IT9022154A1 - Derivati poliaminopirrolcarbossiamidici, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Derivati poliaminopirrolcarbossiamidici, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
Campo dell invenzione
La presente invenzione si riferisce a composti aventi formula generale (I)
HXj
(I)
e loro sali farmaceuticamente accettabili, in cui , X^, X^ e X^, uguali o diversi fra loro, rappresentano il gruppo -CONH- o -NHCO- con l'esclusione del caso in cui Χ^ = = Χ^ = CONH-. a loro processi di preparazione e a composizioni farmaceutiche aventi proprietà antivirali ed antitumorali che li contengono.
Stato della tecnica
L'a tibiotico antivirale distamicina A
Distamiclna A
è un composto ben noto che appartiene al gruppo degli antibiotici pirrol-amidinici e di cui è riportata in letteratura la capacità di interagire reversibilmente e selettivamente con sequenze DNA-AT, interferendo sia nei processi di replicazione che di trascrizione del messaggio genetico.
Fra la letteratura che fà riferimento alla Distamicina A segnaliamo ad esempio. Nature 203, 1064 (1964).
Il composto suddetto tuttavia, ancorché provvisto di interessanti proprietà antivirali, non ha trovato applicazione nella pratica clinica in quanto di utilità limitata ad infezioni cutanee di virus erpetici [vedi F.E.Hahn in Antibiotics III, Mechanisms of Action of Antimicrobial and Antitumor Agents , a cura di Corcoran J.W. ed Hahn, F.E., Springer, New York, 1975. P-79]· Nel campo dei prodotti aventi proprietà antivirali è poi particolarmente importante poter disporre di sempre nuovi farmaci con indice terapeutico più favorevole e spettro di azione più ampio tali da potersi adattare alle nuove patologie, infettive e non, che sempre più si presentano, in modo da potenziare ed allargare il più
possibile il campo di applicazione di tali farmaci.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione si propone quindi di rendere disponibili nuovi composti correlati con la Distamicina A, dotati non solo di proprietà antivirali ma anche antitumorali. In particolare la presente invenzione si riferisce a composti analoghi alla Distamicina A in cui uno o più legami carbossiamidici sono stati sostituiti da un legame retro-carbossiamidico.
L'invenzione quindi si riferisce a composti di formula generale (I)
e loro sali farmaceuticamente accettabili, in cui Χ^, X^. ^3 e uguali o diversi fra loro, rappresentano il gruppo -CONH- o -NHCO- con l'esclusione del caso in cui Χ^ = Χ^ = Χ^ = Χ^ =
CONH-.
L’invenzione si riferisce inoltre a composizioni farmaceutiche che contengono i suddetti composti o i loro sali farmaceuticamente accettabili formati con acidi inorganici quali cloridrico, bromidrico, solforico, nitrico e simili o
con acidi organici quali acetico, propionico, succinico, maionico, citrico, tartarico, metansolfonico, ptoluensolfonico.
Fra i composti preferiti secondo la presente invenzione si possono indicare i seguenti :
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-{formilamino)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (la) [I, =» = -CONH-, X^ = -NHCO-],
(la)
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(formilamino)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonilpropionamidina (Ib) [I, Χχ = X≥ = -CONH-, X = X^ -NHCO-].
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-{carbossiamido)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (le) [I, X^ = -NHCO-, X2 = = -CONH-
(le)
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(carbossiainido)-pirrol-2-carbossieunido]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonilpropionamidina (Id) [I, Χχ = Χ3⁄4 = -NHCO-, X2 = X3⁄4 = -C0NH-]
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(carbossianiido)-pirrol-2-carbossìainido]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (le) [I. X1 = X3 = -NHCO-, X2 = X^ = -CONH-]
l-metil-4-[l-nietil-4-[l-inetil-4-(carbossiamido)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonilpropionamidina (If) [I, X^^ = X ^ = X^ = -NHCO-. X2 = -CONH-]
(If)
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(formilamino)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aininocarbonilpropionamidina (Ig) [I, X1 = X2 = X^ = -CONH-, = -NHCO-]
Ug)
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(forinilamino)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiainidopropionamidina (Ih) [I. X1 = = X4 = -CONH-, = -NHCO-]
(Ih)
l-metil-4-[l-netil-4-[l-inetil-4-(formilamino)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiajnido]pirrol-2-amlnocarbonilpropionamidina (li) [I, * X^ » -CONH-, X^ = X^ = -NHCO-]
(li)
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- (carbossiamido)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossi£unido]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (II) [I, X1 = X∑ = -NHCO-, X3⁄4 = X^ = -CONH-]
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(carbossiamido)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonilpropionamidina (Im) [I, X^ = X^ ~ = -NHCO-, = -CONH-]
(Im)
l-metil-4-[l-metil-4-[ l-metil-4-(Formilamino)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (In) [I, X^ = X^ = -CONH-, X^ = X^ = -NHC0-]
1-metil-4-[1-metil-4- [l-metil-4-(carbossiamido)-pirrol-2
aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (Io) [I, X1 = X_ = X_ = -NHCO-, X^, = -CONH-]
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(formilamino) -pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonilpropionamidina (Ip) [I, Χχ = -CONH-, X2 = X3⁄4 = X^ = -NHC0-]
(Ip)
l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(carbossiamido)-pirrol-2-arainocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonilpropionamidina (Iq) [I, X^ = Xg = Χ^ = Xjj = -NHC0-]
I composti di formula (I) possono essere preparati secondo i
seguenti processi :
A) Reazione di un composto di formula (II)
in cui X^ è definito come sopra, o un suo derivato attivato, con un composto di formula (III)
(III)
in cui ed X ^ sono definiti come sopra, in modo da ottenere i composti rappresentati dalle formule da (la) a (If); O
B) Reazione di un composto di formula (IV)
(IV)
in cui X^ e sono come sopra definiti, o un suo derivato attivato, con un composto di formula (V)
(V)
in cui X^ è come precedentemente definito, in modo da ottenere i composti rappresentati dalle formule da (Ig) a (Im); o
C) Reazione di un composto di formula (VI)
(vi)
in cui X^ e X^ sono come sopra definiti, od un loro precursore attivato, con un composto di formula (VII)
(VII)
in cui Xjj è come precedentemente definito in modo da ottenere i composti rappresentati dalle formule da (In) a (Iq).'
