Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych laktamów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1? R2, R4, R*, R6, R7 i Rs oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe fenylo- wa, R3 oznacza atom wodoru, lub tez R8 i R3 two¬ rza razem rodnik etylenowy lub trójmetylenowy, zas n oznacza 3. Zwiazki o wzorze 1 sa zatem po¬ chodnymi 2-pirolidonu.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z podstawników R1? R2, R3, R4 R6 i R7 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja interesujace wlas¬ ciwosci farmaceutyczne. Wykazuja one szczególnie korzystne dzialanie na procesy pamieciowe i dzia¬ lanie ochronne w stosunku do agresji typu hipo- ksycznego. Glównym zastosowaniem tych zwiazków jest wiec geropsychiatria, dziedzina w której maja miejsce zaburzenia pamieci zwiazane przede wszys¬ tkim ze starzeniem sie komórek spowodowanym wiekiem jak i ze zmniejszeniem doplywu tlenu do mózgu spowodowanym pojedynczymi lub powta¬ rzalnymi zaburzeniami naczyniowymi. Zagadnienie to opisano na przyklad w pracy: jV.C. Hachinski, The Lancet; II, 207 (1974). Zwiazki o wzorze 1 znaj¬ duja równiez interesujace zastosowanie w licznych innych dziedzinach, jak na przyklad w ochronie i leczeniu zaburzen mózgowo-naczyniowych lub sercowo-naczyniowych, spiaczek pourazowych lub 10 15 20 25 30 toksycznych, zaburzen pamieci, trudnosci koncen¬ tracji umyslowej, itp. Znane sa juz zwiazki o ta¬ kich samych wlasciwosciach, zwlaszcza piracetam (2-keto-l-pirolidynoacetamid), jednakze zwiazek ten wykazuje pewna niedogodnosc, gdyz jest skuteczny tylko w duzych dawkach. Jednym z celów wyna¬ lazku bylo wiec opracowanie sposobu wytwarzania zwiazków o takich samych wlasciwosciach jak pi¬ racetam, lecz które stosowano by w duzo nizszych dawkach.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja ponadto interesujace dzialanie jako srod¬ ki zapobiegajace aglomeracji plytek dzieki czemu moga znalezc zastosowanie takze w leczeniu za¬ walu miesnia sercowego wywolanego nadmierna aglomeracja lub namierna adhezyjnoscia plytek, w krazeniu pozaustrojowym lub przy stosowaniu pro¬ tez zastawkowych i wreszcie w leczeniu chorób zakrzepowych i nadmiernej aglomeracji naczyn wiencowych.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R1? R2, R3, Rg i n maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R6 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe benzylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla i nastepnie z amina o wzorze ogólnym HNR6R7, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, na przyklad wedlug sche¬ matu 1 skladajacego sie ze znanych reakcji che- 110 679r - ¦ 3 micznych. Ogólnie biorac kwas laktamo-N-octowy o wzorze 2 kondensuje sie w srodowisku obojetnym takim jak chloroform lub chlorek metylenu z es- trem aminokwasu o wzorze 3, w obecnosci czynnika wiazacego, na przyklad dwucykloheksylokarbo- dwuimidu (DCC). Tak otrzymany ester o wzorze 4 poddaje sie nastepnie reakcji z amina o wzorze HNR6R7 w ciagu kilku godzin w temperaturze za¬ wartej pomiedzy temperatura pokojowa a tempe¬ ratura wrzenia pod chlodnica zwrotna, ewentualnie w obecnosci metylami sodu jako katalizatora, uzys¬ kujac w rezultacie zwiazki o wzorze 1. W schema¬ cie reakcji 1 podstawniki Rt—R8 oraz n i Z maja znaczenie podane powyzej.W niektórych przypadkach dla ulatwienia prze¬ biegu reakcji moga ; okazac sie potrzebne pewne adaptacje w podanych warunkach. I tak, gdy jako amine HNR6R7 stosuje sie metyloamine reakcje prowadzi sie-w temperaturze niskiej (—2Ó°C) z po¬ wodu lotnosci aminy, dzieki czemu unika sie sto¬ sowania autoklawu. Adaptacje takie sa znane w technice.