MXPA02007089A - Glutarimidas sustituidas y su uso como inhibidores de la produccion de il-12. - Google Patents

Abstract

Se describen glutarimidas de la formula (I), en la que X denota un grupo de la formula (CH2)n-(CR8R9)p-Z-(CR8R9)m, Z representa un atomo de azufre o de oxigeno el grupo SO o SO2, el residuo NR8 (en caso dado en forma de un N-oxido) o un grupo CR8R9, m y p representan 0 o 1, n 0, 1, 2, o 3, siendo que m, n y p no pueden ser 0 al mismo tiempo, su preparacion y uso como medicinas, en particular como moduladores inmunologicos asi como inhibidores de angiopatias y/o enfermedades hematologico/oncologicas.

Description

GLUTARIMIDAS SUSTITUIDAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCIÓN DE IL-12 La invención se refiere a glutari idas sustituidas de la fórmula general I su preparación asi como su uso en medicinas. Enfermedades autoinmunes se generan a causa de una reactividad del sistema inmunológico contra estructuras del propio cuerpo. De esta forma se ha suspendido la tolerancia normalmente presente contra tejidos del propio cuerpo. En la patogénesis de las diferentes enfermedades autoinmunes, aparte de los anticuerpos, particularmente los linfocitos T y monocitos/macrófagos tienen un papel importante. Monocitos/macrófagos activados segregan una gran cantidad de diferentes mediadores que estimulan las inflamaciones, que son responsables de manera directa o indirecta para la destrucción de los tejidos afectadas por las enfermedades autoinmunes. La activación de monicitos/macrófagos sucede bien mediante la interacción i- - -s A con linfocitos T o mediante productos bacterianos como lipopolisaccarido (LPS) . IL-12 es una molécula heterodimérica, que consiste de una cadena de enlace covalente p35 y p40. La molécula se forma por células que presentan antigenes (monocitos/macrófagos, células dendriticas, linfocitos B) . La formación de IL-12 por monocitos/macrófagos se inicia bien por diferentes productos microbacterianas como LPS, lipopéptidos, ADN bacteriana o en la interacción con linfocitos T activados. (Trinchieri 1995. Ann. Re . Immunol . 13: 251). IL-12 es de importancia central para la regulación inmunológica y es responsable para el desarrollo de reactividad TH1 estimulante de las inflamaciones. Cuando existe una reacción inmunológica THl contra propioantigenes se presentan enfermedades graves. La importancia de citoquinas estimulantes de las inflamaciones como IL-12 para desarrollo y curso de inflamaciones y enfermedades autoinmunes está claramente documentada gracias a numerosas investigaciones mediante experimentos con animales y mediante primeras investigaciones clínicas. En varios modelos animales para enfermedades como artritis reumático, esclerosis múltiple, diabetes mellitus asi como enfermedades inflamatorias del intestino, de la piel y de la mucosa, se muestra la importancia patofisiológica de IL-12 (Trembleau et al. Éd^Éitil *Éatfia>rll ?niiffifmii iiií- IÍIIT f 1 l?ll"?l t r? „ii|li, MM|M|^aií^fciaaMaM^i ^^ 1995. Immunol. Today 16: 383; Muller et al. 1995. J. Immunol. 155: 4661; Neurath et al. 1995. J. Exp. Med. 182: 1281; Segal et al. 1998. J. Exp. Med. 187: 537; Powrie et al. 1995. Immunity 3: 171; Rudolphi et al. 1996. Eur.J. Immunol. 26: 1156; Bregenholt et al. 1998. Eur. J. Immuno. 28: 379). Mediante la aplicación de IL-12 se pudo provocar la enfermedad resp. después de neutralizar el IL-12 endógeno se mostró un curso de la enfermedad atenuado y hasta un saneamiento de los animales. La aplicación de anticuerpos contra IL-12 en el ser humano está actualmente en preparación. En resumen puede decirse que un exceso de IL-12 es condición de la patofisiologia de numerosas enfermedades inflamatorias. Planteamientos para normalizar el nivel del IL-12 tienen, por lo tanto, gran potencial terapéutico. IL-12 participa en adición en la regularición de la sobrevivencia de células. Crecimiento descontrolado de células se regula entre otras cosas mediante la apoptosis (muerte de células programada) . Se mostró en linfocitos T que IL-12 tiene un efecto anti-apoptótico y que favorece la sobrevivencia de las células (Clerici et al. 1994. Proc. Nati. Acad.Sci. USA 91: 11811; Estaquier et al. 1995. J. Exp. Mee. 182: 1759). Una sobreproducción local de IL-12 puede por lo tanto contribuir a la sobrevivencia de células tumorales. ÍA íLt tfiJ ÉiiiiÉif i ^i mm?^ mmtáim Inhibidores de la formación de IL-12 tienen por los tanto un gran potencial terapéutico. Un inhibidor potente de la producción de IL-12 es la conocida sustancia activa Thalidomid (Journal of Immunology 159(10), 5157-5161 (1997)). US 5114937 describe derivados de péptidos que inhiben renina, cuyos grupos de carboxamida están sustituidos por sus isósteros. Los compuestos son apropiados para el tratamiento de la hipertensión asociada con renina, falla cardiaca congestiva, hiperaldosteronis o, glaucoma y enfermedades provocadas por los retrovirus HTLV- I, -II y III. En DE 198 43 793 se describen benzamidas con propiedades de modulación inmunológica, donde las partes de la estructura de la molécula que tienen anillos están ligadas mediante un enlace de amida. La deseventaja del enlace de amida es su susceptibilidad frente a la hidrólisis con la pérdida consecuente de efectividad para el compuesto. La invención se basaba por lo tanto en la tarea de desarrollar nuevos moduladores inmunológicos, que son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que son causadas por la formación de la citoquina estimulante de las inflamaciones IL-12, y que al mismo tiempo muestra una mejor estabilidad frente a la hidólisis . Estos requerimientos para las substancias por desarrollar lo cumplen ciertas glutarimidas sustituidas. Objeto de la invención son correspondientemente glutarimidas sustituidas de la fórmula I en la que X denota un grupo de la fórmula CH2-NH o S-CH2, R1 denota un grupo carboxilo, un grupo de un éster de la fórmula COOR5, en la que R5 denota en cada caso un grupo de alquilo (de cadena recta o ramificada) con 1 hasta 6 átomos de C o el residuo bencilo, o un grupo de amida de la fórmula CONR6R7, en la que R6 y R7 pueden ser idénticos o diferentes y denotan hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena recta o ramificada) con 1 hasta 6 átomos de C (en dado caso sustituido con el residuo COOR5 y/o un grupo de fenilo) , el residuo fenilo o en conjunto con el átomo de N del grupo de hidracida, el anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina, o un grupo amino sustituido con el residuo iiirtiriiii ^?MIIGÉIÍ Í nimi CH(=0) o COR5, en el cual R5 está definido como arriba, y R2 hidrógeno, el grupo de amino o nitro, y sus enantiomeros, mezclas de enantiomeros, racematos, diastereomeros o mezclas de diastereomeros en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. Particularmente