JPS6039261B2 - メチルアミン誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する薬理組成物 - Google Patents

メチルアミン誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する薬理組成物

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JPS6039261B2 JP52066217A JP6621777A JPS6039261B2 JP S6039261 B2 JPS6039261 B2 JP S6039261B2 JP 52066217 A JP52066217 A JP 52066217A JP 6621777 A JP6621777 A JP 6621777A JP S6039261 B2 JPS6039261 B2 JP S6039261B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理活性を有するメチルアミン議導体及びその
薬理的に許容される酸付加塩並びに之等誘導体及び酸付
加塩を含有する医薬組成物及び獣医学的組成物に関する
。
また本発明は上記誘導体及び酸付加塩の製造法並びに之
等を含む組成物の製造法に関する。
本発明の薬理活性を有する化合物は下記一般式〔１〕で
表わされる。上記一般式〔１〕において、Ｒは、ｎープ
ロピル基、ィソプロピル基、ィソブチル基又はアリル基
を示す。
本発明はまた上記一般式〔１〕で表わされる化合物の薬
理的に許容される酸付加塩、例えば塩酸の如き無機酸或
は譲離のカルボキシル基が飽和もしくは不飽和の脂肪族
基又は芳香族基もしくはアラルキシ基に結合した有機酸
（之等各基は更に第２のカルボキシル基を任意に有する
もの、例えばフマール等であってもよい）で処理して得
られる酸付加塩をも包含する。
上記化学的構造に起因して、式〔１〕で表わされる化合
物は、１又はそれ以上の不斉中心を有し従って光学巽性
体又はその混合物として製造される。
異性体温合物は必要に応じ適当な時期に公知の方法によ
り個々の異性体に分割できる。本発明の他の目的は、基
本的有効成分として上記一般式〔１〕で表わされるメチ
ルアミン誘導体又はその条理的に許容される酸付加塩の
少なくとも１種を含有し、更に適当な薬理担体又は賭型
剤を含む医薬組成物又は獣医組成物を提供することにあ
る。
本発明の他の目的は上記組成物の製造方法を提供するこ
とにある。
更に詳しくは、上記一般式〔１〕で表わされるメチルア
ミン誘導体及びその薬理的に許容される酸付加塩は、特
にパーキンソン氏病の治療及び神経強弛緩剤により誘発
される錐体外障害の矯正に有用な薬理特性を有する。
従って本発明はまたパーキンソン氏病の処置及び錐体外
障害の矯正方法を提供することを目的とする。
之等方法は処置すべき患者に、上記一般式〔１〕で表わ
される化合物及びその薬理的に許容される酸付加塩の少
なくとも１種の有効投与量を投与することから成る。一
日当りの投与量は、体重６０ｋ９の人に対し有効成分を
１０〜６０の９の範囲とするのが好ましい。
本発明化合物は、米国特許第３０６７１０１号明細書に
記載の一般式には包含されるが、該米国特許明細書は本
発明化合物を具体的に開示するものではなく、しかも本
発明化合物が有する前記薬理作用を示すものでもない。
また、Ｃ．Ａ５７，１５７５抽（１９６２）、Ｃ．Ａ７
５，４７３６３ｉ（１９７１）、「Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏ
ｎＣｚｅｃｈｏｓｌｏｕ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ血．」Ｖ
ｏｌ．３５，ｐ２８１０〜２８１４（１９７０）、及び