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic z uwzglednieniem pewnego wariantu, który polega na przeksztalceniu estru o wzorze 4 w odpowiedni kwas o wzorze 5 przez hydrolize w rozcienczonym wodno-aikoholowym roztworze wodorotlenku sodo¬ wego. W szczególnym przypadku, gdy Z oznacza rodnik benzylowy, przeksztalcenie estru o wzorze 4 w kwas o wzorze 5 prowadzi sie przez katalitycz¬ ne uwodornienie za pomoca w^gla palladowanego (Pd/C). Nastepnie kondensuje sie kwas o wzorze 5 z amina o wzorze HNR6R7 w obecnosci czynnika wiazacego, na przyklad DCC, dla otrzymania w re¬ zultacie zwiazków o wzorze 1, zgodnie ze schema¬ tem reakcji 2, w którym Ri—R8 i n maja znaczenie podane wyzej.W przytoczonych reakcjach jako czynniki sprze¬ gajace stosuje sie srodki uzywane zazwyczaj do tworzenia wiazan peptydowych. Sposród nich mozna uzywac substancje wymienione w artykule prze¬ gladowym Y.S. Klausnera i M. Bodansky^go, Syn- thesis, 1972, 453—463, zwlaszcza dwucykloheksylo- karbodwuimid i l-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2- -dwuwodorochinoline.Wyjsciowe kwasy laktamo^N-octowe o wzorze 2 mozna otrzymac na przyklad przez kondensacje soli sodowej R1R2-dwupodstawionego laktamu o wzorze 6 z R8, R8-dwupodstawionym nizszym estrerh alkilowym kwasu chloro- lub bromooctowegó o wzorze 7; tak otrzymany ester o wzorze 8 poddaje sie nastepnie hydrolizie za pomoca zasady, na przy¬ klad wodorotlenku sodowego, dla otrzymania kwa¬ su laktamo-N-octowego o wzorze 2, zgodnie ze sche¬ matem reakcji 3, w którym Rlt R2, R8, R8 i n maja znaczenie podane wyzej, Z± oznacza rodnik benzylo¬ wy lub alkilowy o 1—4 atomach wegla, a X oznacza atom chloru lub bromu. Ten ostatni proces zostal juz opisany w literaturze (np. w pracy: L. Fonta- nella i wspólprac, Pharm. Ed. Sci. 28, (6), 448 (1973).Niektóre z produktów sporzadzonych sposobem wedlug wynalazku poddano próbom farmakologicz¬ nym, których rezultaty przytoczono ponizej. }679 : ¦¦•¦' '4 , I. Dzialanie na procesy pamieciowe ' A) Dzialanie na procesy pamieciowe okreslone przede wszystkim zdolnoscia produktów do pod- - wyzszania pewnego typu zatrzymania pamieci u 5 szczura. Zasada testu unikania aktywnego [patrz M. Greindl i S. Preat, Arch. Int. Pharmacodyn.Therap. 223, (1), 168—171 (1976)], opracowanego w laboratoriach UCB S.A i zastosowanego' do tego celu, jest nastepujaca: obserwuje sie reakcje co- 10 fania lapy szczura poddanej okreslonemu, zwiek¬ szajacemu sie cisnieniu. Cisnienie przy którym za¬ chodzi reakcja nazywa sie progiem reakcji. Jest on wyrazony liczba podzialek skali uzytego aparatu (Analgesy-meter Ugo Bastile-Miian) \ i odpowiada 15 przylozonemu do lapy zwierzecia rninimalnemu cis¬ nieniu powodujacemu jej cofniecie. Cisnienie to odczytuje sie bezposrednio na skali uzytego apa¬ ratu.Zwierzeta kontrolne badane 24 godziny pózniej nie wykazuja zadnego wyraznego zatrzymania wy¬ stepujacego w próbie poprzedniej: unikanie zacho¬ dzi przy intensywnosci stymulacji, porównywalnej z wartoscia z dnia poprzedniego. Odwrotnie zwie¬ rzeta potraktowane substancja posiadajaca dodatni wplyw na procesy pamieciowe (na przyklad pira¬ cetam) wykazuja znaczny stopien zatrzymania: bo¬ dziec, na który szczury reaguja odruchem unikania jest statystycznie nizszy od analogicznej wartosci dla zwierzat kontrolnych. Stosuje sie co najmniej 20 szczurów w próbie (10 szczurów traktowanych i 10 szczurów kontrolnych) i-ustala sie jako dawke aktywna minimalna dawke obnizajaca bodziec po¬ nizej 11 podzialek.J5 Podawanie droga podskórna niektórych zwiazków o wzorze 1 (zwiazki A, G, H, I, J, K, L, N, O, P, Q, R i W) dalo w tych warunkach rezultaty ujete w tablicy I. Analiza danych