Un derivato attivato di un composto di formula (II) può essere ad esempio un acil alogenuro, particolarmente un cloruro, o l'acil a2ide o l'acil imidazolo corrispondente all’acido II; o un estere attivato come ad esempio l'estere succinimmidico dell'acido II, o la sua anidride. Preferibilmente la reazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (III) si effettua usando un derivato attivato del composto di formula (II) ad esempio del tipo precedentemente detto, e quindi si effettua la reazione preferibilmente in un sistema bifasico acqua - solvente organico inerte, ad esempio come per l'amidazione secondo .Schotten-Baumann; o in un solvente organico inerte anidro come per esempio benzene,toluene, idrocarburi alogenati, etanolo, metanolo, tetraidrofurano, diossano, dimetilformammide; o in diossano, etanolo, metanolo acquosi. Può essere presente anche una base inorganica come ad esempio un idrossido, un carbonato o un bicarbonato di un metallo alcalino, preferibilmente sodio, potassio o bario o una base organica come trietilammina, diisopropiletilammina, piridina o N,N-dimetilaminopiridina.
Se preferito, la reazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (III) può essere effettuata in un solvente organico inerte in presenza di un agente condensante come ad esempio dicicloesilcarbodìimmide l-(3~dimetilamminopropil)3“ etilcarbodiimide cloridrato. Possono essere seguite le normali procedure descritte in chimica organica per l'amidazione o la formazione di legami peptidici.
Un derivato attivato di un composto di formula (IV) può essere ad esempio un acil alogenuro, in particolare cloruro, od i corrispondenti acil azide o acil imidazolo; o un estere attivato, come l’estere succinimmidico dell’acido; o una sua anidride. La reazione può essere condotta sotto condizioni analoghe a quelle riportate sopra per la reazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (III).
Un precursore attivato di un composto di formula (VI) può essere ad esempio il composto di formula (Vili).
(Vili)
Pertanto la reazione fra un isocianato di formula (VI) ed un amidinoacido di formula (VII) preferibilmente si effettua usando una acil - azide di formula (Vili) come precursore attivato di un isocianato di formula (VI). La reazione può essere condotta in un idrocarburo aromatico, usato come solvente, come ad esempio benzene o toluene, alla temperature di 50° C - 100* C per 5 - 20 ore. Una quantità molare di una base organica, come trietilammina, piridina e simili può essere presente nella reazione per salificare un acido di formula (VII) . La formazione di un isocianato da un precursore reattivo, ad esempio un acil azide, è un processo ben noto in chimica organica, ad esempio nella reazione di Curtius.
Nel processo (A), un composto di formula (II), in cui è -CONH- è un composto noto che può essere ottenuto, per esempio,con un processo che comprende la riduzione di un nitroacido noto di formula (IX)
( )
e la formilazione del corrispondente aminoacido di formula (X)
come descritto ad esempio in J. Org. Chem., 46, 3492 (1981). Preferibilmente la formilazione di un aminoacido di formula (X) è condotta con N-formilimidazolo in un sistema bifasico acqua -solvente organico in presenza di una base inorganica, come per esempio bicarbonato di sodio (amidazione di Schotten-Baumann). Un composto di formula (II), in cui X^^ è -NHCO-,può essere ottenuto con un processo che comprende 1'amidazione del monometilestere dell'acido pirrolbicarbossilico, noto, di formula (XI) preparato come descritto per esempio in J Org. Chem., 43. 4849 (1978); 51. 3125 (1986)
e l'idrolisi del gruppo metil estere della corrispondente pirrolcarbossamide di formula (XII)
(XII)
La reazione di amidazione e l'idrolisi sono effettuate secondo le normali procedure descritte in chimica organica.
