CN103508946B - 匹伐他汀钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降胆固醇药物的制备方法，特别是涉及降胆固醇药物原料药匹伐他汀钙的制备方法。针对现有匹伐他汀钙合成技术中步骤长，操作复杂，腐蚀性较强试剂使用造成对环境不友好，对设备腐蚀严重，不利于工业化生产的问题。提供了一种新的匹伐他汀钙的制备方法，采用一步反应从2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛制得3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉，后与有机磷试剂反应得到匹伐他汀钙中间体磷叶立德，在提高收率到80%的基础上，减少了反应步骤，降低了反应难度；同时选择盐酸羟胺作为脱保护试剂，反应条件温和，对环境友好，收率较高，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种降胆固醇药物的制备方法，特别是涉及降胆固醇药物原料药匹伐他汀钙的制备方法。
背景技术
Nissan化学工业，Kowa和Sankyo（现在的DaiichiSankyoCo）联合开发并上市销售匹伐他汀。
匹伐他汀钙是又一个潜在的超级他汀，低剂量（0.1mg,0.3mg,1mg/kg）降LDL-C疗效与十倍剂量的阿托伐他汀相似，且对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀相比，虽然都能剂量依赖性的降低TC，但本品效果最好。
匹伐他汀钙因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款“超级他汀”产品，其已被列为全球18种销售潜力最大的新药，预计到2008年的销售额可超过30亿美元，因此匹伐他汀钙也被形象的称为第三代他汀中的“重磅炸弹”，发展前景十分广阔。因此，国内外制药领域一直关注于匹伐他汀钙的合成研究。
目前在现有技术中存在的匹伐他汀钙的合成方法主要有三种：
1、ChineseJournalofPharmaceuticals2007,38(3)中报道的合成方法，具体为2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯经KBH4/ZnCl2还原、溴代、制得磷叶立德后，与(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯进行Wittig-Hornor反应得到(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯，再在三氟乙酸中脱掉羟基保护、水解、成盐得到匹伐他汀钙。但是该路线步骤较长，收率不高，同时使用三氟乙酸腐蚀性较强，不宜进行大规模生产，对环境不友好。
2、申请号200510026641.5公开的一种匹伐他汀钙原料药的制备方法，以2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛为原料，和（3R）-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基膦庚烯酸酯在溶剂中反应，后经脱保护、选择性还原、水解、成盐得到匹伐他汀钙原料药。该路线原料（3R）-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基膦庚烯酸酯不易得，价格昂贵，且脱保护试剂选用酸性及腐蚀性较强的氢氟酸，不适用于工业化生产。
3、欧洲专利EP0304063中公开的2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛经Wittig-Hornor反应得到喹啉丙烯腈，再由DIBAL还原为喹啉丙烯醛，喹啉丙烯醛与乙酰乙酸甲酯经aldol缩合生成喹啉羟酮庚烯酸甲酯，后经选择性还原、水解、成盐得到匹伐他汀钙原料药。该路线步骤较长，方法复杂，反应条件不易控制。
因此，一种反应步骤短、对环境友好、对合成设备损害小，适应于工业化生产的匹伐他汀钙合成方法，成为目前制药领域，特别是降胆固醇药物制备领域的研究热点。
发明内容
本发明针对现有匹伐他汀钙合成技术中步骤长，操作复杂，腐蚀性较强试剂使用造成对环境不友好，对设备腐蚀严重，不利于工业化生产的问题。提供了一种新的匹伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：
（3）在-90~0℃的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉（Ⅲ）、（3R，5S）-7-［2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羟基-6-氧代-3，5-O-亚异丙基己酸叔丁酯（IV）、以及正丁基锂，反应式如下：
（4）将步骤（3）中获得的(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯（V）在20~100℃的条件下，以醇/酮/水混合溶液为反应溶液，经过脱保护剂盐酸羟胺的脱保护作用得到(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI），反应式如下：
（5）将步骤（4）中获得的(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI）依次经过碱水解反应、成盐反应，得到匹伐他汀钙，反应式如下：
。
步骤（5）中所指的碱水解反应和成盐反应均采用目前传统技术中的技术方案，例如，可以通过加入NaOH实现化合物VI的碱水解，可以通过加入CaCl2等钙盐，形成匹伐他汀钙终产物。
通过（3R，5S）-7-［2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羟基-6-氧代-3，5-O-亚异丙基己酸叔丁酯（IV）的引入，形成一条新的由磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉（Ⅲ）制备匹伐他汀钙的合成路线，从而在保证目的产物产率的基础上，避免了酸性及腐蚀性较强的氢氟酸作为脱保护试剂的使用，提高了整个反应体系的安全性和友好性，更加适合于工业化生产。
所述步骤（3）中有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。
所述步骤（3）中有机溶剂优选为四氢呋喃。
所述步骤（3）的反应温度优选为-90~0℃，优选为-60~-80℃。
所述步骤（4）中醇/酮/水混合溶液中，醇优选为C1~C6醇，特别优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，其中最为优选的是甲醇。