zawartych w tablicy wykazuje, ze wszystkie te zwiazki odznaczaja sie w omawianej próbie aktywnoscia wyzsza od ak¬ tywnosci piroacetamu, którego dzialanie na procesy pamieciowe jest dobrze znane.Tablica I Produkt A G H I J K L N Ó P Q R W Piracetam Dawka aktywna, mg/kg 0,40 0,51 0,0024 5,94 0,21 4,54 0,23 2,13 2,27 2,41 2,13 2,75 2,56 3,50 Dawka aktywna, mmole/kg 0,q02 0,0p2 0,00001 0,02 0,001 0,02 0,001 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,025110 679 B) Dzialanie na procesy pamieciowe okreslono równiez metoda ograniczenia czasu wiazania rdze¬ niowego, w tescie opisanym w literaturze [C. Giur- gea, F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmaco- dyn, 191/2, 279 (1971)] jako elementarny model pa¬ mieci. Test ten charakteryzuje sie dobra korelacja reaktywnosci farmakologicznej -z fizjopatologia kli¬ niczna. Po jednostronnym uszkodzeniu mózdzku u szczura wystepuje asymetria postawy lap tylnych.Asymetria ta moze utrzymywac sie po sekcji rdze¬ nia, jesli zwierze przebylo w tym stanie czas wys¬ tarczajaco dlugi. Czas ten, zwany wiazaniem rdze¬ niowym, wynosi w zastosowanych warunkach do¬ swiadczalnych 45 minut. I przeciwnie, jesli sekcje rdzeniowa przeprowadzi sie przed uplywem tego czasu, na przyklad w 35 minut po pojawieniu sie asymetrii, wówczas asymetria ta zanika. Zadne zwierze potraktowane substancjami placebo nie za¬ chowuje asymetrii w tych warunkach.Odwrotnie, kazdy produkt pozwalajacy na zacho¬ wanie asymetrii (a wiec powodujacy wiazanie rdze¬ niowe) wówczas, gdy sekcje prowadzi sie po 35 mi¬ nutach, uwazany jest za aktywny. Podawanie pro¬ duktu A droga dootrzewnowa dalo wyniki zesta¬ wione w tablicy II. Przez liczbe zwierzat rozumie sie stosunek liczby zwierzat Które wypadly w tescie dodatnio do liczby zwierzat testowanych przy wska¬ zanej dawce.Tablica II Produkt A ' Piracetam Dawka aktywna mg/kg 6,4 20,0 30,0 Dawka aktywna' mmola/kg 0,032 0,1 0,2- Liczba zwierzat 3/7 4/5 4/9* * Giurgea i wspólprac, loc. cit.II. Ochrona przed agresja typu hipoksycznego Ochrone przed agresja typu hipoksycznego okresla sie zmniejszeniem smiertelnosci wywolanej-kura- ryzantem o krótkim okresie dzialania, chlorkiem oksydwupentoniowym. W uzytych dawkach kura- ryzant ten powoduje depresje oddychania, a ta z kolei wywoluje objawy hipoksy-hiperkapniczne.Produkt zdolny do ochrony mózgu podczas tego krótkiego okresu hipoksji zapewnia przezycie jej.Produkty podaje sie grupom 10 myszy na godzine przed wstrzyknieciem kuraryzantu; równolegle grupa 10 myszy kontrolnych otrzymuje serum fizjologiczne przed kuraryzantem. Test ten takze opracowano w laboratoriach firmy UCB S.A. Jego zasade podano w pracy: S. Levis i wspólprac. Arch.Int. Pharmacodyn. Therap. 93, 1, 46—54 (1953).Podanie droga dootrzewnowa niektórych zwiaz¬ ków o wzorze 1 (zwiazki A, B, F, G, H, I, J, K, L) dalo rezultaty podane w tablicy III. 10 15 20 JO 35 40 45 50 55 60 65 Produkt A B F G H I J K L Piracetam T a bl i Dawka} bB S S 64 2,6, 8,2 24 2,6 25,5 2,4 24 30 95 21'. 68 ^ 23 23 i 45 142 454 U) ;« O * 0,32 0,01 0,032 o,i( 0,01 0,1 0,01 0,1 o,i! 0,32 0,32 0,1 0,1 0,32 1,0 3,2 c a III Stopien zwierzeta potrakto¬ wane pro-* duktem 7/10 6/10 af/io 4/10 4/10 6/10 6/10 ,10/10| 5/10 8/10 6/10 10/10 7/10 8/10 1/10 4/10 8/10 przezycia zwierzeta kontrolne 1/10 1/10 1/10 0/10 l/ia 1/10 2/10 1/10 1/10 1/10 1/10 1/10 1/10 .1/10 2/10 • 1/10 Testowane zwiazki wykazuja wiec w jednakowej dawce znacznie wyzsza aktywnosc od piracetamu.III. Dzialanie nasercowe Zaobserwowano równiez, ze zwiazki o wzorze 1 posiadaja wyrazne dzialanie nasercowe. Wykazano je stosujac metode miesnia brodawkowego wyizo¬ lowanego z serca królika, sposobem