Un composto di formula (III) in cui X^ e X^ sono come sopra definiti può essere preparato riducendo un composto di formula (XIII)
in cui e X^ sono come sopra definiti. La riduzione di un composto nitroamidino di Formula (XIII) può essere effettuata per idrogenazione catalitica come descritto per esempio in J. Org. Chem., 50, 377*1 (1985) per la preparazione del composto noto di formula (III) in cui X^ ed X^ sono entrambi -C0NH-. Un composto di formula (XIII) in cui X^ ed X^ sono come sopra definiti, può essere preparato con la reazione di Pinner eseguita su un composto di formula (XIV)
in cui X^ ed X^ sono come sopra definiti. La reazione di Pinner può essere effettuata come descritto per esempio in J. Org. Chem., 50, 3724 (1985) per la preparazione del composto amidino noto di formula (XIII), in cui X^ ed X^ sono entrambi -C0NH-. Un composto di formula (XIV), in cui X^ è come sopra definito ed Xjj è -C0NH-, può essere preparato facendo reagire un composto di formula (XV)
CH3
od un suo derivato attivato, con un composto di formula (XVI)
— ttk—
(XVI)
Un derivato attivato di un nitroacido di formula (XV) può essere lo stesso già riportato in questa domanda per il composto di formula (11) e la reazione può essere effettuata sotto condizioni analoghe a quelle riportate per la reazione di amidazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (III). Un composto di formula (XIV), in cui X^ è come sopra definito ed X^ è -NHCO- può essere preparato facendo reagire un composto di formula (XVII)
(XVII) od un suo precursore attivato, con un composto di formula (XVIII)
HOO t - eik —
(XVIII) Un precursore reattivo di un composto di formula (XVII) può essere per esempio un composto di formula (XIX)
La reazione fra un isocianato di formula (XVII) ed un acido di formula (XVIII) può essere preferibilmente condotta usando una acil azide di formula (XIX) come precursore reattivo del corrispondente isocianato in condizioni analoghe a quelle prima riportate per la reazione fra un isocianato di formula (VI) ed un acido di formula (VII).
Un nitroacido di formula (XV) in cui X^ è -CONH- è un composto noto e può essere preparato come descritto ad esempio in J. Org.Chem. , 50, 377^ (1985)-Un nitroacido di formula (XV) in cui X^ è -NHC0- può essere preparato idrolizzando un corrispondente metil estere di formula (XX)
(XX)
L'idrolisi di un composto di formula (XX) può essere condotta seguendo i metodi e le procedure conosciute in chimica organica, ad esempio usando idrossido di sodio in metanolo.
Un composto di formula (XX) può essere preparato facendo reagire un composto di formula (XXI)
o un suo precursore attivato, con un composto di formula (XI). Un precursore attivato di un composto di formula (XXI) può essere ad esempio un composto di formula (XXII)
(XXII)
La reazione tra un isocianato di formula (XXI) ed un acido di formula (XI) può essere preferibilmente eseguita usando un'acil azide di formula (XXII) come precursore attivato di un corrispondente isocianato, sotto condizioni analoghe a quelle più sopra riportate per la reazione fra un isocianato di formula (VI) ed un acido di formula (VII).
Un' acil azide di formula (XIX) in cui X^ è come sopra definito, e di formula (XXII) può essere preparata dal corrispondente acido di formula (XV) e (IX) secondo i metodi usuali descritti in chimica organica, ad esempio in Tetrahedron, 30. 2151 (197**).
Nel processo (B) un composto di formula (IV) in cui X^ é come sopra definito ed & -C0NH- può essere preparato facendo reagire un composto di formula (II) o un suo derivato attivato, con un composto di formula (X). L'amidazione può essere eseguita in condizioni analoghe a quelle già descritte per la reazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (III). Un composto di formula (IV). in cui X^ è come sopra definito ed X2 è -NHC0- può essere preparato idrolizzando un corrispondente estere metilico di formula (XXIII)
L'idrolisi di un composto di formula (XXIII) può essere condotta seguendo metodi e procedure note in chimica organica per l'idrolisi dei metil esteri.
Un composto di formula (XXIII) può essere preparato facendo reagire un composto di formula (XXIV)
od un suo precursore attivato, con il mono estere metilico dell' acido bicarbossilico di formula (XI). Un precursore attivato di un composto di formula (XXIV) può essere per esempio un composto di formula (XXV)
(XXV)
La reazione fra un isocianato di formula (XXIV) ed un acido di formula (XI) può essere condotta preferibilmente usando una acil azide di formula (XXV) come precursore reattivo del corrispondente isocianato, in condizioni analoghe a quelle già descritte per la reazione fra un isocianato di formula (VI) ed un acido di formula (VII).
Un'acil azide di formula (XXV) in cui X^ è come sopra definito può essere preparato dal corrispondente acido di formula (II) con le procedure note in chimica organica.
Se preferito, un composto di formula (IV) in cui X^ è -CONH- e X2 è come sopra definito, può essere preparato con un processo che comprende la riduzione di un nitroacido di formula (XV) in cui X^ è come sopra definito, e la formilazione di un corrispondente aminoacido di formula (XXVI)
( )
La riduzione di un nitroacido di formula (XV) e la formilazione di un aminoacido di formula (XXVI) sono condotte in condizioni analoghe a quelle già descritte per la riduzione di un nitroacido di formula (IX) e la formilazione di un aminoacido di formula (X).
