FI68219B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylaminderivat - Google Patents

Description

1 68219

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyylimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva di-n-propylmetylarainderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyyli-metyyliamiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaan valmistettavien terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden yleinen kaava on seuraava:

n-C H„ CH

3 \ / 3 S—°-N ^ (I) n-C H? ' CH3 jossa kaavassa R tarkoittaa n-propyyliä, isopropyyliä, isobu-tyyliä tai allyyliä.

Keksinnön mukaan valmistetaan myös kaavan (1) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, esim. epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa saadut happoadditiosuolat, tai orgaanisen hapon kanssa saadut suolat, jonka hapon vapaa karboksyyli on liittynyt tyydyttyneeseen tai tyydyttämättömään alifaattiseen radikaaliin, tai aromaattiseen tai aralkyyliradikaaliin, joka mahdollisesti voi sisältää toisen karboksyyliryhmän, esim. fumaarihapporyhmän.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on, riippuen niiden kemiallisesta rakenteesta, yksi tai useampia isomeerisiä keskuksia, joten niitä voidaan valmistaa optisina isomeereinä tai tällaisten isomeerien seoksina. Häiden isomeerien seokset voidaan haluttaessa jakaa vastaaviin erillisiin isomeereihin 2 68219 soveltamalla sopivissa vaiheissa tämän alan tekniikasta ennestään tunnettuja menetelmiä.

Kuten seuraavassa lähemmin selitetään, on kaavan (I) mukaisilla metyyliamiinijohdannaisilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla todettu olevan farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan erikoisen menestyksellisesti käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä, ja neuroleptisten lääkkeiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan siten, että lämmitetään palautusjäähdyttäen metyyliammiini-johdannaista, jonka yleinen kaava on -C3H7 x B-C-NH (II) / “-C3H7 tai sen happoadditiosuolaa, esimerkiksi hydrokloridia, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, formaldehydin ja muurahaishapon läsnäollessa jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, joka sitten voidaan saattaa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan aikaansaamiseksi.

Kaikki kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on valmistusmenetelmineen selitetty GB-patentissa nro 1.467.739.

Kuten edellä mainittiin, on havaittu, että keksinnön mukaan valmistetuilla metyyliamiinijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten lääkinnässä.

3 68219

Erikoisesti on todettu, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on noradrenergisiä ja keskeisesti dopaminergisiä ominaisuuksia. Nämä viimeksi mainitut ominaisuudet osoittautuvat niiden estävästä vaikutuksesta katatoniaan ja katalep-siaan, jotka on aiheutettu reserpiinillä ja neuroleptisillä aineilla.

Edelleen on sellaisia annoksia käytettäessä, jotka täydellisesti tukahduttavat neuroleptisten aineiden aiheuttaman kata-tonian ja katalepsian, havaittu, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet eivät vaikuta rotassa neuroleptisten aineiden anti-amfetami inisi in vaikutuksiin eivätkä koirassa anti-apo-morfiinisiin vaikutuksiin. Näillä uusilla yhdisteillä ei myöskään ole oksennusta aiheuttavaa vaikutusta koirassa millään annoksella, eivätkä ne ole kolinolyyttisiä aineita.

Näiden farmakologisten omineisuuksiensa ansiosta kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan menestyksellisesti käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä samoin kuin neuroleptisten aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa. Tällöin potilaalle annostetaan tehokas annos ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. 60 kg painavalle ihmiselle annostetuna tehokas annos on sopivasti n. 10...60 mg vaikuttavaa ainetta.

On ennestään tunnettua, että sellaisilla yhdisteillä, joiden metyyliamiiniosa on trisubstituoitu, mutta typpiatomin luona ei ole substituoitu, on keskeisiä noradrenergisiä ja keskeisiä dopaminergisiä ominaisuuksia, joita voidaan käyttää Parkinsonin taudin käsittelyssä ja neuroleptisten aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa.

Nämä yhdisteet on selitetty em. GB-patentissa nro 1.467.739.

Samoin on todettu, että.niillä yhdisteillä, joiden metyyliamiiniosa on disubstituoitu, mutta typpiatomin yhteydessä ei ole substituenttia, kuten 1-n-propyyli-n-butyliami inilla, on 4 68219 myös tarvittavat ominaisuudet Parkinsonin taudin lääkkeenä käytettäväksi.

Metyyliamiinin niillä disubstituoiduilla ja trisubstituoiduil-la johdannaisilla, joiden typpiatomin luona ei ole substitu-enttia, on kuitenkin vaihtelevin määrin estävä vaikutus mono-ami ini-oksIdaasi in.

Kliinisessä käytössä tämä estävä vaikutus havaitaan haitallisten sivuvaikutusten, kuten sydämen iskutaajuuden, peroksysmi-sen aliverenpaineen ja 1iikaverenpaineen muodossa.

On kuitenkin hyvin yllätyksellisesti todettu, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet samoina konsentraatioina käytettyinä kohdistavat monoamiinioksidaasiin estävän vaikutuksen, joka on paljon heikompi kuin edellä mainittujen metyyliamiinin di- ja trisubstituoitujen johdannaisten estävä vaikutus, ja eräissä takauksissa keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään estävää vaikutusta.

Keksinnön mukaan valmistettujen metyyliamiinin N-substituoitu-jen johdannaisten tämän täysin yllätyksellisen edun ansiosta, verrattuna metyyliamiinin N-substituoimattomiin di- ja tri-substituoituihin johdannaisiin ovat nämä uudet yhdisteet edullisempia kuin mainitut johdannaiset, joiden typpiatomin luona ei ole substituenttia.

Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat myös edullisempia kuin amantadiini, toisin sanoen 1-amino-adamantaani, jota yhdistettä laajalti käytetään Parkinsonin taudin käsittelyssä.

Vaikka keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden farmakologinen spektri on hyvin samankaltainen kuin amantadiinin spektri, ovat uusilla yhdisteillä suoritetut farmakologiset kokeet osoittaneet huomattavia eroja amantadiiniin verrattuna. Niinpä verrattaessa keskenään kaavan I mukaisten yhdisteiden ja amantadiinin annoksia, joilla on tietty vaikutus, on havaittu, 5 68219 että kaavarr I mukaisten yhdisteiden tapauksessa on kulloinkin tarvittava tehollinen annos aina suhteellisesti etäämpänä myrkyllisistä annoksista kuin amantadiinia käytettäessä. Toisin sanoen on keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä laajempi turvallisuusalue kuin amantadiinilla.

On erittäin tärkeää yrittää keksiä uusia Parkinsonin taudin lääkkeitä, koska käsittely on pitkäaikainen ja on pakko vuorotellen käyttää eri lääkkeitä.

Tältä kannalta arvosteltuna keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet muodostavat käytettävissä olevien Parkinsonin taudin lääkkeiden arvokkaita lisäyksiä, koska nykyään ei ole olemassa mitään ihannelääkettä tämän taudin käsittelemiseksi, kuten edellä selitettiin.

Parkinsonin taudin lääkkeenä on yhdeksi arvokkaimmat ominaisuudet omaavaksi osoittautunut keksinnön mukaan valmistettu N,N-dimetyyli-l,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini.

Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä käytetään vapaina emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuo-loina, esim. hydroklorideina tai fumaraatteina.

Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden todettu keskeinen dopaminerginen vaikutus on seuraavassa havainnollistettu eräiden yhdisteiden kohdalta ja verrattu amantadiinin vaikutukseen. Näitä yhdisteitä tutkittiin sopivasti farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina, ja nämä tutkitut yhdisteet olivat seuraavat: N,N-dimetyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini (yhdiste 2) N,N-d imetyyli-l-n-propyyli-l-isobutyy1i-n-butyyliaroi ini (yhdiste 7) I Reserpiinillä ja neuroleptisillä lääkkeillä aiheutetun katatonian estäminen (dopaminergiset ominaisuudet) 6 68219 1. Reserpiinillä aiheutetun katatonian estäminen Tähän tarkoitukseen käytetty koe on samanlainen kuin on seli-tetty em. GB-patentissa nro 1.467.739.

Seuraavaan taulukkoon on merkitty edellä luetelluilla, keksinnön mukaan valmistetuilla samoin kuin amantadiinilla saavutetut tulokset.

Nämä tulokset on lausuttu soveltamalla samaa arvostelujärjestelmää eli estymisindeksejä 0...4, kuin em. GB-patentissa.

Taulukko I

Yhdiste Annos mg/kg Reserpiinillä aiheutetun katatonian estyminen 2 6 4 7 6,5 3

Amantadiini 100 4 2. Neuroleptisillä yhdisteillä aiheutetun katatonian estyminen Tähän tarkoitukseen käytetty koe on samanlainen kuin on selitetty GB-patentissa nro 1.467.739.

