FI66600B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(laktam-n-acetamido)-acetamider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(laktam-n-acetamido)-acetamider Download PDF

Info

Publication number
FI66600B
FI66600B FI773069A FI773069A FI66600B FI 66600 B FI66600 B FI 66600B FI 773069 A FI773069 A FI 773069A FI 773069 A FI773069 A FI 773069A FI 66600 B FI66600 B FI 66600B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
oxo
theory
yield
compound
Prior art date
Application number
FI773069A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI66600C (fi
FI773069A (fi
Inventor
Ludovic Rodriguez
Lucien Marchal
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of FI773069A publication Critical patent/FI773069A/fi
Publication of FI66600B publication Critical patent/FI66600B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66600C publication Critical patent/FI66600C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

I- "I r_, KUULUTUSJULKAISU
^ t11* utlAggningsiwupt 66600 4£*fsS C Patentti myönnetty 12 11 1934 V^T§ Patent cede?elät (51) KvJt/taco.3 C 07 D 227/087 // C 07 D 207/27, 211/76, 223/10 SUOMI—FINLAND (21) -Η******* 773069 (22) HakaMkplM—AMBkntaarfat 17.10.77 (23) AltapflM—6M|M*dag 17.10.77 (41) TMtot|«ΜμΜ—«MttthmMg 23.0A.78 hrtantti. ja rakiataritallitu· ... ΚΜΜΜΜμιμ k kMiMliaiMi m·.—
Patent- och ragtofretynl—i ' * A—Mnnd^dodi wLartkipnWtiid 31.07.8A
(32)(33)(31) fJfH-tjr ·ομ«μμ-·^Μ 22.10.76
Englanti-England(GB) A393A/76 Toteennäytetty-Styrkt (71) UCB S.A., A, chaussäe de Charleroi, Saint-Gi1les-lez-Bruxelles, Belgia-Belgien(BE) (72) Ludovic Rodriguez, Bruxelles, Lucien Marchal, Li 1 lois, Belgia-Belgien(BE) (7A) Leitzi nger Oy (5A) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-(laktaami-N-asetamido)--asetamidien valmistamiseksi - Förfarande for framstäi Ining av terapeutiskt aktiva 2-(laktam-N-acetamido)-acetamider
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-(laktaami-N-asetamido)-asetamidien valmistamiseksi, joiden kaava I on (CH2) n > 2 Xn r5 Rg (I) I I 3 X 6
Ro-C-CO-N-CH-CO-N
1 1 \ r8 R4 r7 jossa Rj_, R2» R31 R4» Rsr Rg ja R7 tarkoittavat toisistaan 2 66600 riippumatta vetyatomia, 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia tai fenyyliryhmää, Rg on vetyatomi tai Rg ja R3 muodostavat yhdessä etyleeni- tai trimetyleeniradikaalin.
Koska n on 3, 4 tai 5, yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vastaavasti 2-okso-pyrrolidinonin, 2-piperidinonin tai heksahydro-2H-atsepin-2-onin johdoksia.
Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on hyödyllinen aktiivisuus muistiprosesseihin ja suojaava aktiivisuus hypoksiatyyppisiä aggressioita vastaan. Tämän vuoksi niiden ensimmäinen käyttöala on geropsykiatriässä, jossa muistihäiriöitä aiheuttaa sellulaaristen vanhenemismuutosten lisäksi myös aivoihin menevän hapen määrän pieneneminen erillisten tai toistuvien vaskulaaristen vaurioiden seurauksena (kts. esimerkiksi V.C. Hachinski, Lancet, ΓΙ, (1974), 207). Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat lisäksi hyödyllisiä monilla muilla kliinisillä aloilla, kuten esimerkiksi estettäessä ja hoidettaessa serebrovaskulaarisia tai kardiovaskulaarisia vaurioita, jälkitraumaattisia tai toksisia koomia, muistihäiriöitä, henkisen keskittymiskyvyn vaikeuksia ja vastaavia. Nykyään tunnetaan jo yhdisteitä, joilla on samanlaisia ominaisuuksia, erityisesti pirasetam (2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi). Tämän yhdisteen haittana on kuitenkin se, että se on tehokas vain suurina annoksia. Oheisen keksinnön eräänä tavoitteena on siten tuoda esiin yhdisteitä, joilla on samanlaisia ominaisuuksia kuin pirasetamilla, mutta jotka ovat tehokkaita pienempinä annoksina.
Näillä yhdisteillä on lisäksi mielenkiintoinen aktiivisuus verihiuta- 3 66600 leiden kasautumista estävinä aineina ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää sellaisten myokardiaalisten infarktien hoidossa, jotka johtuvat verihiutaleiden epänormaalin suuresta kasautuvuudesta tai tarttuvuudesta, kehonulkoisissa verenkierroissa, läppäpro-teesitapauksissa tai hoidettaessa tromboemboolisia tauteja tai hyperkasautuvuutta sepelvaltimopotilailla.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jäljempänä annetun kaavion mukaisesti, jossa kaikki reaktiot ovat tunnettuja. Yleissääntönä on, että kaavn (II) mukainen laktaami-N-etikkahappo kondensoidaan inertissä väliaineessa, kuten kloroformissa tai mety-leenikloridissa kaavan (v) mukaisen aminohappoesterin kanssa, kun mukana on kytkentäainetta, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC), minkä jälkeen näin saatu kaavan (III) mukainen esteri saatetaan reagoimaan kaavan NHRgR^ mukaisen typpiyhdisteen kanssa useiden tuntien aikana lämpötilassa, joka on yleensä ympäröivän lämpötilan ja refluksointilämpötilan välillä, mahdollisesti kun mukana on katalyyttiä, kuten natriummetoksidia, jolloin lopuksi saadaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet:
^(CH2)n^^ R4 R5 DCC
Rx___f " =0 + NH - CH-COOZ -> R2 ^ n (v)
R.,-C-COOH 6 I
R8 (II)
^ (°Η2) n Ri—L
R. NHRäR7 I ,4 6 7
Ro-C-CO-N-CH-COOZ -> (I) R8 R5 (III)
Rl - R8 ja n tarkoittavat edellä olevassa kaaviossa samaa kuin edellä ja Z on 1-4-hiiliatominen alkyyliradikaali tai bentsyyliradikaali.
