CN105330677B - 一种头孢美唑钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢美唑钠的制备方法，采用7‑ACA、1‑甲基‑5‑巯基四氮唑和氯乙酰氯一锅法，得到7‑DCT，再用甲醇钠和次氯酸叔丁酯上7位甲氧基，得到甲氧头孢母核，而且是共用的母核，可以做头孢米诺、头孢美唑、头孢拉宗、头孢替坦二钠等四个甲氧基头孢产品，步数上少了3步，大大缩短了工艺步骤，降低了成本，总收率提高至70％。

Description

一种头孢美唑钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢美唑钠的工艺方法，属于精细化工技术领域。
背景技术
头孢美唑钠为第二代头孢菌素，是一种广谱、高效、低毒的抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用，对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。
目前，头孢美唑钠的生产工艺国内外通常都采用如下方法：从起始原料7-ACA(7-氨基头孢烷酸)先和1-甲基-5-巯基四氮唑反应，通过二甲基二硫醚反应，再上溴甲锂，再上4位二苯甲酯保护基，再上7位甲氧基，得到7-MAC(7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯)，再和氰甲基乙酰钾反应，最后脱保护基(二苯甲酯)。工艺步骤繁多，成本较高，且收率比较低仅有40％。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中头孢美唑钠制备工艺中的不足，提供一种头孢美唑钠的制备方法，缩短工艺步骤，并且降低了成本，提高了收率。
技术方案
本发明人采用7-ACA(7-氨基头孢烷酸)、1-甲基-5-巯基四氮唑和氯乙酰氯一锅法，得到7-DCT，再用甲醇钠和次氯酸叔丁酯上7位甲氧基，得到甲氧头孢母核，而且是共用的母核，可以做头孢米诺、头孢美唑、头孢拉宗、头孢替坦二钠等四个甲氧基头孢产品，步数上少了3步，大大缩短了工艺步骤，降低了成本，总收率提高至70％。
一种头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合，然后在0-20℃下加入1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌均匀后加入7-ACA进行反应，将所得物冷却后加入氯乙酰氯，再滴加N’N-二甲基甲酰胺，反应结束后，加入水和碳酸二甲酯的混合液，搅拌均匀后，静置分层，水层用碳酸二甲酯提取数次，合并碳酸二甲酯层，加活性炭脱色，然后滴加三乙胺调pH 6.8，0-20℃下结晶，抽滤，将固体真空干燥，即得7-ACT；
其中，1-甲基-5-巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为1-1.5：1，氯乙酰氯与7-ACA的摩尔比为1-2:1。
(2)甲氧基头孢母核的制备
向步骤(1)制得的7-ACT中加入二氯甲烷和N’N-二甲基甲酰胺溶解，冷却至-70--30℃后加入甲醇和甲醇钠，再加入次氯酸叔丁酯进行反应，反应结束后加入冰乙酸和水的混合液，搅拌静置分层，二氯甲烷层中加入活性炭脱色，20-40℃下减压浓缩二氯甲烷，得到甲氧基头孢母核；
其中甲醇钠与7-ACT的摩尔比为3-6:1，优选为3.5-5.5:1，次氯酸叔丁酯与7-ACT的摩尔比为1-1.5：1，优选为1-1.1：1。
(3)头孢美唑钠的制备
向步骤(2)制得的甲氧基头孢母核中加入乙酸乙酯和N’N-二甲基甲酰胺将其溶解，再加入氰甲基乙酰钾反应，反应结束后，调节pH 2，静置分层，乙酸乙酯层中加入碳酸氢钠水溶液提取一次，用氧化铝在水溶液中脱色，过滤后，水溶液中加甲基异丁基酮，再调pH2，冷却结晶，过滤，将滤饼减压真空干燥，即得。
进一步，步骤(1)中，1-甲基-5-巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为1-1.2：1，氯乙酰氯与7-ACA的摩尔比为1.3-1.6:1。
进一步，步骤(1)中，碳酸二甲酯与水的混合液中，二者的体积比为1:1-1.5。
进一步，步骤(1)和(3)中，真空干燥的温度为40-60℃，时间为6-12h。
进一步，步骤(2)中，反应温度为-70--60℃，反应时间优选为2-4h。
进一步，步骤(2)中，减压浓缩的温度为20-25℃。
进一步，步骤(3)中，碳酸氢钠水溶液的质量浓度为6-10％。
在制得甲氧基头孢母核后，将步骤(3)略作修改，还可以用来制备头孢米诺钠、头孢替坦二钠。例如，制备头孢米诺钠时，将甲氧基头孢母核加入6％碳酸氢钠水溶液溶解后，加入16g D-半胱氨酸盐酸盐进行反应，反应结束后用氧化铝脱色，过滤，水溶液中加冰乙酸调pH 3，再加50％异辛酸钠调pH 6.8，再加入异丙醇结晶，过滤，真空干燥，即得头孢米诺钠，纯度大于99％，单杂小于0.2％，总杂小于0.6％，色级小于1号，澄清度小于1号；制备头孢替坦二钠时，将甲氧基头孢母核加入6％碳酸氢钠水溶液溶解后，加入头孢替坦二钠侧链(三钠盐)反应2-6h后，加入氯化铵和水，用二氧化碳气体控制pH 6-7，继续反应10-15h后，再加甲乙酮，用盐酸调pH 2，静置分层，甲乙酮中加活性炭脱色，过滤，在0-5℃下用异辛酸钠乙醇溶液调pH 6.8，结晶，过滤，即得36g头孢替坦二钠，产品纯度大于98％，单杂小于0.5％，总杂小于1％，色级小于2号。
有益效果：本发明比原工艺少四步反应，不用再上保护基二苯甲酯，也不用脱保护基，也不用二甲基二硫醚上7位双键，而且环保，不产生甲硫醇有毒气体，在头孢美唑的成本上从原来的2700元/kg降低至900元/kg。
具体实施方式
实施例1
在1000ml四口瓶中加入132ml(141.1g,1.57mol)碳酸二甲酯和162g三氟化硼碳酸二甲酯络合物，在10-12℃加入21.5g(0.185mol)1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌10min后加入50g(0.184mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，在25℃下反应45min后，冷却至0℃，滴加32g(0.283mol)氯乙酰氯，再滴加37ml N’N-二甲基甲酰胺，保温反应45min，向反应液中加入300ml水和300ml碳酸二甲酯搅拌均匀，静置分层，水层用400ml碳酸二甲酯提取，合并碳酸二甲酯层，加5g活性炭脱色30min，滴加三乙胺至碳酸二甲酯溶液中，调pH至6.8，在0-5℃结晶2h，抽滤，滤饼45℃下真空干燥，得67g(0.180mol)7-氨基头孢三嗪(7-ACT)，收率98％。
在1000ml四口瓶中加入50g(0.135mol)7-氨基头孢三嗪(7-ACT)，500ml二氯甲烷和100ml N’N-二甲基甲酰胺，冷却至-70℃后加入80g甲醇和34g(0.629mol)甲醇钠，再加入16g(0.147mol)次氯酸叔丁酯，保温反应2h，反应结束后向反应液中加入15g冰乙酸和400g水的混合物，在5℃搅拌20min，静置30min后分层，二氯甲烷层用5g活性炭脱色，20℃下减压回收二氯甲烷，得40g甲氧基头孢母核，收率95％。
取40g甲氧基头孢母核，加入200,ml乙酸乙酯和200ml N’N-二甲基甲酰胺将其溶解，在0℃下和22g氰甲基乙酰钾反应30min,加水和冰乙酸调节pH 2，静置分层，乙酸乙酯层中加6％碳酸氢钠水溶液提取一次，用20g氧化铝在水溶液中脱色一次，过滤，水溶液中加入20g甲基异丁基酮和20％磷酸调pH 2，降温至5℃结晶5h，过滤，滤饼40℃下真空干燥6h，得32g头孢美唑钠，HPLC鉴定纯度99％以上，最大单杂小于0.2％，总杂小于0.5％以下，色级在2号色内。