wedlug H.G.Schoepke, F.E. Shidemen, J. Pharmacol. Exptl. The¬ rap. 133, 171 (1961).Reaktywnosc róznych zwiazków o wzorze 1 po kazdym doswiadczeniu kontrolowano w odniesie¬ niu do teofiliny. Dla przykladu, w tablicy IV po*- dano niektóre z otrzymanych rezultatów, wyrazo¬ nych w procentach podwyzszania cisnienia.Tablica IV Zwiazki E H K M X Teofilina Dawka (pig/ml) 100 10 100 10 100 100 Rezultaty (%) 22 < 10 44 10 25 38 Ponadto, zwiazek H wykazal w tym samym tescie dzialanie ochronne przeciwko anoksji.7 IV. Toksycznosc Badane zwiazki sa wyraznie malo toksyczne. Jako przyklad w tablicy V zestawiono dane dotyczace toksycznosci niektórych zwiazków wedlug wyna¬ lazku przy podaniu dozylnym.Tablica V Produkt A| B F J K H G I LD50 | mmoli/kg szczura 5 4 3 2,6 2,5 3,1; 2,8 2,5*) mg/kg 1000 1020 723 554 568 747 714 743 *) droga dootrzewnowa V. Dawkowanie. Podawanie Zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane badz droga doustna w postaci stalych lub cieklych kom¬ pozycji zawierajacych typowe napelniacze, na przy¬ klad w postaci tabletek, pigulek, drazetek, kapsulek zelatynowanych, roztworów, syropów, itp., badz droga doodbytnicza w postaci czopków, badz tez w postaci roztworów lub zawiesin do injekcji. Kom¬ pozycje nadajace sie do stosowania dootrzewnego przygotowuje sie w postaci znanych form farma¬ ceutycznych, na przyklad roztworów, zawiesin lub emulsji wodnych badz olejowych.Dawkowanie wynosi 20—2.000 mg dziennie i za¬ lezy od ciezaru i stanu podmiotu leczenia, a takze od sposobu podawania.Przykladowy sklad tabletki moze byc nastepu¬ jacy: produkt A — 400 mg, skrobia — 61 mg, poli/ /winylo-pirolidon/ — 8 mg, talk — 26 mg, steary¬ nian magnezu— 5 mg.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Synteza estrów o wzorze 4 A) Ester etylowy N-/2-keto-l-pirolidynoacetylo/ /glicyny.W 4 litrach chlorku metylenu zawieszono 167,4 g (1,2 mola) chlorowodorku estru etylowego glicyny.Zneutralizowano chlorowodór przez dodanie 168 ml (1,2 mola) trójetyloaminy. Oziebiono calosc do tem¬ peratury 0°C i dodano zawiesine 171,6 g (1,2 mola) kwasu 2-keto-l-pirolidynooctowego w 1500 ml chlor¬ ku metylenu. Do otrzymanej mieszaniny wkrop- lono, nie przekraczajac temperatury 5°C, roztwór 272 g (1,4 mola) DCC w 300 ml chlorku metylenu.Utrzymywano mieszanie w ciagu 2 godzin w tej temperaturze, po czym pozwolono na osiagniecie temperatury pokojowej, nie przerywajac mieszania w ciagu 16 godzin. 679 8 Nastepnie dodano 80 ml kwasu octowego, ozie¬ biono do temperatury 0°C i osad usunieto przez odsaczenie/Przesacz odparowano do sucha a po¬ zostalosc rozpuszczono ponownie w octanie etylu. 5 Odsaczono nierozpuszczone cialo stale. Przesacz mieszano z norytem, odsaczono i oddestylowano w temperaturze 190°C przy cisnieniu 0,01 mm Hg.Otrzymano 256 g cieczy o konsystencji syropu, któ¬ ra zmieszano z 1500 ml bezwodnego eteru i spowo- 10 dowano jej krystalizacje przez oziebienie w lazni lodowej. Otrzymano 177,5 g (wydajnosc 64%) estru etylowego N-/keto-l-pirolidynoacetylo/glicyny o temperaturze topnienia 63—64°C. Próbka przekrys- talizowana z mieszaniny octan etylu — bezwodny 15 eter (1 :2) topniala w temperaturze 64—65°C.Analiza dla wzoru C10H16N2O4 (c. cz. 228) obliczono 52,63% C, 7,01% H, 12,28% N otrzymano 52,70% C, 6,98% H, 12,20% N 20 Widmo IR (w KBr) w cm"1: 3250 (NH amidu), 1746 (CO estru); 1675 (CO laktamu), 1655 (CO ami¬ du), 1540 (NH amidu), 1192 (ester).Sporzadzono równiez, postepujac w ten sam spo- 25 sób, nastepujace zwiazki o wzorze 4. Produkty te charakteryzuja sie zblizonym do podanego wyzej widmem IR. Temperature topnienia (lub wrzenia w niektórych przypadkach) oraz wydajnosc podano dla kazdego zwiazku. 