preferidos son los siguientes glutarimidas sustituidas: ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] - benzoico ácido 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) etil] - benzoico 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -N,N- dietilbenzamida (3S) - [2- (morfolin-4-carbonil) bencilamino] -piperidin- 2, 6-diona éster metílico del ácido { 2- [ (3S) - (2 , 6-dioxo-piperi- din-3-ilamino) metil ] benzoilamino} -acético 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] - benzamida 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -N- etilbenzamida (3S) - [2-pirrolidin-l-carbonil) benzilamino] -piperidin- 2 , 6-diona hidracida del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3~ ilamino) etil] -benzoico 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -N- fenilbenza ida 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -N- fenilbenzamida 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -N,N- dietil-benzamida 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] - benzamida éster metílico del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperi- din-3-ilamino) metil] benzoico éster bencílico del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperi- din-3-ilamino) metil] benzoico éster metílico del ácido 2- (2, 6-dioxo-piperidin-3- ilmetil) sulfañil] benzoico N-{2- [ (2, 6-dioxopiperidin-3-ilamino) metil] fenil } - acetamida N-{2- [ (2, 6-dioxopiperidina-3-ilamino)metil] fenil}- formamida éster metílico del ácido 3- (2, 6-dioxo-piperidin-3- ilmetilsulfañil) -6-nitrobenzoico éster metílico del ácido 2-amino-5- (2, 6-dioxo- piperidin-3-ilmetilsulfañil) benzoico Otro objeto de la presente invención son procedimientos para la preparación de compuestos inventivos - í de la fórmula general I . Compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse ciclizando derivados del ácido glutárico de la fórmula general II, II en la que X, R1, y R2 tienen el mismo significado como arriba, A denota OH, B NH2 o NHOH o viceversa, ciclizados en presencia de reactivos activadores como, por ejemplo, diimidazol carbonilico. En caso de que en el compuesto de la fórmula I X denota un grupo CH2-NH. entonces se cierra el anillo preferentemente con compuestos de la fórmula II, en los cuales la función NH existe en forma protegida, por ejemplo, con un grupo benciloxicarbonilo. Este se separa a continuación, por ejemplo, mediante una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético, a temperaturas de 20 a 40°C. En caso de que en la fórmula II A y B denotan OH, entonces se puede lograr un cierre de anillo para formar un anhídrido cíclico mediante calentamiento en hidruro de acetano, del cual se obtiene mediante calentamiento en urea o alguna otra fuente de nitrógeno el compuesto de la fórmula I . Compuestos de la fórmula general I pueden prepararse también de lactamas de la fórmula general III, III en la que R1, R2 y X tienen el mismo significado como arriba, oxidando el compuesto III para obtener el i ida, preferentemente con ácido m-cloro-perbenzo co o rutenio (IV) -óxido/periodato de sodio. Además pueden obtenerse compuestos de la fórmula I, en la que X denota el grupo CH2-NH, mediante alcohilación de -aminoglutarimidas de la fórmula general IV con compuestos de la fórmula general V R 1 en la que R1 y R2 tienen el mismo significado que arriba e Y denota un átomo de cloro, bromo o yodo o el residuo tolueno-4-sulfonato. Compuestos en los que X denota el grupo CH2-NH pueden obtenerse también mediante aminación reductiva de compuestos de la fórmula general VI y IV, en los que R1 y R2 tienen el mismo significado como arriba.

Y IV Como medio de reducción se usan para esto preferentemente borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, el compleo boran-piridina o hidrógeno catalíticamente estimulado. Compuestos de la fórmula I con X igual a CH2-NH pueden obtenerse también mediante alcohilación de un compuesto de la fórmula general VII, VII en la que R1 y R2 tienen el mismo significado como arriba, con a-bromoglutarimida de la fórmula general VIII.

VIII Compuestos de la fórmula general I, en la que X denota el grupo S-CH2, pueden obtenerse adicionando un mercaptano de la fórmula general X X a 3-metilenglutarimida de la fórmula general IX. ¡l ilááiiriÉÉliiiiiiffii^ La transformación se hace preferentemente en solventes como acetonitrilo o tolueno bajo adición de a inos terciarios, como por ejemplo, trietilamina o diisopropil-etilamina a temperaturas de 80 a 110°C. Generalmente se pueden obtener de compuestos de la fórmula I, en los que R2 denota un grupo amino, mediante reducción con compuestos de la fórmula I con R2 = N02. La reducción se hace, por ejemplo, mediante hidrógeno catalíticamente estimulado en solventes orgánicos que contienen ácidos, como éster etilacético, siendo que preferentemente se usan catalizadores de paladio. Alternamente puede efectuarse la reducción con metales como estaño o hierro en solución acida. Los compuestos inventivos tienen actividad de modulación inmunológica que se muestra en una inhibición de la producción de IL-12 mediante onocitos LPS-activados . Muestran además en comparación con los compuestos ya propuestos una mejor estabilidad frente a la hidrólisis. Son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias o autoinmunes y también de enfermedades hematologico-oncológicas . Entre las enfermedades de las formas arriba mencionadas deben mencionarse entre otras, inflamaciones de la piel (por ejemplo, dermatitis atópica, psoriasis, eccemas), inflamaciones de las vias respiratorias (por ejemplo, broncitis, neumonía, asma bronquial, ARDS (adult respiratory distress syndrome) , sarcoidosis, (silicosis/fibrosis) , inflamaciones del tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera gastroduodenal, orbus Crohn, colitis ulcerosa), además enfermedades como hepatitis, pancreatitis, apendicitis, peritonitis, nefritis, aftosis, conjuntivitis, queratitis, uveitis, rinitis . Las enfermedades autoinmunes comprenden, por ejemplo, enfermedades de la área de formas artríticas (por ejemplo artritis reumática, enfermedades asociadas con HLA- B27), morbus Behcet, además esclerosis múltiple, diabetes juvenil o lupus erythematosus . Otras indicaciones son sepsis, meningitis bacteriana, caquexia, reacciones de rechazo a transplantes, reacciones Graft-versus-Host asi como el síndrome de reperfusión y aterosclerosis asi como angiopatias (como degeneración de la mácula, retinopatias diabéticas) . Además pertenecen enfermedades como mieloma múltiple y leucemia, asi como otras enfermedades oncológicas, como por ejemplo, glioblastoma, carcinoma de la próstata asi como carcinoma de mamas a este cuadro de enfermedades que deben inhibirse mediante una reducción de IL-12.