66600
Eräissä tapauksissa voi olla tarpeen jonkin verran muuntaa reaktio- olosuhteita reaktion suorittamisen helpottamiseksi. Kun amiini ENR R on metyyliamiini, reaktio suoritetaan alhaisessa lämpötilassa 6_7 (p20 C) metyyliamiinin haihtuvuuden vuoksi, jolloin ei ole tarpeellista työskennellä autoklaavissa. Tällaiset muunnelmat ovat ammattimiehen hallinnassa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (III) mukainen esteri muuntaa vastaavaksi kaavan (IV) mukaiseksi hapoksi hydrolysoimalla varovasti natrium-hydroksidin laimealla vesi-alkoholipitoisella liuoksella. Siinä erityistapauksessa, että Z on bentsyyliradikaali, kaavan (III) mukainen esteri voidaan muuntaa kaavan (IV) mukaiseksi hapoksi hydraamalla katalyyttisesti palladiumin hiilellä (Pd/C) läsnäollessa. Tämän jälkeen kaavan (IV) mukainen happo kondensoidaan kaavan HNRgR^ mukaisen typpiyhdisteen kanssa kytkentäaineen, esimerkiksi DCC:n läsnäollessa niin, että saadaan yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä seuraavan kaavion mukaisesti: (CH2}n\
Rl^ \ HNR6R7 (III) -» L· -* (I)
Rf\ / DCC
? Ra
R-.-C-CO-N-CH-COOH
I i R8 R5 (IV) jossa R, - R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
18
Erillisissä reaktioissa käytetyt kytkentäaineet ovat samoja kuin joita tavallisesti käytetään peptidisidosten muodostamisessa. Näistä voidaan käyttää kytkentäaineita, jotka on mainittu Y.S. Klausner'in ja M. Bodansky'n artikkelissa, Synthesis, 1972, 453-463, erityisesti disykloheksyylikarbodi-imidiä ja l-etoksi-karbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinia.
Kaavan (II) mukaiset laktaami-N-etikkahapot, jotka ovat lähtöaineita, voidaan valmistaa esimerkiksi kondensoimalla kaavan (VI) mukaisen r R^-substituoidun laktaamin natriumsuola kaavan (VII) mukaisen R3,Rg-substituoidun kloori- tai bromietikkahapon alemman alkyyli-esterin kanssa, minkä jälkeen näin saatu kaavan (VIII) mukainen esteri l 5 66600 hydrolysoidaan emäksellä, kuten natriumhydroksidilla kaavan (II) mukaiseksi laktaami-N-etikkahapoksi seuraavan kaavion mukaisesti: R3x w<CH2)"\ ^ + VC-COOZi 1 ^-=0 (II) R2 Rf*
Na R3-<r-C00Zl R8 (VI) (VII) (VIII) jossa R2, R3> Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Z^ on 1-4-hiillatominen alkyyliradikaali tai bentsyyliradikaali ja X on kloori- tai bromiatomi.
Viimeksi mainittua menetelmää on jo kuvattu kirjallisuudessa (kts. esimerkiksi L. Fontanella et ai., Pharm. Ed. Sei. 28, (1973), (6), 448) .
Seuraavat esimerkit havainnollistavat oheista keksintöä: 1. Kaavan (III) mukaisten estereiden synteesi a) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteri 167,4 g (1,2 moolia) glysiinietyyliesterin hydrokloridia suspendoi-daan 4 litraan metyleenikloridia, minkä jälkeen hydrokloridi neutraloidaan lisäämällä 168 ml (1,2 moolia) trietyyliamiinia. Reaktio-seos jäähdytetään noin 0°C:een ja lisätään suspensio, joka sisältää 171,6 g (1,2 moolia) 2-okso-l-pyrrolidiinetikkahappoa 1500 ml:ssa metyleenikloridia. Tähän seokseen lisätään tipottain ja antamatta lämpötilan nousta yli 5°C liuos, joka sisältää 272 g (1,4 moolia) DOC 300 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia samassa lämpötilassa ja tämän jälkeen reaktioseoksen annetaan palautua ympäröivään lämpötilaan sekoittamalla 16 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 80 ml etikkahappoa, reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja sakka erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan uudelleen etyyliasetaattiin, minkä jälkeen liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla. Suodos käsitellään runsaasti absorboivalla aktiivihiilellä (Norite), suodatetaan uudelleen ja suodos tislataan 190°C:ssa 0,01 mm Hg paineessa. Näin saadaan 256 g siirappia, i 6 66600 jonka kanssa sekoitetaan 1500 ml vedetöntä dietyylieetteriä ja joka kiteytetään jäähdyttämällä jäähauteessa. Näin saadaan 177,5 g N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteriä (saanto: 64 % teoreettisesta); sp. 63 - 64°C. Kun näyte kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja vedettömän dietyylieetterin 1:2 tilavuus/tilavuus seoksesta, sp. on 64 - 65°C.
