FI63015C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63015C FI63015C FI771780A FI771780A FI63015C FI 63015 C FI63015 C FI 63015C FI 771780 A FI771780 A FI 771780A FI 771780 A FI771780 A FI 771780A FI 63015 C FI63015 C FI 63015C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propyl
- butylamine
- compounds
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 75
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 8
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 8
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 8
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N fumaric acid group Chemical group C(\C=C\C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 5
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWBPWDVACUYDGH-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-n-prop-2-ynylheptan-4-amine Chemical compound CCCC(CCC)(CCC)NCC#C PWBPWDVACUYDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- IOHZJCCMJGFCGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-propylheptan-4-amine Chemical compound CCCC(CCC)(CCC)N(C)C IOHZJCCMJGFCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVMSHRYFLBDXSZ-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-n,n-bis(prop-2-ynyl)heptan-4-amine Chemical compound CCCC(CCC)(CCC)N(CC#C)CC#C KVMSHRYFLBDXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLJUARPJFKOELT-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-n,n-bis(prop-2-ynyl)heptan-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(CCC)(CCC)N(CC#C)CC#C BLJUARPJFKOELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLMCTRDPUVISRI-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-n-prop-2-ynylheptan-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(CCC)(CCC)NCC#C LLMCTRDPUVISRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIQWRQIWHRKUEA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-propylheptan-4-amine Chemical compound CCCC(CCC)(CCC)NC LIQWRQIWHRKUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- UVJZHDXANGLWDQ-UHFFFAOYSA-N N,2-dimethyl-N-propylheptan-4-amine Chemical compound CN(C(CCC)CC(C)C)CCC UVJZHDXANGLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- -1 aralkyl radical Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- SGXHFXAKUUHEIB-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-4-propylheptan-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(CCC)(CC(C)C)NC SGXHFXAKUUHEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LILGNMKYDJIDKZ-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-4-propylheptan-4-amine Chemical compound CCCC(CCC)(CC(C)C)N(C)C LILGNMKYDJIDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVIKUCATSFJPNF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-propylheptan-4-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCC(CCC)(CCC)[NH2+]C YVIKUCATSFJPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVBMZKBIZUWTLV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propylpropan-1-amine Chemical class CCCN(C)CCC UVBMZKBIZUWTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXCMMDHBIFUIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=N)N(C)CC(O)=O PEXCMMDHBIFUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURSRJBGGVCXTO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-prop-2-ynylheptan-4-amine Chemical compound C(C#C)NC(CCC)CC(C)C BURSRJBGGVCXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VQIAWQKBOAUGHE-UHFFFAOYSA-N 4-propylheptan-4-amine Chemical compound CCCC(N)(CCC)CCC VQIAWQKBOAUGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3',4,6-trimethoxy-5'-methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione Chemical compound COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NHPMEGBBKLLQDZ-UHFFFAOYSA-N C(C#C)NC(CCC)(C(C)C)CCC Chemical compound C(C#C)NC(CCC)(C(C)C)CCC NHPMEGBBKLLQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBORHMJJBNKVIW-UHFFFAOYSA-N CN(CC#C)C(CCC)(CC(C)C)CCC Chemical compound CN(CC#C)C(CCC)(CC(C)C)CCC VBORHMJJBNKVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWJHKCOKBRKEND-UHFFFAOYSA-N CN(CC#C)C(CCC)(CCC)CCC Chemical compound CN(CC#C)C(CCC)(CCC)CCC JWJHKCOKBRKEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKWIMNLMCMZIGE-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C#C)NC(CCC)(CC(C)C)CCC Chemical compound Cl.C(C#C)NC(CCC)(CC(C)C)CCC YKWIMNLMCMZIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000570065 Domene Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UGRNFCNRNWAUFN-UHFFFAOYSA-N N,2-dimethyl-N-propylhexan-3-amine Chemical compound CN(C(CCC)C(C)C)CCC UGRNFCNRNWAUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVLPIBGNREZJA-UHFFFAOYSA-N N,N-dipropylheptan-3-amine Chemical compound C(CCC)C(CC)N(CCC)CCC MQVLPIBGNREZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N heptan-4-amine Chemical compound CCCC(N)CCC CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEPJNUFVDMRKA-UHFFFAOYSA-N heptan-4-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCC([NH3+])CCC UNEPJNUFVDMRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002698 inhibitory effect on catalepsy Effects 0.000 description 1
