FI68218C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat - Google Patents

Description

1 68218

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyylimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva di-n-propyImetylaminderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyyli-metyyliamiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

Keksinnön mukaan valmistettavien terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden yleinen kaava on seuraava:

“-C3H7X

R-C-NHCH l / n-C3H?^ jossa kaavassa R tarkoittaa n-propyyliä, isopropyyliä, isobu-tyyliä tai allyyliä.

Keksinnön mukaan valmistetaan myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, esim. epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa saadut happoadditiosuolat, tai orgaanisen hapon kanssa saadut suolat, jonka hapon vapaa karboksyyli on liittynyt tyydyttyneeseen tai tyydyttämättömään alifaattiseen radikaaliin, tai aromaattiseen tai aralkyyliradikaaliin, joka mahdollisesti voi sisältää toisen karboksyyliryhmän, esim. fumaarihapporyhmän.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on, riippuen niiden kemiallisesta rakenteesta, yksi tai useampia isomeerisiä keskuksia, joten niitä voidaan valmistaa optisina isomeereinä tai tällaisten isomeerien seoksina. Näiden isomeerien seokset voidaan haluttaessa jakaa vastaaviin erillisiin isomeereihin 6821 8 soveltamalla sopivissa vaiheissa tämän alan tekniikasta ennes tään tunnettuja menetelmiä.

- I

Kuten seuraavassa lähemmin selitetään, on kaavan (I) mukaisilla metyyliamiinijohdannaisilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla todettu olevan farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan erikoisen menestyksellisesti käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä, ja neuroleptisten lääkkeiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan siten, että pelkistetään 1itiumaluminiumhydridillä isosyanaatti, jonka yleinen kaava on

“-C3H7X

R — C-N=C=0 n „-c3b/ jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, halutun kaavan I mukaisen metyyliamiinijohdannaisen saamiseksi, joka sitten voidaan saattaa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan saamiseksi.

Pelkistys voidaan suorittaa inertissä ja vedettömässä väliaineessa, kuten esimerkiksi etyylieetterissä.

Kaikki kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on valmistusmenetelmineen selitetty GB-patentissa nro 1.467.739.

Kuten edellä mainittiin, on havaittu, että keksinnön mukaan valmistetuilla metyyliamiinijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten lääkinnässä.

li 3 6821 8

Erikoisesti on todettu, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä .on noradrenergisiä ja keskeisesti dopaminergisiä ominaisuuksia. Nämä viimeksi mainitut ominaisuudet osoittautuvat niiden estävästä vaikutuksesta katatoniaan ja katalep-siaan, jotka on aiheutettu reserpiinillä ja neuroleptisillä aineilla.

Edelleen on sellaisia annoksia käytettäessä, jotka täydellisesti tukahduttavat neuroleptisten aineiden aiheuttaman kata-tonian ja katalepsian, havaittu, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet eivät vaikuta rotassa neuroleptisten aineiden anti-amfetamiinisiin vaikutuksiin eivätkä koirassa anti-apo-morfiinisiin vaikutuksiin. Näillä uusilla yhdisteillä ei myöskään ole oksennusta aiheuttavaa vaikutusta koirassa millään annoksella, eivätkä ne ole kolinolyyttisiä aineita.

Näiden farmakologisten omineisuuksiensa ansiosta kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan menestyksellisesti käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä samoin kuin neuroleptisten aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa. Tällöin potilaalle annostetaan tehokas annos ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. 60 kg painavalle ihmiselle annostetuna tehokas annos on sopivasti n. 10...60 mg vaikuttavaa ainetta.

On ennestään tunnettua, että sellaisilla yhdisteillä, joiden metyyliamiiniosa on trisubstituoitu, mutta typpiatomin luona ei ole substituoitu, on keskeisiä noradrenergisiä ja keskeisiä dopaminergisiä ominaisuuksia, joita voidaan käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä ja neuroleptisten aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa.