所述步骤（4）中醇/酮/水三者混合溶液中，酮优选为丙酮、甲基异丁基甲酮，其中最为优选的是丙酮。
所述醇/酮/水三者混合溶液中醇与酮的总浓度为70%~95%（体积比），水溶液浓度为5%~30%。
所述步骤（4）的反应温度优选为55~75℃。
所述化合物磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)是由2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）两步反应得到，包括以下步骤：
（1）2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、还原剂甲基二溴硅烷在催化剂作用下，于乙腈体系中50~90℃反应得到3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II），反应式如下：
（2）将步骤（1）中得到的化合物3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）与三乙氧基膦在烃类溶剂中，40~150℃的条件下反应得到磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)，反应式如下：
。
2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、甲基而氯硅烷的摩尔比为1：（1~5）：（1.2~5）；优选为1:1.5:1.5。
在上述反应中，具有更为优选的温度条件，譬如说对于反应步骤（1）来说，更为优选的温度方案为75~85℃。对于反应步骤（2）来说，更为优选的温度方案为100~110℃。
在步骤（2）中提及的烃类溶剂可以选择苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、或者是石油醚中的一种或者是可以相互溶解的几种。
在步骤（1）中所指的卤化试剂是可以实现对化合物I卤化的化合物，譬如可以选用三溴化磷。
在本发明的步骤（1）中可以选用氯化铁作为本反应的催化剂使用。
综上所述，本发明通过使用卤代试剂、还原剂及催化剂，采用一步反应从2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛制得3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉，后与有机磷试剂反应得到匹伐他汀钙中间体磷叶立德，在提高收率到80%的基础上，减少了反应步骤，降低了反应难度；同时选择盐酸羟胺作为脱保护试剂，反应条件温和，对环境友好，收率较高，利于工业化生产。
具体实施方式
本发明中TLC为薄层层析。
本发明中各个步骤产物的确证使用熔点法，化合物熔点如下（熔点参照文献HyamaT,MinamiT,YanagawaE,etal.Preparationofpyridine-typemevalonolactoneintermediates:JP,5310700[P].1993-11-22.）：
化合物II：140℃
化合物III：89℃
化合物V：46℃
化合物IV：139℃
实施例1化合物II的制备
反应式：
实施例1-1
操作步骤：
在100ml的三颈瓶中加入化合物I29.1g，甲基二氯硅烷17.2g，氯化铁8g，卤化试剂三溴化磷40.2g，乙腈60ml，氮气保护下75~85℃搅拌回流，至TLC检测反应完全，向反应体系中加入稀盐酸终止反应，静置分层，分离有机层，并用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，洗涤液与有机层分离，向有机层内加入无水硫酸镁，干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物30.5g，经与标准化合物II熔点数据对比确证为化合物II，化合物II的熔点为138~140℃，化合物II收率86%。
实施例1-2
在100ml的三颈瓶中加入化合物I29.1g，甲基二氯硅烷17.2g，氯化铁8g，三溴化磷40.2g，乙腈60ml，氮气保护下65~75℃搅拌，TLC检测反应完全，向反应体系中加入稀盐酸终止反应，静置分层，分离有机层，并用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，洗涤液与有机层分离，向有机层内加入无水硫酸镁，干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物28.4g，经与标准化合物II熔点数据对比确证为化合物II，化合物II的熔点为138~140℃，化合物II收率80%。
实施例1-3
在100ml的三颈瓶中加入化合物I29.1g，甲基二氯硅烷17.2g，氯化铁8g，三氯化磷40.2g，乙腈60ml，氮气保护下55~65℃搅拌，TLC检测反应完全，向反应体系中加入稀盐酸终止反应，静置分层，分离有机层，并用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，洗涤液与有机层分离，向有机层内加入无水硫酸镁，干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物22.4g，经与标准化合物II熔点数据对比确证为化合物II，化合物II的熔点为138~140℃，化合物II收率63%。
实施例1-4
在100ml的三颈瓶中加入化合物I29.1g，甲基二氯硅烷13.8g，氯化铁8g，三氯化磷135.5g，乙腈60ml，氮气保护下75~85℃搅拌回流，TLC检测反应完全，向反应体系中加入稀盐酸终止反应，静置分层，分离有机层，并用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，洗涤液与有机层分离，向有机层内加入无水硫酸镁，干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物27.3g，经与标准化合物II熔点数据对比确证为化合物II，化合物II的熔点为138~140℃，化合物II收率77%。
实施例1-5
在100ml的三颈瓶中加入化合物I29.1g，甲基二氯硅烷57.5g，氯化铁8g，三溴化磷135.5g，乙腈60ml，氮气保护下75~85℃搅拌回流，至TLC检测反应完全，向反应体系中加入稀盐酸终止反应，静置分层，分离有机层，并用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，洗涤液与有机层分离，向有机层内加入无水硫酸镁，干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物30.2g，经与标准化合物II熔点数据对比确证为化合物II，化合物II的熔点为138~140℃，化合物II收率85%。
