[L-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥시피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-(메틸티오)세팔로스포라네이트의 분리되지 않은 혼합물을 얻었다. (1.07g, 32%)
Figure kpo00122
(b) t-부틸-7α-아미노-7β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)-페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-아세트아미도]세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-[DL-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도-7α-(ㅁ틸티오)세팔로스포라네이트(1.07g, 1.3m몰)의 무수 디메틸포름아미드(25ml)중 용액을 -50℃ 질소하에서 초산제이수은(0.42g,1.3m몰)의 디메틸포름아미드(3ml)중 용액 및 암모니아(0.024g,1.43m몰)의 디메틸포름아미드(1ml)중 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 -50℃--20℃에서 1시간 교반한후 초산에틸에 붓고 물및 함수로 잘 세척했다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고후 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(0.29g,28%)을 얻었다.
Figure kpo00123
또한 t-부틸 7α-아미노-7β-[L-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-세팔로스포라네이트(0.36b, 35%)를 반응혼합물로부터 단리했다.
Figure kpo00124
(c) t-부틸-7β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-키보닐아미노]-아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
t-부틸-7α-아미노-7β[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-아세트아미도]세팔로스포라네이트(0.272g, 0.343m몰)과 피리딘(0.171g,2.17m몰)의 디클로로메탄(20ml)중 용액을 빙욕중에서 냉각하고 무수 포름초산(0.096g,1.09m몰)을 처리했다. 반응용액을 0-5℃에서 0.5시간, 실온에서 1시간동안 교반한후 0.5N 염산, 희중탄산나트륨 용액, 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고한후 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(0.200g,71%)을 얻었다.
Figure kpo00125
(d) t-부틸 7β-[D2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.096g, 0.117m몰) 및 10% 목탄상팔라디움(0.100g)의 테트라하이드로후란(12ml)과 물(2ml)중 용액을 수소분위기하에서 2시간동안 진탕했다. 촉매를 여과해버리고 여액을 증발하여 거의 건조시키고 잔사를 초산에틸/테트라하이드로후란(1 : 1)혼합물에 용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한후 증발건고하여 표제화합물(0.068g,0.85%)를 유리했다.
Figure kpo00126
(e) 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
t-부틸 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.047g, 0.068m몰)을 빙냉 98% 포름산(5ml)에 용해하고 생성된 용액을 실온에서 4.5시간동안 교반했다. 반응용액을 증발 건조하고 톨루엔으로 처리하여 재증발시켰다. 잔산를 희중탄산나트륨 수용액에 녹인후 초산에틸로 세척했다. 수용액을 염화나트륨으로 포화하고 초산에틸/테트라하이드로후란(1 : 1)으로 포화한후 M 염산으로 pH 1.5로 산성화했다. 유기상을 분리하고 수상을 초산에틸/테트라하이드로후란으로 더 추출했다. 추출물을 모아 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고하여 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁시키고 희중탄산나트륨 수용액을 pH 6.5로 맞추었다. 결과 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 표제화합물(0.018g, 40%)을 얻었다.
Figure kpo00127
(f) t-부틸 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]7α-포름아미도세ㅌ팔로스포라네이트의 또다른 경로
D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(0.335g, 1m몰)의 테트라하이드로후란(30ml)중 용액을 2시간에 걸쳐 교반하면서 t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.371g, 1m몰)와 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.220g, 1.1m몰)의 테트라하이드로후란(10ml)중 용액에 적가했다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 교반한후 증발건고했다. 잔사를 초산에틸에 용해하고 여과하고 여액을 증발건고했다. 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230 메쉬 ASTM)상에서 5%에탄올/초산에틸로부터 시작하여 초산에틸만으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다. (0.100g, 15%)
MIC(㎍/ml) P.미라빌리스 889 0.2.
[실시예 40]
7β[-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐) 아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
(a) t-부틸-7β-[L-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
t-부틸-7α-아미노-7β[[L(0.350g, 0.44m몰)-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노]아세트아미도]세팔로스포라네이트(0.350g, 0.44m몰)와 피리딘(0.350g,4.4m몰)의 디클로로메탄(20ml)중 용액을 빙욕에서 냉각하고 무수포름초산(0.194g,212m몰)으로 처리했다. 반응용액을 0-5℃에서 0.5시간, 실온에서 1시간동안 교반했다. 이것을 0.5N 염산, 희중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용액을 증발 건고하고 잔사를 실리카겔 60(〈230메쉬)상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(0.250g,69%)을 얻었다.
Figure kpo00128
(b) t-부틸 7β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]7α-포름아미도-세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-[L-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.113g, 0.138m몰)과 10%목탄상 팔라디움(0.120g)의 테트라하이드로후란(12ml)과 수(2ml)중 혼합물을 수소분위기하에서 1.75시간동안 진탕했다. 촉매를 여과하고 제거하고 여액을 증발하여 거의 건조하고 잔사를 초산에틸/테트라하이드로후란(1 : 1)혼합물에 용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발건고하여 표제화합물을 얻었다.(0.092g,97%)
Figure kpo00129
(c) 7β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포탄산, 나트륨염
t-부틸 7β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.089g, 0.129m몰)을 빙냉한 98%포름산(10ml)에 용해하고 결과 생긴 용액을 실온에서 5시간동안 교반했다. 반응액을 증발건고하고 톨루엔으로 처리한후 재 증발시켰다. 잔사를 희중탄산나트륨수용액에 용해시키고 초산에틸로 세척했다. 수용액을 염화나트륨으로 포화하고 초산에틸/테트라하이드로후란(1 : 1)에 녹인후 N 염산으로 pH 1.5로 산성화했다. 유기층을 분리하고 수상을 초산에틸/테트라하이드로후란으로 더 추출했다. 추출물을 모아 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한후 증발건고하여 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁하고 희중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 6.5로 맞추었다. 결과 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다(0.020g,24%)
Figure kpo00130
[실시예 41]
7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
(a) t-부틸-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도 세팔로스포라네이트
D-2-(3,4-디이세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노] 초산(0.11g,0.25m몰)을 디클로로메탄(10ml)에 용해하고 t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.09g,0.24m몰)과 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드(0.55g,0.24m몰)의 디클로로메탄(10ml) 중 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반했다. 용매를 증발하고 잔사를 초산에틸에 흡수시킨후, N-염산 포화중탄산나트륨수용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시킨후 크로마토그라피하여(실리카겔,5%초산에틸중 에탄올) 포제화합물을 얻었다.(0.067g, 35%)
Figure kpo00131
(b) 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아니노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미노]-7α-포름아미도세팔로스포란산
t-부틸-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미노]-7α-세팔로스포라네이트(0.068g,0.086m몰)를 트리플로로초사과 함께 1시간 교반하고 증발 건조했다. 잔사를 에테르로 연화하고 생성된 고체를 희중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 6.5로 조정한 물에 흡수시켰다. 용액을 초산에틸로 세척하고 여과하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다.(0.048g,74%)
Figure kpo00132
[실시예 42]
7α-포름아미도-7β-(티엔-2-일아세트아미도)세팔로스포란산, 나트륨염
(a) t-부틸 7β-(티엔-2-일아세트아미도)-7α-(메틸티오)제팔로스포라네이트
티오펜-2-아세트산(0.085g,6.0m몰)을 염화티오닐(5ml)중에서 1시간동안 환류했다. 과량의 염화티오닐을 증발시키고 잔류하는 디클로로메탄(10ml)중 산염화물을 빙냉한 t-부틸 7β-아미노-7α-(메틸티오) 세팔로스포라네이트(1.80g,4.8m몰)의 피리딘(0.57ml,7.0m몰)을 함유하는 디클로로메탄(25ml)중용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 증발하고 잔사를 초산에틸에 흡수시킨후 N 염산, 포화중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조 증발했다. 크로마토그라피(실리카겔,3 : 1헥산/초산에틸)하여 표제화합물을 얻었다.(1.75g,73%)
Figure kpo00133
(b) t-부틸-7-α-아미노-7β-(티엔-2-일아세트아미도)세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-(티엔-2-일아세트아미도)-7α-(메틸티오)세팔로스포라네이트(1.00g,2.0m몰)의 디메틸포름아미드(20ml)중 용액을 -40°C 에서 초산에틸(0.46g,2.0ml몰)의 디메틸포름아미드(5ml)용액으로 처리한후 이어 암모니아(0.034g,2.0m몰)의 디메틸포름아미드(1.5ml)용액으로 처리했다.
반응혼합물을 1.5시간에 걸쳐 온도를 올린후 초산에틸에 붓고 물, 염수로 잘 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발하여 바라던 생성물을 얻었다. (0.90g,96%)
Figure kpo00134
(c) t-부틸 7α-포름아미도-7β-(티엔-2-일 아세트아미도)세팔로스포라네이트
t-부틸 7α-아미노-7β-(티엔-2-일아세트아미도)세팔로스포라네이트(0.90g,19m몰)의 디클로로메탄(20ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(1.51ml,19m몰) 및 무수포름초산(0.76,9.5m몰)으로 처리했다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 가열하고,N 염산, 포화중탄산나트륨용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨후 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정했다. 융점 160-40℃(0.62g,66%)
Figure kpo00135
(실측치 : C,50.7 : H,5.1 : N,8.4%.C21H25N3O7S2이론치 C, 50.9 : H,5.1 : ,N,8.5%
(d) 7α-포름아미도-7β-(티엔-2-일-아세트아미도)세팔로스포란산, 나트륨염
t-부틸 7α-포름아미드-7β-(티엔-2-일-아세트아미도)세팔로스포라네이트(0.100g,0.2ml몰)을 빙냉한 98%포름산 (8ml)과 물(5적)에 가했다. 반응혼합물을 실온에서 4시간동안 교반했다. 포름산을 증발시키고 잔사를 희 중탄산나트륨용액에 흡수시킨후 초산에틸로 세척했다. 수상을 pH 1.5로 산성화하고 초산에틸로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 증발시켰다. 잔사를 물에 흡수시킨후 중탄산나트륨용액으로 pH 6.5로 맞추었다. 용액을 여과하고 동결 건조하여 표제화합물(0.54g,58%)을 얻었다.
Figure kpo00136
[실시예 43]
7β-[2-카복시-2-(티엔-3-일)아세트아미도]-7α-포름아미도 세팔로스포란산, 이나트륨염
(a) t-부틸 7α-포름아미도-7β-[2-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(티엔-3-일) 아세트아미드]세팔로스포라네이트
2-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2(티엔-3-일) 초산(0.170g, 0.53m몰)의 염화티오닐(5ml)중 용액을 70℃에서 2시간 가열했다. 용액을 증발건조하고 잔사를 톨루엔으로 처리후 재증발시켰다. 생성된 산염화물을 티클로로메탄(10ml)에 녹이고 교반하며서 t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.18g,0.5m몰)용액과 피리딘(0.059g,0.75m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 0℃에서 적가했다.
반응용액을 0-5℃에서 0.75시간, 실온에서 0.5시간동안 교반한후 증발건고했다. 잔사를 초산에틸에 용해하고, 0.5N 염산,희중탄산나트륨 및 염수로 세척했다. 용액을 건조하고 증발건고후 잔사를 실리카겔 60(〈230메쉬)상에서 초산에틸/헥산(1 : 1)로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다. (0.168,50%)
Figure kpo00137
(b) t-부틸 7β-[2-카복시-2(티엔-3-일)아세트아마도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
t-부틸 7α-포름아미도-7β-[2-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(티엔-3-일)아세트아미도]세팔로스포라네이트(0.163g,0.25m몰)과 10% 목탄상 팔라디움 (0.20g)의 테트라하이드로후란(10ml)과 물(2ml)중 용액을 수소분위기하에서 1시간동안 진탕했다. 촉매(0.20g)를 더 가한후 1.5시간동안 과정을 반복했다. 촉매를 여과하고 희중탄산 나트륨 수용액으로 잘 세척했다. 여액을 초산에틸로 세척하고 N 염산을 사용하여 )pH 2로조정한후 생성물을 초산에틸로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고하여 표제화합물(0.07g,53%)얻었다;
Figure kpo00138
(c) 7β-[2-카복시-2-(티엔-3-일)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 이나트륨염
t-부틸 7β-[카복시-2-(티엔-3-일)아세트아미도]7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.062g,0.115ml몰)의 98% 포름산(5ml)용액을 실온에서 6시간동안 교반했다. 포름산을 진공제거하고 잔사를 톨루엔으로 처리한후 용액을 증발시켰다. 결과생성된 고무릴을 희중탄산나트륨수용액에 용해하고 초산에틸로 세척한후 pH 4로 산성화하고 초산에틸로 세척했다. pH 1.5로 맞추고, 생성물을 초산에틸/테트라하이드로후란(1 : 1)로 추출했다. 추출물을 모아 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고하여 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁하고 pH 를 희중탄산나트륨 용액으로 6.5로 맞춘후 여과하고 동결건조하여 표제화합물(0.026g,43%)을 얻었다.
Figure kpo00139
[실시예 44]
7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
(a) t-부틸 7β-[DL-2-[(3-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]7α-포름아미도 세팔로스포라네이트 α-[(4-에틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)카보닐아미노-티오펜-2-초산(0.49g,1.5m몰)의 디클로로메탄(5ml)중 용액을 염화옥살릴(0.20ml,2.5m몰) 및 디메를 빙냉한 t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.45g,1.2m몰)와 피리딘(0.18ml,2.2m몰)의 디클로로메탄(10ml)등 용액을 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반후 용매를 증발했다. 잔사를 초산에틸에 녹이고 N-9염산, 포화중탄산나트륨용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한후 증발했다. 크로마토그라피(실리카겔,초산에틸)하여 분리된 부분입체 이성체 를 얻었다.
D-이성체 (0.14g,17%)는 하기와 같이 나타났다.
Figure kpo00140
L-이성체 는하기와 같이나타났다(0.079g,10%).
Figure kpo00141
(b) 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노-2-(티엔-2-일)아세토아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
t-부틸 7β-[D-2[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세토아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.14g,0.21m몰)을 트리플로로초산(2.5ml)와 함께 실온에서 0.5시간동안 교반했다. 트리플로로 초산을 증발하고 잔사를 희중탄산나트륨용액에 용해하고 초산에틸로 세척하고 N-염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화한후 초산에틸로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 물에 현탁하고 희중탄산나트륨 용액으로 pH 6.5로 맞추었다. 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다. (0.054g,41%)
Figure kpo00142
[실시예 45]
7β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-7-α-포름아미도 세팔로스포란산, 나트륨염
t-부틸 7α-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미노]-7-α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.079g,0.12m몰)의 트리플로로초산(2ml)중 용액을 실온에서 0.5시간 교반했다. 용액을 초산에틸로 세척하고 N 염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화한후 초산에틸로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다.