米国特許第３１６８５６７号明細書も、本発明化合物を
具体的に開示するものではない。
また、特公昭３２一５２０号公報及び特公昭３９一１５
８０８号公報には、本発明化合物に頚以する化合物が記
載されているが、これら公報も本発明化合物及びその薬
理作用を開示するものではない。
本発明の一般式〔１〕の化合物は、下記の如き方法によ
り製造される。即ち例えば重炭酸ナトリウム等のアルカ
リ剤の存在下で一般式〔式中、Ｒは一般式〔１〕の場合
と同じである。〕で表わされるアミン又はその酸付加塩
（例えば塩酸塩）を一般式ＣＨ３× 〔式中、Ｘは、塩素、臭素又は沃素原子を示す。
〕で表わされるメチルハラィドの適当量と共に加熱する
ことにより製造される。上記反応は無溶媒又はエタノー
ル等の溶媒の存在下に行なわれる。上記により一般式〔
１〕で表わされる所望化合物が収得でき、これは次いで
有機又は無機酸との反応により薬理的に許容される酸付
加塩とすることができる。一範式〔Ｄ〕の化合物に対し
、一般式〔ｍ〕のメチルハラィドは等モル量用いられる
。
窒素原子上に一個の置換基を有する一般式〔１〕の化合
物を得るに当り、上記したモル等量に用いる時に所望の
モノ置換体に加え対応するジ置換体がかなり含まれた混
合物が得られることは公知である。しかし、上記モノー
及び一置換体温合物は、公知の方法例えば之等を含む反
応混合物の分別蒸留法又は之等化合物の塩からの分別結
晶法により分離できる。また、下記に示す別法もまた本
発明に包含されるものである。即ち、一般式〔式中、Ｒ
は一般式〔１〕の場合に同じである。
〕で表わされるィソシアネートを水素化アルミニウムリ
チウムで還元することにより製造できる。
これは更に有機又は無機酸で処理して靖理的に許容され
る酸付加塩とすることができる。上記還元は不活性な無
水媒体例えばエチルエーテル中で実施される。
更に、一般式〔１〕の化合物は、一般式 〔式中、Ｒは一般式〔１〕の場合と同じである。
〕で表わされる化合物を、溶媒例えばメタノール中水素
化棚素ナトリウムで還元することによっても製造できる
。
かくして得られる化合物は次いで必要に応じ有機又は無
機酸で処理して薬理的に許容される酸付加塩とすること
ができる。一般式〔Ｄ〕及び一般式〔Ｗ〕の化合物及び
その製造法は英国特許第１４６７７３計号｝こ示される
通り公知である。
また、一般式〔Ｖ〕の化合物は、後記実施例に示す如く
、上記一般式〔Ｄ〕の化合物とホルムアルデヒドとを縮
合することにより得られる。
本発明のメチルアミン誘導体は価暦ある薬理特・性を有
し、人体及び獣用治療に有用である。特に本発明化合物
は中枢ノルアドレナリン性（ｃｅｎｔｒａｌｎｏｒａｄ
ｒｅｎｅｒｇｃ）及び中枢ドーパミン性（ｃｅｎｔｒａ
ｌｄｏｐａｍｌｎｅｒｇｉｃ）特性を有する。之等性は
、レセルピン譲発及び神経弛緩剤議発緊張病及び強梗症
に対する抑制作用として発揮される。更に神経弛緩剤に
より議発された緊張病や強榎症を完全に抑制する投与量
において、本発明の化合物は、神経弛緩剤の抗アンフェ
タミン作用に何ら影響を与えず（ラットにおいて）、ま
たその抗アポモルフィン作用に何ら影響を与えない（ド
ッグにおいて）ことが確認されている。更に本発明化合
物はいかなる投与量でもドッグに対して催吐作用を有さ
ず、またコリン作働性試薬ではない。之等薬理特性故に
本発明の一般式〔１）で表わされる化合物は総じてパー
キンソン氏病の治療及び神経弛緩剤により誘発される錐
体外障害の矯正に有用である。メチル基がトリ置換され
且つ窒素原子が置換基を有しないメチルアミンが、中枢
ノルアドレナリン性及び中枢ドーパミン性特性を有し、
パーキンソン氏病の治療及び神経弛緩剤により誘発され
る錐体外障害の矯正に用いられることは既に知られてい
る。
上記化合物は英国特許第１４６７７３少尉こ記されてい
る。同様にメチル基がジ置換され窒素原子は置換されて