实施例1-6
在100ml的三颈瓶中加入化合物I29.1g，甲基二氯硅烷13.8g，氯化铁8g，三氯化磷27.1g，乙腈60ml，氮气保护下75~85℃搅拌回流，TLC检测反应完全，向反应体系中加入稀盐酸终止反应，静置分层，分离有机层，并用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，洗涤液与有机层分离，向有机层内加入无水硫酸镁，干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物18.1g，经与标准化合物II熔点数据对比确证为化合物II，化合物II的熔点为138~140℃，化合物II收率51%。
实施例1-7
在100ml的三颈瓶中加入化合物I29.1g，甲基二氯硅烷57.5g，氯化铁8g，三氯化磷27.1g，乙腈60ml，氮气保护下75~85℃搅拌回流，TLC检测反应完全，向反应体系中加入稀盐酸终止反应，静置分层，分离有机层，并用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，洗涤液与有机层分离，向有机层内加入无水硫酸镁，干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物25.9g，经与标准化合物II熔点数据对比确证为化合物II，化合物II的熔点为138~140℃，化合物II收率73%。
实施例2化合物III的制备
反应式：
实施例2-1
操作步骤：
在三颈瓶中加入化合物II30g，三乙氧基膦30.76g，甲苯300ml，在100~110℃搅拌回流，至TLC检测反应完全，反应液减压浓缩后，加入氯仿-石油醚1：1混合析晶溶液，重结晶得结晶物33.5g，经与标准化合物III熔点数据对比确证为化合物III，化合物III熔点：89~90℃，化合物III收率96%。
实施例2-2
在三颈瓶中加入化合物II30g，三乙氧基磷30.76g，正己烷300ml，在65~75℃搅拌回流，至TLC检测反应完全，反应液减压浓缩后，加入氯仿-石油醚1:1混合溶液，重结晶得结晶物26.2g，经与标准化合物IIITLC熔点对比确证为化合物III，化合物III熔点：89~90℃，化合物III收率75%。
实施例2-3
在三颈瓶中加入化合物II30g，三乙氧基磷30.76g，石油醚300ml，在40~80℃搅拌回流，至TLC检测反应完全，反应液减压浓缩后，加入氯仿-石油醚1:1混合溶液，重结晶得结晶物21.3g，经与标准化合物IIITLC熔点对比确证为化合物III，化合物III熔点：89~90℃，化合物III收率61%。
实施例2-4
在三颈瓶中加入化合物II30g，三乙氧基磷30.76g，苯300ml，在80~90℃搅拌回流，至TLC检测反应完全，反应液减压浓缩后，加入氯仿-石油醚1:1混合溶液，重结晶得结晶物30.7g，经与标准化合物IIITLC熔点对比确证为化合物III，化合物III熔点：89~90℃，化合物III收率88%。
实施例2-5
在三颈瓶中加入化合物II30g，三乙氧基磷30.76g，环己烷300ml，在70~80℃搅拌回流，至TLC检测反应完全，反应液减压浓缩后，加入氯仿-石油醚1:1混合溶液，重结晶得结晶物28.6g，经与标准化合物IIITLC熔点对比确证为化合物III，化合物III熔点：89~90℃，化合物III收率82%。
实施例3化合物V的制备
反应式：
实施例3-1
操作步骤：
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物Ⅲ30g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅰ。
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物IV15g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅱ。
1000ml四颈瓶中加入200mlTHF（四氢呋喃），降温至-10℃，氮气保护下加入正丁基锂30ml，搅拌降温至-70～-80℃，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅰ，搅拌至少1小时后，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅱ，继续搅拌，至TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应。向反应后混合溶液中加入乙酸乙酯，振荡萃取，静置分层，取有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，过滤液减压浓缩，冷冻得化合物V27.4g，熔点：44~46℃，收率71%。
实施例3-2
操作步骤：
向200ml的二氧六环溶液中滴加化合物Ⅲ30g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅰ。
向200ml的二氧六环溶液中滴加化合物IV15g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅱ。
1000ml四颈瓶中加入200ml二氧六环，降温至-10℃，氮气保护下加入正丁基锂30ml，搅拌降温至-70～-80℃，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅰ，搅拌至少1小时后，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅱ，继续搅拌，至TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应。向反应后混合溶液中加入乙酸乙酯，振荡萃取，静置分层，取有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，过滤液减压浓缩，冷冻得化合物V22.2g，熔点：44~46℃，收率57.5%。
实施例3-3
操作步骤：
向200ml的乙醚溶液中滴加化合物Ⅲ30g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅰ。
向200ml的乙醚溶液中滴加化合物IV15g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅱ。