Un composto di formula (V), in cui X^ è come sopra definito, può essere preparato riducendo un composto di formula (XXVII)
(XXVII) in cui X^ è come sopra definito. La riduzione di un composto nitroamidinico di formula (XXVII) può essere effettuata in condizioni analoghe a quelle già riportate per la riduzione di un composto nitroamidinico di formula (XIII). Un composto di formula (XXVII) in cui X^ è come sopra definito può essere preparato con la reazione di Pinner eseguita su un composto di formula (XXVIII)
(XXVIII)
La reazione di Pinner può essere effettuata ad esempio come descritto in J.Med.Chem., 32, 1074 (1989) per la preparazione del composto amidino noto di formula (XXVII) in cui X^ è -CONH-Un composto di formula (XXVIII) in cui X^ è -CONH- è un composto noto.
Un composto di formula (XXVIII) in cui X^ è -NHC0- può essere preparato facendo reagire un isocianato di formula (XXI) o una corrispondente acil azide di formula (XXII) con un composto di formula (XVIII) in condizioni analoghe a quelle già riportate per la reazione fra un isocianato di formula (VI) ed un acido di formula (VII).
Nel processo (C) un composto di formula (VI) in cui X^ ed X^ sono come sopra definiti, può essere ottenuto da un corrispondente precursore attivato di formula (VIII) con la reazione di Curtius. Un’acil azide di formula (Vili) può essere preparata dal corrispondente acido di formula (IV), in cui X^ ed X2 sono come sopra definiti, in maniera analoga a quanto già descritto per la preparazione dell'acil azide di formula (XIX) e (XXII) ad esempio come descritto in Tetrahedron, 30, 2151 (1974).
Un composto di formula (VII), in cui X^ è come sopra definito, può essere ottenuto per lisi riduttiva del gruppo estereo di un composto di formula (XXIX)
in cui R è un gruppo protettivo per un acido carbossilico come 2,2,2-tricloroetil, benzil, fenacil e simili; X^ è come sopra definito. La rimozione del gruppo protettivo R può essere eseguita ad esempio con zinco in acido acetico, per idrogenazione catalitica con palladio su carbone in acqua, metanolo, etanolo, acido formico e loro miscele.
Un composto di formula (XXIX) può essere preparato con la reazione di Pinner eseguita su un composto di formula (XXX)
(XXX) in cui Xjj è come sopra definito. La reazione di Pinner può essere effettuata come descritto per esempio in J. Org. Chem., 50, 3724 (1985).
Un composto di formula (XXX) in cui X^ is -C0NH- può essere preparato per reazione di un composto di formula (XXXI)
(XXXI) in .cui R è come sopra definito, od un suo derivato attivato, con un composto di formula (XVI). Un derivato attivato di un acido di formula (XXXI) può essere lo stesso già descritto per i composti di formula (II) e la reazione può essere condotta in condizioni analoghe a quelle riportate per la reazione di amidazione fra un composto di formula (II) ed un composto di formula (III). Un composto di formula (XXX) in cui X^ è -NHCO-può essere preparato facendo reagire un composto di formula (XXXII)
(XXXII) in cui R è come precedentemente definito, od un suo precursore attivato, con un composto di formula (XVIII). Un precursore attivato di un composto di formula (XXXII) può essere ad esempio un composto di formula (XXXIII)
La reazione fra
formula (XVIII) può essere preferibilmente condotta usando un'acil azide di formula (XXXIII) come precursore attivato del corrispondente isocianato, in condizioni analoghe a quelle già riportate per la reazione fra un isocianato di formula (VI) ed un acido di formula (VII). Un'acil azide di formula (XXXIII) in cui R è come sopra definito può essere preparata dal corrispondente acido di formula (XXXI) in cui R è come sopra definito, con le procedure usualmente descritte in chimica organica, per esempio in Tetrahedron, 30, 2151 (197*0 -Un composto di formula (XXXI) in cui R è come sopra definito, può essere preparato idrolizzando il corrispondente estere metilico di formula (XXXIV)
(XXXIV) L’idrolisi di un composto di formula (XXXIV) può essere eseguita seguendo i metodi noti in chimica organica ad esempio usando idrossido di sodio in metanolo.
Un composto di formula (XXXIV) può essere preparato facendo reagire un composto di formula (XI) od un suo derivato attivato con 2,2,2-tricloroetanolo, alcool benzilico, benzilcloruro, benzilbromuro , benzilioduro, fenacilbromuro secondo le procedure descritte in chimica organica ad esempio in T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley -Interscience Publication, 1981.
La presente invenzione si riferisce inoltre ad una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo un composto di formula I (a - q) od un suo sale farmaceuticamente accettabile con un vettore o diluente farmaceuticamente accettabile.
Una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo l’invenzione è combinata con un vettore inerte. Possono essere usati vettori convenzionali e le composizioni possono essere formulate nei modi usuali. I composti secondo l'invenzione sono utili per il trattamento terapeutico sia di uomini che di animali. In particolare i composti dell'Invenzione sono utili come agenti antitumorali e/o antivirali quando somministrati al paziente in quantità terapeuticamente efficaci.
