DK146063B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af methylaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af methylaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK146063B
DK146063B DK244677AA DK244677A DK146063B DK 146063 B DK146063 B DK 146063B DK 244677A A DK244677A A DK 244677AA DK 244677 A DK244677 A DK 244677A DK 146063 B DK146063 B DK 146063B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
propyl
butylamine
compound
compounds
methyl
Prior art date
Application number
DK244677AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK146063C (da
DK244677A (da
Inventor
Charles Pigerol
Pierre Eymard
Jean-Claude Vernieres
Madeleine Broll
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK244677A publication Critical patent/DK244677A/da
Priority to DK570981A priority Critical patent/DK146156C/da
Priority to DK570881A priority patent/DK146178C/da
Priority to DK571081A priority patent/DK146180C/da
Publication of DK146063B publication Critical patent/DK146063B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146063C publication Critical patent/DK146063C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i 146063
Den foreliggende opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte methylaminderivater med den almene formel n-C3H7 Λ
R--C-N I
/ \ n-C^H^ R2 5 hvori R betyder n-propy1, isopropyl, isobutyl eller allyl, R., betyder hydrogen, methyl eller propargyl, og R2 betyder methyl eller propargyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, dog ikke N,N-dimethyl-l,l-di-n-propyl-n-butylamin, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en, for-10 bindelse med den almene formel n-C,H7 \
R-C-NHR- II
/ n-C3H7 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og betyder hydrogen, methyl eller propargyl, eller et syreadditionssalt deraf opvarmes i nærværelse af et basisk middel med en pas-15 sende mængde af et halogenid med den almene formel
R4X III
hvori R^ betyder methyl eller propargyl, og X betyder chlor, brom eller iod, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvorpå det dannede methylaminderivat med formlen I even-20 tuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt med en organisk eller uorganisk syre.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er sådanne af uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, eller af organiske syrer, i hvilke den frie carb-25 oxylgruppe er bundet til en mættet eller umættet aliphatisk gruppe, en aromatisk gruppe eller en aralkylgruppe, der eventuelt kan indeholde en anden carboxylgruppe, f.eks. fumarsyre.
2 146063
Som nærmere forklaret i det følgende har methylaminderiva-terne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte farmakologiske egenskaber, der må gøre dem særligt nyttige til behandling af Parkinsons sygdom og til 5 korrektion af ekstrapyramidale forstyrrelser, der er fremkaldt af neuroleptika.
Man kan behandle Parkinsons sygdom og korrigere ekstrapyramidale forstyrrelser fremkaldt af neuroleptika ved at administrere en virksom dosis af mindst én forbindelse med form-10 len I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til den angrebne patient.
Den daglige dosis ligger fortrinsvis mellem 10 og 60 mg aktivt stof til et menneske med en legemsvægt på ca. 60 kg.
Forbindelserne med formlen I, hvori og R2 hver for sig 15 betyder methyl, er omfattet af den i USA-patentskrift nr.
. 3.067.101 anførte almene formel, der omfatter et meget stort antal forbindelser, men de er ikke specielt nævnt i ovennævnte patentskrift, og de er således ikke kendt derfra.
20 Ved omsætning af forbindelsen II med forbindelsen III kan det basiske middel f.eks. være natriumhydrogencarbonat, og syreadditionssaltet af udgangsforbindelsen er f.eks. hydro-chloridet. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethanol.
Når man ønsker at opnå en forbindelse med formlen I med to 25 ens substituenter på nitrogenatomet, omsættes den tilsvarende forbindelse med formlen II, dvs. en forbindelse med formlen II, hvori R har den ønskede betydning, og R^ betyder hydrogen, i overensstemmelse med kendte kemiske fremgangsmåder således, at to molækvivalenter af halogenidet 30 med formlen III reagerer med ét molækvivalent af forbindelsen II.
3 146063 Når man derimod ønsker at opnå en forbindelse med formlen I med et hydrogenatom på nitrogenatomet, omsættes den tilsvarende forbindelse med formlen II, dvs, en forbindelse med formlen II, hvori R har den ønskede betydning, og R^ 5 betyder hydrogen, således at ét molækvivalent af halogenidet med formlen III reagerer med ét molækvivalent af forbindelsen med formlen II.