A Medicinas inventivas contienen en adición a por lo menos un compuesto de la fórmula general I materiales portadoras, substancias de relleno, solventes, diluyentes, colorantes y/o aglomerantes. La selección de las substancias auxiliares asi como las cantidades administrables dependen de la cuestión si la medicina • se debe ofrecer de forma oral, rectal, oftálmica (intravitreal, intracameral) , rinal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intratraqueal y epidural) . Para la aplicación oral adecuadas son preparaciones en forma de comprimidos, tabletas masticables, grageas, cápsulas, granulado, gotas, jugos o sirup, para la aplicación parental, tópica e inhalativa, soluciones, suspensiones, preparaciones secas de fácil reconstitución, asi como aerosoles. Formas de aplicación cutánea son pomadas, geles, cremas y pastas. Formas de aplicación oftálmica comprenden gotas, pomadas y geles. Compuestos inventivos en un envase en forma disuelta, en una película portadora o en un parche, en dado caso bajo adición de medios favorables a la penetración de la piel, son ejemplos para formas de aplicación percutanea. De las preparaciones para aplicación oral o percutanea pueden liberarse los compuestos inventivos de manera retardada. La cantidad de substancia activa que debe admiínfista se al paciente varia en dependencia del peso del paciente, de la forma de aplicación, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Usualmente se aplican 1 hasta 150 mg/kg de por lo menos un compuesto inventivo de la fórmula I . Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven como ilustración más cercana de la presente invención. Como fase estacionaria para la separación cromatográfica se uso gel sílice 60 (0.040 - 0.063) de la empresa E. Merck, Darmstadt. Las relaciones de mezcla del eluyente se dan siempre en volumen/volumen. Las substancias se caracterizaron mediante su punto de fusión y/o el espectro XH-NMR. La toma de los espectros se hizo a 300 MHz con un aparato Gemini 300 de la empresa Varian. Los displazamientos químicos se indican en ppm (escala ") . Como estándar interno se usó tetrametilsilano (TMS) . Ejemplo 1 3- (2-clorobencilamino) -p?peridin-2 , 6-diona; hidrocloruro Etapa 1: 3-bromo-p peridin-2, 6-diona 10.2 g glutaramida, suspendida en 20 mi de cloroformo, se mezclaron con 4.5 mi bromo y la mezcla se agitó en un recipiente cerrado durante 90 minutos a una temperatura de baño de 110°C. Después de enfriar se abrió el recipiente y se continuó agitando hasta que ya no sé volatilizó más bromuro de hidrógeno. La mezcla reactiva se concentró al vacio, el residuo se disolvió en etanol y se concentró de nuevo. De esta forma quedaron 17.1 g (99%) del compuesto indicado en el titulo como residuo en forma de cristales casi blancos, que se derritieron a 76 a 83°C. Etapa 2 3- (2-clorobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro Una solución de 0.39 g del producto de la etapa 1 y 0.71 g 2-clorobencilamina se agitaron en 8 mi N,N-dimetilformamida a 20 °C durante 36 horas. Después de concentrarlo al vacio se disolvió el residuo aceitoso en 25 mi de metanol y la solución se agitó durante 2 horas con 1 g de Amberlyst A-21. Se filtró, mezlcó el filtrado con 2 g gel sílice y concentró hasta sequedad. La substancia adsorbida se colocó en una columna de cromatografía y el producto se eluyó con una mezcla de éster etilacético/ciclohexano (1/2 -> 1/1) que contenia 1% de trietilamina . El residuo remanente después de concentrar la fracción del producto se disolvió en 10 mi de metanol y la solución se mezcló con 25 mi en cada caso de dietiléter saturado con cloruro de hidrógeno, resp. con dietiléter. El i?iirt.n?ÜÉii??? ifiÉ-11- n? ???? ?? ? m iiiiii iiiiiiiiiiiiHM^^^^üÉ^ütittia 1 hidrocluro precipitado se separó y se recristalizó de metanol/dietiléter. De esta forma se precipitaron 0.24 g (41% de la teoría) del compuesto mencionado en el titulo en forma de cristales, que se derritieron a 217°C bajo descomposición. XH-NMR (DMSO-d6) : 2.15 - 2.34 (1H, m) ; 2.40 - 2.56 (1H, m) ; 2.60 - 2.80 (2H, m) ; 4.35 (1H, t, J = 13.5 Hz); 4.45 (2H, d, J = 13.8 Hz); 7.40 - 7.94 (4H, m) . Ejemplo 2 En aplicación del procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo con el uso de las bencilaminas correspondientes: 2.1: 3- (2-trifluormetil bencilamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: > 250°C (descomposición) 2.2: 3- (2, 4-dimetoxibencilamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 214°C (descomposición) 2.3: 3- (2, 6-difluorbencilammo) -piperidin-2, 6-d?ona; hidrocloruro punto de fusión: 208 - 215°C (descomposición) 2.4: 3- (2, 5-difluorbencilamino) -pipepdin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 208°C (descomposición) 2.5: 3- (3, 5-difluorbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 230 a 236°C (descomposición) 2.6: 3- [ (naft-1-ilmetil) amino] -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 188 °C (descomposición) 2 • 7 : 3- (2, 3-difluorbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 206 a 212°C (descomposición) 2.8: 3- (4-dimetilaminobecilamino) -piperidin-2, 6-diona; base 2.9: 3- (4-nitrobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro 2.10: 3- (3-trifluormetilbenzilamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro 2.11 : 3- (3-trifluormetoxibencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 199 a 201°C 2-12: 3- [ (naft-2-ilmetil) amino] -piperidin-2, 6-diona; base punto de fusión: 120 a 125 °C (descomposición) 2.13: 3- ( ( 2-cloro- -fluorbencilamino) -piperidin-2 , -diona; hidrocloruro punto de fusión: 241 a 242 °C 2.14: 3- (3-nitrobencilamino) -piperidin-2 , 6-d ona; hidrocloruro punto de fusión: a partir de 240°C bajo descomposición 2.15: 3- (2-cloro-6-metilbenciiamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 2381 a 240 °C 3- (2-metilbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 235 a 240°C 3- (3, 5-diclorobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 234 a 238°C 3- [3-fluor-5- (3-trifluormetil) -bencila ino] - piperidin-2, -diona; hidrocloruro punto de fusión: 241 a 243°C 3- (3-fluorbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 231 a 235°C 3- (3-metilbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 240 a 242°C 3- (4-trifluormetilbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 252 a 255°C 3. [4-fluor-2- (trifluormetil) bencilamino] -piperidin- 2,6-diona; hidrocloruro punto de fusión: a partir de 241°C bajo descomposición 3- (4-fluorbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 241 a 242°C 3- (4-tert-butilbenciIamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: a partir de 239°C bajo descomposición 3- (3, 5-dimetilbencilamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: a partir de 226°C bajo descomposición 3- (3-clorobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 237 a 238°C 