SE452763B - Analogiforfarande for framstellning av terapeutiskt aktiva di-n-propyl-metylaminderivat - Google Patents

Description

452 763 kan ha en andra karboxylgrupp, såsom t.ex. fumarsyra.

Beroende på den kemiska strukturen har föreningarna med formeln I ett isomert centrum och kan sålunda framställas som optiska iso- merer, eller blandningar av dessa isomerer. Isomerblandningarna kan, om så önskas, vid lämpliga arbetsskeden och med metoder som är välkända för en fackman pâ området uppdelas så att man får de respektive individuella isomererna.

Såsom beskrives mera detaljerat nedan har det visat sig att metyl- aminderivaten med formeln I och de farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalterna därav har farmakologiska egenskaper som troli- gen gör dem speciellt lämpliga vid behandling av Parkinson's sjuk- dom och för att motverka extrapyramidala störningar orsakade av neuroleptika.

Följaktligen åstadkommas en metod att behandla Parkinson's sjuk- dom och att motverka extrapyramidala störningar orsakade av neuro- leptika, vilken metod innebär att man till den på så sätt sjuka patienten administrerar en effektiv dos av minst en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbsrt syraadditionssalt därav.

Den dagliga dosen är företrädesvis mellan 10 och 60 mg aktiv hu- vudbeståndsdel för en människa med vikten 60 kg.

Föreningar med formeln I kan framställas i ett lösningsmedel el- ler i frånvaro av lösningsmedel genom att ett lämpligt cyklise- ringsmedel reageras med'en alkohol med den generella formeln: n~C3H7 X CHZ- (cH2)n-cH2oH R C-NH II \ n-C3H7 vari R och n betecknar detsamma som i formel I, eller med ett syraadditionssalt av denna förening, som ger det önskade metylamin- derivatet som sedan kan reageras med någon organisk eller oorga- nisk syra till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt av derivatet. 4520765 Ringslutningsreaktionen som sker vid nämnda förfarande kan utföras: a) i frånvaro av ett lösningsmedel eller i närvaro av ett lös- ningsmedel, såsom t.ex. bensen, med hjälp av ett lämpligt agens, såsom t.ex. klorsulfonsyra, b) i ett lösningsmedel, t.ex. acetonitril eller bensen, med hjälp av ett lämpligt agens, t.ex.'trifenylfosfinbromid, och i närvaro av en organisk bas, t.ex. trietylamin, c) i ett lösningsmedel, t.ex. bensen, med hjälp av ett lämp- ligt agens, såsom t.ex. fosforsyraanhydrid.

Föreningarna med formel II kan framställas genom behandling med något lämpligt reduktionsmedel, såsom exempelvis litiumaluminium- hydrid, och i något inert och vattenfritt medium, såsom exempel- vis etyleter, av en ester med den generella formeln: n-C3H7 /// CH2-(CH2)n-COZR1 R---C~NH III n-C3H7 vari R och n har samma betydelse som i formel I ovan, och R1 betecknar en rakkedjig eller grenad alkylradikal med 1 - 4 kol- atomer, till den önskade föreningen.

I enlighet med en annan metod kan föreningarna med formel II, vari n är 0, erhållas genom att reagera etenoxid med ett metylaminderi- vat med den generella formeln: n-C3H7 R _- c-NHZ Iv n-C3H7 vari n har samma betydelse som i formel I ovan, i närvaro av någon lämplig katalysator, såsom t.ex. bortrifluorid, företrädesvis an- vänt i form av ett eterat, till att ge den önskade föreningen med formel II. Reaktionen ifråga sker vid upphettning av reagenserna, företrädesvis till en temperatur mellan 170 och 200°C.

Föreningarna med formeln III kan framställas genom att man i ett 452 763 ' lämpligt medium, t.ex. etanol, och i närvaro av ett alkaliskt agens, t.ex. natriumbikarbonat, upphettar ett metylaminderivat med ovanstående formel IV tillsammans med en lämplig mängd av en halogenerad förening med den generella formeln: Hal-CH2-(CH2)n-CO2R1 ' V vari n och R1 betecknar detsamma som ovan och Hal betecknar en klor-, brom- eller jodatom, varigenom den önskade föreningen bildas.

Föreningarna med formeln IV är alla kända föreningar vilka till- sammans med sätt för deras framställning beskrivits i den brittiska patentskriften 1 467 739» Såsom nämnt ovan har det visat sig att metylaminderivaten enligt uppfinningen har värdefulla farmakologiska egenskaper som troli- gen gör dem användbara inom humanterapin och den veterinärmedi- cinska terapin.