Claims (8)

1.一种头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合，然后在0-20℃下加入1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌均匀后加入7-ACA进行反应，将所得物冷却后加入氯乙酰氯，再滴加N’N-二甲基甲酰胺，反应结束后，加入水和碳酸二甲酯的混合液，搅拌均匀后，静置分层，水层用碳酸二甲酯提取数次，合并碳酸二甲酯层，加活性炭脱色，然后滴加三乙胺调pH 6.8，0-20℃下结晶，抽滤，将固体真空干燥，即得7-ACT；
其中，1-甲基-5-巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为1-1.5:1，氯乙酰氯与7-ACA的摩尔比为1-2:1；
(2)甲氧基头孢母核的制备
向步骤(1)制得的7-ACT中加入二氯甲烷和N’N-二甲基甲酰胺溶解，冷却至-70--30℃后加入甲醇和甲醇钠，再加入次氯酸叔丁酯进行反应，反应结束后加入冰乙酸和水的混合液，搅拌静置分层，二氯甲烷层中加入活性炭脱色，20-40℃下减压浓缩二氯甲烷，得到甲氧基头孢母核；
其中，甲醇钠与7-ACT的摩尔比为3-6:1，次氯酸叔丁酯与7-ACT的摩尔比为1-1.5:1；
(3)头孢美唑钠的制备
向步骤(2)制得的甲氧基头孢母核中加入乙酸乙酯和N’N-二甲基甲酰胺将其溶解，再加入氰甲基硫乙酸钾反应，反应结束后，调节pH 2，静置分层，乙酸乙酯层中加入碳酸氢钠水溶液提取一次，用氧化铝在水溶液中脱色，过滤后，水溶液中加甲基异丁基酮，再调pH 2，冷却结晶，过滤，将滤饼减压真空干燥，即得；
其中，氰甲基硫乙酸钾与甲氧基头孢母核的摩尔比为1-1.5:1。
2.如权利要求1所述的头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，1-甲基-5-巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为1-1.2:1，氯乙酰氯与7-ACA的摩尔比为1.3-1.6:1。
3.如权利要求1所述的头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，碳酸二甲酯与水的混合液中，二者的体积比为1:1-1.5。
4.如权利要求1所述的头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，甲醇钠与7-ACT的摩尔比为3.5-5.5:1，次氯酸叔丁酯与7-ACT的摩尔比为1-1.1：1。
5.如权利要求1所述的头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为-70--60℃，反应时间优选为2-4h。
6.如权利要求1所述的头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，减压浓缩的温度为20-25℃。
7.如权利要求1所述的头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(3)中，真空干燥的温度为40-60℃，时间为6-12h。
8.如权利要求1至7任一项所述的头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，碳酸氢钠水溶液的质量浓度为6-10％。
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