잔사를 물에 현탁하고 희중탄산나트륨 용액으로 pH 6.5로 맞추었다. 결과 생긴 용액을 여과 하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다.(0.024g,32%)
Figure kpo00143
[실시예 46]
7β-[2-(2-이미노티아졸-4-일)아세트아미도-7α-포름아미도세팔로스포란산, 트리플로로초산염
(a) t-부틸 7α-포름아미도-7β-[2-(2-트리페닐메틸아미노)티아졸-4-일]아세트아미도]세팔로스포라네이트
2-[2-(트리페닐메틸아미노)티아졸-4-일 초산(0.200g, 0.5m몰)의 테트라하이드로후란(10ml)중 용액을 0℃ N,N-디사이클로헥실카보디이미드(0.227g, 1.1m몰)의 테트라하이드로후란(5ml)중 용액에 서서히 적가했다.
첨가후, t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라이네이트(0.185g, 0.5m몰)의 테트라하이드로후란(5ml)중 용액을 적가하고 반응혼합물을 실온에서 16시간 교반했다. 용액을 여과하고 중발건고후 잔사를 초산에틸에 녹이고, 0.5N 염산, 희중탄산나트륨 소용액 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고하고 불순한 생선물은 실리카켈 60(〈230 메쉬)상에서 초산에틸/헥산(4 : 1)로 용출시킴변서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다(0.23g, 61%)
Figure kpo00144
(b) 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도-7α-포름아미도세팔로스포란산, 트리플로로초산염 t-부틸 7α-포롬아미도-7β-[2-(2-(트리페닐메틸-아미노)티아졸-4-일]아세트 아미도]세팔로스포라네이트(0.150g,0.20m몰)의 트리플로로초산(5ml)중 용액을 실온에서 2시간 교반했다. 용액을 증발건고하고 잔사를 톨루엔으로 처리후 재증발시켰다. 결과 생성된 고무질을 초산에틸로 처리하고 체를 여과하고 초산에틸 및 에테르로 잘 세척했다. 이것을 전공건조하여 표제화합물(0.078g,69%)을 얻었다.
Figure kpo00145
[실시예 47]
6β-[D-2-[3-(쿠마린-3-일)우레이도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드]-6α-포름아미드페닐실란산, 나트륨염
6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드-6α-포름아미도페닐실란산(0.231g)의 수(25ml)용액을 트리에틸아민을오 처리하여 pH 6.5로 하고 용액을 페트라하이드로후란으로 희석했다. 쿠마린-3-일 이소시아네이트(0.094g)의 테트라하이드로후란(15ml)중 용액을 첨가하고 트리에틸아민을 첨가하여 pH 6.5-7.5로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반후 진공농축했다. 수성잔사를 초산에틸(2×35ml), 에테르(35ml)로 세척하고 초산에틸(35ml)층으로 엎은 다음 5M 염산을 사용하여 pH 2로 산성화했다. 상을 분리하고 수상을 초산에탈(35ml)로 더 추출하고 유기추출물을 모아 pH 2의 물(35ml), 물(35ml) 포화염수(25ml)로 세척하고 건조황신마그네슘상에서 건조했다. 진공에서 증발건고하여 핑크색포말(0.266g)을 얻고 무수아세톤(10ml)에 재용해한후 2M 나트륨 2-헥사노에이트의 4-메틸펜탄-2-온(0.22ml)중 용액 및 에테르로 처리했다. 생선된 침전을 여과하여 모으고, 에테르로 세척하고 진공건조했다(수독량 0.292g).
Figure kpo00146
[실시예 48]
6β-[D-2-[3-(4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일)우레이도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
(a) 4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일이소시아네이트
크롬온-3-카복실산(0.19g)의 무수 디클로로메탄(10ml)중 용액을 실온에서 염화옥살릴(0.1ml) 및 무수, N,N-디메틸포름아미드(2적)으로 처리했다. 이것을 실온에서 1시간 교반한후 진공에서 증발건고하고 1,2-디클로로에탄(10ml)에 재용해시키고 트리메틸실릴아미드(0.13ml)로 처리했다. 이것을 실온에서 1시간 교반한후 90℃에서 1시간 가열했다. 진공에서 증발건고하여 회백색 고체를 얻었다.(0.186g)
Figure kpo00147
(b) 6β-[D-2-[3-(4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일)우레이도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미노-6α-포름아미도페닐실란산(0.231g)을 50%수성테트라하이드로후란(20ml)에 현탁하고 트리에틸아민을 첨가하여 pu6.5로 하고 혼합물을 4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일이소시아네이트 (0.093g)의 테트라하이드로후란(10ml)용액을 처리했다. 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 6.5-7.0으로 유지시켰다. 실온에서 0.5시간 둔후 혼합물을 진공농축하고 잔사를 초산에틸(2×25ml) 에테르(25ml)로 세척하고 초산에틸(25ml)층으로 덮은후 5M 염산으로 pH 2로 맞추고 상을 분리했다. 수상을 초산에틸(25ml)로 더 추출하고 유기추출물을 모아 pH 2의 물(25ml), 물(25ml) alc 포화염수(25ml)로 세척하고 이어 무수황산마그네슘상에서 건조했다. 진공중발하여 회백색 분말(0.227g)을 얻고 이들 무수아세톤(10ml)에 재용해시키고 2M나트륨-2-에틸-헥사노에이트의 4-메틸펜판-2-온(0.19ml) 및 에테르로 처리했다. 침전을 여과하여 모으고 에테르로 세척하고 진공건조하여 표제화합물을 얻었다(0.217g)
Figure kpo00148
[실시예 49]
6α-포름아미도-6β-[D-2-[(4-하이드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-일)카모닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미노]페니실란산, 나트륨염
(a) 벤질 6β[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-하이드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-일)-카보닐아미노]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
4-하이드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실산(0.204g)을 무수 디클로로메탄(20ml)에 현탁하고 트리에틸아민(0.42ml)으로 처리했다. 결과생선된 용액을 -20℃ - -25℃로 냉각하고 톨루엔 중 포스겐(0.8ml, 12.5% W/W)으로 처리하고 혼합물을 -20℃ - -25℃에서 0.5시간 교반했다. 벤질 무수디클로로메탄(20ml)중 용액을 첨가했다. 이것을 0℃로 되게한후 0-5℃에서 1시간동안 교반했다. 이것을 진공에서 증발건고하고 잔사를 초산에틸(100ml) 및 물(50ml)로 처리했다. 상을 분리하고 수상을 초산에틸(50ml)로 더 추출했다. 유기추출물을 모아 물(50ml), 염수(25ml)로 세척하고 건조 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 증발건고하여 갈색 포말을 얻고 실리카겔 60(〈230 메쉬 ASTM)상에서 초산에틸로부터 시작하여 점차 5% 초산에틸중 에테르로 용출시키면서 크로마토그라피하여 정제했다. 적당한 분획물을 농축하고 에테르로 연화하여 회석하고 여과하여 취백색분말 상태의 표제화합물을 얻었다(0.232g)
Figure kpo00149
(b) 6α-포름아미드-6β-[D-2-[4-하이드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시-페닐)아세트아미도]페니실란산, 나트륨염
벤질 6β-[D-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]-2-[(4-하이드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-일)카보닐아미노]-아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트(2.202g)을 3시간동안 1,4-디옥산(15ml)과 물(2.5ml)의 혼합물중에서 미리 수소화한 10%탄소상팔라디움 상에서 수소화했다. 반응혼합물을 중탄산나트륨(0.02g)의 수용액(10ml)으로 처리하고 여과하고 여액을 초산에틸(2×50ml), 에테르(25ml)로 세척하고 수상을 동결 건조하여 백색분말(0.116g)을 생선물로서 얻었다.
Figure kpo00150
[실시예 50]
6β-[D-2-[D2-아미노-(N-메틸카바모일)프로피온 아미도-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-6α-포름아미도 페니실란산, 나트륨염
(a) 메틸 β-D-아스파르테이트, 염산염
이것은 L-계열에서 K·호프만의 방법(J·Amer Chem·Soc 1957, 79, 5701)에 따라 50m몰 규모로 제조된다. 메탄올-에테르로부터 재결정하여 화합물 6.19g(67%)을 얻었다. 융점 183-5℃, 2차 재결정에 의해 융점 185.5-187℃의 물질을 얻었다 : [α]D 20-14.8℃ cl, 에탄올 : 물, 1 : 3) : Rf0.1(n-부탄올 : 초산 : 물=4 : 1 : 1)
(b) D-2-아미노-3-(N-메틸카바모일)프로피온산
앞서의 메틸에스테르 염산염(1.83g,10m몰)을 메탄올(8ml)에 녹이고 메틸아민의 에탄올 용액(33% w/v, 4.7ml)을 가했다. 플로사크는 잘 밀봉한후 실온에서 65시간 두면 상당량의 교체가 분리된다. 이것을 여과하고 메탄올 및 에테르로 세척하고 건조했다. 여액 및 세액을 증발건고하고 물(20ml)에 용해시킨다음, 염산을 가해 pH 5.5로 조정했다. 용액을 다시 증발건고하고 메탄올로 연화하여 상기와 같이 단리된 생성물을 더 얻었다 :
총 수율 1.28g(88%) : 융점 230-35℃(분해) : [α]D 20-30.8℃ (cl, M 염산)
Figure kpo00151
(c) D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-(N-메틸카바모일)프로피온산
앞서의 아미노산 N-메틸아미드(0.73g, 5m몰)을 M중탄산나트륨용액(10ml)에 용해했다. 4-니트로벤질 옥사카보닐클로라이드(1.35g, 1.25당량)의 테트라하이드로후란(2ml)중 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반했다. 이후 물을 가하고 용액을 매번 물로 후 세척하면서 초산에틸로 2번 세척했다. 총 수상을 2M 염산을 가해 pH 2로 산성화하고 생성물을 백색고체로 침전시킨다음 여과하고 물로 세척하고 건조했다. 수율 1.23g(76%), 테르라하이드로후란-석유에테르(60-80°)로 재결정하여 순수한 물질을 얻었다. 융점 135-6℃ : [α]D 20-0.23(cl, 디메틸포름아미드)
Figure kpo00152
(d) D-2-(4-니트로벤질옥시 카보닐아미노)-3-(N-메틸-카바모일)프로피온산, N-하이드록시석신 이미드에스테르
앞서의 보호된 산(0.65g, 2m몰)을 N-하이드록시석신이미드(0.23g, 1당량)의 무수디클로로에탄중 용액에 용해하고 용액을 0로 냉각하고 반한다음 디사이클로헥실카보디이미드(0.41g, 1당량)을 첨가했다. 첨가가 끝난후 교반을 1시간 더 계속하면서 혼합물을 실온으로 되게하고 마개를 잘한 플라스크에 5℃에서 16시간 보관했다. 첨전된 교체를 여과하여 제거하고 테트라하이드로후란으로 세척했다. 여액과 세액을 모아 증발건고했다. 잔사를 프로필-2-올로 연화하여 백색고체상태의 활성에스테르를 얻고 소량의 냉 프로판-2-올, 에테르로 세척한후 건조했다. 수율 0.59g(70%) 융점 128-9℃; [α]D 20+19.7°(cl, 디메틸포름아미드)
Figure kpo00153
(e) 나트륨 6β-[D-2-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-(N-메틸카바모일)프로피온아미도]-2-(4-하이드록시-페닐)아세트아미노)-6α-포름아미도페니실라네이트
6β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페닐실란산(0.150g,0.325m몰)을 무수디클로로메탄(2ml)과 무수메틸포름아미드 (1 ml)의 혼합물중에 현탁시켰다. 현탄액을 0℃로 냉각하고 교반한 다음 트리에틸아민 (0.06ml)과 앞서의 활성 에스테르(0.137g, 1당량)를 가했다. 0-5℃에서 교반을 계속하여 밝은 황색용액을 얻으나 이것은 고도로 점조해지는 것을 막기위해 디메틸포롬아미드(1ml)를 더 가하는 것이 필요하다. 2.5시간후 대부분의 디메틸포름아미드를 (1mmHg,주위온도하에서 증발제거하고 잔사를 pH 8로 유지하기위해 충분량의 중탄산나트륨 용액을 함유시킨 초산에틸과 물 사이로 분리시켰다. 수상을 매번 소량의 물로 후세척하면서 초산에틸로 세척하고 염산으로 pH 2로 산성화한후 초산에틸 : 테트라하이드로후란 1 : 1로 2회 추출했다. 유기추출물을 염수로 한번 세척하고 황산나트륨상에서 건조한후 증발하여 반고체상태의 황색고무질을 얻었다. 이것을 아세톤에 녹이고 소량의 불용성 물질을 여과한후 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 4-메틸-펜탄-2-온 중 2M용액(0.17ml, 1당량)을 첨가했다. 결과 생성된 현탁액을 농축하고 무수에테르를 첨가하여 페니실린나트륨염을 회백색고체 상태로 얻은후 이를 여과하고 아세톤 및 에테르로 세척하고 건조했다. 수율 0.15g(63%)
Figure kpo00154
(f) 나트륨 6β-[D-2-[D-2-아미노-3-(N-메틸카바모일)-프로피온아미도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
나트륨 6β-[D-2-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-(N-메틸카바모일)프로피온아미도]-2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트(0.13g,0.18몰)을 물(5ml)에 용해하고 10%목탄사팔라디움(0.06g)을 첨가했다.