いないメチルァミン例えば１一ｎ−プロピル−ｎ−プチ
ルアミンも亦抗パーキンソン氏病試薬として使用できる
性能を有することが知られている。また、特関昭５１−
４１０８号公報にも、メチル基がジー又はトリー置換さ
れ窒素原子は置換されていないメチルァミンが、抗パー
キンソン氏病治療として記載されている。しかしながら
このように窒素原子上に置換基を有しないジ置換及びト
リ置換メチルァミン誘導体は、モノアミンオキシダーゼ
に対する抑制作用を及ぼす。
臨床使用に当り、上記抑制作用は顎派、摩れん性低血圧
及び高血圧等の好ましくない副作用となって現われる。
これに対して、本発明の化合物は同一濃度において、上
記ジー及びトリ−置換メチルアミン誘導体の示す抑制作
用に比し非常に弱いモノアミンオキダーゼ抑制作用を示
すにすぎず、ある場合には上記抑制作用は完全に皆無で
ある。
本発明のメチルアミン誘導体は、ジー及びトリー置換メ
チルアミン譲導体とは異なりＮ−置換基としてメチル基
を有し、この点において上託した予期できない利点を具
備し、極めて有用なものである。
本発明の化合物はまたパーキンソン氏病治療薬として知
られるアマンタジン即ち１一アミノーアダマンタンに比
しても極めて有用である。
本発明化合物は薬理的観点からは上記ァマンタジンと嶺
以するが、本発明化合物につき行なった薬理試験の結果
、上記アマンタジンとは顕著に異なることが確認された
。
例えば本発明化合物とアマンタジンの活性を示す投与量
を対比した所、本発明化合物は、アマンタジンのそれに
比し常に毒性投与量から適当にはなれたものであった。
即ち本発明化合物の安全投与範囲はアマンタジンのそれ
に比し一層優れたものであった。現在パーキンソン氏病
の治療は、長期間を要し、又、異なる薬剤を交互に用い
る必要があるので新規なる抗パーキンソン氏病治療薬の
開発が重要視されている。
この点より本発明化合物は抗パーキンソン氏病試薬とし
て、現在この種病症の理想的治療薬が存在しないことか
ら、極めて有効なものである。
之等化合物はその遊離塩基の形態又は薬理的に許容され
る酸付加塩例えば塩酸塩又はフマル酸塩の形態で使用さ
れる。本発明化合物において見し、出だされた中枢ド−
パミン性活性を、本発明化合物につきアマンタジンと比
較して以下に示す。
之等化合物は好ましくは薬理的に許容される酸付加塩の
形態で試験された。試験された化合物は以下のものであ
る。Ｎーメチルー１，１ージーｎ−プロピルーｎーブチ
ルアミン（化合物１）Ｎ−メチル−１一ｎープロピル−
１ーイソプロピル−ｎ−ブチルアミン（化合物２）Ｎ−
メチル一１−ｎープロピルー１ーイソブチル−ｎ−ブチ
ルアミン（化合物３）Ｎ−メチル一１一ｎ−プロピル−
１−アリルーｎ−ブチルアミン（化合物４）１ レセル
ピン誘発及び神経弛緩剤誘発緊張病（ｃａはｔｏｎｉａ
）の抑制（ドーパミン性）１ レセルピン誘発緊張病の
抑制この試験を英国特許第１４６７７３ｙ号記載の方法
により行なった。
本発明化合物につき得られた結果を、アマンタジンのそ
れと共に下記第１表に示す。
結果は上記英国特許に示される０〜４の評価で示す。
第１表 ２ 神経弛緩剤誘発緊張病の抑制 この試験を英国特許第１４６７７３ｙ号記載の方法に従
い行なったｏ本発明化合物及び比較のためアマンタジン
につき得られた結果を下記第２表に示す。
表記した評価値は第１表におけるそれに同じである。
第２表 ロ 振せん（ｔｒｅｍｏｒｓ）誘発作用及びレセルピン
誘発緊張病の抑制｛１｝ ラツト（１区につき１０匹）
に供試化合物を、経口的に０．０３１ミリモル／ｋ９投
与した。
その３０分後、振せんを示すラツトの数を測定した。次
いで、次式レセルピン譲発緊張病の抑制値 振せんを示すラットの数 で表わされる比を求めた。
尚、レセルピン誘発緊張病の抑制値は、前記１に示した
如く、０〜４の評価で示されるものである。供試化合物