- 230000000195 inhibitory effect on catatonia Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZIUTZNGAPLZTRC-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylheptan-4-amine Chemical compound CCCC(NC)CC(C)C ZIUTZNGAPLZTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000003969 polarography Methods 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
rRl .... KU ULUTUSJULKAISU r 7 n A C, ^ ^ utlAgcningsskrift D'JUi b c (45) Patentti r,nr.etty 11 C4 1903 jjy i' u u e r* t rn c d! ίΐ o 13. t ^—* / (51) K*.ik.3/i«.CL3 C 07 C 87/127 SUOM I — FI N LAN D (21) Pu*ntt«»k*n»M —P»t«K»n*81inJ»<i 771780 (22) Hikumhpllvl— AiwBlotlngadag 03.06.77 (23) Alkupllvi—Glkigh«ci4a| 03.06.77 (41) Tullut lulktoekd — BIMt offantlif -^2 77
Patentti· ja r*ki*terih»Mitu« /44) Nlht*Ytluif>»j>on I» kuuL|ulkaiwn pvm. —
Patent- och ragistarstyralscn AmMuu* utiafd och utLskriteon publicored 31.12.82 (32)(33)(31) Pyydutty utuelkni*—Bujird prtorttut 03,06.76
Belgia-Belgien(BE) 8U2528 (71) Sanofi, i+0,avenue George V, 75008 Paris , Ranska-Frankrike(FR) (72) Charles Pigerol, Saint-Ouen, Pierre Eymard, Fontaine, Madeleine Broil, St. Egreve, Jean-Claude Vernieres, Domene, Ranska-Frankrike(FR) (7I+) Qy Borenius & Co Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyylimetyyliemiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt aktiva di-ci-propylmetylaminderivat ...__
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyyli-metyyli amiini johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan valmistettavat terapeuttisesti vaikuttavat yhdisteet vastaavat yleistä kaavaa: "-:3H7\ /R1
R-C-N I
/ \
--SV S
jossa kaavassa R tarkoittaa n-propyyliä, isopropyyliä, isobu-tyyliä tai allyyliä, tarkoittaa vetyä, metyyliä tai propar-gyyliä ja R2 tarkoittaa metyyliä tai propargyyliä tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo-ja, N,N-dimetyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliaminia lukuunottamatta.
Keksinnön mukaan valmistetaan myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, 2 6301 5 esim. epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa saadut happoadditiosuolat, tai orgaanisen hapon kanssa saadut suolat, jonka hapon vapaa karboksyyli on liittynyt tyydyttyneeseen tai tyydyttämättömään alifaattiseen radikaaliin, tai aromaattiseen tai aralkyyliradikaaliin, joka mahdollisesti voi sisältää toisen karboksyyliryhmän, esim. fumaarihapporyhmän.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on, riippuen niiden kemiallisesta rakenteesta, yksi tai useampia isomeerisiä keskuksia, joten niitä voidaan valmistaa optisina isomeereinä tai tällaisten isomeerien seoksina. Näiden isomeerien seokset voidaan haluttaessa jakaa vastaaviin erillisiin isomeereihin soveltamalla sopivissa vaiheissa tämän alan tekniikasta ennestään tunnettuja menetelmiä.
Kuten seuraavassa lähemmin selitetään, on kaavan (I) mukaisilla metyyliamiinijohdannaisilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla todettu olevan farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan erikoisen menestyksellisesti käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä, ja neuroleptisten lääkkeiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa.
N,N-dimetyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiinin valmistus on esitetty julkaisussa Synthesis No 11, 1972, p. 611. Julkaisussa ei ole esitetty yhdisteen ominaisuuksia laisinkaan, eikä valmistusmenetelmä ole sama kuin tämän keksinnön mukainen.
Ne neljä kaavan (I) mukaista yhdistettä, joissa ja R2 molemmat tarkoittavat metyyliä, lankeavat US-patenttijulkaisun no 3.067.101 hyvin laajan yleisen kaavan piiriin ilman, että niitä on erikoisesti mainittu tässä patentissa.
♦ Näin ollen näitä neljää kaavan (I) mukaista yhdistettä on pidettävä uusina yhdisteinä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan siten, että lämmitetään yhdistettä, jonka yleinen kaava on 3 63015 n-C0H^ 3 7\
R-C-NHR- II
/ n C3H7 tax sen happoadditiosuolaa, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja r3 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai propargyyliä, alkalisen väliaineen läsnäollessa sopivan määrän kanssa seuraavan yleisen kaavan mukaista halogenidia
R4X III
jossa kaavassa R4 tarkoittaa metyyliä tai propargyyliä ja X tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, jolloin tämä reaktio suoritetaan joko liuotinta käyttäen tai käyttämättä halutun metyyliamiinijohdannaisen saamiseksi, joka sitten voidaan saattaa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan saamiseksi.