Det er kendt, at man ved fremstilling af en forbindelse med 10 formlen I, som er monosubstitueret ved nitrogenatomet, får en blanding, der udover den ønskede monosubstituerede forbindelse indeholder en vis mængde af en tilsvarende ved nitrogenatomet disubstitueret forbindelse med formlen I, selv om man anvender de ovenfor angivne molækvivalenter.
15 Tilsvarende dannes en vis mængde af den ved nitrogenatomet monosubstituerede forbindelse, når man fremstiller den tilsvarende disubstituerede forbindelse.
Sådanne blandinger af mono- og disubstituerede derivater kan adskilles efter kendt teknik, f.eks. ved fraktioneret 20 destillation af reaktionsblandingen eller ved fraktioneret krystallisation af deres salte.
Blandt forbindelserne med formlen II er sådanne, hvori R^ betyder hydrogen, kendte forbindelser, der tillige med en fremgangsmåde til deres fremstilling er beskrevet i britisk 25 patentskrift nr. 1.467.739.
De øvrige forbindelser med formlen II, nemlig sådanne, hvori R3 betyder methyl eller propargyl, falder ind under forbindelserne med formlen I, hvis fremstilling er beskrevet ovenfor.
30 Som tidligere anført har de omhandlede methylaminderivater værdifulde farmakologiske egenskaber, der gør dem nyttige i human- og veterinærterapien.
4 146063
Især har de omhandlede forbindelser central-noradrenerge og central-dopaminerge egenskaber. Disse sidste egenskaber viser sig ved en inhiberende virkning på reserpin-induceret og neuroleptisk induceret katatoni og katalepsi.
5 I doser, der fuldstændigt Undertrykker neuroleptisk induceret katatoni og katalepsi, påvirker de omhandlede forbindelser endvidere ikke neuroleptikas antiamphetamin-virk-ning på rotter og anti-apomorphin-virkning på hunde. Uanset dosisstørrelse har omhandlede forbindelser endvidere 10 ikke emetisk virkning på hunde, og de er ikke cholinolyti-ske midler.
Disse farmakologiske egenskaber taget under ét gør forbindelserne med formlen I nyttige til behandlingen af Parkinsons sygdom samt til korrigering af ekstrapyramidale for-15 styrrelser fremkaldt af neuroleptika.
Sådanne forbindelser, der er trisubstitueret på methylamin-delen, men usubstitueret på nitrogenatomet, er allerede kendte for at udvise central-noradrenerge og central-dopaminerge egenskaber, der gør dem nyttige til behandlingen af 20 Parkinsons sygdom og til korrigering af ekstrapyramidale forstyrrelser fremkaldt af neuroleptika.
Disse forbindelser er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.467.739.
Det har endvidere vist sig, at forbindelser, der er disub-25 stitueret på methylamindelen men usubstitueret på nitrogenatomet, såsom 1-n-propyl-n-butylamin, også har de nødvendige egenskaber til at blive anvendt som anti-Parkinsonske midler.
Imidlertid har de disubstituerede og trisubstituerede 30 methylaminderivater, der ikke er substitueret på nitrogenatomet, inhiberende virkning på monoaminoxidase i varierende grad.
5 146063 I klinisk anvendelse viser denne inhiberende virkning sig ved uønskede bivirkninger, såsom tachycardi, paroxystisk hypotension og hypertension.
Det har imidlertid overraskende vist sig, at de omhandlede 5 forbindelser har en meget svagere eller slet ingen inhiberende virkning på monoaminoxidase end de ovennævnte kendte di- og trisubstituerede methylaminderivater i samme koncentration.
Denne fuldstændigt uventede fordel ved de omhandlede N-sub-10 stituerede methylaminderivater i forhold til de kendte di-og trisubstituerede methylaminderivater, der ikke er substitueret på nitrogenatomet, bibringer de omhandlede forbindelser større nytteværdi end de på nitrogenatomet usub-stituerede derivater.
15 De omhandlede forbindelser er også mere fordelagtige end amantadin, dvs. 1-amino-adamantan, der er en forbindelse, som anvendes i udstrakt grad til behandling af Parkinsons sygdom.
