NO134112B

NO134112B -

Info

Publication number: NO134112B
Application number: NO4233/70A
Authority: NO
Inventors: H Pfeiffer; K H Kolb; A Harwart; P-E Schulze
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1969-11-08
Filing date: 1970-11-06
Publication date: 1976-05-10
Also published as: FI50113C; CH533451A; AT310719B; CS158682B2; IL35579A; CA945173A; FR2073336A1; ZA707260B; SU370754A3; BE758621A; NO132076B; SE372524B; DK129229B; IL35579A0; JPS4835254B1; DE1956844C3; NO132076C; AT300184B; DE1956844A1; FI50113B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye amidiner med den generelle formel:

hvor R-p R^ og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller laverealkyl, eller R^ og R^ danner sammen med det nitro-genatom til hvilket de er bundet, en pyrrolidinrest, og 1*2 er lavere alkyl, samt salter av disse forbindelser med fysiologisk godtagb-are baser 0 De nye forbindelser er verdifulle rontgenkontrastmidler som er særlig egnet til å vise galleveiene efter oral inngivelse„ ;Fra US patentskrift 3»H9.859 er kjent en gruppe forbindelser hvis generelle formel skiller seg fra den for fremgangsrnåte-forbindelsene forst og fremst ved at Rp er hydrogen istedenfor laverealkyl. Fremgangsmåteforbindelsene- er tydelig overlegne over de kjente rontgenkontrastmidler ved de fleste galleveisavbildninger. Dette beror blant annet på en særlig hurtig resorpsjon av frem-gangsmåtef orbindelsene fra mave-tarmkanalen. Den utmerkede resorpsjon medfører videre den fordel at der ved oppdagelse av gallen ikke lenger foreligger noen forstyrrende forbindelsesrester i tarmen. Toksisiteten av fremgangsmåteforbindelsene er delvis lik, og delvis bedre enn de kjente forbindelser med en faktor inntil 2. ;I tabellen er vist fire fremgangsmåteforbindelser (fra eksempel 2, 3, 6 og 8) og til sammenligning; (3-( 3-amino-2,1+,6-trijodfenyl)-propionsyre (I) som et utgangsmateriale, samt (3-3-(dimethylamino-methylenamino-2, h,6-trijodfenyl)-propionsyre (II; "Iopodate") og a-ethyl-p-(3-dimethylaminomethylenamino-2 ,Lt-,6-tri jodf enyl) - propionsyre (III) fra UG patentskrift 3.119.&59*

Til fremstilling av fremgangsmåteforbindelsene er fremgangs-måten ifolge US patentskrift 3.119.859 ubrukbar. Den der anvendte omsetning av 3-amino-2,<l>f,6-trijodfenylfettsyrer med N-substitu-erte formamidiner forer ved anvendelse av de tilsvarende amider av eddik- eller propionsyre, ikke til målet.

Det har nu vist seg at fremgangsmåteforbindelsene kan frem-'stilles ved at man fra nye forbindelser med den generelle formel:

hvor R-^. til R^ er som ovenfor angitt, og X er en carboxyl-beskyttelsesgruppe, avspalter gruppen X under frigjoring av C00H-gruppen, og eventuelt overforer den dannede frie syre i et salt.

Som carboxyl-beskyttelsesgruppe kommer fortrinnsvis ester-eller am-idgrupper i betraktning, som f. eks. lar seg avspalte ved forsåpning.

Som fysiologisk anvendbare baser for overforingen av syrene

i deres salter, kommer fortrinnsvis i betraktning: natronlut, methylglucamin, jordalkalimetallhydroxyder og ethanolamin.

Ved fremstilling av de nye forbindelser som anvendes som ut-gangsmaterialer, går man ut fra de tilsvarende, kjente p-(2,<1>+,6-trijod-3-aminofenyl)-propionsyrer. I disse beskyttes på_ vanlig vis syregruppen, f.eks. ved forestring, og derpå acyleres aminogruppen med et syreklorid eller -anhydrid. Av disse 3~acylamino-2 ,^-,6-tri jodfenylfettsyreestere får man ved behandling med f.eks. fosforpentaklorid i et inert opplbsningsmiddel de hittil ukjente forbindelser med en syreimidkloridgruppe istedenfor acylaminogruppen.