3- (4-metoxibencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: a partir de 227 °C bajo descomposción 3- (2, 4-dicolorobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 240 a 242°C 3- (2-fluorbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 245 a 247°C 3- (2-bromobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 244 a 246°C 3- [2-fluor-5- (trifluormetil) -bencilamino] -piperidin- 2,6-diona; hidrocloruro punto de fusión: a partir de 251°C bajo descomposición 2.32: 3- (2, 3-diclorobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 246 a 248°C 2.33: 3- (3, 4-diclorobencilamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 252 a 254°C 2.34: 3- [3, 5-bis- (trifluormetil) -bencilamino] -piperidín- 2,6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 263 a 265°C 2.35: 3- (3-bromobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 229 a 232°C 2.36: 3- (4-trifluormetoxibencilamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 253 a 255°C 2.37: 3- (4-clorobencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 262 a 265°C 2.38: 3- (4-metilbencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 256°C bajo descomposición 2.39: 3- (2-etoxibencilamino) -piperidin-2, -diona; hidrocloruro punto de fusión: 208 a 212°C 2.40: 3- (2, 5-diclorobencilamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 242 a 246°C 2.41: 3- (3-metoxibencilamino) -piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 217 a 219°C Todos los compuestos mencionados bajo 2.1 hasta 2.41 existen en la forma del racemato. Ejemplo 3 3- (3-amino-bencilamino) -piperidin-2, -diona; hidrocloruro 0.56 g des producto de ejemplo 2.14 en una mezcla de 17 mi éster etilacético y 0.85 mi 6N ácido clorhídrico se hidrogenizaron a 20°C y una presión de 4 bar sobre 0.17 g palado sobre carbón activado (19% Pd) . Después de la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno se retiro mediante filtración del catalizador y el filtrado se concentró al vacio. Después de la recristalización de residuo de metanol se obtuvieron 0.25 g (50% de la teoria) del compuesto racemático mencionado en el título en forma de cristales de color ligero, que se fundieron a 236 a 239°C. XH-NMR (DMSO-de) : 2.05 - 2.20 (m, 1H) ; 2.28 - 2.39 ( , 1H) ; 2.55 - 2.74 (m, 2H) , 3.97 - 4.12 (q, 2H) ; 4.18 - 4.28 (m, 1H) ; 6.58 - 6.70 (m, 3H) ; 7.02 - 7.11 (m, 1H) . Ejemplo 4 En aplicación del procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 2, y con el uso de los arilalquila inos correspondientes se obtuvo de forma análoga: 4 • 1 : 3-fenetilamino-piperidin-2, 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: a partir de 220 °C bajo descomposición 4.2: 3- [2- (2-clorofenil) -etilamino-piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: 230°C (descomposición) 4.3: 3- (4-fenilbutilamino) -piperidin-2 , 6-diona; hidrocloruro punto de fusión: a aprtir de 231°C bajo descomposición 4.4: 3- (N-bencil-N-metilamino) -piperidin-2, 6-diona; base punto de fusión: 95 a 115°C 4.5: 3-metil-naftil-1-ilmetilamino) -piperidin-2, 6-diona; base punto de fusión: 157 a 162°C Todos los compuestos mencionados bajo 4.1 hasta 4.5 existen en forma racémica. 4.6: éster metílico del ácido (2S)-[(3S) o (3R) - (2, 6-dioco- piperidin-3-ilamino) ] -fenilacético; hidrocloruro punto de fusión: 200 a 207°C 4.7: éster metílico del ácido (2R)-[(3S) o (3R) - (2, 6-dioxo- piperidin-3-ilamino) ] fenilacético; hidrocloruro punto de fusión: 171 a 177°C (descomposición) 4.8: éster metílico del ácido (2R) - [ (3R, S) - (2, 6-dioxo- piperidin-3-ilamino ] -3-feniIpropiónico; hidrocloruro (mezcla de diastereomeros) punto de fusión: 146 a 150°C (descomposición) Ejemplo 5 3-bencilamino-piperidin-2, 6, -diona A) Una solución de 0.50 g 3-amino-piperidin-2, 6-diona [K. Fickentscher, Arch. Pharm. 1974, 307, 840-844], 1.5 mi trietilamina y 0.4 mi bromuro de bencilo se agitaron durante 20 h a 20°C. A continuación se concentró, el residuo se mezcló con 50 mi de solución acuosa de carbonato potásico (10% K2C03) y la solución se extrajo dos veces con 40 mi éster etilacético en cada caso. La fase orgánica se lavó con 50 mi en cada caso de agua destilada y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfuro sódico y se concentró al vacío. El residuo se limpió mediante cromatografía flash en gel sílice con una mezcla de éster etilacético/ciclohexano (2/1) , que contenía 1% de trietílamina, como eluyente, siendo que se dieron como resultado 0.21 g (26% de la teoría) del compuesto mencionado en el título como aceite viscoso. El compuesto mencionado en el título pudo obtenerse en forma del hidrobromuro como S-enantiomero puro también por el siguiente método: B) Etapa 1: ácítío ( 2S ) - (N-bencil-N-benciloxicarboni lamino ) -4 - carbamoilbutírico 0.95 g de (2S) -bencilamino-4-carbamoilbutírico [E. Davidov et al., Isr. J. Chem. 1969, 7, 487-489], disueltos en 4 mi 2 M de una solución acuosa de hidróxido sódico y 8 mi 1 M de hidrocarbonato sódico se mezclaron a 20°C y bajo agitación durante 2.5 h gota a gota con 0.6 mi de éster bencílico del ácido clorofórmico. Después se extrajo dos veces con 20 mi en cada caso de dietiléter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 2 a 3 y se extrajo dos veces con 30 mi en cada caso de éster etilacético. Los extractos se lavaron con agua destilada, se secaron sobre sulfuro sódico y se concentraron al vacío. Después de mezclar el residuo aceitoso con dietiléter se dieron como resultado 0.55 g (37% de la teoría) del compuesto mencionado en el título en forma de cristales incoloros, que se derritieron a 98 a 99°C. Etapa 2: (3S) - (N-butil-N-benziloxicarbonilamino) -piperidin-2, 6- diona A una solución de 0.37 g del producto de la etapa 1 en 2.5 mi tetrahidrofurano seco se agregó a gotas una solución de 0.162 g N, N' -carbonildiimidazol en 3 mi de tetrahidrofúrpno seco. Se calentó durante 3.5 h a reflujo, y a continuación se agitó durante 3 h a 20 °C. El aceite remanente después de la evaporación del solvente al vacio se disolvió en éster etilacético y la solución se lavó uno detrás del otro con 20 mi 1 M, en cada caso, de solución acuosa de hidrocarbonato sódico, solución saturada de cloruro sódico y agua destilada. A continuación se secó sobre sulfuro sódico y se concentró al vacío. De esta forma quedó un residuo de 0.23 g (65% de la teoría) del compuesto mencionado en el título en forma de cristales, que se derritieron a 51 a 52 °C. Etapa 3: (3S) -bencilamino-piperidin-2, 6-diona; hidrobromuro La solución de 0.15 g del producto de la etapa 2 en 3 mi de una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (33% HBr) se agitó durante 1 h a 20°C. Después se virtió la mezcla reactiva sobre 50 mi de dietiléter. La precipitación que se formó de esta forma se separó, se lavó con dietiléter y se secó al vacío. Se guedaron como remanente 0.08 g (63% de la teoría) del compuesto mencionado en el título en forma de cristales, que se derritieron