としては、本発明の化合物１〜４及び比較品として特関
昭５１−４１０８号公報に記載のＮ−非置換体、即ち１
，１−ジーｎープロピン−ｎーブチルアミン（化合物×
）を用いた。
結果を第３表に示す。
第３表 上記結果から、本発明化合物の方が、Ｎ一非置換の化合
物Ｘよりも、上記比及び振せんを示すラットの数におい
て、有利であることが判る。
尚、上記振せんは、運動性興奮（ｍｏｔｏｒｓｔｉｍ山
ａｔｉｏｎ）の最初の徴候であり、好ましくない副作用
であると考えられている。
即ち、このような運動性興奮は、いよいよ精神的及び肉
体的疲労を惹託する。従って、うつ病患者においては、
強度の精神的抑うつ状態が生じる。また、上記連動性興
奮は、てんかん患者にあっては発作を生じさせるため禁
忌とされている。■ 上記と同様に試験を、米国特許第
３０６７１０１号明細書に開示されているＮ，Ｎ−ジメ
チル置換体について行なった。供試化合物は、次の２つ
てある。ｏ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，１−ジ−ｎ−プロ
ピル−ｎーブチルアミン（化合物Ｙ）ｏ Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−ｎ−プロピルー１ーィソブチル−ｎ−ブチル
アミン（化合物Ｚ）結果を下記第４表に示す。
第４表 上記第４表より、Ｎ，Ｎ−ジメチル一層検体である化合
物Ｘ及びＹは、第３表の本発明の化合物１〜４に比し、
劣っていることが判る。
‘３｝ 更に、Ｎ−非置換体と本発明化合物であるＮ−
メチル置換体との比較を、下記試験によって行なった。
ラツト（一区につき１０匹）に供試化合物を０．０６２
ミリモル／ｋ９の投与量で経口投与した。投与後、振せ
んを示すラットの数（％）を、経時的に測定した。供試
化合物及び試験結果を下記第５表に示す。第５表 上記第５表より、Ｎ−非置換体に比し、本発明のＮ−メ
チル置換体は振せんを誘発する程度が低く、この点にお
いて優れていることが判る。
ｍ 急性毒性急性毒性ＬＤ５ｏをマウスにつき経口投与
により測定した。
方法は英国特許第１４６７７３少尉こ記載のものである
。本発明化合物及び比較のためアマンタジンにつき下記
の結果を得た。
第６表 アマンタジンと比較して指数墨為を測定した。
上記指数において、ＥＤ，ｏｏは、緊張病を１００％抑
制するに要する有効投与量を示す。結果を次に示す。第
７表 上記結果から本発明化合物がアマンタジンに比し安全使
用範囲の広汎なことが判る。
Ｗ モノアミンオキシダーゼの抑制の測定上記目的のた
め下記試験を行なった。
即ち体重１９０及び２００夕の二匹のラットを別々に断
頓死させる。肝臓をすばやく除去し高張媒体中で切断、
たたきつぶす。均質液を分別遠心分離により精製しミト
コンドリア分画を集める。試験された本発明化合物によ
るモノアミンオキシダーゼの抑制をポーラログラフィ−
により測定する。測定容器内に下記溶液を入れる。ａ
ｏ．１モルリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）の１．１の‘、
これにシアン化カリウム０．００５モル溶液を加える。
ｂ 供試本発明化合物の０．５モル水溶液０．０１泌、
容器内での上記液の最終濃度は０．００３３３モルであ
る。ｃ 予め調整されたミトコンドリア懸濁液の０．１
叫即ち蛋白質１２．５雌。
上記操作の３分後に、リン酸緩衝液に溶解したセロトニ
ンークレアチン硫酸塩の０．０５モル溶液０．２叫を添
加して反応を開始する。
容器内アミンの最終濃度は０．００６６６モルである。
ミトコンドリアの力価をビーレ（ＢｌＵＲＥＴ）の方法
に従い測定する。牛アルブミンは対照蛋白質として用い
られる。同様に試験を供教化合物０．５モル溶液の０．
０２、０．０４ ０．００ ０．０８及び０．１０机【
‘こつき行なう。
本発明化合物及び比較のため窒素原子上に置換基を有し