I synnerhet har det visat sig att föreningarna enligt uppfinning- en har centrala noradrenergiska och centrala dopaminergiska egen- skaper. Dessa sistnämnda egenskaper bevisas genom en inhibitorisk verkan på reserpininducerad och neuroleptikainducerad katatoni och katalepsi.

Dessutom har det visat sig att föreningarna enligt uppfinningen, i doser som fullständigt motverkar neuroleptikainducerad katatoni och katalepsi, ej påverkar antiamfetamineffekterna av neuroleptika på råttor och antiapomorfineffekterna därav på hundar. Vidare har föreningarna enligt uppfinningen ej i några doser emetisk verkan på hundar, och de är ej kolinolytiska medel.

Tillsammans medför dessa farmakologiska egenskaper troligen att föreningarna med formeln I med fördel kan användas vid behand- ling av Parkinson's sjukdom och för att motverka extrapyramidala störningar orsakade av neuroleptika. _ 452 763 Föreningarna enligt uppfinningen är fördelaktigare än amantadin, dvs. 1-amino-adamantan, en produkt som allmänt användes vid be- handling av Parkinson's sjukdom. Även om föreningarna enligt uppfinningen har ett farmakologiskt spektrum som mycket liknar det för amantadin, så har farmakolo- giska försök utförda med föreningarna enligt uppfinningen påvisat markanta skillnader vid jämförelse med amantadin. Exempelvis har det vid jämförelser mellan doser av föreningarna enligt uppfin- ningen och av amantadin med en viss verkningsgrad visat sig, att den ifrågavarande aktiva dosen proportionellt alltid är längre bort från den toxiska dosen då det gäller föreningarna enligt uppfinningen än då det gäller amantadin. Med andra ord, före- ningarna enligt uppfinningen ger en bredare säkerhetsmarginal än amantadin.

Sökandet efter nya medel mot Parkinson's sjukdom är av primär betydelse, eftersom behandlingen är långvarig och alternerande användning med olika produkter är nödvändig.^ Ur denna synpunkt kommer föreningarna enligt uppfinningen att utgöra ett värdefullt tillskott till de mot Parkinson's sjuk- dom användbara medlen, eftersom det för närvarande ej finns något medel som är idealiskt vid behandling av denna sjukdom, såsom förklarats ovan. " Det N,N-di-substituerade derivat enligt föreliggande uppfinning som visat sig ha de bästa egenskaperna som ett antiparkinson- medel âr: ' N,N-trimetylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin vilken förening insättes i form av fri bas eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, såsom t.ex. hydro- kloriden eller fumaratet.

Central dopaminergisk verkan av föreningarna enligt uppfinningen visas nedan för två av föreningarna enligt uppfinningen i jämfö- relse med amantadin. Föreningarna testades företrädesvis i form av ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. De var följande: 452 763 N,N-trimetylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin (förening 1) N,N-etylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin (förening 2) I. Inhibering av reserpininducerad och neuroleptikainducerad kata- toni (dopaminergiska egenskaper) 1- l“ÉïÉeÉïE9_a! EeâeEPÅninÉ“EeEaÉ EaEëÉ°Ei Försöken som gjordes i detta syfte var identiska med det som be- skrives i den brittiska patentskriften 1 467 739.

Resultaten erhållna med de ovannämnda föreningarna enligt uppfin- ningen, jämförda med amantadin framgår av nedanstående tabell I.

Resultaten anges enligt samma poängsystem, från O till 4, som förekommer i ovannämnda patentskrift.

Tabell I Administrerad dos Inhibering av reser- Förening mg/kg pininducerad katatoni 1 6 2 6 Amantadin 100 2' ÃnÉiÉešiE9_aY 2eEr21ÉPÉíÉainÉuEeEaÉ ÉaÉaÉ°Ei Försöken som gjordes i detta syfte var identiska med det som be- skrives i den brittiska patentskriften 1 467 739.

Resultaten erhållna med föreningarna enligt uppfinningen, upp- räknade här ovan, i jämförelse med amantadin framgår av nedan- stående tabell II.

Poängsystemet var detsamma som i tabell I ovan.