Soveltamalla ennestään tunnettuja kemiallisia menetelmiä ja haluttaessa valmistaa kaavan (I) mukaista sellaista yhdistettä, jonka typpiatomissa on kaksi samanlaista substituenttia, käsitellään kaavan (II) mukaista sopivaa yhdistettä, toisin sanoen kaavan (II) mukaista sellaista yhdistettä, jonka kaavassa R tarkoittaa haluttua radikaalia ja R3 tarkoittaa vety-atomia siten, että kaavan (III) mukaisen halogenidin kaksi mooliekvivalenttia reagoi kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhden mooliekvivalentin kanssa.
Haluttaessa valmistaa kaavan (I) mukaista sellaista yhdistettä, jonka typpiatomiin on liittynyt vetyatomi, käsitellään kaavan (II) mukaista sopivaa yhdistettä, toisin sanoen kaavan (II) mukaista sellaista yhdistettä, jonka kaavassa symbolilla R on haluttu merkitys ja R3 tarkoittaa vetyatomia siten, että kaavan (III) mukaisen halogenidin yksi mooliekivalentti reagoi kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhden mooliekvivalentin kanssa.
4 63015
On ennestään tunnettua, että haluttaessa valmistaa kaavan (I) mukaista sellaista yhdistettä, joka on monosubstituoitu typpi-atomin luona, saadaan seos, jossa halutun monosubstituoidun yhdisteen lisäksi on tietty määrä vastaavaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on disubstituoitunut typpiatomin luona siinäkin tapauksessa, että käytetään edellä mainittuja mooli-ekvivalentteja.
Samoin muodostuu tietty määrä typpiatomin luona monosubstitu-oitunutta yhdistettä siinä tapauksessa, että halutaan saada vastaavaa typpiatomin luona disubstituoitua yhdistettä.
Mono- ja disubstituoitujen johdannaisten tällaiset seokset voidaan erottaa komponentteihinsa soveltamalla ennestään tunnettuja menetelmiä, esim. fraktionoivasti tislaamalla niitä sisältävää reaktioseosta tai fraktionoivasti kiteyttämällä ne niiden suoloista.
Ne kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R3 tarkoittaa vety-atomia, ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on valmistusmenetel-mineen selitetty GB-patenttijulkaisussa no 1.467.739.
Muut kaavan (II) mukaiset yhdisteet, nimittäin ne, joissa R3 tarkoittaa metyyliä tai propargyyliä, ovat itse asiassa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joiden valmistusmenetelmä selitetään yllä.
Kuten edellä mainittiin, on havaittu, että keksinnön mukaan valmistetuilla metyyliamiinijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten lääkinnässä.
Erikoisesti on todettu, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on noradrenergisiä ja keskeisesti dopaminergisiä ominaisuuksia. Nämä viimeksi mainitut ominaisuudet osoittautuvat niiden estävästä vaikutuksesta katatoniaan ja katalep-siaan, jotka on aiheutettu reserpiinillä ja neuroleptisillä aineilla.
5 63015
Edelleen on sellaisia annoksia käytettäessä, jotka täydellisesti tukahduttavat neuroleptisten aineiden aiheuttaman kata-tonian ja katalepsian, havaittu, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet eivät vaikuta rotassa neuroleptisten aineiden anti-amCetamiinisiin vaikutuksiin eivätkä koirassa anti-apo-morfiinisiin vaikutuksiin. Näillä uusilla yhdisteillä ei myöskään ole oksennusta aiheuttavaa vaikutusta koirassa millään annoksella, eivätkä ne ole kolinolyyttisiä aineita.
Näiden farmakologisten ominaisuuksiensa ansiosta kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan menestyksellisesti käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä samoin kuin neuroleptisten aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa. Tällöin potilaalle annostetaan tehokas annos ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. 60 kg painavalle ihmiselle annostetuna tehokas annos on sopivasti n. 10...60 mg vaikuttavaa ainetta.
On ennestään tunnettua, että sellaisilla yhdisteillä, joiden metyyliamiiniosa on trisubstituoitu, mutta typpiatomin luona ei ole substituoitu, on keskeisiä noradrenergisiä ja keskeisiä dopaminergisiä ominaisuuksia, joita voidaan käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä ja neuroleptisten aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa.
Nämä yhdisteet on selitetty em. brittiläisessä patenttijulkaisussa no 1.467.739.