Analyysi: ciqH16N204 (mP* 228)
Laskettu: C 52,63 % H 7,01 % N 12,28 %
Tulos: 52,70 % H 6,98 % 12,20 %
IR-spektri (KBr), cm-1: 3250 (NH amidi); 1746 (CO esteri); 1675 (CO
laktaami); 1655 (CO amidi); 1540 (NH amidi); 1192 (esteri).
Smalla tavoin valmistetaan myös seuraavat kaavan (III) mukaiset yhdisteet. Näiden väliyhdisteiden IR-spektri vastaa läheisesti edellä esitettyä spektriä. Kullekin yhdisteelle on annettu sulamispiste (tai kiehumispiste) ja saanto: b) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyYli)-glysiinibentsyyliesteri
Sp. 92°C; saanto: 58 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; Z=bentsyyli).
c) N-(aifa-etyyli-5,5-dimetyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)- glysiinietyyliesteri_
Sp. 61°C; saanto: 68 % teoreettisesta (Kaava III: n=3; R-L=R2=5- metyyli; R^=Z=etyyli).
d) N-(aifa,5,5-trimetyyli-2-okso-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyli- esteri ____
Sp. 88°C; saanto: 55 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; R^=R2=5- metyyli; R3=metyyli; Z= etyyli) .
e) N-(alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteri Sp. 70°C; saanto: 63 % teoreettisesta.((Kaavan III: n=3; R3=Z=etyyli) 7 66600 f) N-(alfa-metyyli-2-okso-1-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteri Sp. 48°C; saanto: 66 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; R3= metyyli; Z=etyyli).
g) Etyyli 2-/1-(2-okso-l-pyrrolidino)-syklopropaanikarboksamido/- asetaatti__
Sp. 171°C; saanto: 51 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; etyleeni; Z=etyyli).
h) N-(2-okso-1-pyrrolidiiniasetyyli)-sarkosiinietyyliesteri
Kp. 160°C/0,01 mm Hg; saanto: 67 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; R4=metyyli; Z= etyyli) .
i) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-sarkosiinibentsyyliesteri siirappi; saanto: 87 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm 1: 1745, 1690, 1660, 1190, 742, 698 (Kaava III: n=3; R^= metyyli; Z=bentsyyli).
j) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-alaniinimetyyliesteri siirappi; saanto: 79 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm 3280, 1745, 1690, 1665, 1540 (NH), 1215.
(Kaava III: n=3; Rj-=Z-metyyli) k) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-2-fenyyliglysiinietyyliesteri Sp. 89°C; saanto: 80 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; R,.=fenyyli; Z=etyyli).
l) N-(2-okso-4-fenyyli-1-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteri Sp. 79°C; saanto: 77 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; R1=4-fenyy- li; Z=etyyli).
m) N-(2-okso-alfa-fenyyli-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteri________
Sp. 115°C; saanto: 66 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; R3=fenyy- li; Z=etyyli).
8 66600 n) N- (5-metyyli-2-okso-l-pyrrcblldiiniasetyyli) -glysllnietyyllesteri siirappi; saanto: 100 % teoreettisesta; IR-spektri (KBr), cm-*: 3300, 1740, 1680-1660, 1530, 1200.
(Kaava III: n=3; R^=5-metyyli; Z=etyyli).
o) N-(heksahydro-2-okso-lH-atsepiini-l-asetyyli)-glysiinietyyliesteri Sp. 104°C; saanto 61 % teoreettiselta. (Kaava III: n=5; Z=etyyli).
p) N-(alfa-n-butyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteri__
Sp. 79°C; saanto: 75 % teoreettisesta. (Kaava III: n=3; R-j=n- butyyli; Z=etyyli).
q) N-(3-n-butyyli-2-okso-1-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteri siirappi; saanto: 100 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm” : 3300, 2935 (CH2) , 1750, 1670, 1535, 1200.
(Kaava II: n=3; R^=3-n-butyyli; Z=etyyli).
2. Kaavan (IV) mukaisten happojen synteesi a) N-(2-okso-1-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiini 2,9 g (0,01 moolia) N-(2-okso-1-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinibentsyy-liesteriä (edellä yhdiste l.b)) liuotetaan 50 ml:aan etikkahappoa ja hydrataan palladium hiilellä (Pd/C) läsnäollessa ympäröivässä lämpötilassa vetypaineessa 4 kg. Katalyytti erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin ja saatu siirappi hierretään vedettömän dietyylieetterin kanssa, jolloin saadaan valkoinen jauhe: näin eristetään 2 g N-(2-okso-1-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiiniä;
Sp. 149 - 150°C. Saanto: 100 % teoreettisesta.
Analyysi: cgH12N2°4 ^mp* 200^
Laskettu: C 48,0 % H 6,0 % N 14,0 %
Tulos: 47,6 % 6,21 % 13,88 % IR-spektri (KBr), cm-1: 3345 (NH), 1710 (CO), 1675 (CO), 1620 (CO), 1512 (NH), 1220 (C-OH).
9 66600 N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-sarkosiini valmistetaan samalla tavoin; sp. 178°C; saanto; 67 % teoreettisesta. (Kaava IV: n=3; R^=metyyli).
b) 2-/1-(2-okso-l-pyrrolidino)-syklopropaanikarboksamido/-etikkahappo (Kaava IV; n=3; R2+Rg=etyleeni).