혼합물을 대기압 및 실온에서 1시간동안 수소화한후 촉매를 여과하고 물로 잘 세척했다. 용액을 소량의 물로 매번 후 세척하면서 초산에틸로 2회 세척하고 수상을 증발건고했다. 에테르로 연화하여 탈보호 된 페니실린 나트륨염을 미황색분말로서 얻었다(0.08g,81%)
Figure kpo00155
[실시예 51]
7β-[2-(시아노메틸티오)아세트아미도]-7α-포름아미드세팔로스포란산, 나트륨염
(a) t-부틸 7β-[2-(시아노메틸티오)아세트아미도]-7α-포름아미드세팔로스포라네이트
2-(시아노메틸티오) 초산(0.144g,1.1m몰)의 디메틸포름아미드(1적)을 함유하는 디클로로메탄(10ml)중 용액을 염화옥살릴(0.279g,2.2몰)으로 처리하여 그의 산염화물로 전환시켰다. 실온에서 0.75시간 교반후 용액을 증발건고하고 톨루엔으로 처리한후 재증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(25ml)에 용해하고 0 WC에서 t-부틸7|B-아미노-7|A-포름아미도세팔로스포라네이트(0.371g,1.0m몰)의 디클로로메틴 (25 ml)용액에 첨가했다. 반응용액을 0-5 WC에서 0.5시간, 실온에서 2시간 교반하고 0.5N 염산, 희 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척했다. 이를 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 증발했다. 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬ASTM)상에서 초산에틸/핵산 2 : 1로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다 (0.207g, 43%)
Figure kpo00156
(b) 7β-[2-(시아노메틸티오)아세트아미도]-7α-포름아미도-세팔로스포란산,나트륨염
t-부틸 7β-[2-(시아노메틸티오)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.157g,0.32몰)을 빙냉 트리플로로초산(5ml)에 용해하고 이 용액을 실온에서 0.5시간 교반했다. 이것을 증발건조하고 자사를 톨루엔으로 처리한후 재증발시켰다. 잔사를 의 중탄산나트륨 수용액에 용해하고 초상에틸로 세척했다. 수용액을 염화나트륨으로 포화하고 N-염산으로 pH 1.5로 조정한후, 생성물울 테트라하이드로후란/초산에틸(1 : 1)로 추출했다.추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건조하여 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁하고 희 중탄산나트륨 수용액으로 pH 1.5로 맞춘후 여과하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다(1.091g, 62%)
Figure kpo00157
[실시예 52]
7β-[2-(아미노카보닐)아미노-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염
(a)t-부틸 7β-[2-(아미노카보닐)아미노-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
염화티오닐(0.87f,7.3ml몰)을 2-[(아미노카보닐)아미노]-2-(티엔-2-일)초산 (0.60g,3m몰)의 무수 아세토니트릴(17ml)중 현탁액에 0-5 WC질소분위기 하에서 첨가하고 5분후 무수에테르(29ml)를 가하고 생성된 슬러리를 10분간 교반했다. 침전을 질소하에 여과하고 에테르로 잘 세척했다. 생성물을 진공에서 건조하여 2-아미노-4-(티엔-2-일)-4H-옥사졸-5-온 염산명(0.60g,92%)을 핑크색분말로서 얻었다.
t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미드세팔로스포라네이트(0.557g,1.5m몰)의 무수디클로로메탄(10ml)중용액을 질소하에서 -60℃로 재냉각했다. 사기한 옥사졸로 염산염(0.60g)을 일부 첨가하고 결과 생성된 용액을 -60℃-20℃에서 3시간동안 교반했다. 휘발성 성분을 진공 제거하고 남은 용액을 초산에틸로 희석하고 물,희 중탄산나트륨 수용액,0.5N 염산 및 염수로 세척했다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건고하여 불순함 생성물을 얻었다. 실리카겔60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸/헥산 4 : 1로부터 시작하여 5%에탄올/초상에틸로 용출시키면서 크로마토그라피하여2기의 이성체 를 얻었다. 이성체 I은 두 이성체 중 극성이 더 적다.
Figure kpo00158
이성체 2 : mp 194℃(dec)(아세톤으로부터);
Figure kpo00159
(b) 7β-[2-[아미노카보닐)아미노]-2-(티엔-2-일)아세트 아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 나트륨염(이성체 2)
t-부틸 7β-[2-[아미노카보닐)아미노]-2-(티엔-2-일)아세트 아미도]-7α-포름아미도세팔로스포네이트
(이성체 I) (0.216g,0.39m몰)을 빙냉한 트로플로로초산(5ml)에 용해하고 실온에서 0.75시간동안교반했다.용액을 증발건조하고 틀루엔을 첨가한 후 증발했다. 잔사을 희중탄산나트륨수용액에 용해하고 결과 생긴 용액은 초산에틸엔 세척했다. 이것을 염화나트륨으로 포화하고 N 염산으로 pH 1.5로 맞춘후 테트라하이드로후란/초산에틸로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한후 증발건조하여 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁하고 희중탄산 나트륨 수용액으로 pH 6.5로 맞춘 후 생긴 용액을 여과하고 동결건조하여 표제의 나트륨염을 얻었다.(0.181g,89%)
Figure kpo00160
(C)7β-[2-[(아미노카보닐)]아미노]-2-(티엔-2-일)아세트아미도]-7α-포름이미도세팔로스포란산,나트륩염(이성체 2)
t-부틸 7β-[2-[(아미노카보닐)]아미노]-2-(티엔-2-일)아세트 아미도] -7α-포름이미도세팔로스포라네이트(이성체 2)
(0.080g,0.41m몰)을 빙냉한 트로플로로초산(5ml)에 용해하고 실온에서 0.5시간동안 교반했다. 용액을 증발건조하고 톨구엔을 첨가한 후 증발했다. 잔사를 진공건조하여 백색고체상태의 유리산을 얻었다. 이것을 물에 현탁하고 희중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 6.5로 조정했다. 생성된 용액을 초산에틸로 세척하고 동결 건조하여 표제화합물을 얻었다.
Figure kpo00161
[실시예 53]
7α-포름아미도-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
(a) 벤즈히드릴 7α-포름아미드-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
7α-포롬아미도-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]세팔로스포란산(0.35g,0.8m몰)의 1.2-디클로로에탄(15ml)중 용액을 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올 (0.10g,0.86m몰)과 함께 80℃에서 6시간 가열하고 냉각시킨 후 실온에서 하룻밤 방치했다. 디페닐디아조메탄(0.27g, 1.4m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액을 첨가하고 반응혼합물을 실온에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙초산(1ml)으로 반응을 증리시킨 후 증발시켰다.
잔사를 크로마토그라피(실리카겔 60 : 1 : 1헥산/초산에틸)하여 표제화합물을 얻었다(0.072g, 14%)
Figure kpo00162
(b) 7α-포름아미도-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
벤즈히드릴 7α-포름아미드-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트(0.07g,0.11m몰)의 트리플로로초산(5ml)중 용액을 실온에서 0.5시간 교반하고 증발건조했다. 잔사를 에테르로 연화하고 포화중탄산 나트륨용액으로 pH 를 6.5로 맞춘 물에 현탁시켰다. 결과 생성된 용액을 초산체틸로 세척하고 여과한 후 동결건조하여 표제화합물을 얻었다.(0.03g, 55%)
Figure kpo00163
[실시예 54]
디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
(a) t-부틸 7α-포름아미도 7-β[(4-니트로벤질)옥시카보닐아미노]세팔로스포라네이트
4-니프로벤질클로로포름메이트(3.24g,15m몰)의 테트라하이드로후란중용액 (20ml)을 0℃에서 t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도-세팔로스포라네이트 (1.11g,3m몰)와 피리딘(1.19g,15m몰)의 테트라하이드로후란(30ml)중 용액에 교반하면서 적가했다. 반응용액을 0-5℃에서 0.5시간, 실온에서 6시간 교반했다. 이것을 증발건조하고 잔사를 초산에틸에 용해시킨후 생성된 용액을 희중탄산나트륨수용액, 0.5N 염산 및 염수로 세척했다. 이것을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸/헥산 1 : 2로부터 3 : 2로 용출하면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다.(1.06g, 64%)
Figure kpo00164
(b) 7α-포름아미도-7β-[(4-니트로벤질)옥시카보닐아미노]세팔로스포란산
t-부틸 7α-포름아미도-7β-[(4-니트로벤질)옥시카보닐아미노]세팔로스포라네이트(0.94g,1.7몰)을 빙냉한 트리플오로초산(10ml)에 용해하고 실온에서 0.75시간 교반했다. 용액을 증발건조하고 잔사를 초산에틸에 용해시켰다(30ml). 용액을 5ml로 농축한 후 에테르를 첨가하고 침전된 생성물을 여과하고 에테르로 잘 세척한 후 진공건조하여 표제화합물(0.66g, 78%)를 얻었다.
Figure kpo00165
(c) 디페닐메틸 7α-포름아미도-7β-[(4-니트로벤질)옥시카보닐아미노]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
7α-포름아미도-7β-[(4-니트로벤질)옥시카보닐아미노]세팔로스포란산(0.60g, 1.21m몰)과 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올(0.16g, 1.34m몰)의 1, 2-디클로로에탄(50ml)중용액을 6.5시간동안 환류하에 가열했다. 생성된 용액을 불용성 물질로 부터 경사하며 따라내고 실온으로 냉각후 디페닐디아조메탄의 디클로로메탄중용액(14ml)으로 처리했다. 반응용액을 실온에서 0.5시간 교반한 후 빙초산(1적)을 가하고 10분간 교반을 계속했다. 이것을 증발건고하고 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸/헥산 1 : 1로부터 2 : 1로 용출하면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다(0.198g,23%)
Figure kpo00166
(d) 디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미드-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
10%목탄상팔라디움(0.140g)의 테트라하이드로후란(10ml)와 수(1ml)중 현탁액을 0.5시간동안 미리 수소화 했다. 디페닐메틸 7α-포름아미도-7β-[(4-니트로벤질)옥시카보닐아미노]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트(0.100g,0.14m몰)의 테트라하이드로후란(5ml)중 용액을 첨가하고 수소화를 0.5시간동안 계속했다. 촉매를 여과하고 테트라하이드로후란 및 초산에틸로 잘 세척했다. 여액을 증발건조하고 잔사를 테트라하이드로후란(10ml) 및 물(1ml)에 용해했다. 10% 목탄상팔라디움(0.100g)을 첨가하고 0.75시간 더 수소화했다. 촉매를 여과하고 초산에틸로 세척하고 여액을 염수로 세척했다. 황산마그네슘 상에서 건조후 용액을 증발건조하고 잔사를 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다(0.006g,8%);
Figure kpo00167
(e) 디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
7β-아미노-7α-포름아미도 세팔로스포란산트리플로로초산염(1.2g, 2.8m몰)을 물(25ml) 및 아세톤(10ml)에 녹인 용액을 중탄산나트륨으로 pH 6.5로 맞추었다. 여기에 1-에틸-1H-테트라졸-5-티올(0.4g, 3.4m몰)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 냉각했다. 반응혼합물을 냉각하고 pH 2.0으로 산성화한 후 증발건조했다. 잔사를 디메틸포름아미드(60ml)에 흡수시키고 디페닐디아조메탄의 디클로로메탄 (30ml)중 용액으로 처리했다. 반응혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하고 빙초산(0.5ml )으로 반응을 증리시킨 후 초산에틸로 희석하고 물, 염수로 잘 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그라피(실리카겔 60, 1 : 3헥산/초산에틸)하여 표제화합물(0.47g,26%)을 얻었다.
[실시예 55]
디페닐메틸 7α-포름아미도-7β-[(트리클로로에톡시)카보닐아미노]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
(a) 7α-포름아미도-7β-[(트리클로로에톡시)카보닐아미노]세팔로스포란산
t-부틸-7α-포름아미도-7β-[(트리클로로에톡시)카보닐아미노]세팔로스포라네이트(1.44g, 2.6m몰)을 냉 트리플로로초산(15ml)에 용해하고 실온에서 0.75시간 교반했다. 용액을 증발건조하고 톨루엔으로 처리한 후 재증발했다. 잔사를 희 중탄산나트륨에 용해하고 수용액을 초산에틸로 세척후 N-염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화했다. 생성물을 테트라하이드로후란/초산에틸로 추출하고 추출물을 모아 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발건조하여 표제화합물을 얻었다(0.96, 74%)
Figure kpo00168
(b) 디페닐메틸 7α-포름아미도-7β-[(트리클로로에톡시)카보닐아미노]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
7α-포름아미도-7β-[(트리클로로에톡시)카보닐아미노]세팔로스포란산)(0.49g,1m몰)과 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올(0.13g,101m몰)의 1,2-디클로로에탄 (30ml) 중 용액을 환류하에 7시간동안 가열했다.
반응용액을 증발건조하고 7α-포름아미도-7β-[(트리클로로에톡시)카보닐아미노]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산은 정제하지 않고 사용되었다.
상기한 산(1m몰)의 디클로로메탄(25ml)중 용액을 디페닐디아조메탄의 디클로로메탄 중용액(12ml)으로 처리했다. (tlc. 로 보아 반응이 완결되기에 충분할 정도). 실온에서 0.5시간 교반하고 빙초산(3적)을 가하고 교반을 0.5시간 더 계속했다. 용액을 증발건고하고 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 초산에틸/헥산 1 : 2로부터 1 : 1로 용출하면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다(0.121g, 17%);
Figure kpo00169
[실시예 56]
7α-포름아미도-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산나트륨염
(a) 디페닐메틸 7α-포름아미도-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
7α-포름아미도-7β-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-세팔로스포란산(0.50g, 1.14m몰)의 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올(0.18g, 1.36m몰)을 함유하는 1,2-디클로로에탄(20ml)중 용액을 80℃에서 6시간 가열하고 실온에서 16시간 방치했다. 디페닐디아조메탄의 디클로로메탄(10ml)중을 용액 반응혼합물에 첨가하고 3시간 교반한 후 빙초산(0.5ml)으로 반응을 중지시키고 증발건조했다. 잔사를 크로마토그라피하여 (실리카겔 1 : 1헥산/초산에틸)표제화합물을 얻었다(0.042g,6%)
Figure kpo00170
(b) 7α-포름아미도-7β-[2-(티엔-2-일)-아세트아미도]-3-[(2-메틸 -1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산 나트륨염 디페닐메틸 7α-포름아미도-7β-[2-(티엔-2-일)-아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트(0.038g,0.06m몰)의 트리플로로초산(4ml)중 용액을 실온에서 0.5시간 교반하고 증발건고했다. 잔사를 에테르로 연화하고 여과했다. 얻은 고체를 중탄산나트륨으로 pH 6.5로 맞춘 물에 현탁시켰다.
얻은 용액을 초산에틸로 세척하고 여과하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다(0.018g, 63%);
Figure kpo00171
[실시예 57]
7β[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
(a) 디페닐메틸 7β-[D, L-2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노-아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
D, L-2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일카보닐아미노]초산(0.31g,0.71m몰)의 디클로로메탄(15ml)중 용액을 디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트(0.47g,0.88m몰)와 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.16g,0.78m몰)의 디클로로메탄(25ml)중 용액에 천천히 적가했다. 반응혼합물을 실온에서 3일간 교반하고 증발했다. 잔사를 초산에틸에 흡수하고 N 염산, 희중탄산나트륨수용액, 염수로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그라피(실리카겔 : 초산에틸)하여 오직 일부만 분리된 두 이성체 를 얻었다.
이성체 1(20%의 이성체 2로 오염된)(0.06g, 10%)는 다음과 같다.
Figure kpo00172
이성체 2(약 30%의 이성체 1로 오염된)(0.12g, 20%)는 다음과 같다.
Figure kpo00173
(b) 7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염, 이성체 1
디페닐메틸 7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트, 이성체 1(약 20%의 이성체 2를 함유) (0.06 g,0.07m몰)의 트리플로로초산(5ml)중 용액을 실온에서 0.5시간 교반하고 증발건조했다. 잔사를 에테르로 연화하고 물에 흡수시킨 후 희중탄산나트륨용액으로 pH 6.5로 맞추었다. 초산에틸로 세척하고 동결건조하여 표제화합물인 이성체 1을 얻었다.(약 20%의 이성체 2함유)(0.04g,63%)
Figure kpo00174
(c) 7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노-아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염, 이성체 2.
디페닐메틸 7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2◈[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트, 이성체 2 (약 30%의 이성체 1를 함유)(0.12g,0.14m몰)의 트리클로로초산(5ml)중 용액을 실온에서 0.5시간 교반하고 증발건조했다. 잔사를 에테르로 연화하고 희 중탄산나트륨으로 pH 6.5로 맞춘 물에 흡수시켰다. 용액을 초산에틸로 세척하고 동결건조하여 표제화합물인 이성체 2(약30%의 이성체 1함유)을 얻었다.