Samoin on todettu, että niillä yhdisteillä, joiden metyyli-amiiniosa on disubstituoitu, mutta typpiatomin yhteydessä ei ole substituenttia, kuten 1-n-propyyli-n-butyliamiinilla, on myös tarvittavat ominaisuudet Parkinsonin taudin lääkkeenä käytettäväksi.
6 63015
Metyyliamiinin niillä disubstituoiduilla ja trisubstituoiduil-la johdannaisilla, joiden typpiatomin luona ei ole substitu-enttia, on kuitenkin vaihtelevin määrin estävä vaikutus mono-amiini-oksidaasiin.
Kliinisessä käytössä tämä estävä vaikutus havaitaan haitallisten sivuvaikutusten, kuten sydämen iskutaajuuden, peroksysmi-sen aliverenpaineen ja liikaverenpaineen muodossa.
On kuitenkin hyvin yllätyksellisesti todettu, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet samoina konsentraatioina käytettyinä kohdistavat monoamiinioksidaasiin estävän vaikutuksen, joka on paljon heikompi kuin edellä mainittujen metyyliamiinin di- ja trisubstituoitujen johdannaisten estävä vaikutus, ja eräissä tapauksissa keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään estävää vaikutusta.
Keksinnön mukaan valmistettujen metyyliamiinin N-substituoitu-jen johdannaisten tämän täysin yllätyksellisen edun ansiosta, verrattuna metyyliamiinin niihin di- ja trisubstituoituihin johdannaisiin, joita ei ole substituoitu typpiatomin kanssa, ovat nämä uudet yhdisteet edullisempia kuin sellaiset johdannaiset, joiden typpiatomin luona ei ole substituenttia.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat myös edullisempia kuin amantadiini, toisin sanoen 1-amino-adamantaani, jota yhdistettä laajalti käytetään Parkinsonin taudin käsittelyssä.
Vaikka keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden farmakologinen spektri on hyvin samankaltainen kuin amantadiinin spektri, ovat uusilla yhdisteillä suoritetut farmakologiset kokeet osoittaneet huomattavia eroja amantadiiniin verrattuna. Niinpä verrattaessa keskenään kaavan I mukaisten yhdisteiden ja amantadiinin annoksia, joilla on tietty vaikutus, on havaittu, että kaavan I mukaisten yhdisteiden tapauksessa on kulloinkin tarvittava tehollinen annos aina suhteellisesti etäämpänä 7 63015 myrkyllisistä annoksista kuin amantadiinia käytettäessä. Toisin sanoen on keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä laajempi turvallisuusalue kuin amantadiinilla.
On erittäin tärkeää yrittää keksiä uusia Parkinsonin taudin lääkkeitä, koska käsittely on pitkäaikainen ja on pakko vuorotellen käyttää eri lääkkeitä.
Tältä kannalta arvosteltuna keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet muodostavat käytettävissä olevien Parkinsonin taudin lääkkeiden arvokkaita lisäyksiä, koska nykyään ei ole olemassa mitään ihannelääkettä tämän taudin käsittelemiseksi, kuten edellä selitettiin.
Parkinsonin taudin lääkkeinä ovat arvokkaimmat ominaisuudet omaaviksi osoittautuneet seuraavat keksinnön mukaan valmistetut N-substituoidut johdannaiset, ja Ν,Ν-disubstituoidut johdannaiset: N-metyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini vapaan emäksen muodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, kuten esim. hydrokloridina tai fumaraattina, ja N,N-dimetyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini. farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, esim. hydrokloridina.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden todettu keskeinen dopaminergi-nen vaikutus on seuraavassa havainnollistettu eräiden yhdisteiden kohdalta ja verrattu amantadiinin vaikutukseen. Näitä yhdisteitä tutkittiin farmaseuttisesti hyväksyttävinä happo-additiosuoloina, ja nämä tutkitut yhdisteet olivat seuraavat: N-metyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 1) N,N-dimetyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 2) N-metyyli-l-n-propyyli-l-isopropyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 3) N-metyyl i-l-n-propyyli-l-isobutyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 4) 8 63015 N-metyyli-l-n-propyyli-l-allyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 5) N-propargyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 6) N,N-dimetyyli-1-n-propyyli-l-isobutyyli-n-butyyliami ini (yhdiste 7)
NrN-dipropargyy 1 i-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 8) 1 Reserpiinillä ja neuroleptisillä lääkkeillä aiheutetun katatonian estäminen (dopaminergiset ominaisuudet) 1. Reserpiinillä aiheutetun katatonian estäminen Tähän tarkoitukseen käytetty koe on samanlainen kuin on selitetty em. brittiläisessä patenttijulkaisussa no. 1.467.739.