Liuos, joka sisältää 3,5 g natriumhydroksidia 80 ml:ssa vettä, lisätään liuokseen, jossa on 5,4 g (0,08 moolia) etyyli 2-/1-(2-okso-l-pyrrolidino) syklopropaanikarboksamido/-asetaattia 80 ml:ssa metanolia. Saatua liuosta kuumennetaan 5 tuntia 40°C:ssa. Metanoli haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 1. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 13 g 2-/1-(2-okso-l-pyrrolidino)-syklopropaanikarboksamido/-etikkahappoa (saanto: 69 % teoreettisesta); sp. 211°C.
Analyysi: C10H14N2°4
Laskettu: C 53,14 % H 6,24 % N 12,39 %
Tulos: 53,20 % 6,30 % 12,36 % IR-spektri (KBr), cm"1: 3460, 3300, 2700-2500, 1735 (CO), 1670 (CO), 1645 (CO), 1530 (NH), 1202.
3. Yleiskaavan (I) mukaisten laktaamien synteesi a) 2-(2-okso-l-pyrpolidiiniasetamido)-asetamidi (yhdiste A) (Kaava I: n=3; kaikki R-symbolit vetyjä).
17,1 g (0,075 moolia) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiini-etyyliesteriä liuotetaan 350 ml:aan metanolia. Liuos kyllästetään ammoniakkivirralla (noin 2 tuntia), sekoittamista jatketaan 3 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, minkä jälkeen jäännös kiteytyy nopeasti. Saadaan 14,9 g 2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidia (saanto: 100 % teoreettisesta); sp. 147 - 148°C.
Analyysi: cqh^3N3°3 (mp. 199)
Laskettu: C 48,24 % H 6,53 % N 21,10 %
Tulos: 48,11 % 6,49 % 21,24 % i 10 66600 IR-spektri (KBr), cm 3360 ja 3320 (NH^, NH), 1703 (CO-pyrrolidiini), 1668 ja 1652 (CO amidi), 1565 (NH).
b) N-n-butyyli-2- (-2-okso-l-pyrrc>lidiiniasetamido) -asetamidi.
(Yhdiste B) (Kaava (I): n=3; Rg=n-butyyli).
9,12 g (0,04 moolia) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyy-liesteriä ja 7,7 g (0,1 moolia) n-butyyliamiinia kuumennetaan 12 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja kiteytynyt jäännös pestään dietyylieetterillä. Jäännöstuote kuivataan suodattamisen jälkeen ja pestään dietyylieetterillä. Näin saadaan 9,9 g N-n-butyyli-2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidia (saanto: 97 % teoreettisesta); sp. 105 - 106°C.
Analyysi: ci2H21N3°3 <mP· 225)
Laskettu: C 56,51 % H 8,23 % N 16,47 %
Tulos: 56,66 % 8,34 % 16,36 % IR-spektri (KBr), cm-1: 3285 (NH), 1680 (CO laktaami), 1670 ja 1650 (CO amidi), 1550 (NH).
c) N-metyyli-2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi. (Yhdiste C) (Kaava (I): n=3; Rg=metyyli). 1
J
g (1 mooli) metyyliamiinia lisätään 18,24 g:aan (0,08 moolia) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteriä ja reaktio-seos pidetään 8 tuntia -20°C:ssa samalla sekoittaen. Sen jälkeen se haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saadaan 15,7 g N-metyyli-2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido) -asetamidia (saanto: 92 % teoreettisesta); sp.
139 - 140°C.
Analyysi: C9Hi5N3°3 (sp. 213)
Laskettu: C 50,74 % H 7,04 % N 19,72 %
Tulos: 50,80 % 7,10 % 19,60 % IR-spektri (KBr), cm"1: 3250 (NH), 1680 ja 1660 (CO), 1550 (NH).
66600 d) 2-(2-okso-l-pyrrolidiiftiasetamido)-N-fenyyliasetamidi. (Yhdiste D) (Kaava (I) : N=3; Rg=fenyyli) .
Pyöreäpohjäisessä pullossa sekoitetaan keskenään 23,2 g (0,102 moolia) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-glysiinietyyliesteriä, 51 ml (0,51 moolia) aniliinia ja 10,5 ml metanolia. Tähän liuokseen lisätään annoksittain 0,39 g (0,017 moolia) natriumia. Reaktioseoksen lämpötila nostetaan noin 50°C:een natriumin liuottamiseksi kokonaan, minkä jälkeen refluksoidaan noin 17 tuntia. Tämän jälkeen metanoli poistetaan ja lisätään 150 ml vedetöntä tolueenia. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään dietyylieetterillä ja kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saadaan 7,4 g 2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-N-fenyyliasetamidia (saanto: 26,5 % teoreettisesta); sp. 200 - 201°C.
Analyysi: ci4Hi7N3°3
Lasekttu: C 61,14 % H 6,18 % N 15,28 %
Tulos: 61,12 % 6,22 % 15,30 % IR-spektri (KBr), cm-1: 3320 (NH), 1690, 1670 ja 1653 (CO), 1555 (NH), 750 ja 692 (fenyyli).
e) 2-(N-metyyli-2-okso-lpyrrolidinoasetamido)-N-fenyyliasetamidi (Yhdiste E) (Kaava (I): n=3; R4=metyyli; Rg=fenyyli).