Tabell II Administrerad dos Inhibering av neurolepti- Förening mg/kg kainducerad katatoni 1 6 4 2 6 1 Amantadin 100 4 .Likaså bestämdes ett index v 452 763 Kompletterande försök har visat att förening 1 vid så liten dos som 3 mg/kg har ett inhiberingsindex för neuroleptikainducerad katatoni lika med 2.

II. Akut toxieitet Den akuta toxiciteten LD50 fastställdes på möss genom oral admi- nistrering under tillämpning av den metod som beskrives i den brittiska patentskriften 1 467 739. Följande resultat noterades med föreningarna enligt uppfinningen i jämförelse med amantadin: IJ_D50_i_a1/_ks 1 65 2 > 150 Amantadin 1050 _" N . . Lnso En jamforelse gjordes mellan indexet ED2o_3O för föreningarna enligt uppfinningen och motsvarande index för amantadin.

I detta index representerar ED2O_3o den effektiva dosen för att få 20-30 % inhibering av katatonin. Följande resultat noterades: Förening Index 2 > 25 Amantadin 21 Resultatet visar att föreningen enligt föreliggande uppfinning är fördelaktigare än amantadin eftersom den ger en bredare säker- hetsmarginal.

LD ED i jämförelse med amantadin. 100 Följande resultat registrerades: Förening Index 1 10,8 Amantadin 10 Resultatet visar åter att föreningen enligt uppfinningen ger en bredare säkerhetsmarginal än amantadin. 452 ie: Vid terapeutiskt bruk administreras föreningarna enligt uppfin- ningen vanligen i form av en farmaceutisk eller veterinärmedi- cinsk komposition i form av en enhetsdos lämplig för det önskade administreringssättet, varvid kompositionerna som aktiv bestånds- del har en förening enligt uppfinningen tillsammans med en farma- ceutisk bärare eller excipient därför. För oral administrering kan kompositionen ha formen av t.ex. en belagd eller.icke belagd tablett, en hård eller mjuk gelatinkapsel, en suspension eller en sirap. Alternativt kan kompositionen ha formen av supposito- rier för rektal administrering, eller av en lösning eller suspen- sion för parenteral administrering.

I form av enhetsdoser kan kompositionen innehålla från 5 till 50 mg, företrädesvis från 5 till 20 mg, av den aktiva föreningen per en- hetsdos för oral administrering, från 5 till 100 mg aktiv förening per enhetsdos för rektal administrering, eller från 1 till 20 mg aktiv förening per enhetsdos för parenteral administrering.

De terapeutiska kompositionerna enligt uppfinningen framställes genom att minst en av föreningarna med formeln I eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav kombineras med minst en lämplig bärare eller excipient därför. Exempel på lämpliga bä- rare eller excipienter är talk, magnesiumstearat, mjölksocker, sackaros, karboximetylcellulosa, stärkelse, kaolin, levilit och kakaosmör.

Följande exempel åskådliggör framställningen av föreningarna en- ligt uppfinningen.

Exempel 1. H I Framställning av N,N-etylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin a) Etyl-2-(1,1-di-n-propyl-n-butylamino)-etanoat I en 500 ml trehalsad kolv, försedd med mekanisk omrörare och ky- lare, infördes 23,6 g (0,15 mol) 1,1-di-n-propyl-n-butylamin, 16,8 g natriumbikarbonat och 300 ml etanol. Till denna blandning sattes sedan 28,4 g (0,17 mol) etylbromacetat och det hela värm- des till âterflöde 20 timmar under omröring. Därefter tillsattes 200 ml eter och fällningen som bildades frånseparerades. Lösningen 452 763 koncentrerades och den så erhållna oljan destillerades vid reduce- rat tryck.

På så sätt erhölls 22,9 g etyl-2-(1,1-di-n-propyl-n-butylamino)- etanoat.

Kokpunkt= 90-92°c vid 0,3 mm Hg Utbyte= 63 %. b) N-(2-hydroxietyl)-1,1-di-n-propyl-n-butylamin Till en suspension av 7,6 g (0,2 mol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml eter sattes 22,8 g (0,094 mol) etyl-2-(1,1-di-n-propy1-n-butyl- amino)-etanoat löst i 50 ml eter. Blandningen värmdes under åter- flöde 20 timmar och hydrolyserades sedan i kallt tillstånd genom tillsats av is. Den så erhållna fällningen filtrerades av, tvätta- des med eter och lösningsmedlet avdunstades i vakuum.

På så sätt erhölls 17,8 g N-(2-hydroxietyl)~1,1-di-n~propyl-n- -butylamin.