ない２種のメチルアミン誘導体につきモノァミンオキシ
ダーゼの抑制率を求めた結果を次表に示す。之等比鮫体
も亦上記と同一条件下で試験されたものである。第８表 上記表より１−ｎープロピル−ｎ−ブチルアミン塩酸塩
の場合、モノアミンオキシダーゼに対する抑制作用は顕
著であり、また１，１−ジ−ｎープロピルーｎーブチル
アミン塩酸塩の場合には弱く、更にＮ−メチル−１，１
ージーｎ−プロピル−ｎーブチルアミン塩酸塩の場合は
皆無であることが判るｏ治療的使用に当り、本発明化合
物は通常投与方法に適した投与単位の薬理的又は獣医的
組成物とされる。
該組成物は有効成分とする本発明化合物と共に薬理担体
又は賦形剤を含有する。経口投与のために組成物は例え
ば被覆又は無被覆錠剤、硬‐又は敏一ゼラチンカプセン
、懸濁液又はシロップの形態をとり得る。上記組成物は
また直腸内投与には坐薬、非経口的投与には溶液又は懸
濁液の形態をとることができる。組成物の形態の投与単
位は、経口投与用１単位当り５〜５０の９好ましくは５
〜２０雌の有効成分を、直腸内投与用１単位当り５〜１
００雌の有効成分を、また非経口的投与用１単位当り１
〜２０雌の有効成分を、夫々含有することができる。
本発明の治療用組成物は、一般式〔１〕で表わされる化
合物又はその薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも
１種と、適当な担体又は賦形剤の少なくとも１種とを組
み合せて調製される。
上記担体又は賦形剤としてはタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、乳糖、サツカロース、カルボキシメチルセル
ロース、スターチ、力オリン、レビライト、及びカカオ
バター等を例示できる。以下本発明化合物の製造例及び
適当な治療組成物例を実施例として挙げる。
実施例 １ Ｎ−メチル一１，１ージ−ｎープロピルーｎープチルア
ミン塩酸塩の製造ａ Ｎーメチル−１，１−ジーｎープ
。
ピル−ｎ−ブチルアミン水酸化アルミニウムリチウム１
．９夕（０．０５モル）を無水硫酸エーテル６０羽に懸
濁させた懸濁液０を、１，１−ジーｎープロピル−ｎ一
ブチルイソシアネート３．６６夕（０．０２モル）を乾
燥エーテル２０の【に溶かした溶液に加える。
上記添加を室温下に３０分を要して行ない、その後反応
媒体を３時間還流する。水で飽和したエーテル次いで水
で加水分タ解の後有機層を分離した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下に蒸留する。上記によりＮーメ
チルー１，１ージーｎープロピル−ｎーブチルアミン３
．２夕を無色液体状で得る。
０ 沸点 ８４００／１３側Ｈｇ 収率 ９４％ ｂ Ｎーメチルー１，１ージ−ｎープロピルーｎ−ブチ
ルアミン塩酸塩上記で得たアミンのエーテル溶液中に乾
燥塩化水素ガスを吹き込むことにより、Ｎ−メチル−１
，１ージーｎープロピル−ｎ−ブチルアミン塩酸塩を無
色結晶状で析出させる。
融点 １３３〜１３４℃ 収率 ９０％ 適当な出発原料を用い上記と同様にして下記化合物を得
る。
Ｎ−メチル一ｎ−プロピル−１−イソプロピルーｎ−ブ
チルアミン塩酸塩融点 １４４〜１４５℃（収率８０％
） 実施例 ２ Ｎ−メチル一１，１ージ−ｎ−プロピルー３ーブテン−
１−ィルアミンフマール酸塩の製造臭素と２，２−ジー
ｎ−プロピル−４ーベンテンアミドとを水酸化ナトリウ
ムの存在下に反応させて、まず１，１−ジーｎープロピ
ル−３ーブテン−１−ィルィソシアネートを製造する。
これは無色の液体であり、５肋Ｈｇ減圧下７９〜８が０
の沸点を有する。得られた１，１ージ−ｎープロピル−
３−ブテンー１−イルイソシアネートを次いで水素化ア
ルミニウムリチウムで還元して、精製することなくＮ−
メチル−１，１ージ−ｎープロピル−３−ブテン−１ー
