JPH0778050B2 - 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 - Google Patents
新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤Info
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- JPH0778050B2 JPH0778050B2 JP62022034A JP2203487A JPH0778050B2 JP H0778050 B2 JPH0778050 B2 JP H0778050B2 JP 62022034 A JP62022034 A JP 62022034A JP 2203487 A JP2203487 A JP 2203487A JP H0778050 B2 JPH0778050 B2 JP H0778050B2
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- aliphatic hydrocarbon
- alkyl group
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- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の技術的分野］ 本発明は、新規なアルキレンジアミン誘導体およびグル
タミン酸遮断剤に関するものである。
タミン酸遮断剤に関するものである。
［発明の背景］ グルタミン酸は甲殻類では興奮性神経伝達物質であると
いう説が有力である。また、グルタミンン酸はほ乳類中
枢神経においても興奮性の神経伝達物質の一つの候補物
質と考えられている。
いう説が有力である。また、グルタミンン酸はほ乳類中
枢神経においても興奮性の神経伝達物質の一つの候補物
質と考えられている。
グルタミン酸のこれらの機能を抑制する遮断剤としては
グルタミン酸のγ−メチルエステルが良く知られてい
る。しかしながら、グルタミン酸のγ−メチルエステル
のグルタミン酸遮断作用は、10-2〜10-3Mの高濃度で作
用が現われる程度にすぎず、実用的なグルタミン酸遮断
剤としては充分ということはできない。
グルタミン酸のγ−メチルエステルが良く知られてい
る。しかしながら、グルタミン酸のγ−メチルエステル
のグルタミン酸遮断作用は、10-2〜10-3Mの高濃度で作
用が現われる程度にすぎず、実用的なグルタミン酸遮断
剤としては充分ということはできない。
またジルチアゼム（Diltiazem）およびカロベリン（Car
oberine）がグルタミン酸の反応を抑制することも報告
されている（生体の化学、30（２）:82−91、1979）
が、その作用は他の伝達物質の遮断剤、例えば、アセチ
ルコリンに対する抗コリン剤、ヒスタミンに対する抗ヒ
スタミン剤等の作用に比べ弱く、グルタミン酸遮断作用
としては、ザリガニ開鋏筋標本にグルタミン酸（１×10
-4M）を適用した際に誘発される脱分極に対して、ジル
チアゼムとカロベリンとは共に薬物濃度（２×10-4M）
でおよそ30％の抑制しか示さず、またこの作用は選択的
なものでない。
oberine）がグルタミン酸の反応を抑制することも報告
されている（生体の化学、30（２）:82−91、1979）
が、その作用は他の伝達物質の遮断剤、例えば、アセチ
ルコリンに対する抗コリン剤、ヒスタミンに対する抗ヒ
スタミン剤等の作用に比べ弱く、グルタミン酸遮断作用
としては、ザリガニ開鋏筋標本にグルタミン酸（１×10
-4M）を適用した際に誘発される脱分極に対して、ジル
チアゼムとカロベリンとは共に薬物濃度（２×10-4M）
でおよそ30％の抑制しか示さず、またこの作用は選択的
なものでない。
［発明の構成］ 本発明は、特にグルタミン酸の遮断剤として有用な新規
なアルキレンジアミン誘導体もしくはその塩を提供する
ものである。
なアルキレンジアミン誘導体もしくはその塩を提供する
ものである。
本発明の新規なアルキレンジアミン誘導体は下記の式を
有するものである。
有するものである。
［ただし、 R1は、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数５〜８の脂環式炭化水素基、アリール
基、またはアルアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜
４）であり、 R2は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエステル結合を含む脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエーテル結合を含む脂肪族炭
化水素基であり、またはアルキル基にエーテル結合を含
むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜５）であ
り、 ｋは１〜４の整数であり、 ｐは２〜６の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］。
化水素基、炭素数５〜８の脂環式炭化水素基、アリール
基、またはアルアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜
４）であり、 R2は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエステル結合を含む脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエーテル結合を含む脂肪族炭
化水素基であり、またはアルキル基にエーテル結合を含
むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜５）であ