Disse nye forbindelser er lettopplbselige oljer som er meget fuktig-hetsomfintlige. Det er overraskende at de nevnte 3-acylaminoforbind-elser ikke angripes av det eggressive fosforpentaklorid hverken ved estergruppen eller ved alkylkjeden, men gir det onskede reaksjons-produkt i hoyt utbytte. De erholdte imidklorider overfores'derpå

uten isolering med ammoniakk eller aminer til forbindelsene av den generelle formel II.

Til applikasjon er egnet de i den galeniske farmasi vanlige administrasjonsformer, som f.eks. suspensjoner, dragéer, tabletter og kapsler, hvori de nye forbindelser kan anvendes alene eller sammen med bærestoffer.

Eksempel . 1

a) (3-(2,<>>+,6-trijod-3-aminofenyl)-propionsyre ble forestret med methanol under tilsetning av 1,1 mol thionylklorid (smeltepunkt

av ethylesteren 121-122°C) og derpå acylert på vanlig vis med acylklorid. En suspensjon av 22 g av denne p-(2,<l>f,6-trijod-3-acetylamino-f enyl) -propionsyremethylester ( smeltepunkt 19lf-196°C)

i 370 ml methylenklorid ble omrort med 9,2 g fosforpentaklorid i 30 minutter hvorved opplbsning inntrådte. Under isavkjoling ble der i 3-5 timer innfort ammoniakkgass. Ved kjoling ble tempera-

turen holdt på maksimalt 30°C. Efter 20 timers omroring ble opp-løsningen skilt fra bunnfallet, inndampet til tbrrhet, opplost i

■+00 ml benzen, vasket med fortynnet lut og vann og inndampet til torrhet i vakuum. Utbyttet var 17 g rå (3-(2,lf-6-trijod-3-acet-amidinofenyl)-propionsyre-methylester, smeltepunkt fra 127°C.

b) 12 g p-2,^-,6-trijod-3-acetamidino-fenylpropionsyremethylestér ble forsåpet på dampbad under omroring i 60 ml dioxan, 60 ml vann

og 1,83 ml konsentrert natronlut i 3° minutter. Derpå ble dioxanet avdestillert i vakuum og erstattet med vann. Opplosningen ble syret med eddiksyre til pH 6. Bunnfallet ble avsuget og torret i vakuum ved 50°C-. Råproduktet (ll,^ g) ble omrort i 115 ml vann og 58 ml iseddik. Den blakke opplosning ble filtrert og under isavkjoling..-tilsatt 92 ml 6N natronlut. Derved falt der ut 9,5 g (73$ av det teoretiske) acetat av (3-(2,^-,6-trijod-3-acetamidinofenyl)'-propion- " syre med smeltepunkt 158-161°C.

c) 6,^ g av dette' acetat ble suspendert i 30 ml vann, bragt i opp-løsning med 10 ml 2N natriumhydroxyd og tilsatt den ekvivalente

mengde calciumacetat. Derved falt det.tungtopploselige calciumsalt av (3-( 2 ,^-,6-tri jod-3-acetamidinof enyl) -propionsyre ut. Utbyttet utgjorde 5,5 g (91$ av det teoretiske), smeltepunkt 283-285°C (spaltning).

Eksempel 2

a) p-(2,^,6-trijod-3-aminofenyl)-propionsyre ble forestret med ethanol under tilsetning av svovelsyre (smeltepunkt av ethylesteren

122 - 12^°C) og derpå omsatt med-acetylklorid. En suspensjon av l8,3 g av denne 2,M-,6-tri jod-3-acetylaminof enyl) -propionsyreethylester (smeltepunkt l87-i88°C) i 300 ml methylenklorid ble omrort med 6,3 g fosforpentaklorid i 30 minutter hvorved opplosning inntrådte. Derpå ble reaksjonsblandingen under isavkjoling langsomt tilsatt 10 ml flytendegjort methylamin og uten avkjoling omrort i ytterligere 20 timer. Derpå ble bunnfallet frasuget og filtratet inndampet i vakuum. Opparbeidelse som i eksempel la ga 16,2 g (86,5$ av det teoretiske) rå (3-(2,^,6-trijod-3-N-methylacetamidino-fenyl)-propionsyreethylester med smeltepunkt 129 - 131°C. Ved om-krystallisasjon fra acetonitril fikk man smeltepunkt på 133-135°C.