ィルアミンを８９％の収率で得る。フマール酸２．３２
夕（０．０２モル）をアセトン４００の‘に溶解した溶
液中に、上記で得たアミン３．３８夕（０．０２モル）
をアセトン３０肌に溶解した溶液を鷹梓下に加える。
蝿拝を１時間続け析出する無色結晶を分離する。これを
ァセトンで洗浄し乾燥する。上記によりＮーメチル１，
１ージーｎープロピルー３ーブテンー１ーィルアミンフ
マール酸塩５．２夕を得る。
融点 １４９００収率 ９１％ 実施例 ３ Ｎ−メチル−１，１ージ−ｎープロピル−ｎーブチルァ
ミン塩酸塩の製造ａ Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピルー
１−イソブチル−ｎ−ブチルアミンディーンスターク型
凝縮器を付した内容１そのニロフラスコに、１一ｎープ
ロピルー１−イソブチルーｎ−ブチルアミン３０夕（０
．１７５モル）、３０％ホルモル１５０の‘及びベンゼ
ン４００の上を入れる。
混合物を５時間還流し約１００の‘の水を共沸蒸留によ
り留去する。こうして、Ｎーメチル−１−ｎ−プロピル
−１−イソブチルーｎ−ブチルアミンを得る。ベンゼン
を減圧蟹去後得られる油をメタノ−ル２５０必中に取り
出し、１０ｑ０の温度下に水素化棚素ナトリウム１３．
３夕（０．３５モル）を分割添加する。水素化物の添加
の間混合物の温度を１０午０に保ち、この温度で３０分
間燭拝する。反応媒体を１時間還流し次いでメタノール
を減圧留去する。得られた生成物に蒸留水２０物上及び
濃水酸化ナトリウム溶液１００の‘を加える。有機層を
エーテル抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテ
ルを減圧留去し、残留液をカラムを用いて蒸留する。上
記によりＮ−メチル−１一ｎープロピルー１ーィソプチ
ルーｎーブチルアミン１１夕を無色液体として得る。沸
点 ８が０／１２肋Ｈｇ 収率 ３４％ ｂ Ｎ−メチル一１一ｎープロピルー１ーイソブチルー
ｎーブチルアミン塩酸塩無水エタノール１５０私に、上
記で得たアミン１０．４夕を溶解し、得られる溶液を濃
塩酸５．６叫にて処理し蒸発乾団する。
得られた油状物をへキサン５０の‘中に取り、冷却して
所期塩酸塩結晶を得る。これを分離しィソプロピルェー
テルで再結晶する。上記によりＮーメチル−１−ｎープ
ロピルー１ーイソプロピルーｎ−ブチルアミン塩酸塩７
．５夕を得る。収率 ６１％ 融点 １３９００ 適当な出発原料を用い上記と同様にして下記化合物を得
る。
Ｎ−メチル一１，１ージーｎ−プロピルーｎ−ブチルア
ミン塩酸塩融点 １３３〜１３４ｑ○ 実施例 ４ Ｎーメチルー１，１ージ−ｎ−プロピル−ｎーブチルア
ミン塩酸塩の製造ａ Ｎ−メチル一１，１ージーｎープ
ロピル−ｎーブチルアミン臭化メチル９．５夕（０．１
モル）、重炭素ナトリウム２５夕、エタノール２５０机
上及び１，１−ジ−ｎープロピルーｎーブチルアミン１
９．７夕（０．１モル）から成る混合物を４報時間還流
する。
不溶分を炉去後エタノールを留去し、混合物を水酸化ナ
トリウムの希釈溶液で処理する。有機層をエーテル抽出
し、スピニング、バンド、カラムを用いて蒸留する。上
記によりＮ−メチル−１，１ージーｎ−プロピルーｎー
ブチルアミン８夕が無色液体として単離される。
収率 ４８％ ｂ Ｎ−メチル一１，１−ジーｎ−プロピル−ｎ−ブチ
ルアミン塩酸塩上記で得たアミンのエーテル溶液中に乾
燥塩化水素ガスを吹込むことにより、所望塩酸塩を沈殿
させ、次いで之を炉取し乾燥する上記によりＮ−メチル
−１，１−ジーｎ−プロピルーｎーブチルアミン塩酸塩
を無色結晶として得る。
収率 ９２％ 融点 １３３〜１３４００ 実施例 ５ Ｎーメチルー１，１ージ−ｎ−プロピル−ｎ−プチルア
ミン塩酸塩の製造ａ Ｎ−メチル−１，１−ジーｎープ
ロピルーｎ−ブチルアミン凝梓機と、凝縮器を付したデ