り、 ｋは１〜４の整数であり、 ｐは２〜６の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］。
上記の式において脂肪族炭化水素基は飽和炭化水素基及
び不飽和炭化水素基のいずれであってもよいが、飽和炭
化水素基であることが好ましい。
び不飽和炭化水素基のいずれであってもよいが、飽和炭
化水素基であることが好ましい。
R1は、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状のアルキル
基（例、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、あるいは２−エチルヘキシル）もしくはフェニ
ル基であることが好ましい。
基（例、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、あるいは２−エチルヘキシル）もしくはフェニ
ル基であることが好ましい。
R2は、炭素数４〜８の直鎖状もしくは分枝状のアルキル
基（例、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシ
ル）、炭素数４〜８のエステル結合を含む脂肪族炭化水
素基（例、ブチリルオキシプロピル、イソブチリルオキ
シエチル、バレリルオキシエチル、イソバレリルオキシ
エチル、カプロイルオキシエチル、イソカプロイルオキ
シエチル）、炭素数４〜８のエーテル結合を含む脂肪族
炭化水素基（例、イソプロポキシエチル、イソブチルオ
キシエチル、イソプロポキシプロピル、ペンチルオキシ
プロピル、イソペンチルオキシエチル）、アリールオキ
シアルキル（アルキル基の炭素数は２〜５）、もしくは
アラルキルオキシアルキル（アルキル基の炭素数は２〜
５）であることが好ましい。
基（例、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシ
ル）、炭素数４〜８のエステル結合を含む脂肪族炭化水
素基（例、ブチリルオキシプロピル、イソブチリルオキ
シエチル、バレリルオキシエチル、イソバレリルオキシ
エチル、カプロイルオキシエチル、イソカプロイルオキ
シエチル）、炭素数４〜８のエーテル結合を含む脂肪族
炭化水素基（例、イソプロポキシエチル、イソブチルオ
キシエチル、イソプロポキシプロピル、ペンチルオキシ
プロピル、イソペンチルオキシエチル）、アリールオキ
シアルキル（アルキル基の炭素数は２〜５）、もしくは
アラルキルオキシアルキル（アルキル基の炭素数は２〜
５）であることが好ましい。
また、上記の式において、ｋは１または２であることが
好ましく、ｐは２または３であることが好ましく、そし
てｑは５もしくは６であることが好ましい。
好ましく、ｐは２または３であることが好ましく、そし
てｑは５もしくは６であることが好ましい。
本発明のアルキレンジアミン誘導体は、ピペリジン基、
ピロリジン基ン、もしくはペルヒドロアゼピン基がその
窒素原子を介してアルキレンジアミンの炭素原子に結合
している化合物であり、任意の有機酸もしくは無機酸と
の塩としても得ることができる。そのような有機酸の例
としては、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸を挙げることができ、また無機酸の例としては、塩
酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸を挙げることがで
きる。
ピロリジン基ン、もしくはペルヒドロアゼピン基がその
窒素原子を介してアルキレンジアミンの炭素原子に結合
している化合物であり、任意の有機酸もしくは無機酸と
の塩としても得ることができる。そのような有機酸の例
としては、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸を挙げることができ、また無機酸の例としては、塩
酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸を挙げることがで
きる。
なお、本発明の化合物を殺昆虫剤などの農薬として用い
る場合には、任意の酸との塩にて使用することができる
が、医薬として用いる場合には生理的に許容し得る酸と
の塩として使用することが必要である。そのような酸の
例としては、塩酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸を挙げることができる。
る場合には、任意の酸との塩にて使用することができる
が、医薬として用いる場合には生理的に許容し得る酸と
の塩として使用することが必要である。そのような酸の
例としては、塩酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸を挙げることができる。
本発明のアルキレンジアミン誘導体の例としては下記の
化合物を挙げることができる。
化合物を挙げることができる。
１−［３−［N,N′−ビス−（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（４−メ
チルペンチル）アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルペンチル）アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−メチルブチル）
アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（３−メチルブチル）
アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−オクチル
アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−ノニルア
ミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（3,3−ジメチルブチル）−Ｎ−（３
−メチルブチル）アミノ］プロピル］ピペリジン １−［４−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルヘキシル）アミノ］ブチル］ピペリジン １−［２−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルヘキシル）アミノ］エチル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルヘキシル）アミノ］プロピル］ピロリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルヘキシル）アミノ］プロピル］ペルヒドロアゼピン １−［３−［N,N−ビス（3,3−ジメチルブチル）アミ
ノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（２−ベンジル−４−メチルペンチ
ル）−Ｎ−（５−メチルブチル）アミノ］プロピル］ピ
ペリジン 上記の各化合物と塩酸、フマル酸、マレイン酸、しゅう
酸などの酸との塩 本発明のアルキレンジアミン誘導体は新規化合物であ
り、たとえば、R1−（CH2）k-1COOHに相当するカルボン
酸またはその反応性誘導体と、 に相当するアルキレンジアミン化合物とを反応させたの
ち、反応生成物を還元する方法を利用して製造すること
ができる。なお、 に相当するアルキレンジアミン化合物は、アルキルアミ
ンとハロゲン化アルキルがＮ原子に結合した環状イミン
から得ることができる。
ノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（４−メ
チルペンチル）アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルペンチル）アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−メチルブチル）
アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（３−メチルブチル）
アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−オクチル
アミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−ノニルア
ミノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（3,3−ジメチルブチル）−Ｎ−（３
−メチルブチル）アミノ］プロピル］ピペリジン １−［４−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルヘキシル）アミノ］ブチル］ピペリジン １−［２−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルヘキシル）アミノ］エチル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルヘキシル）アミノ］プロピル］ピロリジン １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５−メ
チルヘキシル）アミノ］プロピル］ペルヒドロアゼピン １−［３−［N,N−ビス（3,3−ジメチルブチル）アミ
ノ］プロピル］ピペリジン １−［３−［Ｎ−（２−ベンジル−４−メチルペンチ
ル）−Ｎ−（５−メチルブチル）アミノ］プロピル］ピ
ペリジン 上記の各化合物と塩酸、フマル酸、マレイン酸、しゅう
酸などの酸との塩 本発明のアルキレンジアミン誘導体は新規化合物であ
り、たとえば、R1−（CH2）k-1COOHに相当するカルボン
酸またはその反応性誘導体と、 に相当するアルキレンジアミン化合物とを反応させたの
ち、反応生成物を還元する方法を利用して製造すること
ができる。なお、 に相当するアルキレンジアミン化合物は、アルキルアミ
ンとハロゲン化アルキルがＮ原子に結合した環状イミン
から得ることができる。
これらの製造方法の具体例は本明細書中の後の部分に合
成例として記載する。各合成例に記載されていない化合
物についても、同様な方法を利用して製造することがで
きる。
成例として記載する。各合成例に記載されていない化合
物についても、同様な方法を利用して製造することがで
きる。
本発明のアルキレンジアミン誘導体は通常の医薬品投与
に際して利用される組成物として各種の形態（例、粉
末、顆粒、錠剤、注射薬、座薬）にて使用される。投与
の方法は、経口、非経口のいずれをも利用できる。非経
口投与は注射剤、座薬などの方法による。
に際して利用される組成物として各種の形態（例、粉
末、顆粒、錠剤、注射薬、座薬）にて使用される。投与
の方法は、経口、非経口のいずれをも利用できる。非経
口投与は注射剤、座薬などの方法による。
本発明のアルキレンジアミン誘導体を神経疾患治療薬と
して用いる場合の投与量は注射剤で１日0.1mg〜50mg、
経口投与では１日1mg〜500mgの範囲の量であるが年令、
症状等により増減することができる。
して用いる場合の投与量は注射剤で１日0.1mg〜50mg、
経口投与では１日1mg〜500mgの範囲の量であるが年令、
症状等により増減することができる。
また、本発明のアルキレンジアミン誘導体を昆虫類など
の害虫駆除に用いる場合には、そのまま水で希釈して使
用するか、また農薬補助剤を用いて農薬製造分野におい
て一般的に行われている方法により種々の製造形態にし
て使用することができる。実際の使用に際しては、直接
そのまま使用するか、または水で所望濃度に希釈して使