30 B) Ester benzylowy N-(2-keto-l-pirolidynoacety- lo)glicyny wzór 4: n=3, Z=benzyl). Temperatura topnienia '92°C. Wydajnosc 58%, C) Ester etylowy N-(a-etylo-5,5-dwumetylo-2-ke- to-1-pirolidynoacetylo/glicyny/ wzór 4: n=3, Rt= 35 =R2=5-metyl, R8= etyl, Z=etyl/. Temperatura topnienia 61°C. Wydajnosc 68%.D) Ester etylowy N-/a,5,5-trójmetylo-2-keto-l-pi- rolidyno-acetylo/-glicyny/ wzór 4: n=3, R!=R2=5- -metyl, R8=metyl, Z=etyl/. Temperatura topnienia 40 88°C. Wydajnosc 55%.E) Ester etylowy N-/a-etylo-2-keto-l-pirolidyno- acetylo/glicyny/ wzór 4: n=3, R8=etyl, Z=etyl/.Temperatura topnienia 70°C. Wydajnosc 63%u F) Ester etylowy N-/a-metylo-2-keto-l-pirolidy- 45 noacetylo/glicyny) wzór 4: n=3, R8=metyl, Z=etyl/.Temperatura topnienia 48°C. Wydajnosc 66%.G) 2-[l-(2-keto-l-pirolidyno)cyklopropanokarbo- namido] octan etylu (wzór 4: n=3, R8 i R8=etylen, Z=etyl). 50 Temperatura topnienia 171°C. Wydajnosc 51%.H) Ester etylowy N-/2-keto-l-pirolidynoacetylo/ /sarkozyny (wzór 4: n=3, R4=metyl, Z=etyl). „Tem¬ peratura wrzenia 160°C/0,01 mm Hg. Wydajnosc 67%. 55 I) Ester benzylowy N-/2-keto-l-pirolidynoacetylo/ /sarkozyny (wzór 4: n=3, R4=metyl, Z=benzyl).Syrop. Wydajnosc 87%. Widmo IR (film) w cm"1: 1745,1690,1660,1190,742,698.J) Ester metylowy N-/2-keto-l-pirolidynoacetylo/ 60 /alaniny (wzór 4: n=3, Rs=Z=metyl). Syrop. Wy¬ dajnpsc 79%^ Widmo IR (film) w cm"1: 3280, 1745, 1690, 1665, 1540 (NH), 1215.K) Ester etylowy N-/2-keto-l-pirolidynoacetylo/ /-2-fenylo-glicyny (wzór 4: n=3, Rs=fenyl, Z=etyl). 65 Temperatura topnienia 89°C. Wydajnosc 80%.110 679 9 10 L) Ester etylowy N-/2-keto-4-fenylo-1-pirolidyno- acetylo/glicyny (wzór 4: R1=4-fenyl, n^=3, Z=etyl).Temperatura topnienia 79°C. Wydajnosc 77%.M) Ester etylowy N-/2-keto-a-fenylo-l-pirolidy- lioacetylo/glicyny (wzór 4: n=3, R8=fenyl, Z=etyl).Temperatura topnienia 115°C. Wydajnosc 66%.N) Ester etylowy N-/5-metylo-2-keto-l-pirolidy- noacetylo/glicyny (wzór 4: n=3, R1=5-metyl, Z= =etyl). Syrop. Wydajnosc 100%. Widmo IR (w KBr) w cm"1: 3300, 1740, 1680 — 1660, 1530, 1200.P) Ester etylowy N-/a-n-butylo-2-keto-l-pirolidy- no-acetylo/glicyny (wzór 4: n=3, R8=n-butyl, Z =±=etyl). Temperatura topnienia 79°C. Wydajnosc 75%.Q) Ester etylowy N-/3-n-butylo-2-keto-l-pirolidy- noacetyio/ glicyny (wzór 4: n=3, R!=3-n-butyl, Z= =etyl). Syrop. Wydajnosc 100%. Widmo IR (film) w cm ¦*: 3300, 2935 (CH2), 1750, 1670, 1535, 1200.Przyklad II. Synteza kwasów o wzorze 5 A) N-/2-keto-l-pirolidynoacetylo/glicyny. 2,9 g (0,01 mola) estru benzylowego N-/2-keto-l- -pirolidynoacetylo/glicyny (produkt z przykladu IB) rozpuszczono w 50 ml kwasu octowego uwodorniano go w obecnosci wegla palladowanego (Pd/C) w tem¬ peraturze pokojowej, pod cisnieniem 4 kg/cm2. Od¬ dzielono katalizator przez odsaczenie, odparowano przesacz do sucha, a uzyskany syrop roztarto z bez¬ wodnym eterem uzyskujac na koniec bialy proszek.Wydzielono w ten sposób 2 g N-/2-keto-l-pirolidy- noacetylo/glicyny o temperaturze topnienia 149— 150°C. Wydajnosc 100%.Analiza dla wzoru C8H12N204 (c.cz. 200): obliczono 48,0% C, 6,0% H, 14,0% N otrzymano 47,6% C, 6,21% H, 13,88% N Widmo IR (w KBr) w cm"1: 3345 (NH), 1710 (CO), 1675 (CO), 1620 (CO), 1512 (NH), 1220 (C—OH).W ten sam sposób sporzadzono N-/2-keto-l-piro- lidynoacetylo/sarkozyne (wzór 5: n=3, R4=metyl).Temperatura topnienia 178°C. Wydajnosc 67%.B) Kwas 2-[l-(2-keto-l-pirolidyno)cyklopropano- karbonamido]-octowy (wzór 5: n=3, R8 i R8=ety¬ len).Do roztworu 5,4 g (0,08 mola) estru etylowego kwa¬ su 2- [l-(2-keto-l-pirolidyno)cyklopropanokarbona- mido]octowego w 80 ml metanolu dodano roztwór 3,5 g wodorotlenku sodowego w 80 ml wody. Tak