1000ml四颈瓶中加入200ml乙醚，降温至-10℃，氮气保护下加入正丁基锂30ml，搅拌降温至-70～-80℃，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅰ，搅拌至少1小时后，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅱ，继续搅拌，至TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应。向反应后混合溶液中加入乙酸乙酯，振荡萃取，静置分层，取有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，过滤液减压浓缩冷冻得化合物V23.2g，熔点：44~46℃，收率60.1%。
以上乙醚溶液也可以替换为具有相似性质的丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等醚类溶剂。
实施例3-3
操作步骤：
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物Ⅲ30g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅰ。
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物IV15g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅱ。
1000ml四颈瓶中加入200mlTHF（四氢呋喃），降温至-10℃，氮气保护下加入正丁基锂30ml，搅拌降温至-60～-70℃，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅰ，搅拌至少1小时后，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅱ，继续搅拌，至TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应。向反应后混合溶液中加入乙酸乙酯，振荡萃取，静置分层，取有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，过滤液减压浓缩冷冻得化合物V27.1g，熔点：44~46℃，收率70.2%。
实施例3-4
操作步骤：
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物Ⅲ30g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅰ。
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物IV15g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅱ。
1000ml四颈瓶中加入200mlTHF（四氢呋喃），降温至-10℃，氮气保护下加入正丁基锂30ml，搅拌降温至-50～-60℃，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅰ，搅拌至少1小时后，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅱ，继续搅拌，至TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应。向反应后混合溶液中加入乙酸乙酯，振荡萃取，静置分层，取有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，过滤液减压浓缩冷冻得化合物V25.2g，熔点：44~46℃，收率65.3%。
实施例3-5
操作步骤：
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物Ⅲ30g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅰ。
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物IV15g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅱ。
1000ml四颈瓶中加入200mlTHF（四氢呋喃），降温至-10℃，氮气保护下加入正丁基锂30ml，搅拌降温至-20～-30℃，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅰ，搅拌至少1小时后，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅱ，继续搅拌，至TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应。向反应后混合溶液中加入乙酸乙酯，振荡萃取，静置分层，取有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，过滤液减压浓缩冷冻得化合物V23.8g，熔点：44~46℃，收率61.6%。
实施例3-6
操作步骤：
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物Ⅲ30g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅰ。
向200ml的四氢呋喃溶液中滴加化合物IV15g，制得反应备用液Ⅲ-Ⅱ。
1000ml四颈瓶中加入200mlTHF（四氢呋喃），降温至-10℃，氮气保护下加入正丁基锂30ml，搅拌降温至0～-10℃，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅰ，搅拌至少1小时后，滴加反应备用液Ⅲ-Ⅱ，继续搅拌，至TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应。向反应后混合溶液中加入乙酸乙酯，振荡萃取，静置分层，取有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，过滤液减压浓缩冷冻得化合物V20.5g，熔点：44~46℃，收率53.1%。
实施例4化合物VI的制备
反应式：
实施例4-1
操作步骤：
在500ml三颈瓶中加入130ml甲醇，50ml丙酮及20ml纯化水，搅拌均匀，继续搅拌，并在搅拌状态下加入化合物V20g，继续搅拌，加入盐酸羟胺8g，加热，回流，反应完毕后用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，加入二氯甲烷适量，振荡萃取，静置分层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物VI15.0g，熔点：138~139℃，收率99%。