Selv om det farmakologiske spektrum af de omhandlede forbin-20 delser er meget lig spektret af amantadin, har farmakologiske forsøg udført med de omhandlede forbindelser og amantadin vist udprægede forskelle. Ved sammenligning af doserne af de omhandlede forbindelser og af amantadin for en bestemt virkningsgrad har det f.eks. vist sig, at den virk-25 somme dosis altid er forholdsmæssigt fjernere fra den toksiske dosis ved de omhandlede forbindelser end ved amantadin. Med andre ord er sikkerhedsmargenen for de omhandlede forbindelser større end for amantadin.
Udviklingen af nye anti-Parkinsonske midler er yderst vig-30 tig, da behandlingen er af lang varighed, og skiftende anvendelse af forskellige produkter er nødvendig.
Ud fra dette synspunkt er de omhandlede forbindelser værdifulde suppleringer til udvalget af de til rådighed stående 6 146063 anti-Parkinsonske midler, idet der for øjeblikket ikke findes noget ideelt middel til behandling af denne sygdom, som forklaret ovenfor.
De omhandlede N-substituerede og Ν,Ν-disubstituerede deriva-5 ter, der har vist de mest værdifulde egenskaber som anti-Parkinsonske midler, er N-methyl-1,1-di-n-propyl-n-butyl-amin i form af den frie base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt , såsom hydrochloridet eller fumaratet, og N,N-dimethyl-l,l-di-n-propyl-n-butylamin 10 i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, f.eks. hydrochloridet.
De omhandlede forbindelsers central-dopaminerge virkning er for nogle af disse forbindelser anført nedenfor sammen med virkningen af amantadin. Forbindelserne blev undersøgt i 15 form af hydrochloriderne. Det var hydrochloriderne af følgende forbindelser.
N-methyl-1,1-di-n-propyl-n-butylamin (forbindelse 1) Ν,Ν-dimethyl-1,1-di-n-propyl-n-butylamin (forbindelse 2) N-methyl-l-n-propyl-l-isopropyl-n-butylamin (forbindelse 3) 20 N-methyl-l-n-propyl-l-isobutyl-n-butylamin (forbindelse 4) N-methyl-l-n-propyl-l-allyl-n-butylamin (forbindelse 5) N-propargy 1-1 > 1-di-n-p'ropyl-n-butylamin (forbindelse 6) N,N-dimethyl-l-n-propyl-l-isobutyl-n-butylamin (forbindelse 7) N,N-dipropårgyl-l,1-di-n-propyl-n-butylamin (forbindelse 8).
25 I de følgende forsøg refererer forbindelsens nummer til hydrochloridet.
I. Inhibering af reserpin-induceret og neuroleptisk indu- ceret katatoni (dopaminerge egenskaber)_ 1. Inhibering af reserpin-induceret katatoni.
Det til undersøgelsen anvendte forsøg svarer til forsøget beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.467.739.
148063 7
De med de ovenfor anførte omhandlede forbindelser og aman-tadin opnåede resultater er anført nedenfor i tabel I. Resultaterne er udtrykt efter samme pointsystem, fra 0 til 4, som angivet i ovennævnte britiske patentskrift.
5 Tabel I
Forbin- Administreret Inhibering af reserpininduceret delse dosis i mq/kg katatoni:_ 16 4 2 6 4 10 3 6 4 4 6,5 3 5 5 2 6 6 1 7 6,5 3 15 8 15 2
Amantadin 100 4 2. Inhibering af neuroleptisk induceret katatoni.
Det til denne undersøgelse anvendte forsøg svarer til forsø-20 get beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.467.739.
De med de ovenfor anførte forbindelser samt med amantadin opnåede resultater er anført i den følgende tabel II.
Pointsystemet er det samme som anvendt ovenfor i tabel I.
Tabel II
25 Forbin- Administreret Inhibering af neuroleptisk delse_dosis i mg/kg induceret katatoni_ 16 3 2 6 4 3 6 3 30 4 6,5 4 5 5 2 6 6 4 7 6,5 2
Amantadin_100_4_ 8 146063
Supplerende forsøg har vist, at forbindelse 2 i en dosis så lav som 3 mg/kg har et inhiberingsindeks for neuroleptisk induceret katatoni på 2.