用することができる。農薬補助剤としては、たとえば希
釈剤（例、溶媒、増量剤、担体）、界面活性剤（例、乳
化剤、分散剤）、安定剤、固着剤を挙げることができ
る。
の害虫駆除に用いる場合には、そのまま水で希釈して使
用するか、また農薬補助剤を用いて農薬製造分野におい
て一般的に行われている方法により種々の製造形態にし
て使用することができる。実際の使用に際しては、直接
そのまま使用するか、または水で所望濃度に希釈して使
用することができる。農薬補助剤としては、たとえば希
釈剤（例、溶媒、増量剤、担体）、界面活性剤（例、乳
化剤、分散剤）、安定剤、固着剤を挙げることができ
る。
［発明の効果］ 本発明のアルキレンジアミン誘導体は、特にグルタミン
酸遮断剤として有用であり、既知のグルタミン酸のγ−
メチルエステル、ジルチアゼムおよびカロベリンなどの
グルタミン遮断剤のグルタミン酸遮断作用に比べ10倍〜
100倍以上作用が強い。
酸遮断剤として有用であり、既知のグルタミン酸のγ−
メチルエステル、ジルチアゼムおよびカロベリンなどの
グルタミン遮断剤のグルタミン酸遮断作用に比べ10倍〜
100倍以上作用が強い。
また、本発明のアルキレンジアミン誘導体は急性毒性お
よび亜急性毒性のいずれも低いため、グルタミン酸遮断
剤として実用上好ましい。
よび亜急性毒性のいずれも低いため、グルタミン酸遮断
剤として実用上好ましい。
ほ乳類の脳内にグルタミン酸を注入すると、けいれん様
症状を呈することが知られていることから、本発明のア
ルキレンジアミン誘導体は、神経系のバランスの崩れや
筋パルスの異常亢進などに起因する神経疾患治療薬とし
て有用である。一方、神経筋接合部においてグルタミン
酸が興奮性神経伝達物質として働いている昆虫類に対し
ては、神経筋接合部を遮断し昆虫の活動を減弱させるこ
とから農薬として有用である。
症状を呈することが知られていることから、本発明のア
ルキレンジアミン誘導体は、神経系のバランスの崩れや
筋パルスの異常亢進などに起因する神経疾患治療薬とし
て有用である。一方、神経筋接合部においてグルタミン
酸が興奮性神経伝達物質として働いている昆虫類に対し
ては、神経筋接合部を遮断し昆虫の活動を減弱させるこ
とから農薬として有用である。
次に本発明のアルキレンジアミン誘導体の合成例を示
す。
す。
［合成例１］ １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミノ］
プロピル］ピペリジン ｉ）イソアミルアミン（23.2ml）と１−（３−クロロプ
ロピル）ピペリジン（16.17g）との混合物を120℃で２
時間加熱した。反応混合物をエタノール（100ml）に溶
解させ、濃塩酸（17ml）を加え、そのまま一夜室温で静
置した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄した
後、乾燥して１−［３−（３−メチルブチルアミノ）プ
ロピル］ピペリジン・二塩酸塩を白色結晶として14.70g
得た。
プロピル］ピペリジン ｉ）イソアミルアミン（23.2ml）と１−（３−クロロプ
ロピル）ピペリジン（16.17g）との混合物を120℃で２
時間加熱した。反応混合物をエタノール（100ml）に溶
解させ、濃塩酸（17ml）を加え、そのまま一夜室温で静
置した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄した
後、乾燥して１−［３−（３−メチルブチルアミノ）プ
ロピル］ピペリジン・二塩酸塩を白色結晶として14.70g
得た。
次に母液を濃縮乾固した後、残渣をエタノール（50ml）
から再結晶してさらに3.64gの白色結晶を得た（収率:64
％）。
から再結晶してさらに3.64gの白色結晶を得た（収率:64
％）。
mp:263〜265℃（分解） 3360,2950,2860,2730, 2630,2540,1605,1500, 1480,1460,1450,1430, 1410,1390,1370,1210, 1050,1020,960 ii）上記化合物（1.43g）、クロロホルム（20ml）、及
び1N−水酸化ナトリウム水溶液（24ml）の混合物を室温
で撹拌した。反応混合物が澄明になったところで氷冷
し、これにイソ吉草酸クロリド（1.21g）を滴下した
後、氷冷下30分間、次いで室温で１時間撹拌を行なっ
た。有機層を分取し、2N−NaOH水溶液と飽和食塩水で順
次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これ
から減圧下にて溶媒を留去してＮ−（３−メチルブチ
ル）−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−３−メチルブ
タンアミドの粗結晶1.46gを得た。
び1N−水酸化ナトリウム水溶液（24ml）の混合物を室温
で撹拌した。反応混合物が澄明になったところで氷冷
し、これにイソ吉草酸クロリド（1.21g）を滴下した
後、氷冷下30分間、次いで室温で１時間撹拌を行なっ
た。有機層を分取し、2N−NaOH水溶液と飽和食塩水で順
次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これ
から減圧下にて溶媒を留去してＮ−（３−メチルブチ
ル）−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−３−メチルブ
タンアミドの粗結晶1.46gを得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.74〜1.08（12H,m） 1.10〜1.90（12H,m） 1.90〜2.44（8H,m） 3.05〜3.40（4H,m） iii）テトラヒドロフラン（10ml）に水素化リチウムア
ルミニウム（0.76g）を懸濁させ、氷冷し、これに上記