L'invezione sarà più e meglio compresa alla luce degli esempi sequenti, qui riportati a scopo illustrativo ma non limitativo.
ESEMPIO 1
l-Metil-2-carbometossi-4-carbossipirrolo (XI) A 0,34 mi di una soluzione 20% SO^/HgSO^ in 2 mi di sono stati aggiunti 1 g (5.08 mM) di l-metil-2,4-dicarbometossipirrolo in modo tale che la temperatura di reazione resti sui valori fra 30*C - 35*C. Completata 1 'aggiunta il recipiente di reazione viene immerso in un bagno ad olio a 50°C per un'ora. La miscela di reazione di colore giallo è stata versata in 50 g di ghiaccio e neutralizzata attentamente con NaOH acquoso.
La risultante soluzione fredda è stata portata a pH 8.5 con NaHCO^ ed estratta con CHCl^ per allontanare il diestere, la fase acquosa viene acidificata a pH5 ed estratta con CHCl^; dopo evaporazione del solvente sono stati ottenuti 550 mg (resa 60Ζ) di composto (XI). p.f. 184 -186"C. 1⁄2 -NMR DMSO-dg 6: 3.75 (s. 3H)
3.95 (s, 3H)
7.1 (d, IH)
7.7 (d. IH)
12,2 (bs, IH)
ESEMPIO 2
l-Metil-2-metossicarbonil-4-carbossiamido-pirrolo (XII) Ad una sospensione di (XI) (1,83 g; 10 mM) in 20 mi di CH^CN sono stati aggiunti sotto agitazione 1,02 g (10 mM) di Et^N e 2.75 g (10 mM) di DPPA.
Dopo 4 ore di ulteriore agitazione a temperatura ambiente sono state aggiunte alla miscela di reazione 25 mM di NH^OH. Dopo 8 ore di ulteriore agitazione la miscela di reazione è stata evaporata sotto vuoto. L'olio brunastro rimasto è stato ripreso con acqua per dare un solido bianco che è stato filtrato e lavato con acqua.
Sono stati ottenuti 1,09 g (resa 60%) del composto (XII), p.f. : 153-155’C
1H-NMR (CD3)2CO, Ó : 3.75 (s, 3H)
3.95 (s. 3H)
6,7 (br amide 2H)
7.35 <d. IH)
7.55 (d, IH)
ESEMPIO 3
l-Metil-2-carbossi-4-carbossiamido-pirrolo (II, = -NHC0-) Ad una sospensione di XII (1 g; 5.5 mM) in 20 mi d'acqua sono stati aggiunti sotto agitazione 5.5 mi di NaOH 1 M. Dopo un'ora sotto agitazione il prodotto è completamente sciolto e la miscela di reazione è stata acidificata con HC16N.
Il precipitato bianco ottenuto è stato filtrato e lavato con acqua. Sono stati ottenuti 750 mg del composto (II, X^ = -NHC0-) (resa 81*), p.f.: : 237 - 239° C
1H-NMR DMSO-dg <5: 3,85 (s. 3H)
6,5 (br, 3H)
7.3 (d. IH)
7.65 (d. IH)
ESEMPIO 4
l-Metil-2-azidocarbonil-4-nitro-pirrolo (XXII) Ad una sospensione di IX (1,7 g! 10 mM) in 20 mi di CH^CN sono stati aggiunti 1,02 g (10 mM) di E^N e 2,75 g (10 mM) di DPPA. Dopo 2 ore di ulteriore agitazione a temperatura ambiente, la miscela è stata ripartita fra CHCl^ e NaHCO^ acquoso (5%)· La fase organica separata viene essiccata su Na^ O^ ed evaporata per dare 1,75 g (resa $0%) del prodotto (XXII), p.f.: 134 - 135‘C.
1H-NMR (CD3)2C0 δ: 4,05 (s, 3H)
7.35 (d, IH)
8.15 (d. IH)
ESEMPIO 5
l-Metil-2-carbossi-4-formilamino-pirrolo (II, X1 = -C0NH-) Una soluzione di IX (1 g, 6 mM) in 20 mi di Na2C03 acquoso 1 M è stata idrogenata con un'apparecchiatura di Brown a temperatura ambiente su catalizzatore Pd/C (10%) (250 mg) finché l'assorbimento dell'idrogeno cessa (7-8 ore).
Il catalizzatore è stato filtrato e nella risultante soluzione gialla contenente (X), instabile, viene gocciolata una soluzione di benzene contenente N-formilimidazolo preparato di fresco, sotto vigorosa agitazione. Dopo tale addizione il risultante sistema a due fasi è stato agitato per 15 minuti, quindi si è separata la fase organica.
La soluzione acquosa gialla, raffreddata a 0-5°C, è stata acidificata lentamente con acido formico fino a pH 3.5 sotto energica agitazione. L'acido precipitato è stato filtrato e lavato con piccole quantità di acqua-ghiaccio.