otrzymana mieszanine ogrzewano w temperaturze 40°C w ciagu 5 godzin. Odparowano alkohol pozosta¬ losc rozpuszczono w wodzie i zakwaszono stezonym HC1 do pH 1. Ponownie odparowano do sucha a po¬ zostalosc przekrystalizowano z wódy. Otrzymano 13 g (wydajnosc 69%) kwasu 2-[l-(2-keto-l-pirolidyno)- cyklopropanokarbonamido]octowego o temperaturze topnienia 211°C.Analiza do wzoru C10Hi4N2O4: obliczono 53,14% C, 6,24% H, 12,39% N . otrzymano 53,20% C, 6,30% H, 12,36% N Wi mo IR (w KBr) w cm'-*: 3460, 3300, 2700—2500, 1735 (CG), 1670 (CO), 1645 (CO), 1530 (NH), 1202. 10 15 Przyklad III. Synteza laktamów ó wzorze 1 A) 2-(2-keto-l-pirolidynoacetamido)acetamid (zwiazek A, wzór 1: n=3, wszystkie symbole R ozna¬ czaja atom wodoru).Rozpuszczono 17,1 g (0,075' mola) estru etylowego N-(2-keto-l-pirolidynoacetylo)glicyny w 350 ml me¬ tanolu. Roztwór nasycono strumieniem NH8 (w ciagu okolo 2 godzin) i utrzymywano go przy mieszaniu w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano pozostalosc, która natychmiast krystalizowala. Uzyskano 14,9 g (wydajnosc 100%) 2-(2-keto-l-pirolidynoacetamido)- acetamidu o temperaturze topnienia 147—148°C.Analiza dla wzoru CgH^NgO, (c.cz. 199): obliczono 48,24% C, 6,53% H, 21,10% N otrzymano 48,11% C, 6,49% H, 21,24% N ' Widmo IR (w KBr) w cm"1: 3360 i 3320 (NH2-NH), 20 1703 (CO-pirolidonu), 1668 i 1652 (CO-amidu), 1565 (NH).B) N-n-butylo-2-(2-keto-l-pirolidynoacetamido)- acetamid (zwiazek B, wzór 1: n=3, R6=n-butyl). 25 W temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna ogrzewano w ciagu 12 godzin 9,12 g (0,04 mola) estru etylowego N-(2-keto-l-pirolidynoacetylo)glicy- ny z 7,7 g (0,1 mola) n-butyloaminy. Nastepnie od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.^ Wykrystalizowana pozostalosc przemyto eterem. Od¬ saczono osad, przemyto eterem* i osuszono. Otrzyma¬ no 9,9 g (wydajnosc 97%) N-n-butylo-2-(2-keto-l-pd- rolidynoacetamido) acetamidu o temperaturze top¬ nienia 105—106°C. 35 Analiza dla wzoru C12H21N8Ot (c.cz. 255): obliczono 56,51%- C, 8,23% H, 16,47% N otrzymano 56,66% C, 8,34% H, 16,36% N Widmo IR (w KBr) w cm"1: 3285 (NH), 1680 (CO 40 laktamu), 1670 i 1650 (CO amidu), 1550 (NH).C) N-metylo-2-(2-keto^l-pirolidynoacetamido)ace¬ tamid (zwiazek C, wzór 1: n=3, R6=metyl). 31 g (1 mol) metyloaminy dodano do 18,24 g (0,08 mola) estru etylowego N-(2-keto-l-piralidynoacety- 45 lo)glicyny. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze —20°C w ciagu 8 godzin przy miesza¬ niu. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik a pozos¬ talosc przekrystalizowano z absolutnego etanolu.Otrzymano 15,7 g (wycjajnosc 92%) N-metylo-2-(2- 50 -keto-l-pirolidynoacetamido)acetamidu o tempera¬ turze topnienia 139—140°C.Analiza dla wzoru CflH16Ns08 (c.cz. 213): obliczono 50,74% C, 7,04% H, 19,72%' N otrzymano 50,80% C, 7,10% H, 19,60% N ¦: 55 Widmo IR (w KBr) w cm'"1: 3250 (NH), 1680 i 1660 (CO), 1550 (NH).D) 2-(2-keto-l-pirolidynoacetamido)-N-fenyloace- tamid (zwiazek D, wzór 1: n=3, R6=fenyl). ^o W kolbie mieszano 23,2 g (0,102 mola) estru ety¬ lowego N-(2-keto-l-pirolidynoacetylo)glicyny z 51 ml aniliny (0,51 mola) i 10,5 ml metanolu. Do otrzy¬ manego roztworu dodano porcjami 0,39 g (0,017 mo¬ la) sodu. Podniesiono temperature mieszaniny re- tó akcyjnej do okolo 50°C w celu calkowitego rozpusz-119 679 li 12 czenia sodu, nastepnie utrzymywano calosc w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 17 godzin. Usunieto alkohol i dodano 150 ml bezwodnego toluenu. Odsaczono utworzony osad, przemyto eterem i przekrystalizowano z absolut¬ nego etanolu. Uzyskano w ten sposób 7,4 g (wydaj¬ nosc 26,5%) 2-(2-keto-l-pirolidynoacetamido)-N-fe- nyloacetamidu