a 228 a 230°C bajo descomposición . XH-NMR (DMSO-d6) : 2.01 - 2.43 (m, 2H) ; 2.60 - 2.80 (m, 2H); 4.20 - 4.45 (m, 3H) ; 7.40 - 7.60 (m, 5H) . Ejemplo 6 6.1 ácido 2- [ (3S) - (2 - 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] - benzoico, hidrobromuro Etapa 1: ácido 2- [ (1S) - (3-carbamoil-l-carboxipropila?rtino) -metil] -benzoico A una solución de 1.46 g L-glutamina en 5 mi de una solusión acuosa de 2 M de hidróxido sódico se adicionó una suspensión de 1.65 g de ácido formílbenzoico en 5 mi de etanol y 5 mi de 2 M solución de hidróxido sódico. Después de agitar la mezcla durante 1 h a 20°C se enfrió a 0°C y se mezcló en porciones bajo agitación enérgic durante por lo menos 15 min con 0.25 g borohidruro sódico. Después de 90 minutos se adicionaron otros 0.33 g de ácido 2-formilbencoico y 0.05 g de borohidruro sódico. Después de agitar durante 16 h a 20°C se acidificó la mezcla reactiva con ácido clorhídrico concentrado a pH 2 y se enfrió 0°C. La precipitación formada se separó, se lavó con acetona y se secó al vacío. Se quedaron como remanente 0.87 g (31% de la teoría) del compuesto mencionado en el título en forma de cristales, que se derritieron a 132 a 133°C. Etapa 2: ácido 2- { ( 1S) - [N-benciloxicarbonil-N- ( 3-carbamoil-1-carboxipropil ) amino] -metil } -benzoico Bajo aplicación del procedimiento descrito en el ejemplo 5 B, etapa 1 se obtuvo del producto de la etapa 1 de manera análoga el compuesto mencionado en el título en forma de cristales, que se derritieron a 103 a 104°C bajo descomposición . Etapa 3: ácido 2-{ (3S) - [N-benciloxicarbonil-N- (2, 6-d?oxo- piperidin-3-il) amino] -metil } -benzoico Bajo aplicación del procedimiento descrito en el ejemplo 5 B, etapa 2 se obtuvo del producto de la etapa 2 de manera análoga el compuesto mencionado en el título en forma de cristales, que se derritieron a 71 a 73°C. Etapa 4: 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) -metil] - benzoico, hidrobromuro Bajo aplicación del procedimiento descrito en el ejemplo 5 B, etapa 3 se obtuvo del producto de la etapa 3 de manera análoga el compuesto mencionado en el título en forma de cristales casi incoloros, que se derritieron a 158 a 161°C. XH-NMR (DMSO-d6) : 2.00 - 2.25 (m, 1H) ; 2.35 - 2.95 (m, 1H) ; 2.60 - 2.80 (m, 2H) ; 4.35 - 4.50 (m, 1H) ; 4.50 - 4.70 (m, 2H) ; 7.50 - 7.75 (m, 3H) ; 8.00 - 8.10 (m, 1H) . 6.2 ácido 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] - benzoico, hidrobromuro Bajo sustitución de D- por L-glutamina en el ejemplo 6.1, etapa 1, y en aplicación del procedimiento descrito en el ejemplo 6.1 se obtuvo de forma análoga el compuesto mencionado en el titulo en forma de cristales, que se derriten a 148 a 152°C. Ejemplo 7 2- [ ( 3S ) - (2 , 6-dioxo-piperidin-3-ilamino ) metil ] - N, -dietilbenzamida; hidrobromuro Etapa 1 : (3S) - [N- (2-dietilcarbamoilbencil) -N-benziloxi- carbonil ] amino-piperidin-2 , 6-diona Una solución de 1.00 g del producto del ejemplo 6.1, etapa 3, 0.27 g de N-metilmorfolina y 0.46 g 2-cloro- 4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triacina en 7 mi tetrahidrofurano seco se agitó durante 1 h a 20°C. Después de adicionar 0.19 g de dietilamina se continuó agitando otras 7 h. A continuación se diluyó con cloroformo a un volumen de 50 mi y se lavó uno detrás del otro con 25 mi 0.05 N ácido clorhídrico, 25 mi 1 M de solución acuosa de hidrocarbonato sódico y de solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfuro sódico y se concentró al vacío. Después de limpiar el residuo mediante cromatografía flash en gel sílice con éster etilacético/ciclohexano (9/1) como eluyente se obtuvieron 0.36 g (32% de la teoría) del compuesto mencionado en el título en forma de cristales, que se derritieron a 65 a 6ß°C. etapa 2 : 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil) -N, -dietilbencamida; hidrobromuro 0.30 g del producto de la etapa 1 se pusieron a reaccionar según descrito bajo ejemplo 5B, etapa 3, con 3 mi de una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (33% HBr) . Después de la terminación también análoga y limpieza mediante recristalización de metanol/dietiléter se obtuvieron 0.175 g (66% de la teoría) del compuesto mencionado en el titulo en forma de cristales, que se derritieron a 119 a 120°C. ^-NMR (DMSO-d6) : 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 2.04 - 2.24 (m, 1H) ; 2.28 -2.46 (m, 2H) ; 2.58 -2.80 (m, 2H) ; 3.19 (dd, 2H) ; 3.51 (dd, 2H) ; 4.24 (s, 2H) ; 4.25 - 4.40 (m, 1H) , 7.44 (d, 1H) ; 7.48 - 7.66 (m, 2H) ; 7.72 (d, 1H) . Ejemplo 8 Mediante sustitución de dietilamina en ejemplo 7, etapa 1, con aminas, amoniaco o hidracina y bajo aplicación de los demás pasos del procedimiento descritos en el ejemplo 7 se obtuvieron de forma análoga: 8.1: (3S) - [2- (morfolin-4-carbonil) bencilamino-piperidin- 2,6-diona; hidrobromuro punto de fusión: 133 a 135°C li - i Aj^a^-.......^- éster metílico del ácido {2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -benzoilamino} -acético; hidrobromuro punto de fusión: 121 a 123°C 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -benzamida; hidrobromuro punto de fusión: 155 a 156°C (descomposición) 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -N-etilbenzamida; hidrobromuro punto de fusión: 144 a 146°C (3S) - [2- (pirrolidin-l-carbonil)bencilamino] -piperidin-2, 6, -diona; hidrobromuro punto de fusión: 136 - 138°C hidracida del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -benzoico punto de fusión: 241 a 242°C 2- [ (3S) - (2 - 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -N-fenilbenzamida; hidrobromuro punto de fusión: 136 a 138°C éster metílico del ácido (2R) -{ (3S) -2- [ (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -benzoilamino} -fenilacético; hidrobromuro punto de fusión: 149 a 151°C éster metílico del ácido (2S) -{ (3S) -2- [ (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -benzoilamino} -fenilacético; hidrobromuro punto de fusión: 181 a 182°C 8.10: 2. [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -N- fenilbenzamida; hidrobromuro punto de fusión: 168 a 171°C 8.11: 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -N,N- dietil-benzamida; hidrobromuro punto de fusión: 128 a 132°C 8.12: 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilam?no) metil] - benzamida; hidrobromuro punto de fusión: 232 a 233°C Ejemplo 9 9.1: éster metílico del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-d?oxo-piperidin-3-ilamino) -metil] -benzoico; hidrobromuro Etapa 1: Ester metílico del ácido 2-{ (3S) - [N-benciloxicarbonil-N- (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino] -metil } -benzoico Una mezcla de 0.60 g del producto del ejemplo 6.1, etapa 3, y 0.25 g N,N' -carbonildiimidazol en 5 mi de tetrahidrofurano seco se agitaron durante 1.5 h a 20 °C. Posteriormente se adicionaron 64 ^1 de metanol y se continuó agitando durante otras 40 h a 20°C. Después de