Sono stati ottenuti 810 mg (resa 80J0 del prodotto (II, * -C0NH-), p.f. : 208-210*0.
1H-NMR DMSO-dg 6: 3,85 (s, 3H)
6.75 (d, IH)
7.35 (d, IH)
8.15 (s, IH)
ESEMPIO 6
l-Metil-4- (l-metil-4-nitro-pirrolo-2-amminocarbonil)-2-metossicarbonil-pirrolo (XX)
Una sospensione sotto agitazione di XI (1 g; 5.5 mM),ET^N (556,5 mg; 5,5 mM) e di XXII (1,08 g; 5, 5 mM) è stata fatta rifluire sotto azoto per circa 8 ore. La miscela di reazione è stata raffreddata facendo cosi precipitare un prodotto giallo che è stato filtrato e lavato con piccole quantità di benzene. Sono stati ottenuti 1,18 g (resa 70%) del composto (XX) p.f. : 165 -167°C.
1H-NMR DMSO-dg ó: 3.50 (s, 3H)
3.77 (s, 3H)
3.89 (s. 3H)
6,52 (d, IH)
7.46 (d, IH)
7.76 (d, IH)
7.93 (d, IH)
9-79 (s. IH)
ESEMPIO 7
l-Metil-4- (l-metil-4-nitro-pirrolo-2-amminocarbonil)-2-carbossi-pirrolo (XV, = -NHCO-)
Una sospensione sotto agitazione di XX (1 g; 3.2 mM) e NaOH 1 M (3.5 tnM) in 50 mi di MeOH è stata scaldata a 55*0 per circa 8 ore.
Dopo raffreddamento, la miscela di reazione è stata evaporata sotto vuoto e vi è stata aggiunta dell'acqua. Il prodotto di partenza che non ha reagito precipita e viene eliminato per filtrazione. Il filtrato è stato acidificato lentamente con HC1 6 M precipitando cosi il composto XV (X^ = -NHC0-).
Si sono ottenuti 420 mg (resa ^5%), p.f. : 264-266°C.
^ -NMR DMSO-dg δ : 3.50 (s, 3H)
3.88 (s, 3H)
6,52 (d. IH)
7.4 (d, IH)
7.7 (d, IH)
7.9 (d. IH)
9.76 (s, IH)
12,6 (s, IH)
ESEMPIO 8
l-Metil-4-(l-metil-4-nitro-pirrol-2-amminocarbonil)pirrol-2carbossiamidopropionitrile (XIV, = -NHCO-, X^ = -CONH-) Ad una sospensione sotto agitazione di XV (X^ = -NHCO-) (lg; 3,43 mM) in 20 mi di CH^CN sono stati aggiunti 3^8 mg (3.^3 mM) di E^ N e 945 mg <3,^3 mM) di DPPA.
Dopo 4 ore di ulteriore agitazione a temperatura ambiente, sono state aggiunte alla miscela di reazione 4 mM di ^ N-C^ -C^ -CN e 4 mM di Et^N. La miscela è stata lasciata reagire per circa 12 ore ed è stata quindi evaporata sotto vuoto. Si è ottenuto un olio brunastro che per aggiunta di acqua ha dato un solido giallo che è stato filtrato e lavato con acqua.
Si sono ottenuti 1,01 g (resa 853») del prodotto (XIV, X^ = -NHCO-, X^ = -C0NH-); p.f.: 202*C con decomposizione
1⁄2 -NMr DMSO-dg, 6 = 2,71 (t, 2H)
3.40 (q, 2H)
3.5 (s, 3H)
3.89 (s, 3H)
6.51 (d, IH)
7,28 (d, IH)
7.68 (d, IH)
7,92 (d, IH)
8,58 (t, IH)
9,78 (s, IH)
ESEMPIO 9
l-Metil-4-(l-metil-4-nitro-pirrol-2-amminocarbonil)pirrol-2carbossiamidopropionamidina cloridrato (XIII, X^ = -NHCO-, X^ = -CONH-)
Una sospensione di XIV (X^ = -NHCO-, X^ = -CONH-) (1 g; 2,9 mM) in 25 mi di EtOH anidro è stata trattata sotto agitazione con HC1 gassoso anidro sotto forte raffreddamento (ghiaccio secco -acetone) fino a saturazione. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 1,5 ore a temperatura ambiente, quindi si è eliminato il solvente e al residuo è stato aggiunto etanolo anidro ed ammoniaca gassosa anidra condensata nel recipiente di reazione. Dopo 1 ora a temperatura ambiente il solvente è stato eliminato a pressione ridotta ed è stato aggiunto etil acetato fino ad ottenere un precipitato giallo (865 mg, resa 75%); p.f. : 235*C con decomposizione.