Seuraavaan taulukkoon II on merkitty edellä luetelluilla yhdisteillä saavutetut tulokset verrattuna tuloksiin, jotka on saavutettu amantadiinilla.

Arvostelussa käytettiin samaa järjestelmää kuin taulukossa I.

ti

Taulukko II

6821 9

Neuroleptisellä lääkkeellä

Yhdiste Annos mg/kg aiheutetun katatonian estyminen 2 6 4 7 6,5 2

Amantadiini 100 4 Täydentävät kokeet ovat osoittaneet, että yhdisteellä 2 on niinkin pieninä annoksina kuin 3 mg/kg neuroleptisillä lääkkeillä aiheutetun katatonian estymisindeksi - 2.

II Akuuttinen myrkyllisyys

Akuuttinen myrkyllisyys LD50 määritettiin hiirissä suun kautta antaen ja soveltaen em. GB-patentissa nro 1.467.739 selitettyä menetelmää.

Keksinnön mukaan valmistetulla yhdisteellä saatiin seuraavat tulokset, jotka verrattiin amantadiini11a saavutettuihin tuloksiin.

Yhdiste LD50 mg/kg 7 110

Amantadiini 1050 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet antavat suuremman turvallisuusmarginaalin kuin amantadiini.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.

6821 9 8

Esimerkki 1 N,N-dimetyyli-l,1-di-n-propyyli-n-butyyli ami ini-hydrokloridin valmistus a) N,N-dimetyyli-l,1-di-n-propyyli-n-butyyliami ini

Keitettiin 6 tuntia palautusjäähdyttäen 40 ml formaldehydin 30 %:sta liuosta ja 15,7 g (0,01 moolia) 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinia. Tämän jälkeen 40 ml puhdasta muurahaishappoa lisättiin seokseen ja keittämistä jatkettiin 7 tunnin ajan. Liuos väkevöitiin ja näin saatu öljymäinen tuote käsiteltiin natr iumhydroksidin laimealla ja jäisellä liuoksella. Orgaaninen faasi uutettiin eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla , väkevöitiin tyhjössä ja tislattiin alennetussa paineessa.

Tällä tavoin saatiin 16 g N,N-dimetyyli-l,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinia värittömänä nesteenä.

K.p.: 96...97 ©C, 15 mm Hg Tuotos: 86%

Soveltaen samaa menetelmää kuin edellä, mutta käyttäen sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavat yhdisteet:

Yhdiste K.p. oc N,N-dimetyyli-l-n-propyyli-l-isobutyyli- n-butyyliamiini 106...107 (17 mm Hg) Ν,Ν-dimetyyli-l-n-propyyli-l-isopropyyli- n-butyyliamiini

NrN-dimetyyli-l-allyyli-l-n-propyyli- n-butyyliamiini b) N,N-dimetyyli-l,1-di-n-propyyli-n-butyyliami ini-hydro-klor idi

II

9 68219

Kuplimalla"kuivaa kloorivetyhappokaasua edellisen mukaan saadun amiinin eetteriliuoksen läpi saatettiin haluttu hydro-kloridi saostumaan.

Tällä tavoin valmistettiin Ν,Ν-dimetyyli-l, 1-di-n-propyyli-n-butyyliaraiini-hydrokloridia värittöminä kiteinä.

S.p.: 228...229 OC (sublimoituu)

Kvantitatiivinen tuotos.

Claims (3)

10 6821 9

1. Menetelmä .terapeuttisesti vaikuttavien di-n-propyyli-raetyyliaraiinijohdannaisten, joiden yleinen kaava on n-C H„ CH, 57\ / 3 R-C-N / (I) / \ n-C3H7 ' CHj tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa n-pro-pyyliä, isopropyyliä, isobutyyliä tai allyyliä tunnet-t u siitä, että lämmitetään palautusjäähdyttäen metyyli-ämmiini johdannaista, jonka yleinen kaava on n-C.H-5 7\ R i -C»NHg (II) / ”-C/7 tai sen happoadditiosuolaa, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, formaldehydin ja muurahaishapon läsnäollessa, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, joka sitten voidaan saattaa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan aikaansaamiseksi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineen happoadditiosuola on hydrokloridi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan N,N-dimetyyli-l,l-di-n-propyyli-n-butyyliamiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. Il