b) Forsåpningen av råproduktet (15 g) ifolge eksempel lb ga ved tilsetning av saltsyre til pH 6 et bunnfall som ble suspendert i 60 ml vann og tilsatt halvkonsentrert natronlut til pH 9. Efter forbigående opplosning utskiltes der 13,6 g (76$) av natriumsaltet av p-(2,Li-,6-trijod-3-N-methylacetamidinofenyl)-propionsyre. Smeltepunkt fra 257°C under spaltning.

Eksempel

a) 50 g (i-(2 ,1+,6-trijod-3-acetylaminof enyl)-propionsyreethylester ble analogt med eksempel 2a omsatt med fosforpentaklorid og dimethylamin og viderebehandlet på tilsvarende måte. Residuet ble så opplost' i ether, behandlet med kull, bragt til torrhet, omrort med hexan og frafiltrert. Utbyttet utgjorde >+l,6 g ( 80% av det teoretiske) (3-( 2,'+,6-tr i jod-3-N-d-imethylacetamidinof enyl) -propionsyreethylester med smeltepunkt 82-8t°C. b) Forsåpning av esteren (21 g) ifolge eksempel lb ga efter tilsetning av konsentrert saltsyre til pH 1 den rå syre som hydrokloridet med smeltepunkt 26<1>+-265°C (spaltning). Den ble opplost i vann under tilsetning av natronlut til'pH 8, og derpå felt.som den frie syre under tilsetning av halvkonsentrert saltsyre til pH 5. Utbyttet utgjorde 15,1 g ( 75% av det teoretiske) p-(2,f,6-trijod-3-N-dimethylacetamidinofenyl)-propionsyre med smeltepunkt 108 - 110°C.

Eksempel h

a) (i-( 2, k,6-tri jod-3-acetylaminof enyl) -propionsyreethylester ble analogt med eksempel 2a omsatt med fosforpentaklorid og monoethyl-amin og opparbeidet. Den rå fi-( 2, h,6-trijod-3-N-ethylacetamidino-fenyl)-propionsyreethylester falt ut kvantitativt som olje. b) Forsåpningen og opparbeidelsen av råproduktet ifolge eksempel 2b ga råsyren som hydrokloridet (smeltepunkt fra 175°C) og der-efter den frie p-(2,<!>+,6-trijod-3-N-ethylacetamidinofenyl)-propionsyre med smeltepunkt fra 120°C i 65%-ig utbytte..

Eksempel 5

a) j3-( 2 ,^-,6-tri jod-3-acetylaminof enyl) -propionsyreethylester ble analogt med eksempel 2a omsatt med fosforpentaklorid og pyrrolidin

og opparbeidet. Den rå (3-( 2 ,^-,6-tri jod-3-N-tetramethylenacetamidino-fenyl)-propionsyreethylester falt ut som en olje. b) Forsåpning av råproduktet ifolge eksempel lb ga efter felning med saltsyre råsyren. Denne ble opplost som acetat i 2M eddiksyre,

filtrert blank og felt ved tilsetning av konsentrert saltsyre til pH 1. Utbyttet utgjorde 67% av det teoretiske av B-(2,<1>+,,6-trijod-3-N-tetramethylenacetamidinofenyl)-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 2^-6 - 2^8°C (spaltning)..

Eksempel 6

a) p-(2,!+,6-trijod-3-aminofenyl) -propionsyreethylester ble analogt med eksempel la forst omsatt med propionylklorid til (3-(2,^,6-tri jod-3-propionylaminofenyl)-propionsyreethylester (smeltepunkt 187 - 188°C) og derpå omsatt med fosforpentaklorid og ammoniakk til p-(2,^-,6-trijod-3-propionamidinofenyl)-propionsyreethylester. Det oljeaktige råprodukt falt ut kvantitativt. b) Den ved forsåpningen av råesteren analogt med eksempel lb- dannede Na-saltopplosning ble inndampet i vakuum til en krystallgrot.