1H-NMR DMSO-dg 6: 2,65 (t. 2H)
3,45 (1, 2H)
3.5 (s, 3H)
3.9 (8, 3H)
6.5 (d, IH)
7.3 (d. IH)
7.74 (d, IH)
7.95 {d, IH)
8.4 (t, IH)
8.7 - 9,1 (bd, 4H)
9.85 (s, IH)
ESEMPIO 10
1-Metil-4- [1-metil-4-(l-metil-4-(formilaminino)-pirrol-2-carbossiamido )pirrol-2-aininocarbonil]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (la, = -C0NH-, = -NHC0-)
Una soluzione di XIII (X3⁄4 - -NHCO-, X^ = -C0NH-) {1 g; 2,5 mM) in 20 mi di MeOH a cui sono stati aggiunti 2,5 mi di HC11M, è stata idrogenata in un apparecchio di Brown a temperatura ambiente su catalizzatore Pd/C (10%) (250 mg) fino a cessazione dell'assorbimento di idrogeno (4 - 5 ore). Il catalizzatore è stato eliminato per filtrazione ed il filtrato contenente il cloridrato instabile di III (X^ = -NHC0-, X^ = -C0NH-) è stato evaporato sotto vuoto.
Al prodotto grezzo, sospeso in EtOH, è stata aggiunta una soluzione in THF del cloruro ottenuto dall'acido II (X^ = -C0NH-) e 5 mM di diisopropiletilammina. Dopo 30 minuti si è aggiunto etilacetato fino a completa precipitazione del prodotto. Si sono ottenuti 930 mg (resa 70%) del prodotto (la, X1 = X∑ = = -C0NH-, = -NHC0-).
1⁄2 -NMR DMS0-dg 6: 2,51 (t. 2H)
3,37 (q, 2H)
3,69 (s, 3H)
3,73 (S. 6H)
5,81 (d, IH)
6,54 (d, IH)
6.74 (d. IH)
7,04 (d. IH)
7.28 (d, IH)
7.54 (d, IH)
7.97 (s. IH)
8.29 (t, IH)
8.56 - 8,89 (bd. 4H) 9.30 (bs, IH)
9,62 (bs, IH)
9.98 (bs. IH)
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati poliaminopirrolcarbossiamidici di formula generale (I)(I) e loro sali farmaceuticamente accettabili, in cui X^ X^, e X^, uguali o diversi fra loro, rappresentano il gruppo CONH- o -NHCO- con l'esclusione del caso in cui X^ = X^ = X^ = X4 = -CONH-.
- 2. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, rappresentati da : l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(formilamino)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (la) [I, X1 = = -CONH-, = NHC0-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- (formilamino)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil-propionamidina (Ib) [I, = -CONH-, Χ^ = X4 -NHCO-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- (carbossiamido)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiamidopropionamidina (le) [I, X^ = -NHCO-, = X^ = CONH-l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(carbossiamido )-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonilpropionamidina (Id) [I, X^^ - X^ » -NHCO-, X^ = X^ = -CONH-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- (carbossiamido)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamido-propionamidina (le) [I, Χ^ = Χ^ = -NHCO-, X^ = X^ = -CONH-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(carbossiamido)-pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil-propionamidina (If) [I, X^ = X ^ = X^ = -NHCO-, X2 = -CONH-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(formilamino)-pirrol-2carbossiamido]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil-propionamidina (Ig) [I, X^ = ^2 = *3 = = -NHCO-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-{formilamino)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiamido-propionamidina (Ih) [I, X^ = X^ = Χ^ = -CONH-, X2 = -NHCO-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- (formilamino)-pirrol^ -aminocarboni^ pirrol^ -carbossiamidojpirrol^ -aminocarbonil-propionamidina (li) [I, X^ = X^ = -CONH-, = X4 = -NHCO-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- (carbossiamido)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-carbossiamido-propionamidina (II) [I, X^ = X2 = -NHCO-, X^ = X^ = -CONH-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- (carbossiamido)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamido]pirrol-2-aminocarbonil-propionamidina (Im) [I, X1 = X^ = X^ = -NHCO-, X^ = -CONH-] 1-metil-4-[1-metil-4-[l-metil-4- (formilamino)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-carbossiamido-propionamidina (In) [I, X1 = X^ = -CONH-, = X3 = -NHCO-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(carbossiamido)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2 carbossiamido-propionamidina (Io) [I, Χ^ = X^ = X^ = -NHCO-, X^ = -C0NH-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(formilamino) -pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil-propionamidina (Ip) [I, X^ = -CONH-, X^ - X^ = X^ = -NHC0-] l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(carbossiamido)-pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil]pirrol-2-aminocarbonil-propionamidina (Iq) [I, X^ = X^ = X^ = X^ = NHCO-].
- 3. Processo per la preparazione di composti di formula (I)· secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui : A) Si fa reagire un composto di formula (II) (II) in cui X^ è definito come sopra, o un suo derivato attivato, con un composto di formula (III) in cui X^ ed X ^ sono definiti come sopra, in modo da ottenere i composti rappresentati dalle formule da (la) a (If) come definiti nella rivendicazione 2; o B) Si fa reagire un composto di formula (IV)in cui X^ e X^ sono come sopra definiti, o un suo derivato attivato, con un composto di formula (V)(V) in cui è come precedentemente definito, in modo da ottenere i composti rappresentati dalle formule da (Ig) a (Im) come definti nella rivendicazione 2; o C) Si fa reagire un composto di formula (VI)(vi) in cui X^ e X^ sono come sopra definiti, od un loro precursore attivato, con un composto di formula (VII)(VII) in cui è come precedentemente definito in modo da ottenere i composti rappresentati dalle formule da (In) a (Iq) come definiti nella rivendicazione 2.