evaporar el solvente al vacío se mezcló el residuo con 80 rnl de cloroformo y se lavó la solución con 1 M solución de hidrocarburo sódico y agua destilada. Se secó sobre sulfuro sódico y se concentró al vacío. Después de limpiar el residuo por cromatografía por columnas en gel sílice con clorofromo/acetona (94/6) como eluyente se obtuvieron 0.32 g (51% de la teoría) del compuesto mencionado en el título como aceite viscoso. Etapa 2: Ester metílico del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo- piperidin-3-ilamino) -metil] -benzoico; hidrobromuro Mediante disociación del grupo de protección benciloxicarbonilo en el producto de la etapa 1 mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 5B, etapa 3, se obtuvo de forma análoga el compuesto mencionado en el título en forma de cristales, que se derritieron a 187°C. XH-NMR (DMSO-de) : 2.06 - 2.30 (m, 1H) ; 2.30 - 2.48 (m, 1H) ; 2.60 - 2.85 (m, 2H) ; 3.90 (s, 3H) ; 4.40 - 4.70 (m, 3H) ; 7.58 - 7.78 (m, 3H) ; 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H) . 9.2: Ester bencílico del ácido 2- [ (3S) - (2, 6- dioxo-piperidin-3-ilamino) -metil-benzoico; hidrobromuro Sustituyendo el metanol con alcohol bencílico en el ejemplo 9.1 y bajo aplicación del procedimiento allí descrito se obtuvo de forma análoga el compuesto mencionado en el título en forma de cristales blancos que se derritieron a 175 a 177°C. Ejemplo 10 3-fenilaminometil-piperidin-2, 6-diona Una solución de 1.25 g de 3-metilen-piperidin- 2,6-diona [M.J. Wanner y G.-J. Koomen, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1513-1516] en 100 mi de acetonitril se mezclaron con 30 mi de trietilamina absoluta y 2.75 anilina recién destilada y la mezcla se agitó durante 16 h a 80°C. Después de enfriar se adicionaron 10 g gel sílice y se concentró al vacío. El residuo se limpió mediante cromatografía flash an gel sílice con tert-butilmetiléter/ciclohexano (2/1) como eluyente. De esta forma se dieron como resultado 1.87 g (86% de la teoría) del compuesto mencionado en el título en forma de cristales que se derritieron a 137°C. XH-NMR (CDCL3) : 1.84 - 1.99 (m, 1H) ; 2.08 - 2.17 (m, 1H) ; 2.49 - 2.64 (m, 1H) ; 2.73 - 2.83 (m, 2H) ; 3.41 - 3.50 ( , 1H) ; 3.60 - 3.70 (m, 1H) ; 6.64 - 6.80 (m, 3H) ; 7.17 - 7.29 (m, 2H) . Ejemplo 11 Sustituyendo anilina en el ejemplo 10 con otros aminos y bajo aplicación del procedimiento allí descrito, siendo que en dado caso en lugar del sistema de solventes acetonitrilo/trietilamina se aplicó también la mezcla tolueno/diisopropil-etilamina a una temperatura de reacción de 110 °C, se pudieron obtener de manera análoga: 11.1: 3- [ (4-bromo-fenilamino)metil] -piperidin-2, 6-diona hidrobromuro 149 a 150°C 11 . 2 : 3- [ ( 3-trif luormetil-f enilamino) metil ] -piperidin-2 , 6- diona punto de fusión: 135 a 148°C 11.3: 3- (naft-1-ilaminometil) -piperidin-2, 6-diona punto de fusión: 145 a 148°C 11.4: 3- (bifenil-4-ilaminometeil) -piperidin-2, 6-diona punto de fusión: 135 a 138°C 11.5: 3- [ (3-metoxi-fenilamino) metí] -piperidin-2, 6-diona viscosa 11.6: 3- [ (4-tritil-fenilamino)metil] -piperidin-2 , 6-diona punto de fusión: 221 a 225°C 11.7: éster metílico del ácido 3- [ (2, 6-dioco-piperidin-3- ilmetil) amino] -benzoico viscosa 11.8: 3- (bencilamino-metil) -piperidin-2, 6-diona viscosa 11.9: 3- [ (3-acetil-fenilamino) metil] -piperidin-2 , 6-diona punto de fusión: 129 a 132°C 11.10: 3- [ (N-meti1-N-fenilamino) metil] -piperidin-2 , 6-diona punto de fusión: 132 a 134°C 11.11: 3-{ [ (naft-1-ilmetil) amino] -metil } -piperidin-2, 6-diona viscosa 11.12: 3- [ (2-metoxi-fenilamino) metil] -piperidin-2 , 6-diona viscosa 11.1.3|: 3- [ (4-metoxi-fenilamino)metil] -piperidin-2, 6-diona punto de fusión: 131 a 134°C 11.14: éster metílico del ácido (2S) - [ (2, 6-dioxo-piperidin- 3-ilmetil) amino] -3-fenilpropiónico viscosa 11.15: 2- [ (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilmetil) amino] -benzamida punto de fusión: 203 a 206°C 11.16: 3- [ (4-acetil-fenilammo) metil] -piperidin-2, 6-diona punto de fusión: 160°C 11.17: 3- [ (3-benzoil-fenilamino)metil] -pi?eridin-2, -diona punto de fusión: 152 a 158 °C 11.18: éster metílico del ácido 4- [ (2, -dioxo-pi?eridin-3-il etil) amino] -benzoico punto de fusión: 142 a 144°C Ejemplo 12 3- [ (2-hidrometil-fenilamino) metil] -piperidin-2 , 6-diona Etapa 1: 3-{ [2-tert-butil-dimetil-silaniloximetil) fenil-amino] -metil } -piperidin-2 , 6-diona Sustituyendo anilina en el ejemplo 10 con 2- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) fenilamína y bajo aplicación del procedimiento descrito allí se obtuvo el compuesto mencionado en el título en forma de cristales blancos, que se derritieron a 85 a 87°C.

IÜJJ ÍM ¡ tg|&8M|j _-_L^* ___ Etapa 2: 3- [ (2-hidroximetil-fenilamino) etil] -piperidin-2, 6-diona A una solución de 0.20 g del producto de la etapa 1 en 5 mi tetrahidrofurano se adicionaron 5 mi de una solución 1 M de tetrabutilamoniofluoruro-trihidrato en tetrahidrofurano. Se agitó durante 3 h a 20°C, se concentró al vacío y se limpió el residuo mediante cromatografía flash en gel sílice con éster etilacético como eluyente. De esta manera se obtuvieron 0.12 g (85% de la teoría) del compuesto mencionado en el título en forma de un aceite amarillento. ejemplo 13 Sustituyendo anilina en el ejemplo 10 por tiofenoles o mercaptanos y bajo la aplicación del procedimiento allí descrito se obtuvo de manera análoga: 13.1: 3. fenilsufanilmetil-piperidin-2, 6-diona punto de fusión: 98°C 13.2: 3-fenetilsulfanilmetil-piper?d?n-2, 6-diona punto de fusión: 78°C 13.3: éster metílico del ácido 2- (2, 6-dioxo-pieridin-3- ilmetil) sulfanil) -benzoico punto de fusión: 142 - 144°C 13.4: 3-benzilsulfanilmetil-p?peridin-2, 6-diona punto de fusión: 105 a 107°C 13.5: 3- (3-amino-fenilsulfanilmetil) -piperidin-2, 6-diona punto de fusión: 133 a 135°C 13.6: éster metílico del ácido 2- (2, 6-dioxo-piperidin-3- ilmetilsulfanil) -6-nitro-benzoico punto de fusión: 147 a 150°C Ejemplo 15 3-fenilsulfanilmetil-l-piperidin-l-ilmetil-piperidin-2, 6-diona Una solución de 1.20 g del producto del ejemplo 13.1 en 30 mi etnaol se mezcló con 0.52 mi de solución acuosa de formaldehido (35%) y 0.43 mi de piperidin. Después de calentar la mezcla durante una hora a reflujo se concentró al vacío. El residuo se mezcló con éster etilacético y la solución se mezcló tanto tiempo con n-hexano, hasta que se formó una precipitación cristalina. Este se separó y se secó al vacío. De esta manera se dieron como resultado 1.23 g (74% de la teoría) del compuesto mencionado en el título, que tenían un punto de fusión de 63 a 66°C. XH-NMR (DMSO-d6) : 1.37 - 1.47 (m, 6H) , 1.72 - 1.88 (m, 1H) , 2.08 - 2.16 (m, 1H) , 2.21 - 2.33 (m, 4H) , 2.49 - 2.57 (m, 1H) , 2.70 - 2.82 (m, 1H) , 3.07 - 3.18 (m, 1H) , 3.28 - 3.33 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 1H) , 4.56 - 4.69 (m, 2H) , 7.17 -7.25 (m, 1H) , 7.28 - 7.39 (m, 4H) .