化合物（1.46g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を
滴下した。反応混合物を１時間加熱還流した後、氷冷
し、酢酸エチル及び飽和塩化アンモン水溶液を加えて過
剰の水素化リチウムアルミニウムを分解させた。次い
で、有機層をデカンテーションにより分取した。有機層
を飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）で精製し、標題の化合物を淡黄色
油状物として0.81g（収率:57％）得た。
ルミニウム（0.76g）を懸濁させ、氷冷し、これに上記
化合物（1.46g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を
滴下した。反応混合物を１時間加熱還流した後、氷冷
し、酢酸エチル及び飽和塩化アンモン水溶液を加えて過
剰の水素化リチウムアルミニウムを分解させた。次い
で、有機層をデカンテーションにより分取した。有機層
を飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）で精製し、標題の化合物を淡黄色
油状物として0.81g（収率:57％）得た。
2960,2940,2875,2800, 1470,1380,1365,1160, 1125 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.88（12H,d） 1.06〜1.80（14H,m） 2.00〜2.30（12H,m） 上記化合物（0.81g）のエタノール溶液に過剰の塩酸−
エタノールを加えて減圧下にて濃縮乾固した。残渣をア
セトンから再結晶して、標題の化合物の二塩酸塩を白色
結晶として0.78g（収率:76％）得た。
エタノールを加えて減圧下にて濃縮乾固した。残渣をア
セトンから再結晶して、標題の化合物の二塩酸塩を白色
結晶として0.78g（収率:76％）得た。
mp:182〜184℃（分解） 3450,2950,2690,2630, 2550,1630,1470,1450, 1430,1400,1390,1370, 1220,1200,1175,1085, 1050,1035,1015,985, 960,950,940 ［合成例２］ １−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（４−メ
チルペンチル）アミノ］プロピル］ピペリジン ｉ）合成例１で述べた方法と同様の方法により、１−
［３−（３−メチルブチルアミノ）プロピル］ピペリジ
ン・二塩酸塩（1.00g）及び４−メチルペンタノイルク
ロリド（0.95g）とから４−メチル−Ｎ−（３−メチル
ブチル）−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）ペンタンア
ミドを黄色油状物として1.09g得た。
チルペンチル）アミノ］プロピル］ピペリジン ｉ）合成例１で述べた方法と同様の方法により、１−
［３−（３−メチルブチルアミノ）プロピル］ピペリジ
ン・二塩酸塩（1.00g）及び４−メチルペンタノイルク
ロリド（0.95g）とから４−メチル−Ｎ−（３−メチル
ブチル）−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）ペンタンア
ミドを黄色油状物として1.09g得た。
NMR（CDCl3）δ： 0.80〜1.06（12H,m） 1.20〜1.90（14H,m） 2.10〜2.62（8H,m） 3.06〜3.44（4H,m） 2950,2870,1640,1465, 1420,1380,1365,1120, 1035 ii）乾燥エーテル（10ml）中に水素化リチウムアルミニ
ウム（0.53g）を懸濁させ、氷冷下、上記の化合物（1.0
9g）のエーテル（15ml）溶液を滴下した。滴下後、室温
で１時間撹拌し、再度氷冷して酢酸エチルを加えて過剰
の水素化リチウムアルミニウムを分解させた。次いで飽
和硫酸ナトリウム水溶液を加えて有機層をデカンテーシ
ョンにより分取した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下にて溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、
標題の化合物を無色油状物として600mg（収率:64％）得
た。
ウム（0.53g）を懸濁させ、氷冷下、上記の化合物（1.0
9g）のエーテル（15ml）溶液を滴下した。滴下後、室温
で１時間撹拌し、再度氷冷して酢酸エチルを加えて過剰
の水素化リチウムアルミニウムを分解させた。次いで飽
和硫酸ナトリウム水溶液を加えて有機層をデカンテーシ
ョンにより分取した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下にて溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、
標題の化合物を無色油状物として600mg（収率:64％）得
た。
NMR（CDCl3）δ： 0.76〜1.00（12H,m） 1.00〜1.84（16H,m） 1.92〜2.52（12H,m） 2945,2860,2590,1460, 1375,1360,1150,1115 上記化合物のエタノール溶液に、フマル酸を二当量（0.
52g）を加えて加熱溶解させた後、酢酸エチルを加えて
一晩静置した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル、次
いでヘキサンで洗浄後乾燥して標題化合物の二フマル酸
塩を白色結晶として0.95g（収率:51％）得た。
52g）を加えて加熱溶解させた後、酢酸エチルを加えて
一晩静置した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル、次
いでヘキサンで洗浄後乾燥して標題化合物の二フマル酸
塩を白色結晶として0.95g（収率:51％）得た。
mp:138〜140℃ 3410,2940,2860,2620, 1670,1610,1460,975, 645 ［合成例３−17］ 上記の合成例と同様な方法により下記の化合物を合成し
た。
た。
合成例3:1−［３−［３−メチル−Ｎ−（２−フェノキ
シエチル）ブチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二塩
酸塩；融点117−119℃（分解） 合成例4:1−［３−［３−メチル−Ｎ−（２−フェニル
エチル）ブチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フマ
ル酸塩；融点144−146℃（分解） 合成例5:1−［３−［３−メチル−Ｎ−（３−フェニル
プロピル）ブチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フ
マル酸塩；融点117−119℃（分解） 合成例6:1−［３−［３−メチル−Ｎ−（４−フェニル
ブチル）ブチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フマ
ル酸塩；融点112−114℃（分解） 合成例7:1−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル）アミノ］プロピル］ピペリジン
・二フマル酸塩；融点139−141℃（分解） 合成例8:1−［３−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−メチル
ブチル）アミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；
融点138−139℃（分解） 合成例9:1−［３−［Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（３−メチル
ブチル）アミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；
融点132−134℃（分解） 合成例10:1−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
オクチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；
融点127−131℃（分解） 合成例11:1−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
ノニルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；融
点136−138℃（分解） 合成例12:1−［３−［Ｎ−（3,3−ジメチルブチル）−
Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］プロピル］ピペリジ
ン・二フマル塩；融点152−154℃（分解） 合成例13:1−［４−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル）アミノ］ブチル］ピペリジン・
二フマル塩；融点130℃ 合成例14:1−［２−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル））アミノ］エチル］ピペリジン
・二フマル塩；融点140−141℃（分解） 合成例15:1−［２−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル）アミノ］プロピル］ピロリジン
・二フマル塩；融点134−135℃（分解） 合成例16:1−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル）アミノ］プロピル］ペルヒドロ
アゼピン・二フマル塩；融点128.5−131.5℃ 合成例17:1−［３−［N,N−ビス（3,3−ジメチルブチ
ル）アミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；融点
159−163℃（分解） ［参考例１］ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミン
酸遮断作用 Ishidaら［J.Physiol.,298,301−319（1980）］及びShi
nozakiら［Comp.Biochem.Phyaiol,70c,49−58（198
1）］の方法に従ってグルタミン酸遮断作用の評価を行
なった。即ち、ザリガニ第一歩脚の開鋏筋を実験材料と
して用い、下記の実験を行なった。
シエチル）ブチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二塩
酸塩；融点117−119℃（分解） 合成例4:1−［３−［３−メチル−Ｎ−（２−フェニル
エチル）ブチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フマ
ル酸塩；融点144−146℃（分解） 合成例5:1−［３−［３−メチル−Ｎ−（３−フェニル
プロピル）ブチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フ
マル酸塩；融点117−119℃（分解） 合成例6:1−［３−［３−メチル−Ｎ−（４−フェニル
ブチル）ブチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フマ
ル酸塩；融点112−114℃（分解） 合成例7:1−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル）アミノ］プロピル］ピペリジン