Liuos, jossa on 3,8 g (0,04 moolia) aniliinia 40 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään suspensioon, joka sisältää 8,6 g (0,04 moolia) N-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetyyli)-sarkosiinia 60 ml:ssa metyleeni-kloridia. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään tipottain 9,2 g (0,044 moolia) DCC liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia lämpötilassa välillä O ja 5°C ja sen jälkeen 18 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Muodostunut di-sykloheksyyliurea erotetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 6 ml etikkahappoa. Suodos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös otetaan etyyliasetaattiin, liukenematon aines (disykloheksyyliurea) erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu siirappi sekoitetaan tolueenin kanssa sen kiteyttämiseksi. Voidaan käyttää myös pylväskromatografiaa (eluentti: metanoli/kloroformi (1:9 tilavuus/tilavuus)). Tuote erotetaan suodattamalla, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 9,5 g 2-(N-metyyli- i 66600 2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-N-fenyyliastamidia (saanto: 82 % teoreettisesta); sp. 145 - 146°C.
Analyysi: ci5Hi9N3°3 (mP· 289)
Laskettu: C 62,33 % H 6,57 % N 14,54 %
Tulos: 62,30 % 6,50 % 14,48 % IR-spektri (KBr), cm-1: 3320 ja 3300 (NH), 1680, 1655 ja 1610 (CO), 1550 (NH), 757 ja 692 (fenyyli).
Myös seuraavat yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan edellä kuvatulla tavalla:
Yhdiste F
N-isopropyyli-2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi
Sp. 140°C; saanto: 80 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; Rg=isopropyyli).
Yhdiste G
2-(alfa-etyyli-5,5-dimetyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi .
Sp. 151°C; saanto: 95 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^=R2=5- metyyli; R3=etyyli) .
Yhdiste H
2-(alfa,5,5-trimetyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 202°C; saanto: 80 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^=R2=5- metyyli; R3=metyyli).
Yhdiste I
2-(alfa-etyyli-5,5-dimetyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-N-propyyliasetamidi.
Sp. 177°C; saanto 90 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^=R2=5-metyyli; R3=etyyli; Rg=propyyli).
Yhdiste J
2-(alfa-metyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 119°C; saanto: 85 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R3=metyyli) .
13 66600
Yhdiste K
2-(alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 122°C; saanto: 70 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^-etyyli).
Yhdiste L
2-/1-(2-okso-l-pyrrolidino)-syklopropaanikarboksamido/-asetamidi.
Sp. 180°C; saanto: 78 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R2Rg=etyleeni).
Yhdiste M
N,N-dimetyyli-2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 121°C; saanto: 40 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R6=R^=metyyli).
Yhdiste N
2-(N-metyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniastamido)-asetamidi.
Sp. 159°C; saanto: 4Q % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R4=metyyli).
Yhdiste 0 N-metyyli-2- (N-metyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido) -asetamidi.
Sp. 111°C; saanto: 61 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^=R^=metyyli) .
Yhdiste P
N,N— dime tyyli-2-(N-metyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi. Sp. 78°C; saanto: 10 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R4=Rg=R7=me-tyyli) .
Yhdiste Q
2-metyyli-2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 173°C; saanto: 50 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R,-=metyyli) ·
Yhdiste R
2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-2-fenyyliasetamidi.
Sp. 195°C; saanto: 53 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; Rg=fenyyli)·
Yhdiste S
2-(2-okso-4-fenyyli-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 160°C; saanto: 90 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^=4-fenyyli)· 14 66600
Yhdiste T
2-(5-metyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 131°C; saanto: 33 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^=5-metyyli).
Yhdiste U
2-(2-okso-alfa-fenyyli-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 174°C; saanto: 85 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^fenyyli) .
Yhdiste V
2-(heksahydro-2-okso-lH-atsepiini-l-asetamido)-asetamidi.
Sp. 128°C; saanto: 80 % teoreettisesta. (Kaava I: n=5).
Yhdiste W
2-(alfa-n-butyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 93°C; saanto: 70 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R^n-butyyli).
Yhdiste X
2-(3-n-butyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 152°C; saanto: 75 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; R1=3-n- butyyli) .
Yhdiste Y
N-tert-butyyli-2-(2-okso-l-pyrrolidiiniasetamido)-asetamidi.
Sp. 149-150°C; saanto: 25 % teoreettisesta. (Kaava I: n=3; Rg= tert-butyyli).
Farmakologiset tulokset
Eräät edellä valmistetut yhdisteet on testattu farmakologisesti. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa.
I. Vaikutus muistiprosesseihin: A) Vaikutus muistiprosesseihin osoitetaan ensiksikin yhdisteiden kyvyllä parantaa tietyn tyyppistä muistin säilymistä rotilla. Laboratorioissa kehitetyn ja tähän tarkoitukseen käytetyn aktiivisen välttämistestin (kts. M. Greindl ja S. Preat, Arch. Int.
Pharmacodyn. Therap. 223, (1976), (1), 168-171) periaate voidaan kuvata seuraavasti: Tarkkaillaan rotan käpälän väistämisreaktiota, kun.'käpälään kohdistetaan kasvava ja mitattu paine. Reaktiokynnyk- 15 66600 seksi kutsutaan painetta, jossa välttämisreaktio tapahtuu. Tämä kynnys ilmoitetaan käytetyn laitteen (Analgesy meter UGO BASILE -Milano) asteikon lukemana ja vastaa siis pienintä painetta, joka eläinten käpäliin kohdistettuna aiheuttaa väistämisen. Se luetaan suoraan käytetyn laitteen asteikolta.