Ejemplo 16 N-{2-[ (2, 6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil] fenil}-aceta ida; hidrobromuro Etapa 1: ácido 2-[ (2-acetil^?feinobencil)benciloxicarbonil-amino] -4-carbamoilbutírico Una solución de 0.98 g L-glutamina en 3.4 mi 2N sosa cáustica se mezclaron con 1.20 g N-(2-formilfenil) acetamida disueltos en 10 mi metanol y 3.7 mi 1N sosa cáustica, se agitaron durante 30 minutos a 20°C y se enfriaron a 0°C. A continuación se agregaron dentro de 30 minutos en porciones bajo agitación 0.31 g borhidruro sódico. Se continuó agitando durante 16 horas a 0 a 5°C y se mezcló a continuación con 14.2 mi de una solución acuosa 1N de hidrocarbonato sódico. Se agregaron a gotas dentro de una hora simultáneamente una solución de 1.4 mi cloruro de benciloxicarbonilo en 1.1 mi tetrahidrofurano y 2.5 mi 4N sosa cáustica. Se continuó agitando durante 2 horas a 20°C. la solución reactiva neutral se extrajo tres veces con dietiléter y la fase acuosa se ajustó a continuación con 1N ácido clorhídrico a pH 1 a 2. A continuación se extrajo tres veces con cada vez 20 mi éster etilacético. Las fases orgánicas unificadas se lavaron con 20 mi de una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfuro sódico y se concentró al vacío. De esta manera se dieron como resultado 0.93 g del compuesto mencionado en el título sin limpiar, cuya transformación continuó de esta manera. Etapa 2: éster bencílico del ácido (2-acetilaminobencil) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) carbámico Una solución de 0.90 g del producto de la etapa 1 en 6 mi de tetrahidrofurano sin agua se mezcló con una solución de 0.36 g carbonildiimidazol en 3 mi tetrahidrofurano absoluto. La mezcla de calentó durante 4 horas a reflujo. Después de evaporar el solvente al vacío se mezcló el residuo con 50 mi de agua destilada y se extrajo tres veces con cada vez 50 mi de éster etilacético. Los extractos se lavaron primeramente tres veces con cada vez 50 mi de agua, después con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfuro sódico y se concentró al vacío. Mediante cromatografía flash en gel sílice con éster etilacético/ciclohexano (2/1) se obtuvieron 0.25 g (11% de la teoría, referido a las L-glutaminas utilizadas en la etapa 1) del compuesto mencionado en el título. Etapa 3: N-{2- [ (2, 6-dioxopiperidin-3- ilamino) metil] fenil }acetamida; hidrobromuro Una suspensión de 0.20 g del producto de la etapa 2 en 1 mi de ácido acético glacial se mezclaron con 1 mi de una solución de hidrobromuro en ácido acético glacial (33% HBr) . La mezlca se agitó durante una hora a 20 °C y posteriormente se virtió en 100 mi dietiléter. Después de enfriar se separó el material sólido obtenido, se lavó con dietetiléter y se secó al vacío. Después de precipitar de metanol/dietileter se obtuvieron 0.09 g (50% de la teoría) del compuesto mencionado en el título. Punto de fusión: 152 a 156°C XH-NMR (DMSO-dg) : 2.05 - 2.22 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) ; 2.35 - 2.74 (m, 1H) ; 2.69 - 2.74 (m, 2H) ; 4.26 (s, 2H) ; 4.43 (d, 1H) ; 7.33 - 7.60 (m, 4H) ; 9.88 (s, 1H) ; 11.41 (s, 1H) . Ejemplo 17 N-{2- [ (2, 6-dioxopiperidin-3-ilamino) metil] fenil) - formamida; hidrobromuro Sustituyendo el derivado de acetamida usado en el ejemplo 16, etapa 1 con N- (2-formilfenil) formamida y aplicando los procedimientos descritos en las etapas 1 a 3 se obtuvo análogamente el compuesto mencionado en el título. Punto de fusión: 169 a 174°C Ejemplo 18 Ester metílico del ácido 3- (2, 6-dioxo-piperidin- 3-ilmetilsulfañil) -6-nitro-benzoico El compuesto mencionado en el título se preparó aplicando los procedimientos descritos en el ejemplo 10, sustituyendo la anilina con el mercaptano correspondiente (fórmula X con R1 = COOCH3 en posición 3 y R2 = N02 en posición 4) . Punto de fusión: 147 a 150°C Ejemplo 19 Ester metílico del ácido 2-amino-5- (2, 6-dioxo- piperidin-3-ilmetilsulfañil) -benzoico El compuesto mencionado en el título se obtuvo mediante hidrogenación catalítica de producto del ejemplo 18 mediante paladio sobre carbón activado (10% Pd) bajo las condiciones descritas en el ejemplo 3 de manera análoga. Punto de fusión: 164 a 167°C Estimulación de monocitos humanos con lipopolisacáridos para la secreción de IL-12 Monocitos humanos se aislaron de células de sangre ononucleares (PBMC) , que se obtuvieron mediante una centrifugación de gradientes de densidad de Ficoll de sangre completa heparinizada. Con este fin se incubaron los PBMC con un anticuerpo monoclonal, que está dirigido contra la molécula de superficie específica de monocitos CD14 y en el cual están acoplados microbeads superparamagnéticos (Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach) . Para la selección positiva de los monocitos marcados de la mezcla de PBMC se aplicó la suspensión completa de células en una columna con matriz portadora ferromagnética y esta se colocó en un campo magnético. De esta forma se ligaron las células cargadas de microbeads a la matriz portadora, las células sin marcación pasaron las columnas y se desecharon. Después de retirar la matriz del campo magnético se eluyeron las células cargadas de anticuerpos medíante enjuage de la columna ahora desmagentizada con tampón. La pureza de la población de monocitos CD14 positivos obtenida de esta forma era de aproximadamente 95 a 98%. Los monocitos se incubaron en una densidad de 106 células/ml del medio de cultivo (RPMI, suplementado con 10% suero de ternera fetal) con las substancias de prueba disueltas en DMSO por una hora a 37 °C y 5% C02. A continuación se agregaron 20 l^g/ml LPS de E. coli. Después de 24 horas se tomaron sobrenadantes de cultivo libres de células y se verificó su contenido de IL-12. La concentración de IL-12 en los sobrenadantes de cultivo se determinó mediante ELISAs de Sandwich utilizando dos anticuerpos monoclonales anti-IL-12 (Bisource Europe, Fleurus, Bélgica) . Una curva standard de referencia con IL- 12 humano se incluyó. El límite de detección del ELISAs IL- 12 era de 10 pg/ml.