・二フマル酸塩；融点139−141℃（分解） 合成例8:1−［３−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−メチル
ブチル）アミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；
融点138−139℃（分解） 合成例9:1−［３−［Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（３−メチル
ブチル）アミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；
融点132−134℃（分解） 合成例10:1−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
オクチルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；
融点127−131℃（分解） 合成例11:1−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
ノニルアミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；融
点136−138℃（分解） 合成例12:1−［３−［Ｎ−（3,3−ジメチルブチル）−
Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］プロピル］ピペリジ
ン・二フマル塩；融点152−154℃（分解） 合成例13:1−［４−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル）アミノ］ブチル］ピペリジン・
二フマル塩；融点130℃ 合成例14:1−［２−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル））アミノ］エチル］ピペリジン
・二フマル塩；融点140−141℃（分解） 合成例15:1−［２−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル）アミノ］プロピル］ピロリジン
・二フマル塩；融点134−135℃（分解） 合成例16:1−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
（５−メチルヘキシル）アミノ］プロピル］ペルヒドロ
アゼピン・二フマル塩；融点128.5−131.5℃ 合成例17:1−［３−［N,N−ビス（3,3−ジメチルブチ
ル）アミノ］プロピル］ピペリジン・二フマル塩；融点
159−163℃（分解） ［参考例１］ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミン
酸遮断作用 Ishidaら［J.Physiol.,298,301−319（1980）］及びShi
nozakiら［Comp.Biochem.Phyaiol,70c,49−58（198
1）］の方法に従ってグルタミン酸遮断作用の評価を行
なった。即ち、ザリガニ第一歩脚の開鋏筋を実験材料と
して用い、下記の実験を行なった。
神経筋標本を液槽中に固定して、ザリガニ用生理溶液
［組成:NaCl（195mM）、CaCl2（18mM）、KCl（5.4m
M）、トリス・マレイン酸バッファー（pH7.5、10mM）、
グルコース（11mM）］で21±１℃で潅流（一定流速）
し、3M−KCl溶液を満たしたガラス微小電極を筋繊維中
央に挿入し、筋細胞膜電位の変化を細胞内記録した。
［組成:NaCl（195mM）、CaCl2（18mM）、KCl（5.4m
M）、トリス・マレイン酸バッファー（pH7.5、10mM）、
グルコース（11mM）］で21±１℃で潅流（一定流速）
し、3M−KCl溶液を満たしたガラス微小電極を筋繊維中
央に挿入し、筋細胞膜電位の変化を細胞内記録した。
被験物質のグルタミン酸遮断作用は、Ｌ−グルタミン酸
（10-4M）を潅流適用して誘発される脱分極に対する被
験物質薬液（２×10-5M）の５分間前処置によるＬ−グ
ルタミン酸誘発脱分極の抑制率として求めた。
（10-4M）を潅流適用して誘発される脱分極に対する被
験物質薬液（２×10-5M）の５分間前処置によるＬ−グ
ルタミン酸誘発脱分極の抑制率として求めた。
得られた結果を第１表に示す。
［参考例２］急性毒性 上記合成例１の化合物（１−［３−［N,N−ビス（３−
メチルブチル）アミノ］プロピル］ピペリジン）につい
て常法に従って急性毒性の試験を行なったところ、LD50
で24.8mg/kgであった。
メチルブチル）アミノ］プロピル］ピペリジン）につい
て常法に従って急性毒性の試験を行なったところ、LD50
で24.8mg/kgであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＣ 31/445 ＡＡＡ 31/55 (72)発明者 真崎 光夫 千葉県千葉市真砂５−11−６
Claims (12)
- 【請求項１】下記式を有するアルキレンジアミン誘導体
もしくはその塩： ［ただし、 R1は、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数５〜８の脂環式炭化水素基、アリール
基、またはアルアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜
４）であり、 R2は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエステル結合を含む脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエーテル結合を含む脂肪族炭