Seuraavaan taulukkoon on merkitty edellä luetelluilla, keksinnön mukaan valmistetuilla samoin kuin amantadiinilla saavutetut tulokset.
Nämä tulokset on lausuttu soveltamalla samaa arvostelujärjes-telmää eli estymisindeksejä 0...4, kuin em. brittiläisessä patenttijulkaisussa.
Taulukko I
Yhdiste Annos mg/kg Reserpiinillä aiheutetun katatonian estyminen 16 4 2 6 4 3 6 4 4 6,5 3 5 5 2 6 6 1 7 6,5 3 8 15 2
Amantadiini 100 4 9 63015 2. Neuroleptisillä yhdisteillä aiheutetun katatonian estyminen Tähän tarkoitukseen käytetty koe on samanlainen kuin on selitetty brittiläisessä patenttijulkaisussa no 1.467.739.
Seuraavaan taulukkoon II on merkitty edellä luetelluilla yhdisteillä saavutetut tulokset verrattuna tuloksiin, jotka on saavutettu amantadiinilla.
Arvostelussa käytettiin samaa järjestelmää kuin taulukossa I. Taulukko il
Neuroleptisellä lääkkeellä
Yhdiste Annos mg/kg aiheutetun katatonian estyminen 16 3 2 6 4 3 6 3 4 6,5 4 5 5 2 6 6 4 7 6,5 2
Amantadiini 100 4 Täydentävät kokeet ovat osoittaneet, että yhdisteellä 2 on niinkin pieninä annoksina kuin 3 mg/kg neuroleptisillä lääkkeillä aiheutetun katatonian estymisindeksi = 2.
II Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttinen myrkyllisyys LD50 määritettiin hiirissä suun kautta antaen ja soveltaen em. brittiläisessä patentoi sisäσ 1.467.739 selitettyä menetelmää.
10 6301 5
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä saatiin seuraavat tulokset, jotka verrattiin amantadiinilla savutettuihin tuloksiin.
Yhdiste ld50 mg/kg 1 100 3 > 150 5 170 6 > 150 7 110 8 > 150
Amantadiini 1050
Vertailtiin keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja amantadiinin vastaavan indeksin suhdetta LD50 ed20-30 Tässä osamäärässä ED20-30 tarkoittaa tehollista annosta, joka on tarpeen katatonian 20...30% estymisen saavuttamiseksi, ja tämä arvo on taulukoissa I ja II kuvattu numerolla 1.
Saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste Indeksi 10 > 25
Amantadiini 21 Tämä tulos osoittaa, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on edullisempi kuin amantadiini, koska sillä voidaan käyttää suurempaa turvallisuusmarginaalia.
Samalla tavoin määritettiin indeksi LD50/ED10O vertailuna amantadiinin kanssa.
6301 5 11
Saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste Indeksi 1 16,5 3 25
Amantadiini 10 Nämä tulokset osoittavat jälleen, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet antavat suuremman turvallisuusmarginaalin kuin amantadiini.
III Monoamiini-oksidaasin estyminen Määritykseen käytettiin seuraavaa koetta:
Kaksi rottaa, joiden painot olivat vast. 190 ja 200 g, tapettiin leikkaamalla niiden pää pois. Maksat poistettiin nopeasti, leikattiin hypertonisessa väliaineessa ja punnittiin, ja homogenaatti puhdistettiin fraktionoivasti linkoamalla, ja otettiin talteen mitochondrias-fraktio.
Monoamiini-oksidaasin estyminen tutkittavan yhdisteen vaikutuksesta mitattiin polarografoimalla.
Mittauskennoon lisättiin seuraavat liuokset: a) 1,1 ml 0,1 moolista fosfaattipuskuriliuosta (pH * 7,4), johon oli lisätty 0,005 moolista kaliumsyanidiliuosta.
b) 0,01 ml 0,5 moolista tutkittavan yhdisteen vesiliuosta. Tämän tuotteen lopullinen konsentraatio kennossa oli 0,00333 moolia.
c) 0,1 ml edellä valmistettua mitochondrias-suspensiota eli 12,5 mg proteiinia.
Kolme minuuttia tämän jälkeen reaktio käynnistettiin lisäämällä 0,2 ml aerotomiini-kreatiinisulfaatin 0,05 moolista fos-faattipuskuriliuosta, jolloin amiinin lopullinen konsentraatio kennossa oli 0,00666 moolia.