Derved utskiltes natriumsaltet i 80$-ig utbytte. For rensning ble det opplost i den tidobbelte mengde vann, behandlet med kull, filtrert, tilsatt den femdobbelte mengde vann og igjen inndampet i vakuum til en krystallgrot. Man fikk 80% av rent natriumsalt av 2,^,6-tri jod-3-propionamidinof enyl) -propionsyre- med smeltepunkt 28<1>+-286<0>C (spaltning).

Eksempel 7

a) Omsetningen ble utfort som i eksempel 6a men under anvendelse av dimethylamin isteden for ammoniakk. Der ble således i kvantitativt utbytte dannet (3-( 2 , h ,6-tri jod-3-N-dirnethylpropionamidino-fenyl)-propionsyreethylester som en langsomt krystalliserende olje. b) Forsåpningen og opparbeidelsen av råesteren ble utfort som i eksempel 5t> og ga (3-( 2,4-,6-tri jod-3-rt-dimethylpropionamidinof enyl) -

propionsyre-hydroklorid i 83$ utbytte og med smeltepunkt fra 236°C (spaltning).

Eksempel 8

a) (i-( 2 ,4-,6-tri jod-3-aminof enyl) -a-methyl-propionsyre ble i methanol forestret under tilsetning av svovelsyre. Fra denne oljeaktige

methylester fikk man propionylklorid p-( 2,>+,6-tri jod-3-N-propionyl-amirrofenyl)-cc-methylpropiorisyremethylester i 90%- ig ut.bytte. Smelte-punktet lå ved 160-162°C (acetonitri-1). Omsetningen med fosf orpenta-klorid og dimethylamin analogt med eksempel 2a ga den oljeaktige

(}-( 2 ,4- ,6-tri jod-3-dimothylpropionamidinof enyl) -oc-rnethyl-propionsyre-methylester i kvantitativt utbytte.

b) Forsåpningen av råesteren ble utfort som i eksempel lb og ga det tungtopploselige natriumsalt, som igjen ble omkrystallisert

fra vann, i 8'5%-ig utbytte. Don frie p-(2 ,4,6-tri jod-^f-N-dimethyl-propionamidinof enyl)-a-methyl-propionsyre smeltet uskarpt fra 85 C-.

Eksempel 9

a) (3-(2,+,6-trijod-3-aminofcnyl)-«--ethylpropionsyre ble forestret i methanol under tilsetning av svovelsyre. Fra denne oljeaktige

methylester fikk man med propionylklorid p-(2,4,6-trijod-3-propionyl-aminofenyl)-a-ethylpropionsyremethylester i 85%-ig utbytte, smelte-punktet lå ved 132-13<L>t°C (aeetonitril). Omsetningen med fasfor-pentaklorid og dimethylamin analogt med eksempel 2a ga den olje-

aktige a - (2,4-,6-tri jod-3-N-dimethylpropionamidinof enyl)-a-ethyl-propionsyremethylester i kvantitativt utbytte0 b) Forsåpningen av råesteren ifolge eksempel 8b ga det tungtopploselige natriumsalt. Av dette fikk man med fortynnet saltsyre den frie a-(2,<4,>6-trijod-3-N-dimeth<y>lroionamidinofen<y>l)-ct-ethylprojpionsyre med smeltepunkt fra 9Q°C i 76%- ±g utbytte.

Claims

1. Nye amidiner for anvendelse i rontgenkontrastmidler, karakterisert ved at de har den generelle formel: hvor R-^? R ^ og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl, eller R^ og R^_ danner sammen med det nitro-genatom til hvilket de er bundet, en pyrrolidinrest, og R2 er lavere alkyl, eller salter derav med fysiologisk godtagbare baser. 2„ Amidin ifolge krav 1, karakterisert ved at det er (2,4-, 6-tri jod-3-N-methylacetamidinof enyl) -pr op i on syr e„ 3„ Amidin ifolge krav 1, karakterisert ved at det er p-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylacetamidinofenyl)-propionsyre.

4-0 Amidin ifolge krav 1, karakterisert ved at det er |3-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylpropionamidinofenyl)-a-me thylpr op i on syr e.

5. Amidin ifolge krav 1, karakterisert ved at det er {3-(2,4,6-trijod-3-propionamidinofenyl)-propionsyre.