上述反应中，甲醇可以替换为乙醇、丙醇、异丙醇等C1~C6的醇类。
上述反应中，丙酮可以替换为甲基异丁基甲酮等酮类。
实施例4-2
操作步骤：
在500ml三颈瓶中加入130ml甲醇，60ml丙酮及10ml纯化水，搅拌均匀，继续搅拌，并在搅拌状态下加入化合物V20g，继续搅拌，加入盐酸羟胺8g，加热，回流，反应完毕后用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，加入二氯甲烷适量，振荡萃取，静置分层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物VI14.3g，熔点：138~139℃，收率94.4%。
上述反应中，甲醇可以替换为乙醇、丙醇、异丙醇等C1~C6的醇类。
上述反应中，丙酮可以替换为甲基异丁基甲酮等酮类。
实施例4-3
操作步骤：
在500ml三颈瓶中加入90ml甲醇，50ml丙酮及60ml纯化水，搅拌均匀，继续搅拌，并在搅拌状态下加入化合物V20g，继续搅拌，加入盐酸羟胺8g，加热，回流，反应完毕后用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，加入二氯甲烷适量，振荡萃取，静置分层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物VI13.1g，熔点：138~139℃，收率84.5%。
上述反应中，甲醇可以替换为乙醇、丙醇、异丙醇等C1~C6的醇类。
上述反应中，丙酮可以替换为甲基异丁基甲酮等酮类。
实施例5匹伐他汀钙的制备
反应式：
操作步骤：
向500ml反应瓶中加入化合物VI15g，纯化水200ml，搅拌下加入1mol/L氢氧化钠溶液30ml，室温下搅拌一小时，过滤，滤液中加入0.5%氯化钙溶液30ml，搅拌3小时，过滤，收集滤饼，即得匹伐他汀钙15.6g(收率95%)，比旋度+24°，纯度99.9%（HPLC）。
实施例6
反应式：
本实施例组中，步骤（3）参照实施例3中化合物V的制备方法；
本实施例组中，步骤（4）参照实施例4中化合物VI的制备方法。
实施例6-1
操作步骤：
（3）在-90~0℃的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉（Ⅲ）、（3R，5S）-7-［2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羟基-6-氧代-3，5-O-亚异丙基己酸叔丁酯（IV）、以及正丁基锂；
（4）将步骤（3）中获得的(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯（V）在20~100℃的条件下，以醇/酮/水三者混合溶液为反应溶液，经过脱保护剂盐酸羟胺的脱保护作用得到(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI）。
实施例6-2
3）在-85~-50℃的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉（Ⅲ）、（3R，5S）-7-［2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羟基-6-氧代-3，5-O-亚异丙基己酸叔丁酯（IV）、以及正丁基锂；
（4）将步骤（3）中获得的(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯（V）在20~100℃的条件下，以醇/酮/水三者混合溶液为反应溶液，经过脱保护剂盐酸羟胺的脱保护作用得到(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI）。
实施例6-3
3）在-90~0℃的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉（Ⅲ）、（3R，5S）-7-［2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羟基-6-氧代-3，5-O-亚异丙基己酸叔丁酯（IV）、以及正丁基锂；
（4）将步骤（3）中获得的(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯（V）在55~75℃的条件下，以醇/酮/水三者混合溶液为反应溶液，经过脱保护剂盐酸羟胺的脱保护作用得到(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI）。
实施例6-4
3）在-85~-50℃的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉（Ⅲ）、（3R，5S）-7-［2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羟基-6-氧代-3，5-O-亚异丙基己酸叔丁酯（IV）、以及正丁基锂；
（4）将步骤（3）中获得的(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯（V）在55~75℃的条件下，以醇/酮/水三者混合溶液为反应溶液，经过脱保护剂盐酸羟胺的脱保护作用得到(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI）。
实施例7
反应式：
本实施例组中，步骤（1）参照实施例1中化合物II的制备方法。
本实施例组中，步骤（2）参照实施例2中化合物III的制备方法。
实施例7-1
操作步骤：
（1）2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、还原剂甲基二溴硅烷在催化剂作用下，于乙腈体系中50~90℃反应得到3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）；
（2）将步骤（1）中得到的化合物3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）与三乙氧基膦在烃类溶剂中，40~150℃的条件下反应得到磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)。
实施例7-2
操作步骤：
（1）2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、还原剂甲基二溴硅烷在催化剂作用下，于乙腈体系中50~90℃反应得到3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）；