化水素基であり、またはアルキル基にエーテル結合を含
むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜５）であ
り、 ｋは１〜４の整数であり、 ｐは２〜６の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］。 - 【請求項２】R1が炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状
のアルキル基もしくはフェニル基であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導
体もしくはその塩。 - 【請求項３】R2が、炭素数４〜８の直鎖状もしくは分枝
状のアルキル基、炭素数４〜８のエステル結合を含む脂
肪族炭化水素基、炭素数４〜８のエーテル結合を含む脂
肪族炭化水素基、もしくはアリールオキシアルキル（ア
ルキル基の炭素数は２〜５）であることを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導体も
しくはその塩。 - 【請求項４】ｋが１もしくは２であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導体
もしくはその塩。 - 【請求項５】ｐが２もしくは３であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導体
もしくはその塩。 - 【請求項６】ｑが５もしくは６であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導体
もしくはその塩。 - 【請求項７】下記式を有するアルキレンジアミン誘導体
もしくはその塩： ［ただし、 R1は、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数５〜８の脂環式炭化水素基、アリール
基、またはアルアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜
４）であり、 R2は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエステル結合を含む脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエーテル結合を含む脂肪族炭
化水素基、またはアルキル基にエーテル結合を含むアル
アルキル基（アルキル基の炭素数は２〜５）であり、 ｋは１〜４の整数であり、 ｐは２〜６の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］ を有効成分として含むグルタミン酸遮断剤。 - 【請求項８】R1が、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝
状のアルキル基もしくはフェニル基であることを特徴と
する特許請求の範囲第７項記載のグルタミン酸遮断剤。 - 【請求項９】R2が、炭素数４〜８の直鎖状もしくは分枝
状のアルキル基、炭素数４〜８のエステル結合を含む脂
肪族炭化水素基、炭素数４〜８のエーテル結合を含む脂
肪族炭化水素基、もしくはアリールオキシアルキル（ア
ルキル基の炭素数は２〜５）であることを特徴とする特
許請求の範囲第７項記載のグルタミン酸遮断剤。 - 【請求項１０】ｋが１もしくは２であることを特徴とす
る特許請求の範囲第７項記載のグルタミン酸遮断剤。 - 【請求項１１】ｐが２もしくは３であることを特徴とす
る特許請求の範囲第７項記載のグルタミン酸遮断剤。 - 【請求項１２】ｑが５もしくは６であることを特徴とす
る特許請求の範囲第７項記載のグルタミン酸遮断剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-20498 | 1986-02-01 | ||
| JP2049886 | 1986-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62277372A JPS62277372A (ja) | 1987-12-02 |
| JPH0778050B2 true JPH0778050B2 (ja) | 1995-08-23 |
Family
ID=12028824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62022034A Expired - Lifetime JPH0778050B2 (ja) | 1986-02-01 | 1987-02-02 | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0778050B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01265080A (ja) * | 1988-04-15 | 1989-10-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
| EP1692939A1 (en) * | 2005-02-19 | 2006-08-23 | Bayer CropScience S.A. | Pesticidal substituted piperidines |
-
1987
- 1987-02-02 JP JP62022034A patent/JPH0778050B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62277372A (ja) | 1987-12-02 |
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