Utbyte: 94 % c) N-(2-hydroxietyl)-1,1-di-n-propyl-n-butylamin-hydroklorid Till en lösning av 3,75 g (0,0187 mol) av den tidigare framställda aminen i 150 ml etanol sattes 1,9 ml koncentrerad klorvätesyra.

Därefter avlägsnades lösningsmedlet i vakuum och den så erhållna oljan upptogs i 100 ml isopropyleter. Den önskade hydrokloriden, som utfälldes, frånseparerades och omkristalliserades sedan ur 150 ml etylacetat.

På så sätt erhölls 2,7 g N-(2-hydroxietyl)-1,1-di-n-propyl-n- -butylamin-hydroklorid. smä1tpunkt= 1s7°c Utbyte:60 % d) N,N-etylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin I en 250 ml trehalsad kolv innehållande 15 g (0,063 mol) N-(2- hydroxietyl)-1,1-di-n-propyl-n-butylamin-hydroklorid, framställd såsom beskrivits ovan, infördes långsamt och under omröring 15 ml nydestillerad klorsulfonsyra. Under tillsatsen observerades en 452 763 10 kraftig exoterm reaktion. Blandningen värmdes ytterligare till 80°C, och med hjälp av en vattenpump hölls ett partiellt vakuum i kolven.

Vid dessa betingelser fortsattes värmningen vid 8006 under 1 timme, och därefter värmdes blandningen vid 140°C 90 minuter vid atmos- färtryck. Den viskösa blandningen omrördes under 12 timmar med 100 ml destillerat vatten och hälldes därefter i en kolv innehål- lande 300 ml vatten och 100 ml av en natriumhydroxidlösning. Bland- ningen underkastades sedan ångdestillation och 500 ml destillat uppsamlades. Sedan 100 ml natriumhydroxidlösning tillsatts extra- herades den basiska fraktionen av destillatet med eter. Etern av- dunstades i vakuum och den återstående oljan destillerades.

På så sätt isolerades 8,7 g N,N-etylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin i form av en färglös vätska.

Kokpunkt: 1o3-1o4°c vid 18 mm ng Utbyte: 76 % På samma sätt som beskrivits ovan, men med lämpliga utgångsmaterial framställdes nedanstående föreningar: Förening N,N-etylen-1-n-propyl-1-isopropyl-n-butylamin N,N-etylen-1-n-propyl-1-isobutyl-n-butylamin N,N-etylen-1-n-propyl-1-allyl-n-butylamin Exempel 2 Framställning av N,N-etylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin a) N-(2-hydroxietyl)-1,1-di-n-propyl-n-butylamin-hydroklorid I en 50 ml kolv försedd med flera inloppsrör, mekanisk omrörare, kylare för återflöde, termometer och ett dopprör för tillförsel av kväve eller etenoxid, infördes 0,2 ml bortrifluorid i form av eteratet och 10 g 1,1-di-n-propyl-n-butylamin. Anordningen avluf- tades med hjälp av kväve, och reaktionsmediet upphettades under omröring till 160°C på ett oljebad. Därefter bubblades etenoxid kontinuerligt genom reaktionsmediet under 4 timmar, varvid man var noga med att hålla reaktionstemperaturen vid 180-200°C. Kol- ven genomblåstes med kväve innan den kyldes, och reaktionsbland- ningen surgjordes med 20 ml 36 %-ig saltsyra. Efter kylning till _ M 452 vas OOC hölls blandningen vid denna temperatur under 2 timmar, varef- ter den sugfiltrerades och torkades till konstant vikt.

På så sätt erhölls 5 g N-(2-hydroxietyl)-1,1-di-n-propyl-n-butyl- amin-hydroklorid. smä1tpunkt= 17s°c b) N,N-1,1-di-n-propyl-n-butylamin Denna förening framställdes på samma sätt som beskrivits i exempel 1 ovan.

Exemgel 3 .

Framställning av N,N-trimetylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin- -hzdroklorid a) Metyl-3-(1,1-di-n-propyl-n-butylamino)-pronanoat En lösning av 28,4 g (0,33 mol) metylakrylat i 60 ml metanol värm- des under âterflöde 48 timmar tillsammans med 47,1 9 (0,3 mol) 1,1- -di-n-propyl-n-butylamin. Sedan metanolen avlägsnats i vakuum de- stillerades den så erhållna vätskan.

På så sätt erhölls 61 g metyl-3-(1,1-di-n-propyl-n-butylamino)- propanoat.