Nämä yhdisteet on selitetty em. GB-patentissa nro 1.467.739.

Samoin on todettu, että niillä yhdisteillä, joiden metyyliamiiniosa on disubstituoitu, mutta typpiatomin yhteydessä ei 4 68218 ole substituenttia, kuten 1-n-propyyli-n-butyliamiinilla, on myös tarvittavat ominaisuudet Parkinsonin taudin lääkkeenä käytettäväksi.

Metyyliäni! in in niillä dieubstituoiduilla ja tr isubstituoiduil-la johdannaisilla, joiden typpiatomin luona ei ole substitu-enttia, on kuitenkin vaihtelevin määrin estävä vaikutus mono-amiini -oksidaasiin.

Kliinisessä käytössä tämä estävä vaikutus havaitaan haitallisten sivuvaikutusten, kuten sydämen iskutaajuuden, peroksysmi-sen aliverenpaineen ja liikaverenpaineen muodossa.

On kuitenkin hyvin yllätyksellisesti todettu, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet samoina konsentraatioina käytettyinä kohdistavat monoamiinioksidaasiin estävän vaikutuksen, joka on paljon heikompi kuin edellä mainittujen metyyliamiinin di- ja trisubstituoitujen johdannaisten estävä vaikutus, ja eräissä tapauksissa keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään estävää vaikutusta.

Keksinnön mukaan valmistettujen metyyliamiinin N-substituoitu-jen johdannaisten tämän täysin yllätyksellisen edun ansiosta, verrattuna metyyliamiinin N-substituoimattomiin di- ja tri-substituoituihin johdannaisiin, ovat nämä uudet yhdisteet edullisempia kuin mainitut johdannaiset, joiden typpiatomin luona ei ole substituenttia.

Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat myös edullisempia kuin amantadiini, toisin sanoen 1-amino-adamantaani, jota yhdistettä laajalti käytetään Parkinsonin taudin käsittelyssä.

Vaikka keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden farmakologinen spektri on hyvin samankaltainen kuin amantadiinin spektri, ovat uusilla yhdisteillä suoritetut farmakologiset kokeet osoittaneet huomattavia eroja amantadiiniin verrattuna. Niinpä verrattaessa keskenään kaavan I mukaisten yhdisteiden ja 5 68218 amantadiinin annoksia, joilla on tietty vaikutus, on havaittu, että kaavan I mukaisten yhdisteiden tapauksessa on kulloinkin tarvittava tehollinen annos aina suhteellisesti etäämpänä myrkyllisistä annoksista kuin amantadiinia käytettäessä. Toisin sanoen on keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä laajempi turvallisuusalue kuin amantadiinilla.

On erittäin tärkeää yrittää keksiä uusia Parkinsonin taudin lääkkeitä, koska käsittely on pitkäaikainen ja on pakko vuorotellen käyttää eri lääkkeitä.

Tältä kannalta arvosteltuna keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet muodostavat käytettävissä olevien Parkinsonin taudin lääkkeiden arvokkaita lisäyksiä, koska nykyään ei ole olemassa mitään ihannelääkettä tämän taudin käsittelemiseksi, kuten edellä selitettiin.

Parkinsonin taudin lääkkeenä on yhdeksi arvokkaimmat ominaisuudet omaavaksi osoittautunut kaavan I mukainen yhdiste N-metyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliami ini

Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään vapaina emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina, esim. hydroklorideina tai fumaraatteina.

Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden todettu keskeinen dopaminerginen vaikutus on seuraavassa havainnollistettu eräiden yhdisteiden kohdalta ja verrattu amantadiinin vaikutukseen. Näitä yhdisteitä tutkittiin sopivasti farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina, ja nämä tutkitut yhdisteet olivat seuraavat: N-metyyli-1,l-di-n-propyyli-n~butyyliamiini (yhdiste 1) N-metyyli-l-n-propyyli-l-isopropyyli-n-butyyliami ini (yhdiste 3) N-metyyli-l-n-propyyli-l-isobutyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 4) N-metyyli-l-n-propyyli-l-allyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 5) 6 68218 I Reserpiinilla ja neuroleptisillä lääkkeillä aiheutetun katatonian estäminen (dopaminergiset ominaisuudet) 1. Reserpiinilla aiheutetun katatonian estäminen Tähän tarkoitukseen käytetty koe on samanlainen kuin on selitetty em. GB-patentissa nro 1.467.739.

Seuraavaan taulukkoon on merkitty edellä luetelluilla, keksinnön mukaan valmistetuilla samoin kuin amantadiinilla saavutetut tulokset.

Nämä tulokset on lausuttu soveltamalla samaa arvostelujärjes-telmää eli estymisindeksejä 0...4, kuin em. GB-patentissa.

Taulukko I

Yhdiste Annos mg/kg Reserpiinillä aiheutetun katatonian estyminen 16 4 3 6 4 4 6,5 3 5 5 2

Amantadiini 100 4 2. Neuroleptisillä yhdisteillä aiheutetun katatonian estyminen Tähän tarkoitukseen käytetty koe on saninlainen kuin on selitetty GB-patentissa nro 1.467.739.

Seuraavaan taulukkoon II on merkitty edellä luetelluilla yhdisteillä saavutetut tulokset verrattuna tuloksiin, jotka on saavutettu amantadiinilla.

tl 6821 8

Arvostelussa käytettiin samaa järjestelmää kuin taulukossa I. Taulukko II *

Neuroleptisellä lääkkeellä

Yhdiste Annos mg/kg aiheutetun katatonian estyminen I 6 3 3 6 3 4 6,5 4 5 5 2

Aroantadiini 100 4 II Akuuttinen myrkyllisyys

Akuuttinen myrkyllisyys LD50 määritettiin hiirissä suun kautta antaen ja soveltaen em. GB-patentissa nro 1.467.739 selitettyä menetelmää.

Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä saatiin seuraavat tulokset, jotka verrattiin amantadiinilla saavutettuihin tuloksi in.

Yhdiste LD50 mg/kg 1 100 3 > 150 5 170

Amantadiini 1050 Määritettiin indeksi LD5Q/EDIOO vertailuna amantadiinin kanssa.

8 6821 8

Saatiin seuraavat tulokset:

Yhdiste Indeksi 1 16,5 3 25

Amantadiini 10 Nämä tulokset osoittavat että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet antavat suuremman turva11isuusmarginaalin kuin amantadiini.

III Monoamiini-oksidaasin estyminen Määritykseen käytettiin seuraavaa koetta:

Kaksi rottaa, joiden painot olivat vast. 190 ja 200 g, tapettiin leikkaamalla niiden pää pois. Maksat poistettiin nopeasti, leikattiin hypertonisessa väliaineessa ja punnittiin, ja homogenaatti puhdistettiin fraktionoivasti linkoamalla, ja otettiin talteen mitochondrias-fraktio.

Monoamiini-oksidaasin estyminen tutkittavan yhdisteen vaikutuksesta mitattiin polarogratoimalla.

Mittauskennoon lisättiin seuraavat liuokset: a) 1,1 ml 0,1 moolista tosfaattipuskuriliuosta (pH * 7,4), johon oli lisätty 0,005 moolista kaliumsyanidiliuosta.

b) 0,01 ml 0,5 moolista tutkittavan yhdisteen vesiliuosta. Tämän tuotteen lopullinen konsentraatio kennossa oli 0,00333 moolia.

c) 0,1 ml edellä valmistettua mitochondrias-suspensiota eli 12,5 mg proteiinia.

Kolme minuuttia tämän jälkeen reaktio käynnistettiin lisäämällä 0,2 ml aerotomiini-kreatiinisulfaatin 0,05 moolista fos-faattipuskuriliuosta, jolloin amiinin lopullinen konsentraatio kennossa oli 0,00666 moolia.

Il 6821 8

Mitochondriaksen tiitteri laskettiin soveltamalla menetelmää, jonka Biuret on esittänyt, jolloin vertailuproteiinina käytettiin nauta-albumiinia.

Samanlaisia kokeita suoritettiin myös käyttämällä tutkittavien yhdisteiden 0,02; 0,04; 0,06; 0,08 ja 0,10 suuruisia 0,5 moo-lisia liuoksia.

Seuraavat tulokset kuvaavat monoamiinioksidaasin estymistä prosentteina keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen vaikutuksesta, verrattuna niihin estymisvaikutuksiin, jotka saavutettiin kahdella metyyliamiinijohdannaisella, joiden typpiatomin luona ei ollut substituenttia, kun näitä kahta johdannaista tutkittiin samoissa olosuhteissa.

Taulukko ml esto- 1-n-propyyli- 1,1-di-n- N-metyyli-1,1- yhdistettä n-butyyli- propyyli- di-n-propyyli- amiinihydro- n-butyyli- n-butyyliamiini- kloridia amiinihydro- hydrokloridia kloridia 0,01 22 1,5 3 0,02 25 6 1,5 0,04 33,5 11,5 3 0,06 44 11,5 0 0,08 48 14,5 0 0,10 54 14,5 3 Nämä tulokset osoittavat, että monoamiini-oksidaasin estymis-vaikutus on hyvin korostunut siinä tapauksessa, että käytetään 1-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridia, on heikko 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridia käytettäessä ja käytännöllisesti olematon siinä tapauksessa, että käytetään N-metyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridia.

10 6821 8

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 1 N-metyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliami ini-hydrokloridin valmistus a) N-metyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliami ini

Suspensioon, jossa oli 1,9 g (0,05 moolia) litium-aluminium-hydridiä 60 ml:ssa vedetöntä rikkihapon eetteriliuosta lisättiin 3,66 g (0,02 moolia) 1,1-di-n-propyyli-n-butyyli-isosyanaattia 20 ml:ssa kuivaa eetteriä.

Lisäys suoritettiin 30 minuutuin aikana huoneen lämpötilassa , jonka jälkeen reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Suoritettiin hydrolyysi ensin eetterillä, joka oli kyllästetty vedellä, ja sitten vedellä, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla ja tislattiin alennetussa paineessa.

Tällä tavalla saatiin 3,2 g N-metyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinia värittömänä liouksena.

K.p. t 84 oC 13 mm Hg Tuotos : 94% b) N-metyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydroklor idi

Kuplimalla kuivaa kloorivetyhappokaasua täten valmistetun amiinin eetteriliuoksen läpi seostettiin N-metyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliami inin hydrokloridi värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 133...134 OC.

Tuotos : 90 %.

Soveltamalla edellä esitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä, valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 11 6821 8

Yhdiste Sulamispiste oc N-metyyli-1-n-propyyli-l-iso-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridi (Tuotos : 80 %) 144...145 N-metyyli-l-n-propyyli-l-iso- butyyli-n-butyyliami ini- hydrokloridi 139 N-metyyli-l-n-propyyli-1-allyyli-n-butyyliamiini-hydroklor idi.

Claims (3)

12 6821 8

1. Menetelmä- terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyyli-metyyliamiinijohdannaisten, joiden yhdisteiden yleinen kaava on “-SH7X R-C-NHCH / 3 111 "-sv sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa n-propyyliä, isopropyyliä, isobutyyliä tai allyyliä, tunnettu siitä, että pelkistetään litiumaluminium-hydridillä isosyanaatti, jonka yleinen kaava on n"C3H7s^ R C-NarCssO (II) jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, vedettömässä ja inertissä liuottimessa halutun kaavan I mukaisen metyyliamiinijohdannaisen saamiseksi, joka sitten voidaan saattaa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inerttinä liuoksena on etyylieetteri.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-metyy1i-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. tl