II. Akut toksicitet.
5 Den akutte toksicitet LD^q bestemtes på mus ad oral vej ved anvendelse af samme metode som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.467.739. Følgende resultater blev opnået med de omhandlede forbindelser og amantadin:
Forbindelse LD50 * m9/kg 10 1 100 .
3 >150 5 170 6 >150 7 110 15 8 >150
Amantadin 1050
Man sammenlignede indekset LD50/ED20_3Q for de omhandlede forbindelser med det tilsvarende indeks for amantadin.
I dette indeks betyder ED20-30 ^en e^^e^t;*-ve dosis til opnå-20 else af 20 til 30%'s inhibering af katatoni (udtrykt ved den første værdi i tabel I og II). Følgende resultat fandtes:
Forbindelse Indeks 6 >25
Amantadin 21 25 Dette resultat viser, at den omhandlede forbindelse er mere fordelagtig end amantadin, fordi den har en større sikkerhedsmargen.
Ligeledes blev indekset LD^q/ED^qq bestemt for de omhandlede forbindelser og amantadin.
30 Der blev opnået følgende resultater: 9 146063
Forbindelse Indeks 1 16,5 3 >25
Amantadin 10 5 Disse resultater viser igen, at de omhandlede forbindelser har en større sikkerhedsmargen end amantadin.
III. Bestemmelse af inhiberingen af monoaminoxidase.
Til denne undersøgelse udførtes følgende forsøg:
To rotter på henholdsvis 190 og 200 g blev aflivet ved hals-10 hugning. Leveren blev fjernet hurtigt og blev skåret i hyper-tonisk medium og banket. Homogenisatet blev renset ved fraktionscentrifugering og mitochondrias-fraktionen opsamlet.
Den undersøgte forbindelses inhibering af monooxidase måltes ved polarografi.
15 I en målecelle kom man følgende opløsninger: a) 1,1 ml af en 0,1 molær phosphatpufferopløsning (pH 7,4), til hvilken var sat en 0,005 molær opløsning af kaliumcyanid, b) 0,01 ml af en 0,5 molær vandig opløsning af den undersøgte forbindelse (slutkoncentrationen af produktet i cel- 20 len: 0,00333 molær) og c) 0,1 ml af den tidligere fremstillede mitochondrias-suspension, dvs. 12,5 mg protein.
Tre minutter efter denne arbejdsgang startedes omsætningen ved tilsætning af 0,2 ml af en 0,05 molær opløsning af 25 serotonin-kreatinsulfat i phosphatpufferopløsning, således at slutkoncentrationen af amin i cellen var 0,00666 molær.
Titer i mitochondrias beregnedes ifølge biuretmetoden, idet oksealbumin anvendtes som proteinreference.
Lignende forsøg udførtes også med 0,02, 0,04, 0,06, 0,08 30 og 0,10 ml af den 0,5 molære opløsning af den undersøgte forbindelse.
ίο 148063
De følgende resultater viser den procentuelle inhibering af monoaminoxidase af en omhandlet forbindelse i sammenligning med inhiberingsvirkningen af to methylaminderivater, der er usubstitueret på nitrogenatomet- De to derivater under-5 søgtes under samme betingelser som den omhandlede forbindelse:
Inhibitor 1-n-propyl- 1,1-di-n-propyl- N-methyl-1,1-di-n-n-butylamin, n-butylamin, propyl-n-butylamin, hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid 0,01 22 1,5 3 10 0,02 25 6 1,5 0,04 35,5 11,5 3 0,06 44 11,5 0 0,08 48 14,5 0 0,10 54 14,5 3 15 Disse resultater viser, at den inhiberende virkning på monoaminoxidase er særdeles udtalt ved 1-n-propyl-n-butylamin, hydrochlorid, svag ved 1,1-di-n-propyl-n-butylamin, hydrochlorid og praktisk taget nul ved N-methyl-1,1-di-n-propyl-n-butylamin, hydrochlorid.