12 6301 5
Mitochondriaksen tiitteri laskettiin soveltamalla menetelmää, jonka Biuret on esittänyt, jolloin vertailuproteiinina käytettiin nauta-albumiinia.
Samanlaisia kokeita suoritettiin myös käyttämällä tutkittavien yhdisteiden 0,02? 0,04? 0,06? 0,08 ja 0,10 suuruisia 0,5 moo-lisia liuoksia.
Seuraavat tulokset kuvaavat monoamiinioksidaasin estymistä prosentteina keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen vaikutuksesta, verrattuna niihin estymisvaikutuksiin, jotka saavutettiin kahdella metyyliamiinijohdannaisella, joiden typpiatomin luona ei ollut substituenttia, kun näitä kahta johdannaista tutkittiin samoissa olosuhteissa.
Taulukko ml esto- 1-n-propyyli- 1,1-di-n- N-metyyli-1,1- yhdistettä n-butyyli- propyyli- di-n-propyyli- amiinihydro- n-butyyli- n-butyyliamiini- kloridia amiinihydro- hydrokloridia klor idia 0,01 22 1,5 3 0,02 25 6 1,5 0,04 33,5 11,5 3 0,06 44 11,5 0 0,08 48 14,5 0 0,10 54 14,5 3 Nämä tulokset osoittavat, että monoamiini-oksidaasin estymis-vaikutus on hyvin korostunut siinä tapauksessa, että käytetään 1-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridia, on heikko 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridia käytettäessä ja käytännöllisesti olematon siinä tapauksessa, että käytetään N-metyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridia.
13 6301 5
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 N-propargyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridin valmistus a) N-propargyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini
Keitettiin 48 tuntia palautustislausta soveltaen sfeosta, jossa oli 11,9 g (0,1 moolia) propargyylibromidia, 25 g natriumbikarbonaattia, 250 ml etanolia ja 19,7 g (0,1 moolia) 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinia. Liukenematon fraktio erotettiin suodattamalla ja etanoli haihdutettiin, minkä jälkeen jäännöstä käsiteltiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Orgaaninen faasi uutettiin eetterillä ja tislattiin kolonnissa.
Tällä tavoin saatiin 10 g N-propargyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinia vaaleankeltaisena nesteenä.
K.p. 94...96 oc, 5 nun Hg Tuotos: 51*
Soveltaen samaa menetelmää kuin edellä, mutta käyttäen sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavat yhdisteet:
yhdiste K.p. OC
N-metyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini 84 (13 mm Hg) N-metyyli-l-n-propyyli-l-isobutyyli-n- butyyliamiini 86 (12 mm Hg) N-metyy1i-1-n-propyy1i-1-i sopr opyy1i-n-butyyliamiini N-metyyli-l-n-propyyli-l-allyyli-n-butyyliamiini N-propargyyli-l-n-propyyli-l-isopropyyli- n-butyyliamiini 14 6301 5 N-propargyyli-l-isobutyyli-n-butyyliamiini N-propargyyli-l-allyyli-n-butyyliamiini N-metyyli-N-propargyyli- 1,1-di-n-propyyli-n-butyy1iamiini N-metyyli-N-propargyyli-l-n-propyyli-l-iso- propyyli-n-butyyliamiini N-metyyli-N-propargyyli-l-n-propyyli-l-iso- butyyli-n-butyyliamiini b) N-propargyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridi
Kuplimalla kuivaa kloorivetyhappokaasua täten valmistetun amiinin eetteriliuoksen läpi seostettiin haluttu hydrokloridi, joka tämän jälkeen suodatettiin ja kuivattiin. Tällä tavoin saatiin N-propargyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini-hydro-klocidi kiteinä.
Sulamispiste: 154...155 oc.
Kvantitatiivinen tuotos.
Soveltamalla edellä esitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä, valmistettiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste Sulamispiste oc N-metyyli-l,l-di-n-propyyli- n-butyyliamiini-hydrokloridi 133...134 N-metyyli-l-n-propyyli-l-iso- propyyli-n-butyyliamiini- hydrokloridi 144...145
Esimerkki 2 N-metyyli-l-n-propyyli-l-allyyli-n-butyyliamiini-fumaraatin valmistus
Liuokseen, jossa oli 2,32 g (0,02 moolia) fumaarihappoa 400 ml:ssa asetonia, lisättiin sekoittaen 3,38 g (0,02 moolia) N-metyyli-l-n-propyyli-l-allyyli-n-butyyliamiinia liuotettuna 30 ml:aan asetonia. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan, jonka 15 6301 5 jälkeen saostuneet värittömät kiteet erotettiin ja pestiin asetonilla sekä kuivattiin. Näin saatiin 5,2 g N-metyyli-l-n-propyyli-l-allyyli-n-butyyliamiini-fumaraattia.