Figure kpo00175
[실시예 58]
6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염.
(a) DL-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)초산
이것을 D-대장체(실시예18)에서 설명한 바와 같은 방법으로 DL-3,4-디하이드록시페닐글리신으로부터 2단계로 27.3m몰 규모로 제조했다. 총수율은 70%이며 분광분석 및 크로마토그라피에 의해 선광성이 결여된 것을 제외하고는 D-대장체와 동일한 성질를 나타낸다.
(b)벤질 6β-(L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도-페니실라네이트
벤질 6β-아미노-6α-포름아미도페닐실라네이트는 앞서 설명한 바와 같이 N-2,2,2-트리클로로메톡시카보닐유도체를 아연 매개 환원하여 4m몰 규모로 얻어진다.(실시예31)물질은 고체로서 단리되지 않으며 그의 초산에틸 용액을 건조하고 10ml로 농축한 후 디사이클로헥실카보디이미드(0.08g, 3,9ml몰)을 가했다.
결과 생성된 황색용액을 0℃로 냉각하고 교반하면서 DL-2-[4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)초산(1.70g,3.91m몰)의 무수디클로로메탄(15ml)중 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온으로 되게한 후 2.5시간 더 교반했다. 이후, t. l. c 분석에서 산성분은 무시할 정도였으며 침전된 디사이클로헥실우레이를 여과하고 잔사를 증발건고했다. 불순한 생성물을 소량의 5% 메탄올-클로로포름에 용해하고 동일 용매로 평형으로 한 실리카겔 칼럼(350g)에 적용했다. 우선 약간의 색이있는 극성이 낮은 불순물이 용출되고 이어 바라던 벤질에스테르가 용출되었다.
(0.91g, 30%). 더 용출하여 앞서 설명한 바와 같은 D-벤질 에스테르를 얻었다.(0.97g, 32%).
L-대장체는 하기와 같이 나타났다.
Figure kpo00176
(c) 6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
벤질 6β-[L-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도-페니실라네이트(0.3g,0.39m몰)을 테트라하이드로후란 : 물(4 : 1)(15ml)에 용해시켰다. 10% 목탄상 팔라디움(200 mg)을 가하고 혼합물을 실온 및 대기압에서 1시간 동안 수소화했다. 이후 t. l. c에 의해 출발물질은 거의 무시할 정도로 나타났으며 촉매를 여과하고 물 및 테트라하이드로후란으로 잘 세척했다. 용액을 농축하여 대부분의 유기용매를 제거하고 잔류 수용액(10ml)을 1.5시간 동안 완전히 세척한 수지결합 서브틸리신(6g)과 함께 교반했다. 이후 효소를 여과하고 세척한 후 여액을 초산에틸로 2회 세척했다. 수상을 염화나트륨으로 포화하고 2M 염산으로 산성화한 후 1 : 1 초산에틸 : 테트라하이드로후란(2×20ml)으로 추출했다. 유기추출물을 황산마그네슘상에서 건조한 후 여기에 1.89M나트륨 2-에틸헥사노에이트(벤질에스테르를 기준으로 하여 1당량) 및 과량의 무수 에테르를 첨가했다. 침전된 나트륨염을 여과하여 모으고 아세톤 에테르로 세척하고 건조하여 나트륨염(0.15g,63%)을 얻었다. t. l. c와 n. m. r분석에 의해 오직 일부 탈아실화가 일어난 것으로 나타났다. 따라서 중간체 생성물(0.060g, 0.085m몰)을 포화중탄산나트륨용액(3ml)에 용해하고 pH 를 9로 맞춘 후 주위온도에서 0.5시간 방치했다. 이후 용액을 물로 희석하고 초산에틸로 2회 세척한 다음 염화나트륨으로 포화하고 2M 염산으로 pH 2로 산성화하고 산을 테트라하이드로후란 : 초산에틸 1 : 1(2×25ml)로 추출했다. 유기추출물을 모아 황산나트륨상에서 건조하고 증발건고하고 물에 현탁시켰다. 이 수성현탁액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 6.5로 염가회한 후 증발건조했다. 에테르로 연화하고 생성된 고체를 모아 디하이드로페니실린 나트륨염을 얻었다.(0.04g, 75%)
Figure kpo00177
[실시예 59]
6β-펜옥시아세트 아미도-6α-포름아미도페남-3-카복실산
(a) 벤질 6β-(4-니트로벤질리덴아미노)페남-3-카복실레이트
벤질 6β-아미노페남-3-카복실레이트(1.11g,4m몰)의 트리메틸오르토포르메이트(0.42g,0.44ml몰)을 함유하는 무수 디클로로메탄(4ml)중 용액을 4-니트로벤즈알데히드(0.61g,0.4m몰)무수메탄올 (10ml)중 용액으로 실온에서 1.5시간 동안 처리했다. 혼합물을 증발건조하고 에탄올로 연화하고 고체물질을 여과하여 모았다. 에탄올/초산에탈로부터 재결정하여 거의 무색의 침상물질을 얻었다(1.2g,7.4%) : 융점 95-96℃;
Figure kpo00178
(b) 벤질 6β-아미노-6α-(메틸티오)페남-3-카복실레이트
벤질 6β-(4-니트로벤질리덴아미노)페남-3-카복실레이트(1.05g, 2.55m몰)의 무수초산에틸(30ml)중 용액을 -10℃로 냉각하고 메틸메탄티올 설포네이트(0.32g, 0.26ml, 2.5m몰)을 가한 후 이어 수산화나트륨(0.16g, 2.55m몰)의 에탄올(5ml)용액을 첨가했다. 첨가후 혼합물을 0.5시간 교반하고 물(25ml)에 붓고 유기상을 분리하고 물(2×25ml) 및 염수(2×25ml)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 약10ml로 농축했다. 이 용액을 톨루엔 P-설폰산 일수화물(0.48g, 2.55m몰)로 처리하고 실온에서 3시간 교반했다. 용액을 희중탄산나트륨용액 및 염수로 세척하고 건조하고 증발하여 오렌지색 고무질을 얻고 이를 실리카겔 60(230 메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하여 황색 고무질상태의 표제화합물을 얻었다.(0.41g, 49%);
Figure kpo00179
(c) 벤질-6β-펜옥시아세트아미도-6α-(메틸티오)페남-3-카복실레이트
벤질 6β-아미노-6α-(메틸티오)페남-3-카복실레이트(0.11g,0.34m몰)의 무수 디클로로메탄(5ml)중 용액을 0℃에서 피리딘(0.035g, 0.036ml, 1.3당량), 이어 펜옥시아실 클로라이드(0.058g, 0.038ml, 0.34m몰)로 처리했다.
혼합물을 실온으로 되게 한 후 2시간 교반하고 희염산(10ml), 희중탄산나트륨용액(10ml), 물(10ml), 염수(10ml)로 세척하고 건조한 후 (MgSO4)증발시켜 오렌지색 고무질을 얻었다.
이 불순한 물질을 실리카겔 600(〈230메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 미황색포말로서 얻었다.(0.062g, 54%)
Figure kpo00180
(d) 벤질 6β-펜옥시아세트아미도-6α-아미노페남-3-카복실레이트
벤질 6β-펜옥시아세트아미도-6α-(메틸티오)페남-3-카복실레이트(0.04 8g,0.105m몰)의 무수 디메틸포름아미드(1ml)중 용액을 -50℃질소하에서 초산제이수은(0.033g,0.105m몰)의 디메틸포름아미드(1ml)용액으로 처리하고 이어 암모니아의 디메틸포름아미드중 포화용액(0.002g, 0.1ml)으로 처리했다. 혼합물을 온도를 -10℃로 올리면서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 초산에틸(30ml)로 희석하고 물(3×10ml), 염수(20ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4), 증발시켜 반고체상태의 표제화합물을 얻었다.(0.044g, 98%)
Figure kpo00181
(e) 벤질 6β-펜옥시아세트아미도-6α-포름아미도페남-3-카복실레이트
벤질 6β-펜옥시아세트아미도-6α-아미노페남-3-카복실레이트(0.042g, 0.103m몰)의 무수 디클로로메탄(5ml)중 용액을 0℃질소하에서 피리딘(0.08g, 0.084ml, 1.03m몰)으로 처리하고 무수포름초산(0.045g, 0.52m몰)로 처리했다. 혼합물을 실온으로 되게 하고 3시간 교반했다. 이것을 희염산, 희중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4)증발시켰다. 불순한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하여 무색고무질 상태의 표제화합물을 얻었다.(0.01g, 20%)
Figure kpo00182
벤질기를 통상적 조건하에서 가수소분해에 의해 제거하여 6β-펜옥시아세트아미도-6α-포름아미도페남-3-카복실산을 얻었다.
[실시예 60]
7α-포름아미드-3-(피리디움메틸)-7β-(티엔-2-일-아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트
나트륨 3-(아세톡시메틸)-7α-포름아미도-7β-(티엔-2-일-아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트(0.300g)을 요드화나트륨(0.975g)과 피리딘(약 0.5ml)을 함유하는 물(약2ml)에 용해시켰다. 인산을 사용하여 혼합물의 pH 를 6.5로 조정하고 65℃에서 3시간 가열한 후 냉각하고 물(약5ml)로 희석했다. 용액을 Diaion HP 20SS(약25ml)상에서 우선 물, 이어 아세톤/물로 용출시키면서 크로마토그라피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조하여 생성물을 얻었다.(0.045g)
Figure kpo00183
[실시예 61]
7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도-3-메틸-1-옥사데티아세프-3-엠-4-카복실산
(a) t-부틸. 7β-(4-니트로벤질리덴아미노)-3-메틸-1-옥사데티아-세프 -3-엠-4-카복실레이트
t-부틸.7β-아미노-3-메틸-1-옥사-데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트용액(C.L. Branch 및 M.J. Pearson; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1979; 2268)(186mg; 0.73m몰) 및 4-니트로벤즈알데히드(110mg; 0.73m몰)의 톨루엔 (25ml)과 초산에틸(5ml)의 무수혼합물중 용액을 실온에서 4A 분자사상에서 6시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 증발건고했다. 잔사를 무수톨루엔에 재용해하고 용액을 증발시켰다. 이것을 반복하고 잔사를 에테르로 연화하여 백색고체 상태의 표제화합물을 얻었다(227mg : 80%)
Figure kpo00184
(b) t-부틸 7β-(4-니트로벤질리덴아미노)-7α-메틸티오-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트
t-부틸 7β-(4-니트로벤질리덴아미노)-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트(257mg : 0.66m몰)을 메틸메탄티올설포네이트(92mg : 0.73m몰)를 함유하는 무수이염화메틸렌(5ml)에 용해시키고 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. 맹렬히 교반한 용액에 1,8-디아자 비사이클로[5,4,0]운데-7-켄(100mg : 0.66m몰)의 이염화메틸렌(2ml)용액을 적가했다. 0-5℃에서 1시간후 용액을 이염화메틸렌으로 희석하고 이어 포화염화암모늄용액(X2), 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)하고 증발했다.
잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 미황색 고체 상태의 표제화합물을 얻었다(242mg : 84%);
Figure kpo00185
(c)t-부틸.7β-아미노-7α-메틸티오-3-메틸-1-옥사데티아세프-3-엠-4-카복실레이트, 톨루엔-P-설폰산염
t-부틸 7β-(4-니트로벤질리덴아미노)-7α-메탈티오-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트(238mg,0.54m몰)을 초산에틸(8ml)과 디염화메틸렌(4m l)의 혼합물중에 용해하고 톨루엔 P-설폰산 일수화물(105mg; 0.55m몰)의 초산에틸소량중의 용액을 첨가했다. 즉시 침전이 생기며 실온에서 2시간 교반한 후 생성물을 여과하고 초산에틸 에테르로 잘 세척하고 진공건조하여 백색고체상태의 표제생성물을 얻었다. (193mg : 75%)
Figure kpo00186
(d) t-부틸-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-메틸티오-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트
D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐초산(200mg : 0.63m몰)의 촉매량의 디메틸포름아미드를 함유하는 무수염화메틸렌(5ml)중 용액을 염화옥살릴(174mg : 1.34m)몰으로 처리했다. 실온에서 1.5시간 교반후 용액을 증발건조하고 톨루엔으로 처리하고 재증발시켰다. 결과 생성된 산염화물을 무수 염화메틸렌(5ml)에 흡수시키고 교반하면서 t-부틸-7β-아미노-7α-메틸티오-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트, 톨루엔-P-설폰산염(193mg : )0.41m몰) 및 피리딘(84mg : 0.94m몰)의 이염화메틸렌(5ml)중 혼합물에 0℃에서 적가했다. 0-5℃에서 0.5시간 5℃-실온에서 1시간동안 교반후 반응혼합물을 희염산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척후 견조하고(MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 무정형고체상태의 표제화합물을 얻었다. (169mg : 675%)
Figure kpo00187
(e) t-부틸 7α-아미노-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일 카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트
t-부틸 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-7α-메틸티오-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트(30mg,0.05m몰)을 디옥산(2ml)에 넣어 맹렬히 교반한 용액을 실온에서 과초산(5.07% 초산용액 75ml; 0.05m몰)을 첨가했다. 15분후 용액을 증발건조했다. 잔사를 무수톨루엔에 흡수시키고 용액을 증발한 다음 이를 2회 반복했다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 t-부틸 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-메틸설피닐-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트를 백색고체상태로 얻고 (29mg : 94%) 이것을 무수 테트라하이드로후란(2ml)에 녹인후 암모니아 (2.3ml, 0.10m몰)를 가했다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하고 증발한 후 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물과 t-부틸 7β-아미노-7α-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트의 분리되지 않은 혼합물을 얻었다.(20mg : 75%)표제화합물;
Figure kpo00188
(f) t-부틸 7α-7-아미노-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트의 또 다른 경로
t-부틸 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7-α-메틸티오-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트(30mg : 0.05m몰)의 무수 디메틸포름 아미드(0.5ml)중 용액을 -50℃아르곤하에서 초산제이수은(16mg, 0.05m몰)의 디메틸포름아미드(0.1ml)용액으로 처리하고 곧이어 암모니아(17mg, 0.08m몰)의 디메틸포름아미드(0.1ml)용액으로 처리했다. 반응혼합물을 -50℃ -20℃에서 1시간 교반하고 초산에틸에 부은후 물 및 염수로 잘 세척했다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제생성물과 t-부틸-7β-아미노-7α-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-3-메틸-1-옥사데티아세프-3-엠-4-카복실레이트를 분리되지 않는 혼합물상태로 얻었다(18mg, 63%)
(g) t-부틸-7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트
t-부틸 7-아미노-7-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐 아미노]-2-페닐아세트아미도]-3-에틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트(80mg : 0.14m 몰)의 혼합 C-7이성체 와 피리딘(109mg : 1.4m 몰)의 이염화메틸렌(3ml)중 용액을 0℃로 냉각하고 무수포름초산(62mg : 0.7m 몰)으로 처리했다. 반응물을 0-5℃에서 0.5시간 실온에서 1시간 교반하고 무수 톨루엔으로 희석한 후 증발시켰다. 잔사를 무수톨루엔에 재용해하고 용액을 증발시키고 이를 2회 반복했다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 무정형고체상태의 표제화합물을 얻었다(45mg : 54%);
Figure kpo00189
또한 반응혼합물로부터 t-부틸 7α-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진 -1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미드]-7β-포름아미드-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트가 단리되었다.(6mg : 7%);
Figure kpo00190
(h) 7β-[D-2-[4-에틸-2,3-디옥소페라진-1-일)카보닐-아미노]-2-페닐아세트아미도]7α-포름아미도-3-메틸-1-옥사데티아-세포-3-엠-4-카복실산
t-부틸 7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-7α-포름아미도-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트를 트리플로로초산으로 간단히 처리하여 회백색 고체상태의 표제 화합물을 얻었다.