20 Ved den terapeutiske anvendelse af de omhandlede forbindelser administreres de normalt i form af et farmaceutisk eller veterinært præparat i en dosisenhedsform, der svarer til den anvendte administrationsform, og som indeholder en omhandlet forbindelse som virksom bestanddel sammen med en 25 farmaceutisk bærer eller ekscipient derfor. Ved oral administration kan præparatet foreligge i form af f.eks. en overtrukket eller uovertrukket tablet, en hård eller blød gelatinekapsel, en suspension eller en sirup. Præparatet kan alternativt foreligge som et suppositorie til rektal 30 administration eller en opløsning eller suspension til parenteral administration.
Præparatet i dosisenhedsform kan indeholde fra .5 til 50 mg, fortrinsvis fra 5 til 20 mg, af den virksomme bestanddel pr. dosisenhed ved oral administration, fra 5 til 100 mg 35 virksom bestanddel pr. dosisenhed ved rektal administration 146063 11 eller fra 1 til 20 mg virksom bestanddel pr. dosisenhed ved parenteral administration.
De terapeutiske præparater fremstilles ved at bringe mindst én af forbindelserne med formlen I eller et farmaceutisk 5 acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med mindst én egnet bærer eller ekscipient deraf. Eksempler på egnede bærere eller ekscipienter er talkum, magnesiumstearat, mælkesukker, saccharose, carboxymethylcellulose, stivelser, kaolin, levilit og kakaosmør.
10 De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt fremstillingen af egnede terapeutiske præparater.
Eksempel 1
Fremstilling af N-propargy1-1,1-di-n-propyl-n-butylamin, 15 hydrochlorid_ a) N-Propargyl-1,1-di-n-propyl-n-butylamin.
En blanding af 11,9 g (0,1 mol) propargylbromid, 25 g natriumhydrogencarbonat, 250 ml ethanol og 19,7 g (0,1 mol) 1,1-di-n-propyl-n-butylamin tilbagesvales i 48 timet. Efter 20 frafiltrering af den uopløselige del og afdampning af etha-nolet behandles blandingen med en fortyndet natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase ekstraheres med ether og destilleres under anvendelse af en søjle med roterende bånd.
På denne måde isolerer man 10 g N-propargyl-l,l-di-n-25 propyl-n-butylamin i form af en bleggul væske. Kp. 94-96°C under 5 mm Hg. Udbytte 51%.
Under anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor, med med andre udgangsmaterialer, fremstilles følgende forbindelser:
30 Forbindelse Kp. °C
N-Methyl-1,1-di-n-propyl-n-butylamin 84 (13 mm Hg) N-Methyl-l-n-propyl-l-isobutyl-n- 86 butylamin (12 mm Hg) 12 146063 b) N-Propargyl-l,l-di-n-propyl-n-butylamin, hydrochlorid.
Ved at boble tør gasformig hydrogenchlorid gennem en ethe-risk opløsning af den opnåede amin udfældes det ønskede hydrochlorid, der derefter frafiltreres og tørres.
5 på denne måde får man N-propargyl-1,1-di-n-propyl-n-butyl-amin, hydrochlorid i form af krystaller. Smp. 154-155°C. Kvantitativt udbytte.
Efter den samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor, men under anvendelse af andre udgangsforbindelser, fremstilles 10 følgende forbindelser: N-Methyl-1,1-di-n-propyl-n-butylamin, hydrochlorid. Smp. 133-134°C.
N-Methyl-l-n-propyl-l-isopropyl-n-butylamin, hydrochlorid.
Smp. 144—145°C.
15 Eksempel 2
Fremstilling af N-methyl-l-n-propyl-l-allyl-n-butylamin, fumarat_
Til en opløsning af 2,32 g (0,02 mol) fumarsyre i 400 ml acetone sættes under omrøring 3,38 g (0,02 mol) N-methyl-20 1-n-propyl-l-allyl-n-butylamin, der er fremstilllet under anvendelse af den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde, opløst i 30 ml acetone.
Omrøringen fortsættes i en time, hvorefter de udskilte farveløse krystaller isolerés. Krystallerne vaskes med acetone 25 og tørres.