ィーンスターク装置とを備えた１〆三口フラスコ内にベ
ンゼン３００の‘、３０％ホルムアルデヒド溶液１２０
叫及び１．１ージープロピル−ｎーブチルアミン１１夕
（０．０７モル）を入れ、混合物を油浴上で加熱し、共
沸蒸留により水を除去する。
ベンゼン溶液を蒸発乾固し得られる油を蒸留する。上記
によりＮーメチレンー１，１ージーｎ−プロピル−ｎー
ブチルアミン１１夕を無色液体として得る。
沸点 ８５ｑ０／１３側Ｈｇ ｂ Ｎーメチル−１，１−ジーｎ−プロピル−ｎ−ブチ
ルアミンメタノール２５０の‘に、Ｎーメチレンー１，
１−ジーｎ−プロピルーｎーブチルアミン１６．９夕（
０．１モル）を加える。
１０つ０にて、水素化棚素ナトリウム１３．３夕（０．
３５モル）を少量ずつ添加する該水酸化棚素ナトリウム
の添加中は、上記混合物の温度を１びＣに維持する。
該混合物は、同温度で３０分間蝿拝する。次いで、反応
混合物を１時間還流し、メタノールを減圧下で留去する
。かくして得られた反応生成物に、蒸留水２００の【及
び水酸化ナトリウムの濃厚溶液１００の【を添加する。
有機層をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。エーテルを減圧下で蟹去し、残澄をカラムで蒸留
する。こうして、Ｎ−メチル−１，１−ジーｎ−プロピ
ル−ｎ−ブチルアミン７夕を無色液体として得る。収率
、４０％ ｃ Ｎーメチル−１，１−ジ−ｎープロピルーｎ−ブチ
ルアミン塩酸塩無水エタノール１５０の‘に、上記方法
により得たアミン１０．４夕を溶解し、得られる溶液を
濃塩酸５．６の‘で処理し、蒸発乾固する。
得られた油状物を、ヘキサン５０奴中に溶解させ、冷却
して所望の塩酸塩結晶を得る。これを分離し、ィソプロ
ピルェーテルで再結晶化させる。こうして、Ｎーメチル
−１，１−ジーｎ−プロピル−ｎーブチルアミン塩酸塩
９．４夕を得る。収率 ７５％ 実施例 ６ 下記成分を含む硬ーゼラチンカプセルを公知の製薬技術
に従い調製する。
成分 雌 Ｎーメチルー１，１ージ−ｎ一 １５フ。
ロピルーｎーブチルアミン塩酸塩 乳 糖 塾Ｏ ６５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブ
    チル基又はアリル基を示す。 〕で表わされるメチルアミン誘導体及びその薬理的に許
    容される酸付加塩。 ２ Ｎ−メチル−１，１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチ
    ルアミン又はその薬理的に許容される酸付加塩である特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−１−イソプロピル
    −ｎ−ブチルアミン又はその薬理的に許容される酸付加
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−１−イソプロピル
    −ｎ−ブチルアミン又はその薬理的に許容される酸付加
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−１−アリル−ｎ−
    ブチルアミン又はその薬理的に許容される酸付加塩であ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ 薬理的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である特許
    請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の化合物
    。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブ
    チル基又はアリル基を示す。 〕で表わされる化合物又はその酸化加塩と一般式ＣＨ＿