Figure kpo00191
[실시예 62]
7α-포름아미도-7β-[DL-2-펜옥시카보닐-2-(티엔-3-일)아세트아미도]-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실산
(a) t-부틸-7α-메틸티오-7β-트리클로로에톡시카보닐아미노-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트
트리클로로에틸클로로포르데이트(64mg : 0.3m몰)의 무수이염화메틸렌(1ml)중 용액을 0℃에서 t-부틸-7β-아미노-7α-메틸티오-3-메틸-1-옥사데이트-세프-3-엠-4-카복실레이트, 톨루엔-P-설폰산염(129mg,0.27m몰)과 피리딘(56mg : 0.7m몰)을 무수이염화메틸렌(5ml)에 녹여 잘교반한 혼합물중에 적가했다. 0.25시간후 반응혼합물을 희염산, 희중탄산나트륨, 염수로 잘 세척하고 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다(112mg : 93%)
Figure kpo00192
(b) t-부틸 7α-아미노-7β-트리클로로에톡시카보닐아미노-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트
t-부틸 7α-메틸티오-7β-트리클로로에톡시카보닐아미도-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트(100mg : 0.225m몰)의 무수 디메틸포름 아미드(2ml)중용액을 -50℃ 아르곤하에서 초산제이수은(72mg : 0.225m몰)의 디메틸포름아미드(0.4ml)용액으로 처리하고 곧이어 암모니아(6.5mg : 0.38m몰)의 무수디메틸포름아미드(0.3ml)용액으로 처리했다. -50℃에서 0.75시간 교반후 반응혼합물을 초산에틸에 붓고 물 및 염수로 잘 세척했다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제 생성물을 얻었다(74mg : 79%)
Figure kpo00193
또한 반응 혼합물로부터 t-부틸-7β-아미노-7α-트리클로로에톡시카보닐아미노-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트가 단리되었다.(6mg : 6%)
Figure kpo00194
(c) t-부틸 7α-포름아미도-7β-트리크로로에톡시카보닐아미노-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트
t-부틸 7α-아미노-7β-트리크로로에톡시카보닐아미노-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트(60mg : 0.145m몰)을 피리딘(115mg, 1.45m몰)을 함유하는 무수이염화메틸렌(2ml)에 용해하고 아르곤하에서 0℃로 냉각한 후 무수포름초산(64mg : 0.725m몰)으로 처리했다. 반응를 0-10℃에서 1시간교반하고 무수톨루엔으로 희석한후 증발건고했다. 잔사를 무수 톨루엔에 재용해하고 용액을 증발시키고 이를 2번 반복했다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제생성물을 얻었다.(63mg : 100%);
Figure kpo00195
(d) t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트.
t-부틸-7α-포름아미노-7β-트리클로로에톡시카보닐아미노-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복시레이트(33mg 0.075m몰)을 테트라하이드로후란 (2ml) 및 인산이수소칼륨(1M : 0.4ml)에 용해하고 활성화아연(60mg : 0.92m몰)과 함께 실온에서 3시간동안 맹렬히 교반했다. 혼합물을 초산에틸로 희석하고 규조토를 통해 여과하고 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4)증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 두개의 바람직한 형태의 포름아미도기 비가 3 : 1인 표제화합물을 얻었다(14mg : 70%) λmax(EtOH) 272nm(ε6916);
Figure kpo00196
(e) t-부틸 7α-포름아미도-7β-[DL-2-펜옥시카보닐-2-(티엔-3-일)아세트아미도]-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트
DL-2-펜옥시카보닐-2-(티엔-3-일)초산(27mg : 0.11m몰)의 촉매량의 디메틸포름아미드를 함유하는 무수이염화메틸렌(1ml)중용액을 염화옥살릴(21mg : 0.16m몰)로 처리했다. 실온에서 1.5시간 교반후 용액을 증발건조하고 이염화메틸렌으로 처리하고 재증발시켰다. 이 과정을 2회 반복했다. 결과 생성된 산염화물을 무수이염화에틸렌(0.5ml)에 흡수시키고 t-부틸-7β-아미노-7α-포름아미노-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실레이트(20mg : 0.075m몰)과 피리딘(9mg : 0.11m몰)을 이염화메틸렌(2ml)에 녹인 혼합물에 -10℃에서 교반하면서 적가했다. 15분후 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고 희염산, 희중탄산나트륨 수용액, 염수로 계속 세척하고 건조하고(MgSO4)증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다(23mg, 57%)λmax(EtOH)263nm(ε13545), 314nm(ε5545);
Figure kpo00197
통상적인 조건하에 t-부틸보호기를 제거하여 7α-포름아미도-7β-[DL-2-펜옥시카보닐-2-(티엔-3-일)아세트아미도]-3-메틸-1-옥사데티아-세프-3-엠-4-카복실산을 얻었다.
[실시예 63]
6α-포름아미도-6β-(R-2-페닐-2-설포아세트아미도)페니실라네이트, 이나트륨염
(i) 벤질 6α-아미노-6β-(R-2-페닐-2-설포아세트아미도)페니실라네이트, 트리에틸암모늄염
벤질 6α-메틸티오-6β-(R-2-페닐-2-설포아세트이미도)페니실라네이트, 트리에틸암모늄염(3.25g)의 디메틸포름아미드(15ml)중 용액을 실온에서 초산제이수온(1.60g)으로 처리하고 1분후 초산암모늄(0.77g)과 트리에틸아민(1.05ml)의 DMF(10ml)중 용액으로 처리했다. 10분후 클로로포름(250ml)와 0.5M 트리에틸암모늄 설파이드(15ml, pH 7.3)을 가하고 혼합물을 여과하고, 수층을 버린후 클로로포름용액을 건조황산마그네슘상에서 건조하고 진공증발하여 오일을 얻었다. 오일을 에테르(2×100ml)로 연화하고, 아세톤(20ml)을 첨가한 후 결정화되게 놔두었다. 결정(1.67g)을 모아 아세톤 및 에테르로 세척하고, 진공건조했다.
Figure kpo00198
(ii) 벤질 6α-아미도-6β-(R-2-페닐-2-설포아세트아미도)페니실라네이트, 트리에틸암모늄염
벤질 6α-포름아미노-6β-(R-2-페닐-2-설포아세트아미도)페니실라네이트, 트리에틸암모늄염(0.62g)의 디클로로메탄(5ml)중 용액을 무수포름초산(0.2ml) 및 피리딘(1ml)으로 처리했다. 실온에서 5분후 용액을 에테르(100ml)에 붓고 침전된 고체를 모으고 에테르로 세척하고 진공건조하여 표제화합물을 얻었다.(0.49g, 75.6%);
Figure kpo00199
(iii) 6α-포름아미노-6β-(R-2-페닐-2-설포아세트아미도)페니실라네이트, 이나트륨염
벤질 6α-포름아미노-6β-(R-2-페닐-2-설포아세트아미도)페니실라네이트, 트리에틸암모늄염(0.30g)의 N중탄산나트륨(0.93ml)을 함유하는 수(10ml)용액을 10% 탄소상팔라디움촉매(0.3g)존재하에 0.5시간동안 수소화했다. 촉매를 여과하고 제거하고 여액을 앰버라이트 1R 120(Na) 컬럼을 통과시킨후 동결 건조했다(0.22g, 94%)
Figure kpo00200
[실시예 64]
6β-[D-2-아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산
(i) DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(3,4-디히드록시페닐)초산
DL-3,4-디하이드록시페닐글리신(2.0g, 10.9m몰)을 질소화 60℃에서 N,N-디에틸-1,1,1-트리메틸실릴아민(8ml)중에서 가열하여 0.5시간내에 완전용액을 얻었다. 과량의 시약을 증발제거하고(오일펌프, 〈1 mmHg)잔사를 무수테트라하이드로후란(20ml)에 녹였다. 용액을 0℃로 냉각하고 4-디트로벤질 클로로포르메이트(2.58g, 1.1당량)의 테트라하이드로후란(5ml)중 용액을 교반하면서 가했다.
결과 생성된 혼합물을 교반을 1시간 계속하면서 실온으로 되게했다. 이것을 물에 부어 0.5시간 교반한 후 염화나트륨으로 포화하고, 초산에틸 : 테트라하이드로후란 1 : 1(2×50ml)으로 추출했다. 추출물을 모아 황산나트륨상에서 건조하여 증발시켜 불순한 생성물을 얻었다. 더 정제할 목적으로 이것을 중탄산나트륨 용액과 초산에틸(3×30ml)사이로 분리하고 유기세척액을 버렸다. 수상을 2M 염산으로 pH 2로 산성화한 다음 초산에틸(2×50ml)로 추출했다. 유기추출물을 모아 소량의 물 이어 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조했다. 증발시키고 잔사를 소량의 디에틸에테르를 함유하는 석유 에테르(60-80°)하에 정치하여 점차 고체화되는 고무질 상태의 표제의 보호된 산을 얻었다 : 그것을 여과, 석유에테르(60-80°)로 세척하고 건조하여 생성물(2.12g,54%)을 얻었다.; 융점 154-7℃;
Figure kpo00201
(ii) DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(3,4-디아세톡시-페닐)초산
DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(3,4-디아세톡시-페닐)초산(1.81g, 5m몰)을 무수테트라하이드로후란(19ml)에 용해하고 용액을 0℃로 냉각한 후 무수피리딘(1.30ml, 3당량)과 무수초산(1.18ml, 2.5당량)을 가하면서 교반했다. 용액을 실온으로 되게한 후 3시간동안 교반하고 1시간후 무수초산(0.5ml)을 더 가했다. 테트라하이드로후란을 증발제거하고 잔사를 초산에틸과 물 사이로 분리한 후 pH를 7.5로 높였다. 수상을 분리하고 초산에틸로 다시 세척한 후 유기상을 버리고 2M 염산으로 pH 2로 산성화한후 초산에틸(2X)로 추출했다. 유기추출물 전부를 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후, 증발시켜 불순한 생성물을 얻었다. 불순한 물질의 디클로로메탄 용액을 과량의 석유에 맹렬히 교반하면서 적가함으로써 재결정시켜 표제의 산을 무정형분말상태로 얻은후 여과하고 석유로 세척하고 건조했다. 이것은 용매를 보지한다.(1.46g, 65%)
Figure kpo00202
(iii) 벤질 6β-[DL-2-(4-니트로옥사카보닐아미노)-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니 실라네이트
벤질 6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6α-포름아미도페니실라네이트(1.51g, 3m몰)을 앞서 실시예 31에서 설명한 바와 같이 아연 매개 환원 시켰다. 벤질 6β-아미노-6α-포름아미노페니실라네이트의 최종 초산에틸 추출물을 10ml로 농축하고 0℃에서 디사이클로헥실카보디이미드(0.62g, 1당량)과 함께 교반 했다. 이용액에 0.4시간에 걸쳐 DL-2-(4-니트로벤질옥시카보닐이미노)-2-(3,4-디아세톡시페닐)초산(1.34g, 1당량)의 무수 디크로로포름메탄(10ml)중 용액을 적가했다. 혼합물을 실온으로 되게 한후 3시간동안 교반을 계속했다. 이후 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과하고 초산에틸로 세척했다.
여액을 물, 0.5M 염산(2X), 물, 포화중탄산나트륨(2X), 물, 염수 순으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 증발하여 부분입체 이성체 혼합물상태인 불순한 생성물을 얻었다.(2.27g) 이것을 실리카겔(230g)상에서 2.5% 매탄올의 클로로포름용액으로 용출하면서 크로마토그라피하여 우선 극성이 낮은 불순물을 약간 얻은 후 L-이성체 (0.62g, R' 0.46 10% 메탄올-클로로포름)와 이어 바라는 표제 에스테르(0.58g)을 얻었다.
Figure kpo00203
(iv) 6β-[D-2-아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산 벤질 -6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]6α-포름아미도페니실라네이트(0.55g,0.7m몰)을 테트라하이드로후란 : 물 4 : 1(20ml)에 용해시키고 10% 목탄상팔라디움(0.55g)을 가한후 혼합물을 STP에서 3시간 수소화시켰다. 이후 t·1·c에서 유의할 정도의 출발물질은 나타나지 않았으며 단일의 좀더 극성이 높은 생성물로 말끔히 전환되었다. 촉매를 여과하여 제거하고 테트라하이드로후란 및 물로 잘 세척한후 여액을 매번 소량의 물로 추세척하면서 초산에틸로 2회 세척했다.
수상 전부를 다시 여과하고 냉한 상태에서 증발시켜 표제의 쯔비터 이온성 페니실린을 미황색의 얇은 조각 상태의 고체로서 얻었다.(0.33g, 92%)
Figure kpo00204
[실시예 65]
디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-카복실레이트
7β-아미노-7α-포름아미도-세팔로스포탄산(2.0g, 4.7m몰)을 물(30ml)와 아세톤(10ml)에 녹인 용액을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 6.5로 맞추었다. 2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-티올(0.8g, 6.0m몰)을 첨가하고 반응혼합물을 60℃에서 6시간동안 교반했다. N 염산으로 산성화한후 반응 혼합물을 증발건고했다. 잔사를 디메틸포름아미드(15ml)에 흡수시키고 과량의 디페닐디아조메탄의 디클로로메탄중 용액으로 처리후 실온에서 2시간동안 교반했다. 반응혼합물을 초산에틸로 희석하고 물, 염수로 잘 세척한후 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발했다. 크로마토그라피하여(실라카겔, 1 : 3 헥산/초산에틸)표제화합물을 얻었다(0.78g, 50%);
Figure kpo00205
[실시예 66]
6α-포름아미도-6β-(페닐아세트아미도)페니실란산
(a) 벤질 6α-메틸설피닐-6β-(페닐아세트아미도)페니실라네이트
밴질 6α-메틸티오-6β-(페닐아세트아미도)페니실라네이트의 디클로로메탄중 용액을 0℃에서 m-클로로퍼벤조산(1.1당량)의 디클로로메탄중 용액으로 처리했다. 이 온도에서 75분간 교반한후, 반응혼합물을 포화중탄산나트륨으로 세척하고 건조하고(MgSO4)증발시켰다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피하여 다른 생성물들중에서 표제화합물을 얻었다.
Figure kpo00206
(b) 벤질 6α-아미노-6β(페닐아세트아미도)페니실라네이트
벤질 6α-메틸설피닐-6β-(페닐아세트아미도)페니실라네이트(0.183g,0 .377m몰)의 테트라하이드로후란(5ml)중 용액을 플라스크에 넣어 격막마개로 꼭 막은 다음 0℃로 냉각하고 암모니아 가스(17ml, 0.759m몰)를 주입했다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 교반한후 진공증발하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다(0.078g, 47%)
Figure kpo00207
(c) 벤질 6α-포름아미도-6β-(페닐아세트아미도)페니실라이트
벤질 6α-아미노-6β-(페닐아세트아미도)페니실라네이트의 디클로로메탄중 용액을 실시예 16에서와 같이 무수초산 및 피리딘과 반응시켜 포름아미도페니실린을 얻었다.
Figure kpo00208
실시예 1c에서와 같이 벤질에스테르를 제거하여 6α-포름아미도-6β-(페닐아세트아미도)페니실란산을 얻었다.
[실시예 67]
7β-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시-1-메틸-에톡시이미노)아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포란산, 이나트륨염
(i) t-부틸 7β-[(z)-2-(1-t-부톡시카보닐-1-메틸-에톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸아미노)티아졸-4-일]아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
(z)-2-(1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸아미노)티아졸-4-일]초산 (2.53g, 5.0m몰)의 디클로로메탄(15ml)중 용액을 t-부틸 7β-아미노-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(1.9g, 5.0m몰)과 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.1g, 5.5m몰)의 디클로로메탄중 용액에 서서히 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 4일간 교반한 다음 증발시켰다. 초산에틸중 잔사를 N-염산, 포화 중탄산나트륨용액, 염수로 세척하고, 건조한후 증발시켰다. 잔사를 크로마토그라피하고(실리카겔; 2 : 1 헥산/초산에틸) 증발시켜 표제화합물을 얻었다.(0.50g, 11%)
Figure kpo00209
(ii) 7β-[(z)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸아미노)티아졸-4-일]-아세트아미도-7β-포름아미도세팔로스포란산
t-부틸-7β-[(z-2-(1-t-부톡시카보닐-1-메틸에토시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸아미노)-티아졸-4-일]아세트아미도]-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(0.05g,0.055m몰)의 트리플로로초산(5ml)중 용액을 실온에서 0.5시간 교반하고 건조하여 표제화합물을 얻었다.
Figure kpo00210
(iii) 7β-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-7α-포름아미도-세팔로스포란산, 이나트륨염
7β-[(z)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸아미노)티아졸-4-일]아세트아미도]7β-포름아미도세팔로스포란산을 실온에서 1.5시간동안 70% 포름산수용액(4ml)과 함께 교반하고 증발 시켰다. 잔사를 에테르로 연화하고 pH 6.5에서 물에 흡수시키고 여과하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다(0.011g, 33%);
Figure kpo00211
[실시예 68]
7β[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[4-에틸-2,3-디옥시피페진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
(i) 디페닐메틸 7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트
디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[2-메틸-1,3,4-티아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트(0.35g,0.63m몰)의 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.11, 0.53m몰)를 함유하는 디클로로메탄(10ml)중 용액을 2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]초산(0.22g,0.51m몰)의 디클로로메탄(10ml)중 용액으로 서서히 처리했다. 반응혼합물을 24시간 교반하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그라피하여(실리카겔, 초산에틸) 두 개의 부분입체이성체 로 구성된 세팔로 스포린에스테르(0.23g, 42%)를 얻었다.
이성체 1은 하기와 같이 나타났다.
Figure kpo00212
(ii) 7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
디페닐메틸 7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트(0.23g,0.42m몰)을 실온에서 프리플로로초산(5ml)중에서 0.5시간동안 교반하고 증발건고했다. 잔사를 에레트로 연화하고 희중탄산나트륨을 사용하여 pH 6.5로 맞춘 물에 흡수시키고 초산에틸로 세척하고 여과한후 동결건조하여 표제화합물을 두 개의 부분입체이성체 의 혼합물상태로 얻었다(0.15g, 69%).
이성체 1은 하기와 같이 나타났다.
Figure kpo00213
이성체 2는 하기와 같이 나타났다.
Figure kpo00214
[실시예 69]
7β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐-아미노]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도-세팔로스포탄산, 나트륨염
7β-[D-2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1일)카보닐아미노]-7α-포름아미도-세팔로스포란산, 나트륨염(0.03g, 0.04m몰)의 수(5ml)용액을 희중탄산나트륨용액을 사용하여 pH 8.5로 맞추었다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하고 N 염산으로 pH 1.5로 산성화한 다음 염화나트륨으로 포화시켰다. 수상을 테트라하이드로후란/초산에틸(1 : 1)로 추출하고 추출물을 염수로 세척한 다음 건조하고 증발시켰다.
잔사를 pH 6.5의 물에 흡수시키고 여과하고 동결건조하여 표제화합물을 얻었다(0.01g, 38%)
Figure kpo00215
[실시예 70]
6β-[D-2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[3-[2-(4-아미노설포닐-페닐)아미노-4-하이드록시피리미딘-5-일]우레이도]아세트아미도-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
4-[(5-아미노-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드(56mg.0.20m몰)을 트리에틸아민(0.03ml)을 함유하는 무스테트라하이드로후란(50ml)중에서 1시간동안 환류하에 가열했다. 현탁액을 0℃로 냉각하고 포스겐의 톨루엔중 12.5%W/W 용액으로 교반한후 0.75시간에 걸쳐 실온으로 되게했다. 결과 생성된 미황색현탁액을 저용량으로 농축하고 테트라하이드로후란을 사용하여 10ml로 희석한후 이것을 0℃에서 6β-[D-2-아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]6α-포름아미도페니실란산(110mg,0.22m몰)을 물 : 테트라하이드로후란(10ml, 2 : 1 v/v)에 녹여 교반한 용액에 첨가했다. 중탄산나트륨용액을 첨가하여 7.5로 유지시킨후 0.5시간에 걸쳐 다시 실온으로 되게했다. 이후 소량의 불용성 물질을 여과하고 여액을 농축하고 물로 희석하고 초산에틸로 세척했다. 유기상을 소량의 물로 후세척하고 총 수상을 염화나트륨으로 포화하고 2M 염산을 사용하여 pH 2로 산성화한후 테트라하이드로후란 : 초산에틸(1 : 13×15ml)로 추출했다. 유기 추출물을 모아 황산나트륨상에서 건조하고 증발시켜 고무질 물질을 얻은후 물에 현탁하고 pH 6.5로 염기성화했다. 소량의 불용성물질을 더 여과해 버리고 여액을 증발하여 페니실란나트륨염을 얻었다(80mg, 48%); Rf0.35(n-부탄올 : 초산 : 물 = 4 : 1 : 1.
Figure kpo00216
[실시예 71]
정제 형태의 경구용 제형의 제제
6β[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]6α-포름아미도페니실란단 나트륨염
성분들; -1. 6β-[D-2-[(4-9에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실란산나트륨염-500mg(유리산)
2. 카복시메틸 나트륨 전분 그리콜레이트 -15mg
3. 스테라인산 마그네슘-12
4. 미정질 셀룰로오즈-총 850mg이 될 때까지 1항, 2항 및 4항을 3항 2/3양과 혼합하여 로터리 정제기에서 압축하고 생성된 슬러그를 분쇄한후 분쇄된 물질을 3항의 나머지 물질과 혼합했다.
혼합물을 로타리 정제기에서 압축하여 최종 정제를 만들었다. 정제는 그냥 사용하거나 통상적으로 제제할수 있다.
비경구용 제형의 제제
6β[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페란진-1-일)-카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페실란산 나트륨염을 무균조건하에서 주사용 증류수 200ml에 용해한후 용액을 밀리포어-여과기(구멍크기 0.22mm)을 통해 여과하고 여액 2.0ml를 10ml 유리바이알내 충전시킨후 동결건조하고 바이알을 고무마개 및 알루미늄캡으로 밀폐했다. 각 바이알은 246mg의 활성성분을 함유한다.
각 바이알의 내용물을 주사용 증류수 2ml에 넣어 잘 혼합하여 정맥주사용 주사제형 조성물을 만든다.
주사용증류수 20ml를 바이알 내용물 하나에 가하고 생성된 용액을 0.9% 주사용 식염수 250ml에 녹이면 정맥주입에 적합한 용액이 얻어진다.
생체내 생물학적 자료
실시예 5의 화합물 실험적으로 감염시킨 생쥐에 대해 생체내 검사를 했다. 그 결과를 하기표에 표시했다.
미생물 총 S.C.CD50(Mg/kg)
E.콜라이 96 R+ 5.2
E.콜라이 96 R- 〈〈3.1
K.에로게네스 T 767 3.7
* 감염 1시간 및 5시간후 투약
(5마리 생쥐/군)
(S.C=피하)
실시예 5의 화합물을 50mg/kg 용량으로 생쥐(5)에 피하주사하여 혈액농도를 측정했다. 그 결과는 하기표와 같다.
Figure kpo00217
[실시예 72]
피발로일옥시메틸 6β-[D-2-[(2,3-디옥소-4-에틸피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산염
나트륨 6β-[2,3-디옥소-4-이틸피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산염(238mg)을 무수아세톤 (20ml)에 현탁시키고 무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)로 처리하여서 거의 맑은 용액을 얻었다. 이혼합물을 브로모메틸 피발레이트(73mg)로 처리하고 실온에서 24시간 교반하였다. 진공농축시켜서 얻은 잔사를 초산에틸(100ml)로 희석한 후 물로 6회 세척하고, 소금물로 포화시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공농축시켜서 체적을 감소시켰다. 디에틸 에테르(100ml)를 가하여 백색침전을 얻었으며, 이것을 여과 수집하고 에테르로 세척한 후에 진공 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다(137mg, 50%).
Figure kpo00218
[실시예 73]
7β-[2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2,(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
7β-[2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)태오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염(0.048, 0.06mmol)을 물(5ml)에 용해한후, 탄산수소나트륨의 포화용액 및 탄산나트륨의 희박용액으로 pH 를 9.0으로 조절하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 후, 1N 염산으로 pH 1.5로 산성화시키고, 염화나트륨으로 포화시켜서 테트라하이드로후란 및 초산에틸의 혼합물(1 : 1)로 추출하였다. 이들 유기추출물을 염수로 세척하고, 건조 증발시켰다. 잔사를 물에 모아서 탄산수소나트륨의 희박용액으로 pH 를 6.5로 조절하고, 초산에틸로 세척한 후에 동결건조시켜서 표제화합물(0.022g, 58%)을 얻었다.
Figure kpo00219
[실시예 74]
디페닐메틸 7β-아미노-7α-아미노-포름아미노-3-[(6-하이드록시 -4-메틸-5-옥소-4H-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
3-아세톡시메틸-7β-아미노-7α-포름아미도세프-3-엠-4-카복실산, 트리플로로아세트산염(0.54g) 및 6-하이드록시-3-멀캡토-4-메틸-5-옥소-4H-1,2,4-트리아진(0.20g)을 물(15ml)에 현탁시키고, 탄산수소나트륨(0.28g)가하여 pH 8로 조절하였다. 5M 염산을 가하여 pH 6.5로 하였다. 이 혼합물을 아르곤하 60℃에서 3시간동안 가열한 후 0-5℃로 냉각하고, 5M염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 형성된 혼합물을 진공에서 증발건조시키고, 잔사는 N,N-디메틸포름아미드(25ml)로 처리한 후, 디클로로메탄내의 디페닐디아조메탄용액으로 처리하여서 적색이 유지되도록 하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 빙초산을 가하여 과량의 디페닐디아조아민을 파괴하였다. 감압하에서 휘발성 용매를 제거하고, 잔사를 초산에틸(100ml) 및 물(100ml)로 처리하였다. 이때 상이 분리되었으며, 유기상을 물로 5회, 포화염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 진공내에서 증발건조시켰다. 실리카젤 60(〈230 메쉬 ASTM)에서 크로마토그라피하고, 초산에틸로 용출시켜서 디에틸에테르로 연마함으로써 백색 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다(0.105g, 19%). 융점 135-140℃.
Figure kpo00220
[실시예 75]
6β-[D-2-아미노-3-(N-메틸카바모일)프로피온아미도-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산, 나트륨염
(a) 6β-[D-2-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-(N-메틸카바모일)프로피온아미도]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산, 나트륨염
6β-[D-2-아미노-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산(150mg, 0.30mmol)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(2ml) 및 디메틸포름아미드(1ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.055ml)을 가하여 이 혼합물을 교반하였더니, 수분후에 맑은 황색용액이 얻어졌다. D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-(N-메톡시카바모일)프로피온산, 숙신이미도 에스테르(125mg,0.3mmol e)을 일부에 가하면서 온도를 0℃로 유지시켰다. 이 용액을 5℃에서 2시간 방지한후, 거의 건고될때까지 증발시켰다. 잔사를 물과 초산에틸 사이의 간막이내에 위치시켜서 액상의 pH 를 7.0으로 상승시켰다. 액상을 분리하여 초산에틸로 재차 1회 세척하였으며, 이때 매회 소량의 물로 역류세척하였다. 전체 액상을 pH 2.0으로 산성화하고, 초산 에틸 : 테트라하이드로후란(1 : 1)으로 2회 추출하였다. 모든 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨후, 이어서 증발건조시켰다. 잔사를 무수 아세톤내에 모으고 나트륨 2-에틸헥사노에이트(4-메틸펜탄-2-온 내에서 1.89M)(0.13ml)를 가하였다. 우유상의 콜로이드 용액을 농축시켜 소체적으로 한 후, 페니실린 나트륨염이 있는 무수 에테르를 가하여 여과하고, 아세톤 : 에테르(1 : 1) 및 에테르로 세척하고 건조시켰다(180mg, 75%). n-부탄올 : 아세트산 : 물(4 : 1 : 1)내에서의 Rf0.50
Figure kpo00221
(b) 6β-[D-2-[D-2-아미노-3-(N-메틸카바모일)프로피온아미도]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란산, 나트륨염
나트륨 6β-[D-2-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐 아미노)-3-(N-메틸카바모일)프로피온아미도]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도 페니실란에이트(140 mg,0.17mmole)를 물(10ml)에 용해시켰다. 목탄(70mg)상의 10% 팔라듐을 가하고, 이 혼합물을 1시간동안 가수분해하였다. 그후, t, l, c. 시험을 시행하여 출발물질이 전혀 남아있지 않음을 확인하였다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한후, 전체의 여과물을 증발건조하고 에테르로 연마하여서 회백색의 고체(110mg)을 얻었다.