På denne måde fremstilles 5,2 g N-methyl-l-n-propyl-l-allyl-n-butylamin, fumarat med smp. 149°C i et udbytte på 91%.
Eksempel 3.
Fremstilling af N-methy1-1-n-propyl-l-isobutyl-n-butylamin, 30 hydrochlorid.
I 150 ml absolut ethanol opløses 10,4 g N-methyl-l-n-propyl- 13 146063 1-isobutyl-n-butylamin, der er fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde, og til den dannede opløsning sættes 5,6 ml koncentreret saltsyre, hvorpå opløsningen inddampes til tørhed.
5 Den fremkomne olie optages i 50 ml hexan, og det ønskede hydro-chlorid krystalliserer ved afkøling. Hydrochloridet isoleres og omkrystalliseres fra isopropylether. På denne måde fås 7,5 g N-methyl-l-n-propyl-l-isobutyl-n-butylamin, hydrochlorid i et udbytte på 61%. Smp. 139°C.
10 Eksempel 4.
Fremstilling af N,N-dipropargyl-l,l-di-n-propyl-n—butylamin, hydrochlorid a) N,N-Dipropargyl-l,l-di-n-propyl-n-butylamin.
Ved at fortsætte den i eksempel la) til opnåelse af N-propar-15 gyl-l,l-di-n-propyl-n-butylamin gennemførte destillation isoleres det tilsvarende Ν,Ν-dipropargylderivat.
På denne måde får man 3 g N,N-dipropargyl-l,l-di-n-propyl-n-butylamin i form af en farveløs væske. Kp. 120°C under 5 mm Hg. Udbytte 13%.
20 Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra tilsvarende udgangsmaterialer følgende forbindelse:
Forbindelse Kp. °C
N,N-Dimethyl-l-n-propyl-l-isobutyl-n- 25 butylamin 106-107 (17 mm Hg) b) N,N-Dipropargyl-l,l-di-n-propyl-n-butylamin, hydrochlorid.
Ved at boble tørt gasformigt hydrogenchlorid gennem en etherisk opløsning af N,N-dipropargyl-l,1-di-n-propyl-n-butylamin udfældes det ønskede hydrochlorid.

Claims (2)

146063 På denne måde får man N,N-dipropargyl-l,l-di-n-propyl-n-. butylamin, hydrochlorid i form af farveløse krystaller, smp. 177°C (sønderdeling). Efter samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor, men under 5 anvendelse af tilsvarende udgangsforbindelser, fremstilles følgende forbindelse: N,N-Dimethyl-1,1-di-n-propyl-n-butylamin, hydrochlorid. Smp. 228-229°C. PATENTKRAV.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af methylamin- derivater med den almene formel n-C,H_ -R, 3 7\ / 1 R'- C-N I / \ n-CgH^ R2 hvori R betyder n-propyl, isopropyl, isobutyl eller allyl, R^ betyder hydrogen, methyl eller propargyl, og R2 betyder 15 metyl eller propargyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, dog ikke N,N-dimethyl-l,1-di-n-propyl-n-butylamin, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel n-C^H^ \ R- C-NHR, II n-C3H7 20 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og Rg betyder hydrogen, methyl eller propargyl, eller et syreadditionssalt deraf opvarmes i nærværelse af et basisk middel med en passende mængde af et halogenid med den almene formel R.X III 4
DK244677A 1976-06-03 1977-06-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af methylaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK146063C (da)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK570981A DK146156C (da) 1976-06-03 1981-12-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af methylaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK570881A DK146178C (da) 1976-06-03 1981-12-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af methylaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK571081A DK146180C (da) 1976-06-03 1981-12-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af methylaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE842528 1976-06-03
BE842528 1976-06-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK244677A DK244677A (da) 1977-12-04
DK146063B true DK146063B (da) 1983-06-20
DK146063C DK146063C (da) 1983-11-14

Family

ID=3861370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK244677A DK146063C (da) 1976-06-03 1977-06-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af methylaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS6039261B2 (da)