Kun vertailueläimet testattiin 24 tunnin kuluttua aikaisemmalla testillä ei ollut mitään näkyvää vaikutusta: Välttämisreaktio tapahtuu samanlaisella ärsytysintensiteetillä kuin mitä päivää aikaisemmin käytettiin. Sen sijaan eläimet, jotka käsiteltiin yhdisteellä, jolla on positiivinen vaikutus muistiprosesseihin (esimerkiksi pirasetamil-la), omaavat selvän muistikuvan: Ärsyke, jossa rotat reagoivat välttämättä refleksinomaisesti, on tilastollisesti alhaisempi kuin ver-tailueläimillä. Koetta kohti käytetään vähintään 20 rottaa (10 käsiteltyä rottaa ja 10 vertailurottaa) ja aktiivinen annos määritellään minimiannoksena, joka pienentää ärsykkeen alle asteikon arvon 11. Seuraavassa taulukossa I on esitetty tulökset, jotka näissä olosuhteissa saatiin antamalla ihonalaisesti yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, so. yhdisteitä A, G, H, I, J, K, L, N, 0, P, Q, R, V, W. Tämä taulukko I osoittaa, että tässä kokeessa kaikkien näiden yhdisteiden aktiivisuus on parempi kuin pirasetamin, jonka vaikutus muisti-prosesseihin tunnetaan hyvin:
Taulukko I
Yhdiste Aktiivinen annos mg/kg Aktiivinen annos mM/kg A 0,40 0,002 G 0,51 0,002 H 0,0024 0,00001 I 5,94 0,02 J 0,21 0,001 K 4,54 0,02 L 0,23 0,001 N 2,13 0,01 0 2,27 0,01 P 2,41 0,01 Q 2,13 0,01 R 2,75 0,01 V 2,27 0,01 W 2,55 0,01
Pirasetami 3,50 0,025 f 16 66600 B) Spinaalisen fiksaatioajan pieneneminen on myös osoitus muistipro-sesseihin kohdistuvasta vaikutuksesta. Tätä koetta on kuvattu kirjallisuudessa (kts. C. GIURGEA & F. MOURAVIEFF-LESUISSE, Arch. Int. Pharmacodyn. 191/2, (1971), 279) elementaarisem muistimallina, ja siinä farmakologinen reaktiivisuus korreloi hyvin kliinisen fysiopatologian kanssa. Pikkuaivojen toispuolisen leikkauksen jälkeen takakäpälien asennossa esiintyy asymmetriaa. Tämä asymmetria voi säilyä, jopa spinaalileikkauksen jälkeen, jos eläin on ollut tässä asennossa riittävän kauan. Tämä aika, jota kutsutaan spinaali-seksi fiksaatioajaksi, on 45 minuuttia tässä yhteydessä sovelletuissa koeolosuhteissa.
Toisaalta, jos spinaalileikkaus suoritetaan ennen tämän ajan kulumista, esimerkiksi 35 minuuttia asymmetrian alusta, asymmetria häviää.
Mikään placebo^lääkkfeillä käsitelty eläin ei säilytä asymmetriaa näissä olosuhteissa.
Sen sijaan pidetään aktiivisena jokaista yhdistettä, joka mahdollistaa sen, että rotat säilyttävät asymmetrian (ja saavat siten aikaan spinaalisen fiksaation) , kun spinaalileikkaus suoritetaan 35 minuutin kuluttua.
Kun yhdistettä A annetaan intraperitoneaalisesti, saadaan taulukon II tulokset. "Eläinten määrällä" tarkoitetaan niiden eläinten määrää, jotka reagoivat testissä positiivisesti, verrattuna mainitulla annoksella testattujen eläinten määrään:
Taulukko II
Yhdiste Aktiivinen annos Aktiivinen annos Eläinten _ mg/kg_ mM/kg_ määrä_ A 6,4 0,032 3/7 20,0 0,1 4/5
Pirasetami 30 0,2 4/9 (*) (*) Giurgea et ai., loc.cit.
II. Suojausvaikutus hypoksiatyyppisiä aggressioita vastaan
Suojausvaikutuksesta hypoksiatyyppisiä aggressioita vastaan on osoituksena curare-aineen (curarizer), jonka vaikutusaika on lyhyt, nimit- 17 66600 täin oksidipentoniumkloridi (Brevatonal), aiheuttaman kuolleisuuden pieneneminen. Käytetyissä annoksissa tämä curare-aine aiheuttaa respiratorisen depression, joka puolestaan aiheuttaa hypoksi-hyperkapnia-syndrooman. Yhdiste, joka pystyy suojaamaan aivot tämän lyhyen hypöksian aikana, takaa eloonjäännin. Yhdisteitä annetaan 10 hiiren ryhmille yksi tunti ennen curare-aineen injisointia; rinhakkaiskokeessa 10 hiiren vertailuryhmälle annetaan ennen curare-ainetta fysiologista suolaliuosta. Myös tämä testi on kehitetty laboratoriossamme (kts. tämän testin periaate: S. LEVIS et ai.;
Arch, Int. Pharmacodyn. Therap. J33, (19 53), 1, 46-54) .
Taulukossa III on esitetty tulokset, jotka on saatu antamalla intra-peritoneaalisesti yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, so. tuotteita A, B, F, G, H, I, J, K, L::
Taulukko III
Tuote Annos mg/kg Annos mM/kq Eloonjääneiden suhde Käsitellyt Vertailu-eläimet eläimet A 64 (0,32) 7/10 1/10 B 2,6 (0,01) 6/10 1/10 8,2 (0,032) 8/10 1/10 F 24 (0,1) 4/10 0/10 G 2,6 (0,01) 4/10 1/10 25,5 (0,1) 6/10 1/10 H 2,4 (0,01) 6/10 2/10 24 (0,1) 10/10 1/10 I 30 (0,1) 5/10 1/10 9 5 (0,32) 8/10 1/10 J 21 (0,1) 6/10 1/10 68 (0,32) 10/10 1/10 K 23 (0,1) 7/10 1/10 L 23 (0,1) 8/10 1/10
Pirasetami 45 (0,32) 1/10 0/10 142 (1,0) 4/10 2/10 454 (3,2) 8/10 1/10
Testattujen yhdisteiden aktiivisuus on siten paljon suurempi kuin perasetamin yhtä suurella annoksella.
i 18 66600 III. Sydänaktiivisuus
Olemme myös havainneet, että yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on merkittävä sydänaktiivisuus. Tämä on osoitettu menetelmällä, jossa käytetään kaniinin sydämestä eristettyä papillaarilihasta, Schoepke'n ja Shideman'in menetelmän mukaisesti, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 133, (1961), 171.
Jokaisen kokeen jälkeen tarkistetaan eri yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden reaktiivisuus teofylliiniin verrattuna. Taulukossa IV on annettu osa havaituista tuloksista, mitatun paineen prosentuaalisena kasvuna.
Taulukko IV
Yhdiste Annos (jag/ml) Tulokset (%) E 100 2 2 H 10 10 K 100 44 M 10 10 X 100 25
Teofylliini 100 38
Lisäksi tuotteella H oli samassa testissä anoksian vastainen suojavaikutus .
IV. Toksisuus
Testatuilla yhdisteillä on huomattavan alhainen toksisuus. Taulukossa V on annettu eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuudet laskimonsisäisen antamisen jälkeen: 19 66600
Taulukko V
Tuote ld50 "MAS · rotat mg/kg A >5 > 1000 B >4 > 1020 F >3 >723 J > 2,6 > 554 K >2,5 >568 H >3,1 > 747 G >2,8 > 714 I > 2,5 * > 743 * annettiin intcaperitoneaalisesti.
v. Annostaminen ja antamistapa
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa per os kiinteinä tai nestemäisinä seoksina, jotka sisältävät tavanomaisia apuaineita, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, sokeripäällysteisinä pillereinä, gelatiini kapseleina, liuoksina, siirappeina tai vastaavina, tai rektaaliseen antamiseen tarkoitettuina lääkepuikkoina tai injektio-liuoksina tai -suspensioina. Parenteraaliseen antamiseen tarkoitetut seokset ovat tässä antamistavassa tunnettuja muotoja, esimerkiksi vesi- tai öljyliuoksia, suspensioita tai emulsioita.
Annostus on välillä 20 ja 2000 mg yhdistettä per päivä, luonnollisesti riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja myös antamistavasta.
j

Claims (2)

20 6660 0 Patenttivaatimus
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-(laktaami-N-asetamido)-asetamidien valmistamiseksi, joiden kaava I on . (CH2)n ''~fc \ R2^7^?5 r6 (I) R o-C-CO-N-CH-CO-N J I » \ Rg R4 R7 jossa Rlf R2, R3, R4, Rg, Rg ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia tai fenyyliryhmää, Rg on vetyatomi tai Rg ja R3 muodostavat yhdessä etyleeni- tai trimetyleeniradikaalin, ja n on 3, 4 tai 5, tunnettu siitä, että a) kondensoidaan inertissä väliaineessa kytkentäaineen läsnäollessa laktaami-N-etikkahappo, jonka kaava II on , <CH2>n •-f > Ro (II) Δ I Ro-C-COOH J I r8 jossa R^, R2, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä aminohapon esterin kanssa, jonka kaava V on r4 r5 NH - CH-COOZ (V) jossa R4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on 1-4-hiili-atominen alkyyliradikaali tai bentsyyliradikaali, ja saatu esteri, jonka kaava III on 2i 6660 0 /<CH2>n R, r4 (III) I I R ·, -C -C O- N-CH-COO Z R8 R5 jossa Rlr R2, R3, R4, Rg, Rq ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan typpiyhdisteen kanssa, joka kaava on HNRgRy jossa Rg ja Ry tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kondensoidaan inertissä väliaineessa kytkentäaineen läsnäollessa laktaami-N-etikkahappo, jonka kaava II on /<CH2>n Rl^ > R, (II) Δ i Ro-C-COOH ·* I R8 jossa R^, R2, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä aminohapon esterin kanssa, jonka kaava V on R4 ^5 NH - CH-COOZ (V) jossa R4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja z on 1-4-hiili-atominen alkyyliradikaali tai bentsyyliradikaali, ja muunnetaan saatu esteri, jonka kaava III on (CH2)n '"jr > R2 N R4 (III) R -,-C-CO-N-CH-COO Z * I I R8 R5 6660 0 22 jossa R^, R2» Rg, R^, Rg, Rg ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, vastaavaksi hapoksi, jonka kaava IV on ^<CH2>n \ »o (IV) R,-i-CO-N-CH-COOH -1 I I R8 R5 jossa R^, R2, R3, R4, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kondensoidaan saatu happo kytkentäaineen länsäollessa kaavan HNRgR7 mukaisen typpiyhdisteen kanssa, jonka kaava on NHRgR^, jossa Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen esterin muuntaminen kaavan IV mukaiseksi hapoksi suoritetaan hydrolysoimalla natriumhydroksidin laimealla vesi-alkoholipitoisella liuoksella. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen bentsyyliesterin muuntaimen kaavan IV mukaiseksi hapoksi suoritetaan hydraamalla katalyyt-tisesti hiilelle tuetun palladiumin avulla. • ) 23 66600
FI773069A 1976-10-22 1977-10-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(laktam-n-acetamido)-acetamider FI66600C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB43934/76A GB1539817A (en) 1976-10-22 1976-10-22 N-substituted lactams
GB4393476 1976-10-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI773069A FI773069A (fi) 1978-04-23
FI66600B true FI66600B (fi) 1984-07-31
FI66600C FI66600C (fi) 1984-11-12

Family

ID=10431009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI773069A FI66600C (fi) 1976-10-22 1977-10-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(laktam-n-acetamido)-acetamider