o temperaturze topnienia 200—201ÓC.Analiza dla wzoru Ci4Hi7N808: obliczono 61,14% C, 6,18% H, 15,28% N otrzymano 61,12% C, 6,22% H, 15,30% N Widmo IR (KBr) w cm"1: 3320 (NH), 1690, 1670 i 1653 (CO)* 1555 (NH), 750 i 692 (fenol).E) 2-(Nrmetylo-2-keto-l-pirolidynoacetamido)-N- -fenyloacetamid (zwiazek E, wzór 1: n=3, R4=me- tyl, R«=fenyl).Do zawiesiny 8,6 g (0,04 mola) N-(2-keto-l-piroli- dynoacetylo)sarkbzyny w 60 ml chlorku metylenu dodano roztwór 3,8 g (0,04 mola) aniliny w 40 ml chlorku metylenu. Mieszanine oziebiono do tempe¬ ratury 0°C i wkroplono 9,2 g (0,044 mola) DCC roz¬ puszczonego w 20 ml chlorku metylenu. Calosc utrzymywano przy. mieszaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—5°C, a nastepnie 18 godzin w tem¬ peraturze pokojowej.Odsaczono dwucykloheksylomocznik i dodano do przesaczu 6 ml kwasu octowego. Przesacz odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zmieszano z octanem etylu, odsaczono nie- rozpuszczony osad (dwucykloheksylomocznik) i za- tezono przesacz do sucha. Otrzymano syrop, który zmieszano z toluenem aby spowodowac krystali¬ zacje. Syrop ten mozna równiez chromatografowac na kolumnie z krzemionka (eluent CH8CH — CHC18 1: 9). Odsaczono osad, przemyto eterem i osuszono.Otrzymano 9,5 g (wydajnosc 82%) 2-(N-metylo-2- keto-l-pirolidynoacetamido)-N-metylo-2-keto-l-pi- rolidynoacetamido)-N-fenyloacetamidu o tempera¬ turze topnienia 145-^-146°C.Analiza dla wzoru C15HiQN808 (c.cz. 289): obliczono 62,33% C, 6,57% H, 14,54% N otrzymano 62,30% C, 6,50% H, 14,48% N Widmo IR (w KBr) wcm"1: 3320 i 3300 (NH), 1680, 1655 i 1610 (CO), 1550 (NH), 757 i 692 (fenyl).Nastepujace zwiazki o wzorze 1 sporzadzono rów¬ niez podanym wyzej sposobem: F) N-izopropylo-2-(2-ke'to-l-pirolidynoacetamido)- acetamid (zwiazek F, wzór 1: n=3, R8=izopropyl), temperatura topnienia 140°C. Wydajnosc 80%.G) 2<-[a-etylo-5,5-dwumetylo-2-keto-l-pirolidyno- acetamido(acetamid)] (zwiazek G, wzór 1: n=3, R1=Rl=5-metyl, R8=etyl). Temperatura topnienia 151°C. Wydajnosc 95%.H) 2-(a,5,5-trójmetylo-2-keto^l-pirolidynoacetami- do) acetamid (zwiazek H, wzór 1: n=3, R!=R2=5- -metyl, R8=metyl). Temperatura topnienia 202°C.Wydajnosc 80%.I) ,2-(a-etylo-5,5-dwumetylo-2-keto-l-pirolidyno- acetamido)-N-n-propyloacetamid (zwiazek I, wzór 1: n=3, R1=R2=5-metyl, R8=etyl, R8=propyl). Tem¬ peratura topnienia 177°C. Wydajnosc 90%. 10 15 J) 2-(a-metylo-2-keto-l-pirolidynoacetamido)ace- tamid (zwiazek J, wzór 1: n^3,R8—metyl). Tem¬ peratura topnienia 119°C. Wydajnosc 85%.K) 2-(a-etylo-2-keto-l-pirolidynoacetamido)aceta- 5 mid (zwiazek K, wzór 1: n—3, R8=etyl). Tempera¬ tura topnienia 122°C. Wydajnosc 70%.L) 2-[l-(2-keto-l-pirolidyno)cyklopropanokarbo- namido] acetamid (zwiazek L, wzór 1; n=3, R8 i R8= =etylen). Temperatura topnienia 180°C. Wydajnosc 78%. , ¦,.,"".M) N,N-dwumetylo-2-(2-keto-l-pirolidynoaceta- mido)acetamid (zwiazek M, wzór 1: n=3, R6=R7= =metyl). Temperatura topnienia 121°C. Wydajnosc 40%.N) 2-(N-metylo-2-keto-l-pirolidynoacetamido)ace- tamid (zwiazek N, wzór, 1: n=3, R4=metyl). Tem¬ peratura topnienia 159°C. Wydajnosc 40%.O) N-metylo-2-(N-metylo-2-keto-l-pirolidynoace- 20 tamido)acetamid (zwiazek O, wzór 1: n=3, R4=R6= =metyl). Temperatura topnienia 111°C. Wydajnosc 61%. < - P) N,N-dwumetyló-2-(N-metylo-2-keto-l-pirolidy- noacetamido)acetamid (zwiazek P, wzór 1: n—3, 25 H4—R6S=R7—metyl). Temperatura topnienia 78*^.Wydajnosc 10%.Q) 2-metylo-2-(2-keto-l-pirolidynoacetamido)ace- tamid (zwiazek Q, wzór 1: N=3, R5=metyl). Tem¬ peratura topnienia 173°C. Wydajnosc 50%.R) 2-(2-keto-l-pirolidynoacetamido)-2-fenylpace- tamid (zwiazek R, wzór 1: n=3, R«=fenyl). Tempe¬ ratura topnienia 195°C. Wydajnosc 53%.S) 2-(2-keto-4-fenylo-l-pirolidynoacetamido)aceta- 35 mid (zwiazek S, wzór 1: n=3, R!