（2）将步骤（1）中得到的化合物3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）与三乙氧基膦在烃类溶剂中，100~110℃的条件下反应得到磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)。
实施例7-3
操作步骤：
（1）2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、还原剂甲基二溴硅烷在催化剂作用下，于乙腈体系中75~85℃反应得到3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）；
（2）将步骤（1）中得到的化合物3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）与三乙氧基膦在烃类溶剂中，100~110℃的条件下反应得到磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)。
实施例7-4
操作步骤：
（1）2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、还原剂甲基二溴硅烷在催化剂作用下，于乙腈体系中75~85℃反应得到3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）；
（2）将步骤（1）中得到的化合物3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）与三乙氧基膦在烃类溶剂中，40~50℃的条件下反应得到磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。
Claims (12)
1.匹伐他汀钙的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（3）在-90~0℃的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉（Ⅲ）、（3R，5S）-7-［2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羟基-6-氧代-3，5-O-亚异丙基己酸叔丁酯（IV）、以及正丁基锂，反应式如下：
（4）将步骤（3）中获得的(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯（V）在20~100℃的条件下，以醇/酮/水混合溶液为反应溶液，经过脱保护剂盐酸羟胺的脱保护作用得到(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI），反应式如下：
（5）将步骤（4）中获得的(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI）依次经过碱水解反应、成盐反应，得到匹伐他汀钙，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述步骤（3）中有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求2所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述步骤（3）中有机溶剂优选为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述步骤（4）中醇/酮/水混合溶液中，醇为C1~C6醇。
5.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述步骤（4）中醇/酮/水混合溶液中，酮为丙酮、甲基异丁基甲酮。
6.根据权利要求1或4或5中任意一项所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述醇/酮/水三者混合溶液中醇与酮的总浓度以体积计算为70%~95%，水溶液浓度以体积计算为5%~30%。
7.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述步骤（4）的反应温度优选为55~75℃。
8.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述化合物磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)是由2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）两步反应得到，包括以下步骤：
（1）2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、还原剂甲基二氯硅烷在催化剂作用下，于乙腈体系中50~90℃反应得到3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II），反应式如下：
（2）将步骤（1）中得到的化合物3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉（II）与三乙氧基膦在烃类溶剂中，40~150℃的条件下反应得到磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)，反应式如下：
。
9.根据权利要求8所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、甲基二氯硅烷的摩尔比为1：（1~5）：（1.2~5）。
10.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述步骤（3）的反应温度为-60~-80℃。
11.根据权利要求4所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：所述步骤（4）中醇/酮/水混合溶液中，醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
12.根据权利要求9所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是：2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（I）与卤代试剂、甲基二氯硅烷的摩尔比为1:1.5:1.5。
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