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4162325A (fi)
JP (1) JPS5839148B2 (fi)
AT (1) AT352742B (fi)
BE (1) BE859925A (fi)
BG (1) BG28413A3 (fi)
CA (1) CA1095040A (fi)
CH (1) CH625214A5 (fi)
CS (1) CS200231B2 (fi)
CY (1) CY1037A (fi)
DD (1) DD131930A5 (fi)
DE (1) DE2747369A1 (fi)
DK (1) DK461877A (fi)
ES (1) ES463424A1 (fi)
FI (1) FI66600C (fi)
FR (1) FR2368474B1 (fi)
GB (1) GB1539817A (fi)
HK (1) HK2380A (fi)
HU (1) HU174864B (fi)
IL (1) IL53171A (fi)
KE (1) KE3013A (fi)
MY (1) MY8000264A (fi)
NL (1) NL7711414A (fi)
PL (1) PL110679B1 (fi)
SE (1) SE425782B (fi)
SU (2) SU805945A3 (fi)
YU (1) YU251977A (fi)
ZA (1) ZA776260B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005689B1 (fr) * 1978-05-08 1981-03-18 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
EP0115472A3 (de) * 1983-01-27 1985-10-02 Ciba-Geigy Ag Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0115473A3 (de) * 1983-01-27 1987-01-21 Ciba-Geigy Ag Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
IT1190378B (it) * 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
US5206386A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CN114685342B (zh) * 2020-12-25 2024-05-10 长沙博源医疗科技有限公司 一种左乙拉西坦衍生物、免疫原、抗左乙拉西坦特异性抗体及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3121723A (en) * 1955-11-02 1964-02-18 Sterling Drug Inc Lower alkyl n-(tertiary-amino-lower-alkyl) lower alkamates and quaternary ammonium salts thereof
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
NL7407140A (nl) * 1974-03-07 1975-09-09 Jose Maria Espinos Taya En Jos Werkwijze voor de bereiding van een n-gesub- stitueerd pyrrolidon.
AT360980B (de) * 1976-01-14 1981-02-10 Pliva Pharm & Chem Works Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins

Also Published As

Publication number Publication date
SE7711667L (sv) 1978-04-23
SE425782B (sv) 1982-11-08
YU251977A (en) 1983-01-21
DD131930A5 (de) 1978-08-09
DE2747369A1 (de) 1978-04-27
JPS5353649A (en) 1978-05-16
FI66600C (fi) 1984-11-12
KE3013A (en) 1980-02-01
SU937450A1 (ru) 1982-06-23
ATA749677A (de) 1979-03-15
HU174864B (hu) 1980-03-28
PL110679B1 (en) 1980-07-31
SU805945A3 (ru) 1981-02-15
PL201601A1 (pl) 1979-01-29
FR2368474B1 (fr) 1980-08-08
AT352742B (de) 1979-10-10
ZA776260B (en) 1978-07-26
IL53171A0 (en) 1977-12-30
CS200231B2 (en) 1980-08-29
CY1037A (en) 1980-08-01
IL53171A (en) 1982-02-28
HK2380A (en) 1980-01-25
DE2747369C2 (fi) 1987-11-12
DK461877A (da) 1978-04-23
NL7711414A (nl) 1978-04-25
BG28413A3 (en) 1980-04-15
FI773069A (fi) 1978-04-23
US4162325A (en) 1979-07-24
CH625214A5 (fi) 1981-09-15
CA1095040A (en) 1981-02-03
ES463424A1 (es) 1978-07-16
FR2368474A1 (fi) 1978-05-19
JPS5839148B2 (ja) 1983-08-27
MY8000264A (en) 1980-12-31
BE859925A (fr) 1978-04-20
GB1539817A (en) 1979-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66600B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(laktam-n-acetamido)-acetamider
KR100636713B1 (ko) 신규의 ＶＬＡ－４ 억제제: ｏＭｅＰＵＰＡ－Ｖ
FI71556B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner
NZ209187A (en) Benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions
KR100308097B1 (ko) 1-아미노아세트아미도피롤1-아미노아세트아미도-2-(치환된)피롤및관련화합물과이를함유하는약제학적조성물
JPS63295588A (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
Speziale et al. N-Substituted glycinate and alaninate esters
NO156608B (no) Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive amider av 4-aminosmoersyre.
DK150064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
IE840927L (en) 1,5-benzothiazepines
US4460771A (en) Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
US5340809A (en) New 1-(alkoxybenzyl)piperazine amide compounds
US20100113504A1 (en) Amide compounds and their use as antitumor agents
US3907864A (en) Amino acid esters and amides of disubstituted phenethylamines
US4575514A (en) Anxiety alleviating compositions containing loweralkyl-N-[amino(arylaminocarbonyl)-iminomethyl]-N-methylglycinates
US4563477A (en) Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof
US3637804A (en) Phenylalanine derivatives and preparation thereof
CH655721A5 (fr) Derives du furanne et sels d&#39;addition de ces derives leurs procedes de preparation et composition pharmaceutique les contenant.
DE3204373A1 (de) Thiazaspiranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
PT99050B (pt) Processo de preparacao de derivados de (2-tienil)alquilamina e de composicoes farmaceeuticas que os contem
FR2571723A1 (fr) Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
JPS63502432A (ja) アシル化シアナミド組成物
FI68218C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: UCB S.A.