=4-fenyl). Tempe¬ ratura topnienia 160°Ck Wydajnosc 90%.T) 2-(5-metylo-2-keto-l-pirolidynoacetamido)ace- tamid (zwiazek T, wzór 1: n=3, R!=5-metyl). Tem¬ peratura topnienia 131°C. Wydajnosc 33%. 40 U) 2-(2-keto-a-fenylo-l-pirolidynoacetamido)ace- tamid (zwiazek U, wzór 1: n—3, R8=fenyl). Tempe¬ ratura topnienia 174°C. Wydajnosc 85%.W) 2-(a-n-butylo-2-keto-l-pirolidynoacetamido)- acetamid (zwiazek U, wzór 1: n=3, R8=n-butyl).Temperatura topnienia 93°C. Wydajnosc 70%.X) 2-(3-n-butylo-2-keto-l-pirolidynoacetamido)- acetamid (zwiazek X, wzór 1: n—3, R1=3-n-butyl).Temperatura topnienia 152°C. Wydajnosc 75%. 50 Y) N-III. rz.-butylo-2-(2-keto-l-pirolidynoaceta- mido)acetamid (zwiazek Y, wzór 1: n=3, R6=_tert.- -butyl). Temperatura topnienia 149—150°C. Wydaj¬ nosc 25%. 30 45 55 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-podstawionych lakta¬ mów o Wzorze ogólnym 1, w którym Rlt R2, R4, R«, R6, R7 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wo- "60 doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa, R8 oznacza atom wodoru, lub R8 i R8 razem tworza grupe etylenowa lub trójmety- lenowa, zas n oznacza 3, znamienny tym, ze w sro¬ dowisku obojetnym, w obecnosci czynnika sprze- 65 gajacego, kondensuje sie kwas laktamo-N-octowy110 679 13 14 o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf R2, R3, R8 i n maja wyzej podane znaczenie, z estrem aminokwasu o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe benzylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla, po czym otrzy¬ many ester o wzorze ogólnym 4, w którym Rlf R2, R3, R4, R5, R8, Z i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR6R7, w którym R6 i R7 maja znaczenie podane powyzej. 2. Sposób wytwarzania N-podstawionych lakta¬ mów o wzorze ogólnym 1, w którym R1? R2, R4, R5, R6, R7 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa, R3 oznacza atom wodoru, lub R8 i R3 razem tworza grupe etylenowa lub trójmety- lenowa, zas n oznacza 3, znamienny tym, ze w sro¬ dowisku obojetnym, w obecnosci czynnika sprze¬ gajacego, kondensuje sie kwas laktamo-N-octowy o wzorze ogólnym 2, w którym Rly R2, R3, R8 i n maja wyzej podane znaczenie z estrem aminokwasu 20 o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe benzylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla, po czym otrzymany ester o wzorze ogólnym 4, w którym R1} R2, R3, R4, R5, R8, Z i n maja wyzej podane znaczenie prze¬ prowadza sie w kwas o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym Rlf R2, R3, R4, Rs, R8 i n maja wyzej podane znaczenie i w obecnosci czynnika sprzegajacego kondensuje sie z amina o wzorze HNR6R7, w któ¬ rym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze konwersje estru do kwasu prowadzi sie przez hy¬ drolize w rozcienczonym wodno-alkoholowym roz¬ tworze wodorotlenku sodowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku, gdy w zwiazku o wzorze ogólnym 4 Z oznacza grupe benzylowa, konwersje estru do kwasu prowadzi sie przez katalityczne uwodornie¬ nie przy uzyciu wegla palladowanego.Wzor 3 Rs-C- C00H 1 Wzór 2 HNReRz.R^N = 0 ^0 Ra-c-co-N-cH-cooz R8 Rs Wzór U Rs R3-C-C0-N-CH-C0-Ns 1 Ra 1 R* Re Wzor 1 Schemat 1110 679 Ri^dChl2\ =0 *4 :=o RlK\X lj?4 Rzy R* R3-C-CO-N-CH-COOZ R3-C-CO-N-CH-COOH II II R8 R5 Rs R5 Wzór U HNR6R7 Dcc R1 /{CHz) n Wzór 5 0 R2^N R5 ^6 R3-C-CO-N-CH-CO-N; i Re Schemat 2 .Rt R^CH2)n ^ 0+R3-C-C00Z1 Rl ICHa)^ R2 i Na I R8 Wzór 7 R 2XN' =0 zasada R3-C-C00Z1 Rs R1 ,(CH2)n RzV^ R3-C —C00H l R8 Wzor 2 Wzór 8 Schemat 3 LDA — Zaklad 2 — zam. 489/81 — 105 egz.Cena 45 zl PL