Kokpunkt= 97-9s°c vid 0,4 mm ng Utbyte: 82 % b) N-(3-hydroxi-n-propyl)-1,1-di-n-propyl-n-butylamin I en 500 ml trehalsad kolv, försedd med mekanisk omrörare, kylare och dropptratt, infördes 3,8 g (0,17 mol) litiumaluminiumhydrid och 130 ml torr eter. Till denna blandning sattes långsamt 12,2 g (0,05 mol) metyl-3-(1,1-di-n-propy1-n-butylamino)-propanoat, fram- ställt såsom beskrivits tidigare. Reaktionsmediet värmdes under återflöde 12 timmar, varefter det hydrolyserades. Den bildade fäll- ningen tvättades med eter, etern avdunstades och den så erhållna oljan destillerades.

På så sätt uppsamlades 14,9 g N-(3-hydroxi-n-propyl)-1,1~di-n- -propyl-n-butylamin i form av en färglös vätska. 452 763 12 xokpunkt= 107-1oa°c via 0,4 mm ng Utbyte: 85 % smältpunkt för hyarokloriaen= 121-122°c c) N,N~trimetylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin I en 500 ml trehalsad kolv, försedd med mekanisk omrörare, dopp- termometer, dropptratt och ett kalciumkloridlås, infördes 10,3 g (0,07 mol) trifenylfosfin, 150 ml acetonitril och 50 ml etyleter. slananingen kyldes till o°c varefter 11,2 g (o,o7 mol) brom till- sattes droppvis och under omröring. Sedan detta utförts tillsattes först en lösning av 14 g (0,065 mol) N-(3-hydroxi-n-propyl)-1,1-di- -n-propyl-n-butylamin i 25 ml acetonitril och därefter 19,4 ml (0,14 mol) vattenfri trietylamin under det att reaktionsmediet hölls vid en temperatur av ca OOC. Blandningen fick stå 12 timmar vid rumstemperatur och den bildade fällningen frånseparerades och tvättades med eter. Till filtratet sattes 100 ml vatten och 30 ml koncentrerad saltsyra, och lösningsmedlen avdunstades i vakuum.

Fällningen filtrerades av och tvättades först med 5 %-ig saltsyra och sedan med vatten.

Från vattenlösningen, vilken gjorts alkalisk genom tillsats av natriumhydroxid, extraherades kontinuerligt den organiska frak- g tionen med metylenklorid under 48 timmar. Lösningsmedlet avlägs- nades och återstoden destillerades vid reducerat tryck.

Pâ så sätt erhölls N,N-trimetylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin i form av en färglös vätska.

Kokpunkt= 112-115°c vid 14 mm Hg Utbyte: 57 % På samma sätt som ovan, men med användning av lämpliga utgångs- material framställdes: Förening N,N-trimetylen-1-n-propyl-1~isopropy1-n-butylamin N,N-trimetylen-1-n-propyl-1-isobutyl-n-butylamin N,N-trimetylen-1-n-propyl-1-allyl-n-butylamin (f. 13 se 452 vas d) N,N-trimetylen-1,1-di-n~propyl-n-butylamin-hydroklorid En lösning av 6,9 g av den tidigare framställda aminen i torr eter behandlades med eter mättad med klorvätegas till pH-3-4. Fällning- en som separerade tvättades med eter och torkades.

Pâ så sätt erhölls N,N-trimetylen-1,1-di-n-propyl-n-butylamin- hydroklorid i form av färglösa kristaller. _ ' smä1tpunkt= 92-93°c Utbyte: 87 %

Claims (1)

1. 0 15 20 25 452 763 14 Patentkrav 'Analogiförfarande för framställning av nya di-n-propyl-metyl- aminderivat med den generella formeln n-C H 3 7\\\ n --c-N (cn2)n 1 n~C3H7 och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav, vari R betecknar n-propyl, isopropyl, isobutyl eller allyl och n är 0 eller 1, k ä n n e t e c k n a t av att ett lämpligt cykliseringsmedel reageras i ett lösningsmedel eller i frånvaro av något lösningsmedel med en alkohol med den generella formeln n-C3H7 R -- C-NH-CHZ- (GHz) n-cnzon II n-C3H7 vari R och n har samma betydelse som ovan, eller med ett syraadditionssalt av denna förening, som ger det önskade metylaminderivatet som sedan kan reageras med någon or- ganisk eller oorganisk syra till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt av derivatet. ~ li