Figure kpo00222
[실시예 76]
7β[2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
(a) 디페닐메틸 7β[2-[(4-에틸-2,3,디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노] -2-(4-하이드록시페닐아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(0.168g,0.5mmol)을 테트라하이드로후란(15ml)에 용해시킨 용액을, 디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트(0.269g,0.5mmol) 및 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(0.113g, 0.55mmole)을 테트라하이드로후란(10ml)을 용해시켜 교반시킨 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일반 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 60(〈230 메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하고, 초산에틸내의 2%에탄올을 통하여 초산에틸/헥산(3 : 1)으로 용출시켜서 표제화합물을 부분입체 이성질체의 혼합물(약 2 : 1)의 비율)(0.065g, 15%)의 형태로 얻었다.
Figure kpo00223
(b) 7β-[2-[4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
디페닐메틸 7β[2-[4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-7α-포름아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트(0.065g,0.076m mol)을 트리플로로 아세트산(5ml)에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 0.75시간 교반하였다. 이 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 물에 현탁시킨 후에 탄산수소나트륨 희박용액으로 pH 를 6.5로 조절하였다. 이와 같이 생성된 용액을 초산에틸로 세척하여 여과하고 동결건조시켜서 표제의 나트륨염을 상당한 수율로 얻었다.
Figure kpo00224
[실시예 77]
디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(2-메톡시-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
7β-아미노-7α-포름아미드 세팔로스포란산, 트리플루오로아세트산염 (1.04g,2.4m mol)을 물(25ml) 및 아세톤(10ml)에 용해시킨 용액을 탄사수소나트륨 용액으로 pH 6.5로 조절하였다. 2-메톡시-1,3,4-티아디아졸-5-티올(0.39g, 2.6m mol)을 가하고, 반응혼합물을 60℃에서 6시간 교반하였다. 1N 염산을 가하여 pH 2로 산성화한 후, 반응 잔사를 디메틸포름아미드(40ml)에 용해시키고, 디클로로메탄내에서 과량의 디페닐디아조메탄으로 처리한 다음, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 물 및 염수로 양호하게 세척한후 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 얻어진 조잡한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하고, 초산에틸/헥산(1 : 1 내지 4 : 1)으로 용출시켜서 표제화합물을 얻었다(0.43g, 32%).
Figure kpo00225
[실시예 78]
디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(1-디페닐 메틸옥시카보닐메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
7β-아미노-7α-포름아미도 세팔로스포란산, 트리플루오로 아세트산염 (1.20g,2.8m mol)을 물(30ml) 및 아세톤(12ml)에 용해시킨 용액을 탄산수소나트륨으로 pH 6.5로 조절하였다. 1-카복시메틸-(H-테트라졸-5-티올)(0.49g, 3.1m mol)을 가하고 pH 를 6.5로 제조절하였다. 반응혼합물을 60℃에서 6시간 교반하였다. 1N 염산을 가하여 pH 2로 산성화시킨후, 반응혼합물을 증발 건조시켰다. 잔사를 디메틸포름 아미드(50ml)에 용해시키고, 디클로로메탄내에서 과량의 디페닐디아조메탄으로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 물 및 염수로 양호하게 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 얻어진 조잡한 생성물을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하고, 초산에틸/헥산(3 : 2)으로 용출시켜서, 소량의 D2 이성질체로 오염된 표제 화합물을 얻었다(0.08g, 4%).
Figure kpo00226
[실시예 79]
7β-[2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(2-메톡시-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산,나트륨염
(a) 디페닐메틸 7β-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(2-메톡시-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트
DL-2-(3,4-디아세톡시페닐)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]아세트산(0.161g,0.37m mol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 용액을, 디페닐메틸 7β-아미노-7α-포름아미도-3-[(2-메톡시-1,3,4-타아디아졸-5-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트(0.210g,0.37m mol) 및 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드(0.084g, 0.41m mol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 용액에 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카젤 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 크로마토그라피하여 초산에틸 내지 초산에틸내의 에탄올 5% 용액으로 용출시켜서, 부분입체 이성질체 형태의 표제 화합물(0.130g, 36%)을 얻었다.
Figure kpo00227
(b) 7β-[2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-7α포름아미도-3-[(2-메톡시-1,3,4-티아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염
디페닐메틸 7β-[2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-7α-포름아미도-3-[(2-메톡시-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트를 트리플루오로아세트산으로 가볍게 처리한후, 이 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 물에 현탁시키고, 탄산수소나트륨의 희박용액으로 pH 를 6.5로 조절하였다. 이것을 초산에틸로 세척하고 동결건조시켜서 표제의 나트륨염을 얻었다.

Claims (52)

  1. 하기구조식(X)의 화합물을 디클로로메탄같은 비양자성 용매내, 0-30℃의 온도에서 프로밀아세트산 무수물같은 포르밀화제로 처리하여 포르밀화시키는 것을 특징으로 하는 하기구조식(I)의 β-락탐 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00228
    Figure kpo00229
    상기식들에서 R1은 수소 : 다음구조식(a)-(g)로부터 선택되는 R3CO아실기 : 또는 벤질, 페닐고리가 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 둘이하의 치환체로 치환된 벤질 또는 벤질옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 트리틸 및 트리클로로에톡시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노보호기며,
    Figure kpo00230
    Figure kpo00231
    Figure kpo00232
    Figure kpo00233
    Figure kpo00234
    Figure kpo00235
    Figure kpo00236
    상기식들(a)-(g)에서 A1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에틸, 페닐, 치환페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, C1-6알킬티오 또는 C1-6알킬옥시이고 A2는, 페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-알콕시-1-나프틸, 3-아릴이소옥사졸릴, 3-아릴-5-메틸이소옥사졸릴, 저급알킬, 또는 디티에탄이고, A3는 페닐, 치환페닐, 또는 아미노티아졸릴이고, A4는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, C2-6알케닐, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 디-C1-6알킬포스파토메틸이고, X는 수소, 할로겐원자, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 슬폰산, 아지도, 테트라졸릴, 히드록시, 아실옥시, 아미노, 우레이도, 아실아미노, 헤테로시크릴아미노, 구아니디노 또는 아실우레이도이고, X1은 CH2OCH2, CH2SCH2또는 (CH2)n이고, X2는 산소 또는 황원자이고, R4는 페닐, 티에닐 또는 페녹시기이고, R5는 수소 또는 메틸기이고, R6는 페닐, 치환페닐기, 티아졸릴, 티에닐, 또는 시클로헥사디에닐이고, R7은 수산기, 카르복시산, 저급알킬, 페닐, 톨릴, 인다닐에스테르, 또는 아미노기이고, n과 m은 각각 0,1 또는 2임
    한편, 상기 A1, A3, R6의 정의에서 "치환페닐기"는 C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬아미도, C1-6알킬카르보닐옥시, 카르복시, C1-6알콕시 카르보닐, 할로(C1-6)알킬, 옥소(C1-6)알킬, C1-6알킬카르보닐, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디(C1-6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 페닐기를 의미함.
    R2는 수소; 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 디알킬아미노알킬, 락톤, 2차 β-락탐항생제 또는 β-락타마제 억제제에 결합된 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 생체내 가수분해 가능한 에스테르류; 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4-피리딜메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2,-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리메틸페닐, 아다만틸, 2-벤질옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔술포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스태닐 포스포릴, 및 일반식 -N=CHR0(여기서 R0는 아릴 또는 헤테로 고리기임)의 옥심기로 구성된 군으로부터 선택된 에스테르형성 카르복실 보호기; 또는 알루미늄, 리튬, 은, 알카리금속, 알카리토금속, 암모늄, 알킬아민, 히드록시-저급알킬아민, 시클로알킬아민, 프로케인, 디벤질아민, NN-디벤질에틸렌디아민, 1-에펜아민, N-에틸 피페리딘, N-벤질-β-페네틸아민, 디히드로아비에틸아민, NN'-비스 디히드로아비에틸아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 콜리딘 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 카르복시기의 제약상 허용가능함 염이고
    Y는
    Figure kpo00237
    이고, R17은 벤질, 페닐고리가 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 둘이하의 치환체로 치환된 벤질 또는 벤질 옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 알릴옥시 카르보닐, 트리틸 및 트리클로로에톡시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 아미노보호기; 또는 반응성기가 보호된 상기 구조식(a)-(g)로부터 선택된 R3CO아실기이며, R18은 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4-피리딜메틸,2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 아다만틸, 2-벤질옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔술포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스태닐, 포스포릴, 일반식 -N=CHR0(여기서 R0는 아릴 또는 헤테로 고리기임)의 옥심기로 구성된 군으로부터 선택된 쉽게 제거가능한 카르복시보호기이다.
    한편, 상기 R2및 R18의 정의에서 R0에 있어서, "아릴"은 페닐; 나프틸; 또는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6)알킬, 수산기 아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 5개이하의 치환체로 치환된 페닐기를 의미하고 "헤테로고리기"는 고리내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4개이하의 헤테로원자를 포함한 단일 또는 융합고리로서 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6)알킬, 수산기 아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 아릴 및 옥소기로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되었거나 또는 치환되지 않은 것을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 상기 R3CO아실기임을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 구조식(XVII)의 화합물을 아세톤, 디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로 푸란과 같은 용매내, -50℃ 내지 +50℃범위의 온도에서 하기 구조식(XVIII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(II')의 β-락탐 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00238
    Figure kpo00239
    Figure kpo00240
    상기식들에서, Y, R2, R3CO아실기는 상기 구조식(I)에서 정의한 바와 같다.
  4. 제2항 또는 3항에 있어서, R3CO아실기가 상기 구조식 (a)-(e)로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항 또는 3항에 있어서, R3CO아실기가 상기 구조식 (f)나 (g)로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 구조식(g)에서의 R6가 치환페닐기임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 구조식(g)에서의 R7이 우레이도, 아실아미노 및 아실우레이도기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노기임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제2항 또는 3항에 있어서, 하기 구조식(III)의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00241
    상기식에서, Y는 상기구조식(I)에서 정의한 바와 같고; R8은 페닐, 치환페닐기(C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 수산기, C1-6알킬아미도, C1-6카르보닐옥시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 할로(C1-6)알킬, 옥소(C1-6)알킬, C1-6알킬카르보닐, 아릴옥시, 알알킬옥시, 아릴카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디(C1-6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 페닐기를 의미함), 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 산소나 황 또는 질소로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원자 또는 6원자 헤테로고리기, 또는 수산기, 아미노, 할로겐, C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 상기 헤테로 고리이며; R9는 수소 또는 C1-6알킬기이고; R10은 1-2개의 질소헤테로원자를 함유하는 5원자-또는 6원자-헤테로고리기이거나; 또는 R9와 R10은 그들이 연결되어 있는 질소원자와 함께 1-2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6원자 헤테로 고리를 형성함.
  9. 제8항에 있어서, R8이 치환페닐기임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, R8이 페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디(C1-6알킬카르보닐옥시)페닐,3,4-디하이드록시페닐, 2-티에닐, 3-티에닐 및 2-아미노-4-티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, R8이 3,4-디하이드록시페닐이나 3,4-디아세톡시페닐 임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 구조식(III)의 화합물이 하기 구조식(N)의 화합물에 상응하는 것임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00242
    상기식에서, R11, R12및 R13은 각각 상기 구조식(III)에서 정의된 R8, R9및 R10의 정의와 같음.
  13. 제12항에 있어서, R11이 페닐, 4-하이드록시페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-아미노-4-티아졸릴, 3,4-디하이드록시페닐 및 3,4-디아세톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택된것임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제12 또는 13항에 있어서, R11이 3,4-디하이드록시페닐이나 3,4-디아세톡시페닐 임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제8항에 있어서, 구조식(III)의 화합물이 하기 구조식(V)의 화합물에 상응하는 것임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00243
    상기식에서, Y와 R8은 각각 상기 구조식(III)에서 정의한 바와 같고, R14는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 알알킬기이고, R15와 R16은 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소, C1-6알킬, 할로겐, 아미노, 수산기 또는 C1-6알콕시이거나; 또는 R15와 R16이 함께 각각 부착된 탄소와 연결된 5-또는 6원자 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성함.
  16. 제15항에 있어서, 구조식(V)의 화합물이 하기 구조식(VI)의 화합물에 상응하는 것임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00244
    상기식에서, R11, R14, R15, 및 R16은 상기 정의한 바와 같다.
  17. 하기 구조식(X')의 화합물을 디클로로메탄같은 비양자성 용매내, 0-30℃의 온도에서 포르밀 아세트산 무수물같은 포르밀화제로 처리하여 포르밀화시키는 것을 특징으로 하는 하기구조식(I')의 β-락탐 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00245
    Figure kpo00246
    상기식들에서 R1은 수소 : 다음구조식(a)-(g)로부터 선택되는 R3CO아실기; 또는 벤질, 페닐고리가 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 둘이하의 치환체로 치환된 벤질 또는 벤질옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 트리틸 및 트리클로로에톡시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노보호기며,
    Figure kpo00247
    Figure kpo00248
    Figure kpo00249
    Figure kpo00250
    Figure kpo00251
    Figure kpo00252
    Figure kpo00253
    상기식들(a)-(g)에서, A1은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디엔일, 페닐, 치환페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, C1-6알킬티오, 또는 C1-6알킬옥시이고, A2는 페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-알콕시-1-나프틸, 3-아릴 이소옥사졸릴, 3-아릴-5-메틸이소옥사졸릴, 저급알킬, 또는 디티에탄이며, A3는 페닐, 치환페닐 또는 아미노티아졸릴고, A4는 수소 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴아미노-카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시카보닐, C2-6알켄일, 카복시C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 디 C1-6알킬포스파토메틸이고, X는 수소 또는 할로겐원자, 카복실산, 카복실에스테르, 술폰산, 아지도, 테트라졸릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 우레이도, 구아니디노, 또는 아실우레이도기이고 X1은 CH2OCH2, CH2SCH2또는 (CH2)n이고 X2는 산소 또는 황원자이고, R4는 페닐, 티에닐, 또는 페녹시기이고 R5은 수소 또는 메틸기 이고 R6는 페닐, 치환페닐기, 티아졸릴, 티에닐 또는 사이클로헥사디엔일기이고 R7은 수산기, 카복실산, 저급알킬, 페닐, 톨릴, 인다닐에스테르 또는 아미노기이고, n과 m은 각각 0,1 또는 2임. 한편 상기 A1,A3,A6정의에서 "치환페닐기"는 C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6알킬아미도, C1-6아킬카보닐옥시, 카복시, C1-6알콕시 카보닐, 할로(C1-6)알킬, 옥소(C1-6)알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴옥시 아르알킬옥시, 아릴카보닐, C1-6알킬아미노 및 디(C1-6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 페닐기를 의미함.
    R2는 수소; 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 디알킬아미노알킬, 락톤, 2차 β-락탐항생제 또는 β-락타마제 억제제에 결합된 에스테르로 구성된 군로부터 선택된 약학적으로 허용되는 생체내 가수분해 가능한 에스테르류; 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4-피리딜 메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리메틸페닐, 아다만틸, 2-벤질 옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔술포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스태닐, 포스포릴, 및 일반식 -N=CHR0( 여기서 R0는 아릴 또는 헤테로고리기임)의 옥심기로 구성된 군으로부터 선택된 에스테르형성 카르복실 보호기; 또는 알루미늄, 리튬, 은, 알카리금속, 알카리토금속, 암모늄, 알킬아민, 히드록시-저급알킬아민, 시클로알킬아민, 프로케인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 1-에펜아민, N-에틸 피페리딘, N-벤질-β-페네틸아민, 디히드로아비에틸아민, N,N'-비스디히드로아비에틸아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 콜리딘 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 카르복시기의 제약상 허용가능함 염이고, Y는
    Figure kpo00254
    R17은 벤질, 페닐고리가 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 둘 이하의 치환체로 치환된 벤질 또는 벤질옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 트리틸 및 트리클로로에톡시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 아미노보호기; 또는 반응성기가 보호된 상기 구조식(a)-(g)로부터 선택된 R3CO아실기며, R18은 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4-피리딜 메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 아다만틸, 2-벤질 옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔술포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스태닐, 포스포릴, 및 일반식 -N=CHR0여기서 R0는 아릴 또는 헤테로고리기임)의 옥심기로 구성된 군으로부터 선택된 쉽게 제거 가능한 카르복시보호기이다.
    한편, 상기 R2및 R18의 정의에서 R0에 있어서, "아릴"은 페닐; 나프틸; 또는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6)알킬, 수산기, 아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 5개이하의 치환체로 치환된 페닐기를 의미하고 "헤테로고리기"는 고리내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함한 단일 또는 융합고리로서 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6)알킬, 수산기 아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 아릴 및 옥소기로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되었거나 또는 치환되지 않은 것을 의미한다.
  18. 제17항에 있어서, R1이 상기 R3CO아실기임을 특징으로 하는 방법.
  19. 하기 구조식(XVII')의 화합물을 아세톤, 디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로 푸란과 같은 용매내, -50℃ 내지 +50℃범위의 온도에서 하기 구조식(XVIII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(II')의 β-락탐 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00255
    Figure kpo00256
    Figure kpo00257
    상기식들에서, Y, R2및 R2CO아심기는 상기 구조식(I')에서 정의한 바와 같음.
  20. 제18항 또는 19항에 있어서, R3CO아실기가 (a)-(e)구조부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제18항 또는 19항에 있어서, R3CO아실기 (f)나 (g)로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 구조식(g)에서의 R6가 치환페닐기임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 구조식(g)에서의 R7이 우레이도, 아실아미노 및 아실우레이도기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노기임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제18항 또는 19항에 있어서, 하기 구조식(III')의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00258
    상기식에서, Y는 상기 구조식(I')에서 정의한 바와 같고; R8은 페닐, 치환페닐기(C1-6)알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 수산기, C1-6알킬아미도, C1-6카르보닐옥시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 할로(C1-6)알킬, 옥소(C1-6)알킬, C1-6알킬카르보닐, 아릴옥시, 알알킬옥시, 알릴카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디(C1-6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 페닐기를 의미함), 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 산소나 황 또는 질소로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원자 또는 6원자 헤테로고리기, 또는 수산기, 아미노, 할로겐, C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 상기 헤테로 고리이며; R9는 수소 또는 C1-6알킬기이고; R10은 1-2개의 질소헤테로원자를 함유하는 5원자-또는 6원자-헤테로고리기이거나; 또는 R9와 R10은 그들이 연결되어 있는 질소원자와 함께 1-2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6원자 헤테로 고리를 형성함.
  25. 제24항에 있어서, R8이 치환페닐기임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, R8이 페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디(C1-6알킬카르보닐옥시) 페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 2-티에닐, 3-티에닐 및 2-아미노-4-티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, R8이 3,4-디하이드록시페닐이나 3,4-디아세톡시페닐 임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제24항에 있어서, 구조식(III')의 화합물이 하기 구조식(V')의 화합물에 상응하는 것임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00259
    상기식에서, Y와 R8은 각각 상기 구조식(III')에서 정의한 바와 같고, R14는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 알알킬기이고, R15와 R16은 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소, C1-6알킬, 할로겐, 아미노, 수산기 또는 C1-6알콕시이거나; 또는 R15와 R16이 함께 각각 부착된 탄소와 연결된 5-또는 6원자 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성함.
  29. 하기 구조식(X")의 화합물을 디클로로메탄 같은 비양자성 용매내, 0-30℃의 온도에서 포르밀아세트산 무수물 같은 포르밀화제로 처리하여 포르밀화시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(I")의 β-락탐 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00260
    Figure kpo00261
    상기들에서,
    Y는
    Figure kpo00262
    상기 Y의 구조식에서, Y1은 산소, 유황 또는 -CH2이고; Z는 수소, 할로겐, C1-4알콕시, -CH2Q 또는 CH=CHQ인데; 여기서 Q는 수소, 할로겐, 수산기, 메르캅토, 시아노, 카르복시, 카르복실 에스테르, C1-4알킬옥시, 아실옥시, 아릴, 탄소를 통하여 결합된 헤테로고리기, 헤테로고리티오기 S-Het(여기서 Het는 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아지아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일티오 및 6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-2H-1,2,4-트리아진-3-일티오로 구성된 군으로부터 선택됨), 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시알킬, C1-6알케닐, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 술포닐알킬, 카르보모일메틸, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 수산기, 할로겐, 옥소 및 아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 피리디늄기인 질소를 통하여 결합된 질소함유 헤테로고리기임). R1은 수소; 다음 구조식(a)-(g)로부터 선택된 R3CO아실기; 또는 벤질, 페닐고리가 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리프루오로메틸, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 둘 이하의 치환체로 치환된 벤질 또는 벤질옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 트리틸 및 트리클로로에톡시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 아미보호기이며,
    Figure kpo00263
    Figure kpo00264
    Figure kpo00265
    Figure kpo00266
    Figure kpo00267
    Figure kpo00268
    상기식들 (a)-(g)에서, A1은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 사이클로헥센일, 사이클로헥사디엔일, 페닐, 치환페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴기 C1-6알킬티오기, 또는 C1-6알킬옥시이고, A2는 페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-알콕시-1-나프틸, 3-아릴이소옥사졸릴, 3-아릴-5-메틸이소옥사졸릴, 저급알킬, 또는 디티에탄이며, A3는 페닐, 치환페닐 또는 아미노티아졸이고, A4는 수소 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴아미노-카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시카보닐, C2-6알켄일, 카복시C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 및 또는 디 C1-6알킬포스파토메틸이고, X는 수소 또는 할로겐원자, 카복실산, 카복실에스테르, 술폰산 아지도, 테트라졸릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 우레이도, 아실아미노, 헤테로시크릴 아미노, 구아니디노 또는 아실우레이도기이고
    X1은 CH2OCH2, CH2SCH2또는 (CH2)n이고 X2는 산소 또는 황원자이고, R4는 페닐, 티에닐, 또는 페녹시기이며; R5은 수소 또는 메틸기 이며 R6는 페닐, 치환페닐기, 티아졸릴, 티에닐 또는 사이클로헥사디엔일기이고 R7은 수산기, 카복실산기, 저급알킬, 페닐, 톨릴, 인다닐에스테르, 또는 아미노기이고, n과 m은 각각 0,1 또는 2임. 한편 상기 A1, A3, R6정의에서 "치환페닐기"는 C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6알킬아미도, 아킬카보닐옥시, 카복시; C1-6알콕시카보닐, 할로(C1-6)알킬, 옥소(C1-6)알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아랄키르보닐, C1-6알킬아미노 및 디(C1-6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 페닐기를 의미함.
    R2는 수소 : 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 디알킬아미노알킬, 락톤, 2차 β-락탐항생제 또는 β-락타마제 억제제에 결합된 에스테르로 구성된 군로부터 선택된 약학적으로 허용되는 생체내 가수분해가 가능한 에스테르류 : 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4-피리딜 메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리메틸페닐, 아다만틸, 2-벤질 옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔술포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스태닐, 포스포릴, 및 일반식 -N=CHR0여기서 R0는 아릴 또는 헤테로고리기임)의 옥심기로 구성된 군으로부터 선택된 에스테르형성 카르복실 보호기 : 또는 알루미늄, 리튬, 은, 알카리금속, 알카리토금속, 암모늄, 알킬아민, 히드록시-저급알킬아민, 시클로알킬아민, 프로케인, 디벤질아민, NN-디벤질에틸렌디아민, 1-에펜아민, N-에틸 피페리딘, N-벤질-β-페네틸아민, 디히드로아비에틸아민, NN'-비스디히드로아비에틸아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 콜리딘 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 카르복시기의 제약상 허용가능함 염이고, R17은 벤질, 페닐고리가 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리프루오로메틸, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 둘 이하의 치환체로 치환된 벤질 또는 벤질옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 트리틸 및 트리클로로 에톡시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 아미보호기; 또는 반응성기가 보호된 상기 구조식 (a)-(g)로부터 선택된 R3CO아실기며, R18은 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4-피리딜 메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 아다만틸, 2-벤질 옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔술포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스태닐, 포스포릴, 일반식 -N=CHR0여기서 R0는 아릴 또는 헤테로고리기임)의 옥심기로 구성된 군으로부터 선택된 쉽게 제거 가능한 카르복시보호기이다.
    한편, 상기 R2및 R18및 Z의 정의에서 "아릴"은 페닐; 나프틸; 또는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6)알킬, 수산기 아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 5개이하의 치환체로 치환된 페닐기를 의미하고 "헤테로고리기"는 고리내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함한 단일 또는 융합고리로서 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6)알킬, 수산기, 아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 아릴 및 옥소기로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되었거나 또는 치환되지 않은 것을 의미한다.
  30. 제29항에 있어서, Y가 -S-CH2-C(CH2Q)=인 것임을 특징으로 하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, R1이 상기 R3CO아실기임을 특징으로 하는 방법.
  32. 하기 구조식(XVII")의 화합물을 아세톤, 디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로 푸란과 같은 용매내, -50℃내지 +50℃범위의 온도에서 하기 구조식(XVIII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(II"')의 β-락탐유도체의 제조방법.
    Figure kpo00269
    Figure kpo00270
    Figure kpo00271
    상기식들에서, Y, R2및 R3CO아실기는 상기구조식(I")에서 정의한 바와 같다.
  33. 제31항 또는 32항에 있어서, R3CO아실기가 상기 구조식(a)-(e)로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  34. 제31항 또는 32항에 있어서, R3CO아실기가 상기구조식(f)나 (g)로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 구조식(g)에서의 R6가 치환페닐기임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 구조식(g)에서의 R7이 우레이도, 아실아미노 및 아실우레이도기로 구성된 군으로 부터 선택된 아미노 기임을 특징으로 하는 방법.
  37. 제31항 또는 32항에 있어서, 하기 구조식(III")의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00272
    상기식에서 Y는 상기구조식(I")에서 정의한 바와 같고; R8은 페닐, 치환페닐기(C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 수산기, C1-6알킬아미도, C1-6카르보닐옥시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 할로(C1-6)알킬, 옥소(C1-6)알킬, C1-6알킬카르보닐, 아릴옥시, 알알킬옥시, 아릴카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디(C1-6) 알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 페닐기를 의미함), 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 산소나 황 또는 질소로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원자 또는 6원자 헤테로고리기, 또는 수산기, 아미노, 할로겐, C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 상기 헤테로 고리이며; R9는 수소 또는 C1-6알킬기이고; R10은 1-2개의 질소헤테로원자를 함유하는 5원자-또는 6원자-헤테로고리기이거나; 또는 R9와 R10은 그들이 연결되어 있는 질소원자와 함께 1-2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6원자 헤테로 고리를 형성함.
  38. 제37항에 있어서, R8이 치환페닐기임을 특징으로 하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, R8이 페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디(C1-6알킬카르보닐옥시)페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 2-티에닐, 3-티에닐 및 2-아미노-4-티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제37항에 있어서, R8이 3,4-디하이드록시페닐이나 3,4-디아세톡시페닐 임을 특징으로 하는 방법.
  41. 제37항에 있어서, 구조식(III")의 화합물이 하기 구조식(V")의 화합물에 상응하는 것임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00273
    상기식에서, Y와 R8은 각각 상기 구조식(III")에서 정의한 바와 같고, R14는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 알알킬기이고, R15와 R16은 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소, C1-6알킬, 할로겐, 아미노, 수산기 또는, C1-6알콕시이거나; 또는 R15와 R16이 함께 각각 부착된 탄소와 연결된 5-또는 6원자 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성함.
  42. 제41항에 있어서, Y가 -S-CH2-C(CH2Q)=(여기서 Q는 정의한 바와 같음)인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제31항 또는 제32항에 있어서, 하기 구조식(VII)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00274
    상기식에서, R3CO아실기는 상기구조식(I")에서 정의한 바와 같고, Y2은 산소 또는 황이며, Q2는 아세틸옥시 또는 상기 구조식(I")에서 정의한 바와 같은 헤테로고리 티오기 -S-Het이거나, 또는 하기(h)의 구조의기이다.
    Figure kpo00275
    여기서, Rp및 Rq는 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시알킬, C1-6알케닐, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 수산기, 할로겐, 옥소 및 아미노알킬이다.
  44. 제43항에 있어서, 헤테로고리 티오기 S-Het의 Het가 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,2,4-티아디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  45. 제43항에 있어서,Y1이 황임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제43항에 있어서, R3가 다음구조(j)의 기임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00276
    상기 구조식에서, R8, R14, R15및 R16은 각각 상기 구조식(V")에서 정의한 바와같다.
  47. 제1항,17항 또는 29항에 있어서, 생성물의 용액을 실온에서, 인산이수소칼륨내의 활성화된 아연으로 처리하거나 팔라듐/탄소 촉매와 접촉시켜서 수소화하는 것과 같은 환원공정에 의해서 R17을 R1으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  48. 제29항에 있어서, 생성물을 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올, 2-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-티올, 2-메톡시-1,3,4-티아디아졸-5-티올, 1-카복시메틸-H-테트라-5-티올 또는 6-히드록시-3-메르캅토-4-메틸-5-옥소-4H-1,2,4-트리아진과 같은 반응물과 함께 가열함으로 Z를 다른 Z로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 생성물의 용액을 팔라듐/탄소 촉매와 접촉시켜 수소화 하는 것과 같은 환원 공정에 의해서 R18을 R2로 전환시키고 탄산수소나트륨 또는 에틸헥산나트륨과 같은 염기로 처리하여 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 제47항에 있어서, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것과 같은 탈에스테르화 공정에 의해 R18을 R2로 전환시키고 탄산수소나트륨 또는 에틸헥산나트륨과 같은 염기로 처리하여 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  51. 제2항, 18항 또는 31항에 있어서, 생성물의 용액을 팔라듐/탄소 촉매와 접촉시켜 수소화 하는 것과 같은 환원 공정에 의해서 R18을 제거하고, 탄산수소나트륨 또는 에틸 헥산나트륨과 같은 염기로 처리하여 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제2항, 18항 또는 31항에 있어서,포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것과 같은 탈에스테르화 공정에 의해 R18을 제거하고, 탄산수소나트륨 또는 에틸헥산나트륨과 같은 염기로 처리하여 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
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