Tabla 1. Influencia de las substancias de prueba sobre la producción de IL-12 de monocitos LPS-activados .

Los resultados representados en la tabla 1 muestran que los glutarimidas sustituidos son activos en la modulación mmurfc ógica. Inhiben la síntesis del IL-12 mediante onocitos LPS-activados de manera potente.

Claims (4)

f -> 46
1. REIVINDICACIONES 1) "glutarimidas sustituidas de la fórmula general I en la que X denota un grupo de la fórmula CH2-NH o S-CH2, R1 denota un grupo carboxilo, un grupo de un éster de la fórmula COOR5, en la que R5 denota en cada caso un grupo de alquilo (de cadena recta o ramificada) con 1 hasta 6 átomos de C o el residuo bencilo, o un grupo de amida de la fórmula CONR6R7, en la que R6 y R7 pueden ser idénticos o diferentes y denotan hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena recta o ramificada) con 1 hasta 6 átomos de C (en dado caso sustituido con el residuo COOR5 y/o un grupo de fenilo) , el residuo fenilo o en conjunto con el átomo de N del grupo de hidracida, el anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina, o un grupo amino sustituido con el residuo CH(=0) o COR5, en el cual R5 está definido como arriba, y R2 hidrógeno, el grupo de amino o nitro, y sus enantiomeros, mezclas de enantiomeros, racematos, diastereomeros o mezclas de diastereomeros en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles . 2) Compuestos de conformidad con la reivindicacióf? 1: ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] - benzoico ácido 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] - benzoico 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino) metil] -N,N- dietilbenzamida (3S) - [2- (mo folin- -carbonil) bencilamino] -piperidin- 2, 6-diona éster metílico del ácido {2- [ (3S) - (2, ß-dioxo-piperi- din-3-ilamino) metil ] benzoilamino} -acético 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] - benzamida 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -N- etilbenzamida (3S) - [2-pirrolidin-l-carbonil) benzilamino] -piperidin- 2, 6-diona hidracida del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3- ilamino) metil] -benzoico 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -N- fenilbenzamida
2. 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-pipepdin-
3. 3-ilamino)metil] -N- fenilbenzamida 2- [ (3R) - (2, 6-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] -N,N- dietil-benzamida 2- [ (3R) - (2, ß-dioxo-piperidin-3-ilamino)metil] - benzamida éster metílico del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperi- din-3-ilamino) metil] benzoico éster bencílico del ácido 2- [ (3S) - (2, 6-dioxo-piperi- din-3-ilamino)metil]benzoico éster metílico del ácido 2- (2, 6-dioxo-piperidin-3- ilmetil) sulfanil]benzoico N- {2- [ (2, 6-dioxopiperidin-3-ilamino) metil] fenil}- acetamida N-{2- [ (2, 6-dioxopiper?dina-3-ilamino) metil] fenil}- formamida éster metílico del ácido 3- (2, ß-dioxo-piperidin-3- ilmetilsulfañil) -6-nitrobenzoico éster metílico del ácido 2-amino-5- (2, ß-dioxo- piperidin-3-ilmetilsulfanil) benzoico ) Medicinas que contienen como sustancia activa por o menos un compuesto de conformidad con la reivindicación . ) Medicinas de conformidad con la reivindicación 3 n efecto de modulación inmunológica y/o para el tratamiento de angiopatias y/o enfermedades hematológico/oncológicas . 5) Procedimiento para la preparación de glutarímidas sustituidas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque los derivados del ácido glutarico de la fórmula general II II en la que X, R1, y R2 tienen el mismo significado como arriba, o si A denota OH, B NH2 o NHOH o viceversa, ciclizados en presencia de reactivos activadores como, por ejemplo, carbonildiimidazol, siendo que en el compuesto de la fórmula I, si X denota un grupo CH2-NH, el anillo se. cierra preferentemente con compuestos de la fórmula II, en los cuales la función NH existe en forma protegida* preferentemente con un grupo benciloxicarbonilo que se separa a continuación, o en caso de que A y B denotan OH, se calientan en hidruro de acetano y los anhídridos obtenidos mediante cierre del anillo se transforman mediante continuación del calentamiento con urea u otra fuente de nitrógeno en \ '» 50 I compuestos de la formula I. 6) procedimiento para la preparación de glutarimidas sustituidas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque lacta os de la fórmula general III III en la que R1, R y X tienen el mismo significado como arriba, son oxidadas para formar la ímida correspondiente, preferentemente con ácido m-cloro-perbenzoico o rutenio (IV) oxido/periodato sódico. 7) Procedimiento para la preparación de glutarimidas sustituidas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, en la que X denota un grupo CH2-NH, caracterizado porque a-ammoglutapmida de la fórmula general IV IV se alcohila con el compuesto de la fórmula general V, V en la que R1 y R2 tienen el mismo significado que arriba e Y denota un átomo de cloro, bromo o yodo o el residuo tolueno-
4. 4-sulfonato. 8) Procedimiento para la preparación de glutarim das sustituidas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación I, en la que X denota el grupo CH2-NH, caracterizado porque se preparan mediante aminación reductiva de compuestos de las fórmulas generales VI y IV 1 R VI en los que R1 y R2 tienen el mismo significado como arriba, siendo que como medio reductivo se usan preferentemente boro cian hidr 9) Procedimiento para la preparación de glutarimidas sustituidas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, en la que X denota un grupo CH2-NH, caracterizado porque un compuesto de la f&tsáßia general VII, VII en la que R1 y R2 tienen el mismo significado como arriba, TS alcohilado con a-bromoglutarimida de la fórmula general VIII. VIIÍ 10) Procedimiento para la preparación de glutarimidas sustituidas dé la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, en la que X denota el grupo S-CH2, caracterizado porque un mercaptano de la fórmula general X, en la que R1 y R2 tienen el mismo significado como arriba, se adiciona a 3-metilenglutarimida de la fórmula general IX, IX siendo que la transformación se hace preferentemente en solventes como acetonitrilo o tolueno bajo adición de a inos terciarios, como por ejemplo, trietilamina o diisopropil-etilamina a temperaturas de 80 a 110°C. 11) Procedimiento para la preparación de glutarimidas sustituidas de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación I, en la que R2 denota un grupo amino, caracterizada porque se obtienen mediante reducción con compuestos de la fórmula I con R2 = N02, siendo que la reducción se hace, por ejemplo, mediante hidrógeno catalíticamente estimulado en solventes orgánicos que contienen ácidos, como éster etilacético, bajo uso i ; preferente de catalizadores de paladio o con metales como estaño o hierro en solución acida. 12) Uso de una glutarimida sustituida de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de una medicina. 13) Uso de conformidad con la reivindicación 12 para la preparación de una medicina con el efecto de modulación inmunológico. 14) Uso de conformidad con la reivindicación 12 para la preparación de una medicina para el tratamiento de angiopatias . 15) Uso de conformidad con la reivindicación 12 para la preparación de una medicina para el tratamiento de enf rmedades hematologico/oncológicas .