- 4. Composto di formula (II) in cui X^ è -NHC0-.
- 5. Composto di formula (III) in cui X^ è -CONH- e X^ è -NHCO- o è -NHCO- e Xjj è -CONH- o -NHCO-.
- 6. Composto di formula (IV) in cui X^ è -CONH- e X^ è -NHCO- o -CONH- o X1 è -NHCO- e X∑ è -CONH- o -NHCO-.
- 7. Composto di formula (V) in cui X^ è -NHCO-8. Composto di formula (VI) in cui X^ e X^ sono indipendentemente -CONH- o -NHCO-. 9. Composto di formula (VII) in cui X^ è -CONH- o -NHCO-. 10.Composto di formula (Vili) in cui X^ e X^ sono indipendentemente -CONH- o -NHCO-. 11.Composto di formula (XIII) in cui X^ è -CONH- ed X^ è -NHC0-o X3 è -NHCO- ed X^ è -NHCO- o -CONH-. 12.Composto di formula (XIV) in cui X^ è -CONH- ed X^ è -NHC0-o X3 è -NHCO- ed X^ è -CONH- o -NHCO-. 13.Composto di formula (XV) in cui X3 è -NHC0-14.Composto di formula (XVII) in cui X3 è -CONH- o -NHCO-15.Composto di formula (XIX) in cui X3 è -CONH- o -NHCO 16.Composto di formula (XX) 17.Composto di formula (XXIII) in cui Χχ è -CONH o -NHCO-18.Composto di formula (XXIV) in cui X^ è -CONH- o -NHCO-19.Composto di formula (XXV) in cui X^ è -CONH- o -NHCO-20.Composto di formula (XXVI) in cui X^ è -NHCO- o -C0NH-21.Composto di formula (XXVII) in cui X^ è -NHC0-22.Composto di formula (XXVIII) in cui X^ è -NHC0-23·Composto di formula (XXIX) in cui X^ è -CONH- o -NHCO- ed R è un gruppo protettivo di un gruppo carbossilico 24.Composto di formula (XXX) in cui X^ è -CONH- o -NHCO- ed R è un gruppo protettivo di un gruppo carbossilico 25'Composto di formula (XXXI) in cui R è un gruppo protettivo di un gruppo carbossilico 26.Composto di formula (XXXII) in cui R è un gruppo protettivo di un gruppo carbossilico 27·Composto di formula (XXXIII) in cui R é un gruppo protettivo di un gruppo carbossilico 28.Processo per la preparazione di un composto di formula (XIV), come definito nella rivendicazione 12, in cui : a) si fa reagire un composto di formula (XV), od un suo derivato attivato, con un composto di formula (XVI) in modo da ottenere un composto di formula (XIV) in cui X3 è -CONH- o -NHCO- ed X^ è -C0NH-b) Si fa reagire un composto di formula (XVII), come definito nella rivendicazione 14, od un suo precursore attivato di formula (XIX) come definito nella rivendicazione 15. con un composto di formula (XVIII) per ottenere un composto di formula (XIV) in cui X^ è -CONH-o -NHCO- ed Xjj è -NHCO-29·Processo per la preparazione di un composto di formula (XX) in cui si fa reagire un composto di formula (XXI), od un suo precursore attivato di formula (XXII), con un composto di formula (XI) 30.Processo per la preparazione di un composto di formula (XXIII) come definito nella rivendicazione 17. in cui si fa reagire un composto di formula (XXIV), od un suo precursore attivato di formula (XXV), con un composto di formula (XI) 31.Processo per la preparazione di un composto di formula (XXVIII), come definito nella rivendicazione 22, in cui si fa reagire un composto di formula (XXI) od un suo precursore attivato di formula (XXII) con un composto di formula (XVIII). 32.Processo per la preparazione di un composto di formula (XXX) come definito nella rivendicazione 24, in cui a)si fa reagire un composto di formula (XXXI) come definito nella rivendicazione 25 od un suo derivato attivato con un composto di formula (XVI) in modo da ottenere un composto di formula (XXX) in cui X^ è -CONH-b)si fa reagire un composto di formula (XXXII), come definito nella rivendicazione 26, od un suo precursore attivato di formula (XXXIII) con un composto di formula (XVIII), in modo da ottenere un composto di formula (XXX) in cui X^ è -NHCO-33 -Composizione farmaceutica contenente un appropriato vettore e/o diluente e come principio attivo un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 od un suo sale farmaceuticamente accettabile 34.Composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 per uso come agente antivirale ed antitumorale 35 ■Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 33 per uso come antivirale ed antitumorale 36.Uso di un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 33 avente attività antivirale ed antitumorale. 37 -Metodo per la cura di affezioni virali o tumorali, negli f uomini o negli animali, in cui si utilizzano i composti secondo le rivendicazioni 1 e 2.
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Effective date: 19971128 |