AR (4) AR213646A1 (da)
AT (1) AT352088B (da)
AU (1) AU511705B2 (da)
DK (1) DK146063C (da)
ES (2) ES459466A1 (da)
FI (1) FI63015C (da)
FR (2) FR2374901A1 (da)
GR (1) GR61148B (da)
MX (1) MX4778E (da)
NL (1) NL7706052A (da)
NO (1) NO145337C (da)
NZ (1) NZ184161A (da)
PT (1) PT66623B (da)
SE (2) SE452317B (da)
YU (1) YU129577A (da)
ZA (1) ZA773151B (da)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE815273A (fr) * 1974-05-20 1974-11-20 Derives actifs de methylamine
BE842528R (fr) * 1976-06-03 1976-12-03 Derives actifs de methylamine, compositions therapeutiques les contenant ainsi que les procedes de preparation de ces derives et compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU2556177A (en) 1978-11-30
NL7706052A (nl) 1977-12-06
NO145337C (no) 1982-03-03
JPS6039261B2 (ja) 1985-09-05
FI63015C (fi) 1983-04-11
FR2372795B1 (da) 1983-08-12
NO771941L (no) 1977-12-06
ES459466A1 (es) 1978-08-16
PT66623A (en) 1977-07-01
FR2372795A1 (fr) 1978-06-30
FR2374901A1 (fr) 1978-07-21
NZ184161A (en) 1980-10-08
SE452317B (sv) 1987-11-23
SE8206445L (sv) 1982-11-12
AR215053A1 (es) 1979-08-31
GR61148B (en) 1978-09-27
JPS52148006A (en) 1977-12-08
FI63015B (fi) 1982-12-31
YU129577A (en) 1983-01-21
ZA773151B (en) 1978-04-26
ATA395877A (de) 1979-02-15
AU511705B2 (en) 1980-09-04
ES470379A1 (es) 1979-10-16
AR215052A1 (es) 1979-08-31
AR213646A1 (es) 1979-02-28
PT66623B (en) 1978-11-07
AR215175A1 (es) 1979-09-14
SE452763B (sv) 1987-12-14
SE8206445D0 (sv) 1982-11-12
DK146063C (da) 1983-11-14
FR2374901B1 (da) 1981-04-17
SE7706448L (sv) 1977-12-04
NO145337B (no) 1981-11-23
FI771780A (da) 1977-12-04
DK244677A (da) 1977-12-04
MX4778E (es) 1982-09-15
AT352088B (de) 1979-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4122193A (en) Drugs or medicines for influencing the central nervous system
CS227019B2 (en) Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
US2368006A (en) Heterocyclic tertiary amines
JPH02157273A (ja) アリールアルコキシクマリン、その製造方法及びこれを含有する治療剤
NO128869B (da)
Thomas et al. Synthesis of acylguanidine analogs: inhibitors of ADP-induced platelet aggregation
PT99368A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperazina
RU2193554C2 (ru) Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас
US2918401A (en) Treatment of nematodes with quaternary ammonium compounds
DK146063B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af methylaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0015418B1 (en) Process for the separation of the two optical isomers of 1-(o-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol, optical isomers obtained thereby and pharmaceutical compositions of the levorotatory antipode thereof
Belleau Mechanism of Drug Action at Receptor Surfaces--III. Chemical Reactivity and Conformation of Spiro-Ethylenimmonium Ions in Relation to Adrenergic Blocking Activity
CA1076482A (en) Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions
Pyman CCCXCVII.—The tautomerism of amidines. Part III. The alkylation of open-chain amidines (continued)
US2625567A (en) 1-benzyloxy-2-alkylaminoindanes
US3910871A (en) Novel glycylglycine amides
CA1055044A (en) Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity
CA1048549A (en) Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof
Field et al. Organic Disulfides and Related Substances. XXIV. Unsymmetrical n-Decylaminoethyl Disulfides as Antiradiation Drugs
HU176675B (en) Process for preparing substituted sulphoximides and pharmaceutical nreparations containing such active material
US3022308A (en) Decahydrobenzopyridine quaternaries
FI68218C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat
US3175945A (en) Antihypertensive quaternary ammonium salts of 1:2:3:4-tetrahydroisoquinoline
NO137501B (no) Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed