NO134112B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO134112B NO134112B NO4233/70A NO423370A NO134112B NO 134112 B NO134112 B NO 134112B NO 4233/70 A NO4233/70 A NO 4233/70A NO 423370 A NO423370 A NO 423370A NO 134112 B NO134112 B NO 134112B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triiodo
- propionic acid
- acid
- melting point
- compounds
- Prior art date
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 N-substituted formamidines Chemical class 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye amidiner med den generelle formel:
hvor R-p R^ og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller laverealkyl, eller R^ og R^ danner sammen med det nitro-genatom til hvilket de er bundet, en pyrrolidinrest, og 1*2 er lavere alkyl, samt salter av disse forbindelser med fysiologisk godtagb-are baser 0 De nye forbindelser er verdifulle rontgenkontrastmidler som er særlig egnet til å vise galleveiene efter oral inngivelse„ ;Fra US patentskrift 3»H9.859 er kjent en gruppe forbindelser hvis generelle formel skiller seg fra den for fremgangsrnåte-forbindelsene forst og fremst ved at Rp er hydrogen istedenfor laverealkyl. Fremgangsmåteforbindelsene- er tydelig overlegne over de kjente rontgenkontrastmidler ved de fleste galleveisavbildninger. Dette beror blant annet på en særlig hurtig resorpsjon av frem-gangsmåtef orbindelsene fra mave-tarmkanalen. Den utmerkede resorpsjon medfører videre den fordel at der ved oppdagelse av gallen ikke lenger foreligger noen forstyrrende forbindelsesrester i tarmen. Toksisiteten av fremgangsmåteforbindelsene er delvis lik, og delvis bedre enn de kjente forbindelser med en faktor inntil 2. ;I tabellen er vist fire fremgangsmåteforbindelser (fra eksempel 2, 3, 6 og 8) og til sammenligning; (3-( 3-amino-2,1+,6-trijodfenyl)-propionsyre (I) som et utgangsmateriale, samt (3-3-(dimethylamino-methylenamino-2, h,6-trijodfenyl)-propionsyre (II; "Iopodate") og a-ethyl-p-(3-dimethylaminomethylenamino-2 ,Lt-,6-tri jodf enyl) - propionsyre (III) fra UG patentskrift 3.119.&59*
Til fremstilling av fremgangsmåteforbindelsene er fremgangs-måten ifolge US patentskrift 3.119.859 ubrukbar. Den der anvendte omsetning av 3-amino-2,<l>f,6-trijodfenylfettsyrer med N-substitu-erte formamidiner forer ved anvendelse av de tilsvarende amider av eddik- eller propionsyre, ikke til målet.
Det har nu vist seg at fremgangsmåteforbindelsene kan frem-'stilles ved at man fra nye forbindelser med den generelle formel:
hvor R-^. til R^ er som ovenfor angitt, og X er en carboxyl-beskyttelsesgruppe, avspalter gruppen X under frigjoring av C00H-gruppen, og eventuelt overforer den dannede frie syre i et salt.
Som carboxyl-beskyttelsesgruppe kommer fortrinnsvis ester-eller am-idgrupper i betraktning, som f. eks. lar seg avspalte ved forsåpning.
Som fysiologisk anvendbare baser for overforingen av syrene
i deres salter, kommer fortrinnsvis i betraktning: natronlut, methylglucamin, jordalkalimetallhydroxyder og ethanolamin.
Ved fremstilling av de nye forbindelser som anvendes som ut-gangsmaterialer, går man ut fra de tilsvarende, kjente p-(2,<1>+,6-trijod-3-aminofenyl)-propionsyrer. I disse beskyttes på_ vanlig vis syregruppen, f.eks. ved forestring, og derpå acyleres aminogruppen med et syreklorid eller -anhydrid. Av disse 3~acylamino-2 ,^-,6-tri jodfenylfettsyreestere får man ved behandling med f.eks. fosforpentaklorid i et inert opplbsningsmiddel de hittil ukjente forbindelser med en syreimidkloridgruppe istedenfor acylaminogruppen.
Disse nye forbindelser er lettopplbselige oljer som er meget fuktig-hetsomfintlige. Det er overraskende at de nevnte 3-acylaminoforbind-elser ikke angripes av det eggressive fosforpentaklorid hverken ved estergruppen eller ved alkylkjeden, men gir det onskede reaksjons-produkt i hoyt utbytte. De erholdte imidklorider overfores'derpå
uten isolering med ammoniakk eller aminer til forbindelsene av den generelle formel II.
Til applikasjon er egnet de i den galeniske farmasi vanlige administrasjonsformer, som f.eks. suspensjoner, dragéer, tabletter og kapsler, hvori de nye forbindelser kan anvendes alene eller sammen med bærestoffer.
Eksempel . 1
a) (3-(2,<>>+,6-trijod-3-aminofenyl)-propionsyre ble forestret med methanol under tilsetning av 1,1 mol thionylklorid (smeltepunkt
av ethylesteren 121-122°C) og derpå acylert på vanlig vis med acylklorid. En suspensjon av 22 g av denne p-(2,<l>f,6-trijod-3-acetylamino-f enyl) -propionsyremethylester ( smeltepunkt 19lf-196°C)
i 370 ml methylenklorid ble omrort med 9,2 g fosforpentaklorid i 30 minutter hvorved opplbsning inntrådte. Under isavkjoling ble der i 3-5 timer innfort ammoniakkgass. Ved kjoling ble tempera-
turen holdt på maksimalt 30°C. Efter 20 timers omroring ble opp-løsningen skilt fra bunnfallet, inndampet til tbrrhet, opplost i
■+00 ml benzen, vasket med fortynnet lut og vann og inndampet til torrhet i vakuum. Utbyttet var 17 g rå (3-(2,lf-6-trijod-3-acet-amidinofenyl)-propionsyre-methylester, smeltepunkt fra 127°C.
b) 12 g p-2,^-,6-trijod-3-acetamidino-fenylpropionsyremethylestér ble forsåpet på dampbad under omroring i 60 ml dioxan, 60 ml vann
og 1,83 ml konsentrert natronlut i 3° minutter. Derpå ble dioxanet avdestillert i vakuum og erstattet med vann. Opplosningen ble syret med eddiksyre til pH 6. Bunnfallet ble avsuget og torret i vakuum ved 50°C-. Råproduktet (ll,^ g) ble omrort i 115 ml vann og 58 ml iseddik. Den blakke opplosning ble filtrert og under isavkjoling..-tilsatt 92 ml 6N natronlut. Derved falt der ut 9,5 g (73$ av det teoretiske) acetat av (3-(2,^-,6-trijod-3-acetamidinofenyl)'-propion- " syre med smeltepunkt 158-161°C.
c) 6,^ g av dette' acetat ble suspendert i 30 ml vann, bragt i opp-løsning med 10 ml 2N natriumhydroxyd og tilsatt den ekvivalente
mengde calciumacetat. Derved falt det.tungtopploselige calciumsalt av (3-( 2 ,^-,6-tri jod-3-acetamidinof enyl) -propionsyre ut. Utbyttet utgjorde 5,5 g (91$ av det teoretiske), smeltepunkt 283-285°C (spaltning).
Eksempel 2
a) p-(2,^,6-trijod-3-aminofenyl)-propionsyre ble forestret med ethanol under tilsetning av svovelsyre (smeltepunkt av ethylesteren
122 - 12^°C) og derpå omsatt med-acetylklorid. En suspensjon av l8,3 g av denne 2,M-,6-tri jod-3-acetylaminof enyl) -propionsyreethylester (smeltepunkt l87-i88°C) i 300 ml methylenklorid ble omrort med 6,3 g fosforpentaklorid i 30 minutter hvorved opplosning inntrådte. Derpå ble reaksjonsblandingen under isavkjoling langsomt tilsatt 10 ml flytendegjort methylamin og uten avkjoling omrort i ytterligere 20 timer. Derpå ble bunnfallet frasuget og filtratet inndampet i vakuum. Opparbeidelse som i eksempel la ga 16,2 g (86,5$ av det teoretiske) rå (3-(2,^,6-trijod-3-N-methylacetamidino-fenyl)-propionsyreethylester med smeltepunkt 129 - 131°C. Ved om-krystallisasjon fra acetonitril fikk man smeltepunkt på 133-135°C.
b) Forsåpningen av råproduktet (15 g) ifolge eksempel lb ga ved tilsetning av saltsyre til pH 6 et bunnfall som ble suspendert i 60 ml vann og tilsatt halvkonsentrert natronlut til pH 9. Efter forbigående opplosning utskiltes der 13,6 g (76$) av natriumsaltet av p-(2,Li-,6-trijod-3-N-methylacetamidinofenyl)-propionsyre. Smeltepunkt fra 257°C under spaltning.
Eksempel
a) 50 g (i-(2 ,1+,6-trijod-3-acetylaminof enyl)-propionsyreethylester ble analogt med eksempel 2a omsatt med fosforpentaklorid og dimethylamin og viderebehandlet på tilsvarende måte. Residuet ble så opplost' i ether, behandlet med kull, bragt til torrhet, omrort med hexan og frafiltrert. Utbyttet utgjorde >+l,6 g ( 80% av det teoretiske) (3-( 2,'+,6-tr i jod-3-N-d-imethylacetamidinof enyl) -propionsyreethylester med smeltepunkt 82-8<I>t°C. b) Forsåpning av esteren (21 g) ifolge eksempel lb ga efter tilsetning av konsentrert saltsyre til pH 1 den rå syre som hydrokloridet med smeltepunkt 26<1>+-265°C (spaltning). Den ble opplost i vann under tilsetning av natronlut til'pH 8, og derpå felt.som den frie syre under tilsetning av halvkonsentrert saltsyre til pH 5. Utbyttet utgjorde 15,1 g ( 75% av det teoretiske) p-(2,<i>f,6-trijod-3-N-dimethylacetamidinofenyl)-propionsyre med smeltepunkt 108 - 110°C.
Eksempel h
a) (i-( 2, k,6-tri jod-3-acetylaminof enyl) -propionsyreethylester ble analogt med eksempel 2a omsatt med fosforpentaklorid og monoethyl-amin og opparbeidet. Den rå fi-( 2, h,6-trijod-3-N-ethylacetamidino-fenyl)-propionsyreethylester falt ut kvantitativt som olje. b) Forsåpningen og opparbeidelsen av råproduktet ifolge eksempel 2b ga råsyren som hydrokloridet (smeltepunkt fra 175°C) og der-efter den frie p-(2,<!>+,6-trijod-3-N-ethylacetamidinofenyl)-propionsyre med smeltepunkt fra 120°C i 65%-ig utbytte..
Eksempel 5
a) j3-( 2 ,^-,6-tri jod-3-acetylaminof enyl) -propionsyreethylester ble analogt med eksempel 2a omsatt med fosforpentaklorid og pyrrolidin
og opparbeidet. Den rå (3-( 2 ,^-,6-tri jod-3-N-tetramethylenacetamidino-fenyl)-propionsyreethylester falt ut som en olje. b) Forsåpning av råproduktet ifolge eksempel lb ga efter felning med saltsyre råsyren. Denne ble opplost som acetat i 2M eddiksyre,
filtrert blank og felt ved tilsetning av konsentrert saltsyre til pH 1. Utbyttet utgjorde 67% av det teoretiske av B-(2,<1>+,,6-trijod-3-N-tetramethylenacetamidinofenyl)-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 2^-6 - 2^8°C (spaltning)..
Eksempel 6
a) p-(2,!+,6-trijod-3-aminofenyl) -propionsyreethylester ble analogt med eksempel la forst omsatt med propionylklorid til (3-(2,^,6-tri jod-3-propionylaminofenyl)-propionsyreethylester (smeltepunkt 187 - 188°C) og derpå omsatt med fosforpentaklorid og ammoniakk til p-(2,^-,6-trijod-3-propionamidinofenyl)-propionsyreethylester. Det oljeaktige råprodukt falt ut kvantitativt. b) Den ved forsåpningen av råesteren analogt med eksempel lb- dannede Na-saltopplosning ble inndampet i vakuum til en krystallgrot.
Derved utskiltes natriumsaltet i 80$-ig utbytte. For rensning ble det opplost i den tidobbelte mengde vann, behandlet med kull, filtrert, tilsatt den femdobbelte mengde vann og igjen inndampet i vakuum til en krystallgrot. Man fikk 80% av rent natriumsalt av 2,^,6-tri jod-3-propionamidinof enyl) -propionsyre- med smeltepunkt 28<1>+-286<0>C (spaltning).
Eksempel 7
a) Omsetningen ble utfort som i eksempel 6a men under anvendelse av dimethylamin isteden for ammoniakk. Der ble således i kvantitativt utbytte dannet (3-( 2 , h ,6-tri jod-3-N-dirnethylpropionamidino-fenyl)-propionsyreethylester som en langsomt krystalliserende olje. b) Forsåpningen og opparbeidelsen av råesteren ble utfort som i eksempel 5t> og ga (3-( 2,4-,6-tri jod-3-rt-dimethylpropionamidinof enyl) -
propionsyre-hydroklorid i 83$ utbytte og med smeltepunkt fra 236°C (spaltning).
Eksempel 8
a) (i-( 2 ,4-,6-tri jod-3-aminof enyl) -a-methyl-propionsyre ble i methanol forestret under tilsetning av svovelsyre. Fra denne oljeaktige
methylester fikk man propionylklorid p-( 2,>+,6-tri jod-3-N-propionyl-amirrofenyl)-cc-methylpropiorisyremethylester i 90%- ig ut.bytte. Smelte-punktet lå ved 160-162°C (acetonitri-1). Omsetningen med fosf orpenta-klorid og dimethylamin analogt med eksempel 2a ga den oljeaktige
(}-( 2 ,4- ,6-tri jod-3-dimothylpropionamidinof enyl) -oc-rnethyl-propionsyre-methylester i kvantitativt utbytte.
b) Forsåpningen av råesteren ble utfort som i eksempel lb og ga det tungtopploselige natriumsalt, som igjen ble omkrystallisert
fra vann, i 8'5%-ig utbytte. Don frie p-(2 ,4,6-tri jod-^f-N-dimethyl-propionamidinof enyl)-a-methyl-propionsyre smeltet uskarpt fra 85 C-.
Eksempel 9
a) (3-(2,<i>+,6-trijod-3-aminofcnyl)-«--ethylpropionsyre ble forestret i methanol under tilsetning av svovelsyre. Fra denne oljeaktige
methylester fikk man med propionylklorid p-(2,4,6-trijod-3-propionyl-aminofenyl)-a-ethylpropionsyremethylester i 85%-ig utbytte, smelte-punktet lå ved 132-13<L>t°C (aeetonitril). Omsetningen med fasfor-pentaklorid og dimethylamin analogt med eksempel 2a ga den olje-
aktige a - (2,4-,6-tri jod-3-N-dimethylpropionamidinof enyl)-a-ethyl-propionsyremethylester i kvantitativt utbytte0 b) Forsåpningen av råesteren ifolge eksempel 8b ga det tungtopploselige natriumsalt. Av dette fikk man med fortynnet saltsyre den frie a-(2,<4,>6-trijod-3-N-dimeth<y>l<p>ro<p>ionamidinofen<y>l)-ct-ethylprojpionsyre med smeltepunkt fra 9Q°C i 76%- ±g utbytte.
Claims (1)
1. Nye amidiner for anvendelse i rontgenkontrastmidler, karakterisert ved at de har den generelle formel:
hvor R-^? R ^ og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl, eller R^ og R^_ danner sammen med det nitro-genatom til hvilket de er bundet, en pyrrolidinrest, og R2 er lavere alkyl, eller salter derav med fysiologisk godtagbare baser.
2„ Amidin ifolge krav 1, karakterisert ved at det er (2,4-, 6-tri jod-3-N-methylacetamidinof enyl) -pr op i on syr e„ 3„ Amidin ifolge krav 1, karakterisert ved at det er p-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylacetamidinofenyl)-propionsyre.
4-0 Amidin ifolge krav 1, karakterisert ved at det er |3-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylpropionamidinofenyl)-a-me thylpr op i on syr e.
5. Amidin ifolge krav 1, karakterisert ved at det er {3-(2,4,6-trijod-3-propionamidinofenyl)-propionsyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1956844A DE1956844C3 (de) | 1969-11-08 | 1969-11-08 | ß-(2,4,6-Trijod-3-amidinophenyl)propionsäuren, deren Herstellung und mindestens eine dieser Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO134112B true NO134112B (no) | 1976-05-10 |
NO134112C NO134112C (no) | 1976-08-18 |
Family
ID=5750882
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4233/70A NO134112C (no) | 1969-11-08 | 1970-11-06 | |
NO4234/70A NO132076C (no) | 1969-11-08 | 1970-11-06 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4234/70A NO132076C (no) | 1969-11-08 | 1970-11-06 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3812151A (no) |
JP (1) | JPS4835254B1 (no) |
AT (2) | AT300184B (no) |
BE (1) | BE758621A (no) |
CA (1) | CA945173A (no) |
CH (1) | CH533451A (no) |
CS (1) | CS158682B2 (no) |
DE (1) | DE1956844C3 (no) |
DK (1) | DK129229B (no) |
ES (2) | ES385091A1 (no) |
FI (1) | FI50113C (no) |
FR (1) | FR2073336B1 (no) |
GB (1) | GB1332833A (no) |
IL (1) | IL35579A (no) |
NL (1) | NL7016388A (no) |
NO (2) | NO134112C (no) |
PL (2) | PL81789B1 (no) |
SE (1) | SE372524B (no) |
ZA (1) | ZA707260B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4018783A (en) * | 1970-09-09 | 1977-04-19 | Beecham Group Limited | Esters of metrizoic acid |
US4025550A (en) * | 1972-07-21 | 1977-05-24 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Derivatives of triiodo-aminobenzenecarboxylic acids and the preparation thereof |
FI56679C (fi) * | 1972-07-21 | 1980-03-10 | Chemie Linz Ag | 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter |
DE3407109A1 (de) * | 1984-02-28 | 1985-09-12 | Schräder, Margerete, 8606 Hirschaid | Sicherheitssitz fuer kinder in kraftfahrzeugen |
FR2647727B1 (fr) * | 1989-06-02 | 1994-10-28 | Ampafrance | Siege pour enfant de largeur reglable |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3119859A (en) * | 1964-01-28 | Alpha - hydrocarbon - beta polyiobo |
-
1969
- 1969-11-08 DE DE1956844A patent/DE1956844C3/de not_active Expired
-
1970
- 1970-10-15 CH CH1527770A patent/CH533451A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-10-19 DK DK531070AA patent/DK129229B/da unknown
- 1970-10-20 FI FI702814A patent/FI50113C/fi active
- 1970-10-26 ZA ZA707260A patent/ZA707260B/xx unknown
- 1970-10-28 SE SE7014538A patent/SE372524B/xx unknown
- 1970-10-31 ES ES385091A patent/ES385091A1/es not_active Expired
- 1970-11-03 PL PL1970150068A patent/PL81789B1/pl unknown
- 1970-11-03 PL PL1970144223A patent/PL81133B1/pl unknown
- 1970-11-04 IL IL35579A patent/IL35579A/xx unknown
- 1970-11-04 ES ES385183A patent/ES385183A1/es not_active Expired
- 1970-11-06 CA CA097,609A patent/CA945173A/en not_active Expired
- 1970-11-06 AT AT1002070A patent/AT300184B/de active
- 1970-11-06 NO NO4233/70A patent/NO134112C/no unknown
- 1970-11-06 AT AT695471A patent/AT310719B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-06 FR FR707039946A patent/FR2073336B1/fr not_active Expired
- 1970-11-06 CS CS749970A patent/CS158682B2/cs unknown
- 1970-11-06 US US00087612A patent/US3812151A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-11-06 NO NO4234/70A patent/NO132076C/no unknown
- 1970-11-06 BE BE758621D patent/BE758621A/xx unknown
- 1970-11-09 NL NL7016388A patent/NL7016388A/xx not_active Application Discontinuation
- 1970-11-09 JP JP45098626A patent/JPS4835254B1/ja active Pending
- 1970-11-09 GB GB5320570A patent/GB1332833A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK129229C (no) | 1975-02-03 |
SE372524B (no) | 1974-12-23 |
BE758621A (fr) | 1971-05-06 |
NL7016388A (no) | 1971-05-11 |
IL35579A (en) | 1974-01-14 |
AT310719B (de) | 1973-10-10 |
GB1332833A (en) | 1973-10-03 |
FR2073336A1 (no) | 1971-10-01 |
CS158682B2 (no) | 1974-11-25 |
DE1956844B2 (de) | 1978-06-15 |
IL35579A0 (en) | 1971-01-28 |
PL81133B1 (no) | 1975-08-30 |
NO132076C (no) | 1975-09-17 |
SU370754A3 (no) | 1973-02-15 |
DK129229B (da) | 1974-09-16 |
CH533451A (de) | 1973-02-15 |
DE1956844C3 (de) | 1979-02-22 |
DE1956844A1 (de) | 1971-05-19 |
CA945173A (en) | 1974-04-09 |
JPS4835254B1 (no) | 1973-10-26 |
NO132076B (no) | 1975-06-09 |
NO134112C (no) | 1976-08-18 |
ES385183A1 (es) | 1973-04-01 |
FI50113C (fi) | 1975-12-10 |
ZA707260B (en) | 1971-07-28 |
PL81789B1 (no) | 1975-08-30 |
AT300184B (de) | 1972-07-10 |
FR2073336B1 (no) | 1974-02-22 |
ES385091A1 (es) | 1973-03-16 |
US3812151A (en) | 1974-05-21 |
FI50113B (no) | 1975-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3854764T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (R) 5-Pentylamino-5-Oxopentanesäurederivate mit Anticholecystokininwirkung. | |
CH653669A5 (de) | Threo-3-geschuetzte amino-2-hydroxy-4-oxobutansaeure oder deren ester und verfahren zu ihrer herstellung. | |
JPS61251650A (ja) | (z)−1−フエニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 | |
NO163770B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive omega-aminosyreamider. | |
US2676188A (en) | Acylated glycinamides | |
NO134112B (no) | ||
DK149269B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-mono- eller -difluormethyl-beta-alanin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optiske isomere deraf | |
EP0179254A1 (en) | 4,5-Dihydro-4-oxo-2- [(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof | |
US2543345A (en) | Method of preparing glutamic acid amides | |
US5424292A (en) | 5-aminosalicylic acid derivatives for the therapy of chronic inflammatory bowel diseases | |
JPS6121235B2 (no) | ||
MXPA05004064A (es) | Derivados de alfa-fenil acetanilida que tienen una actividad inhibidora de acil coa colesterol o-acil transferasa y la aplicacion terapeutica de los mismos. | |
US2519530A (en) | Biotin aliphatic amides and method for their preparation | |
SU728712A3 (ru) | Способ получени амида коричной кислоты | |
US3925412A (en) | Cycloamidines | |
EP0543343A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-Hydroxy-beta-aminocarbonsäuren | |
US3853866A (en) | 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives | |
US2884436A (en) | Parasympathicolytically active alpha, alpha-diphenyl-gamma-dialkylaminobutyramide compounds and manufacture thereof | |
US2557284A (en) | Esters of pantothenic acid, intermediates thereof, and process for their production | |
US2921077A (en) | 2-methyl-6-carbalkoxy-n-alkylaminoacylanilides | |
US4025550A (en) | Derivatives of triiodo-aminobenzenecarboxylic acids and the preparation thereof | |
US3072650A (en) | Amides of 2-(aminomethyl)-oxacycloalkanes | |
DE2943809A1 (de) | 1-mercaptoacylpiperazin-2-carbonsaeure-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von hypertonie | |
Hase et al. | Synthesis of DL-α-aminosuberic acid and its optical resolution | |
US2519462A (en) | Pantothenic acid intermediates and process for their production |