    ３Ｘ〔式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子を示
    す。 〕で表わされるメチルハライドとを、無溶媒で又は溶媒
    中で、アルカリ剤の存在下加熱し、次いで得られる反応
    生成物を必要に応じ有機酸もしくは無機酸と反応させる
    ことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ 〔式中、Ｒは上記に同じ。 〕で表わされるメチルアミン誘導体又はその薬理的に許
    容される酸付加塩の製造法。 ８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブ
    チル基又はアリル基を示す。 〕で表わされる化合物を、溶媒中、水素化硼素ナトリウ
    ムを用いて還元し、次いで得られる反応生成物を必要に
    応じ有機酸もしくは無機酸と反応させることを特徴とす
    る一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは上記に同じ。 〕で表わされるメチルアミン誘導体又はその薬理的に許
    容される酸付加塩の製造法。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブ
    チル基又はアリル基を示す。 〕で表わされるイソシアネートを、無水不活性溶媒中で
    水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、次いで必
    要に応じ得られる反応生成物を有機酸もしくは無機酸と
    反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼ 〔式中、Ｒは上記に同じ。 〕で表わされるメチルアミン誘導体又はその薬理的に許
    容される酸付加塩の製造法。 １０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブ
    チル基又はアリル基を示す。 〕で表わされるメチルアミン誘導体及びその薬理的に許
    容される酸付加塩の少なくとも１種を有効成分として含
    有することを特徴とするパーキンソン氏病治療用及び神
    経弛緩剤により誘発される錐体外障害の矯正医薬もしく
    は獣医組成物。 １１ Ｎ−メチル−１，１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブ
    チルアミン及びその薬理的に許容される酸付加塩の少く
    とも１種を有効成分として含有する特許請求の範囲第１
    ０項に記載の組成物。 １２ Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−１−イソプロピ
    ル−ｎ−ブチルアミン及びその薬理的に許容される酸付
    加塩の少なくとも１種を有効成分として含有する特許請
    求の範囲第１０項に記載の組成物。 １３ Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−１−イソブチル
    −ｎ−ブチルアミン及びその薬理的に許容される酸付加
    塩の少くとも１種を有効成分として含有する特許請求の
    範囲第１０項に記載の組成物。 １４ Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−１−アリル−ｎ
    −ブチルアミン又はその薬理的に許容される酸付加塩の
    少くとも１種を有効成分として含有する特許請求の範囲
    第１０項に記載の組成物。
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