S.p. 149 °C Tuotos 91%.
Esimerkki 3 N-metyyli-l-n-propyyli-l-isobutyyli-n-butyyliami ini-hydro-kloridin valmistus 10,4 g N-metyyli-l-isobutyyli-n-butyyliamiinia liuotettiin 150 ml:aan absoluuttista etanolia ja liuokseen lisättiin 5,6 ml konsentroitua suolahappoa, jonka jälkeen seos haihdutettiin kuiviin.
Näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin 50 ml:aan heksaania ja haluttu hydrokloridi kiteytyi kylmässä. Kiteet erotettiin liuoksesta ja kiteytettiin uudelleen isopropyyli-eetteristä. Näin saatiin 7,5 g N-metyyli-l-n-propyyli-l-isobutyyli-n-bu-tyyliamiini-hydrokloridia.
S.p. 139 °C Tuotos 61%.
Soveltaen samaa menetelmää kuin edellä, mutta käyttäen sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavat yhdisteet: N-propargyyli-l-n-propyyli-l-isobutyyli-n-butyyliemiini-hydrokloridi N-propar gyyl i-l-n-pr opyyli-1“®1lyyl i-n-butyl iami ini-hydro-kloridi
Esimerkki 4 N,N-dipropargyyli-1,1-di-n-propyyli-n-butyyliami ini-hydrokloridin valmistus a) N,N-dipropargyyli-l,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini 16 6301 5
Jatkamalla edellä esitetyssä esimerkissä 1 a) selitettyä tislausta tarkoituksella saada N,N-dipropargyyli-l,l-di-n-pro-pyyli-n-butyyliamiinia, eristettiin vastaava N,N-dipropargyy-lijohdannainen.
Tällä tavoin saatiin 3 g N,N-dipropargyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiinia värittömänä nesteenä.
K.p. 120 oc, 5 mm Hg Tuotos: 13%
Soveltaen samaa menetelmää kuin edellä, mutta käyttäen sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavat yhdisteet:
Yhdiste K.p. oc N,N-dimetyyli-l,1-di-n-propyyli-n- butyyliamiini 96...97 (15 mm Hg) N,N-dimetyyli-l-n-propyyli-l-isobutyyli-n-butyyliamiini 106...107 (17 mm Hg) N,N-dimetyyli-l-n-propyyli-l-iso- propyyli-n-butyyliamiini N,N-dimetyyli-l-allyyli-l-n-propyyli-n- butyyliamiini N,N-dipropargyyli-l-n-propyyli-l-isopropyyli-n-butyyliamiini N,N-dipropargyyli-l-n-propyyli-l-allyyli-n- butyyliamiini b) N,N-dipropargyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini- hydrokloridi
Kuplimalla kuivaa kloorivetyhappokaasua täten saadun amiinin eetteriliuoksen läpi saatettiin haluttu hydrokloridi saostumaan.
17 6301 5 Tällä tavoin valmistettiin N,N-dipropargyyli-l,l-di-n-pro-pyyli-n-butyyliamiini-hydrokloridia värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 177 oc (hajosi).
Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä vastaavia lähtöyhdisteitä, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Yhdiste Sulamispiste oc N,N-diraetyyli-l,1-di-n-propyyli-n-butyyli-amiini-hydroklor idi 228...229
Claims (5)
18 6301 5 patenttivatimukset
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI823149A FI823149A7 (fi) | 1976-06-03 | 1977-06-03 | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyylimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi. |
| FI823147A FI68218C (fi) | 1976-06-03 | 1982-09-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat |
| FI823148A FI68219C (fi) | 1976-06-03 | 1982-09-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE842528 | 1976-06-03 | ||
| BE842528 | 1976-06-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771780A7 FI771780A7 (fi) | 1977-12-04 |
| FI63015B FI63015B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63015C true FI63015C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=3861370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771780A FI63015C (fi) | 1976-06-03 | 1977-06-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6039261B2 (fi) |
| AR (4) | AR213646A1 (fi) |
| AT (1) | AT352088B (fi) |
| AU (1) | AU511705B2 (fi) |
| DK (1) | DK146063C (fi) |
| ES (2) | ES459466A1 (fi) |
| FI (1) | FI63015C (fi) |
| FR (2) | FR2374901A1 (fi) |
| GR (1) | GR61148B (fi) |
| MX (1) | MX4778E (fi) |
| NL (1) | NL7706052A (fi) |
| NO (1) | NO145337C (fi) |
| NZ (1) | NZ184161A (fi) |
| PT (1) | PT66623B (fi) |
| SE (2) | SE452317B (fi) |
| YU (1) | YU129577A (fi) |
| ZA (1) | ZA773151B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES437790A1 (es) * | 1974-05-20 | 1977-05-16 | Labaz | Procedimiento para preparar composiciones farmaceuticas y veterinarias. |
| BE842528R (fr) * | 1976-06-03 | 1976-12-03 | Derives actifs de methylamine, compositions therapeutiques les contenant ainsi que les procedes de preparation de ces derives et compositions |
-
1977
- 1977-05-14 GR GR53468A patent/GR61148B/el unknown
- 1977-05-20 NZ NZ184161A patent/NZ184161A/xx unknown
- 1977-05-24 YU YU01295/77A patent/YU129577A/xx unknown
- 1977-05-25 ZA ZA00773151A patent/ZA773151B/xx unknown
- 1977-05-27 AU AU25561/77A patent/AU511705B2/en not_active Ceased
- 1977-05-27 FR FR7716280A patent/FR2374901A1/fr active Granted
- 1977-06-02 NO NO771941A patent/NO145337C/no unknown
- 1977-06-02 SE SE7706448A patent/SE452317B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-02 NL NL7706052A patent/NL7706052A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-02 PT PT66623A patent/PT66623B/pt unknown
- 1977-06-02 DK DK244677A patent/DK146063C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-02 AR AR267925A patent/AR213646A1/es active
- 1977-06-03 MX MX775778U patent/MX4778E/es unknown
- 1977-06-03 JP JP52066217A patent/JPS6039261B2/ja not_active Expired
- 1977-06-03 FI FI771780A patent/FI63015C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 ES ES459466A patent/ES459466A1/es not_active Expired
- 1977-06-03 AT AT395877A patent/AT352088B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-03-21 FR FR7808094A patent/FR2372795A1/fr active Granted
- 1978-04-26 AR AR271896A patent/AR215175A1/es active
- 1978-04-26 AR AR271897A patent/AR215053A1/es active
- 1978-04-26 AR AR271895A patent/AR215052A1/es active
- 1978-05-31 ES ES470379A patent/ES470379A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-11-12 SE SE8206445A patent/SE452763B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Alkadi et al. | Colchicine: a review on chemical structure and clinical usage | |
| US4400394A (en) | Benzylidene derivatives | |
| Lee et al. | Antitumor agents. 4. Cytotoxicity and in vivo activity of helenalin esters and related derivatives | |
| CH639653A5 (fr) | Aminothiazoles et composition pharmaceutique les contenant. | |
| US4361583A (en) | Analgesic agent | |
| JPH02157273A (ja) | アリールアルコキシクマリン、その製造方法及びこれを含有する治療剤 | |
| EP0062596B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments | |
| EP0186252A2 (en) | Use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours | |
| FI63015C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat | |
| US3900475A (en) | Certain phenobarbital salts | |
| Porter et al. | Coenzyme Q. 139. Synthesis of new alkylamino-and alkylaminomethyl-5, 8-quinolinequinones as inhibitors of coenzyme Q and as antimalarials | |
| EP0077427A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE2909742A1 (de) | Neue derivate des phenyl-alanins, deren herstellung, sowie deren therapeutische verwendung | |
| FI68218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat | |
| FR2371428A1 (fr) | Stereo-isomeres du 1-(1'-benzyl-2'-pyrryl)-2-dibutyl sec.-amino-ethanol a activite analgesique et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4421768A (en) | Fluorinated diamino-heptene and-heptyne derivatives | |
| NO138804B (no) | Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning | |
| FR2459793A1 (fr) | Nouveaux derives de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| Parham et al. | The Reaction of Myleran with L-Cysteine Ethyl Ester1, 2 | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| CA1264322A (en) | Process for the preparation of phenyl-(3- hexamethyleneiminopropyl)-ketone | |
| RU2199537C1 (ru) | Триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2h-1,4-бензоксазинил)-2-бут еновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность | |
| Cavallini et al. | Antiviral Compounds--II. Reaction of 4-Biphenylglyoxal with p-Aminobenzoic Acid and Related Structures | |
| US3485924A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for reducing appetite in animals | |
| RU1825792C (ru) | 1-Фенил-4(5)-(2,4-дихлорбензоилоксиметил)-1,2,3-триазол, обладающий фунгицидным действием |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |