ES2337875T3 - Glutarimidas sustituidas y utilizacion de las mismas como inhibidores de la produccion de il-12. - Google Patents
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Abstract
Glutarimidas sustituidas de fórmula general I **(Ver fórmula)** donde X significa un grupo de fórmula (CH2)n-(CR8R9)p-Z-(CR8R9)m; Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, un grupo SO o SO2, un grupo NR5 (en caso dado en forma de N-óxido) o un grupo CR8R9; m y p representan 0 ó 1; nrepresenta 0, 1, 2 ó 3, no pudiendo m, n y p ser iguales a 0 al mismo tiempo; R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo carboxilo, un grupo éster de fórmula COOR5 o un grupo acilo de fórmula COR5, donde R5 significa, en cada caso, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido con un grupo COOR5 y/o un grupo fenilo), un grupo cicloalquilo(C3-C7) o un grupo fenilo o bencilo, o un grupo amida de fórmula CONR6R7, donde R6 y R7, iguales o diferentes, representan hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido con un grupo COOR5 y/o un grupo fenilo), un grupo alilo, fenilo o, junto con el átomo de N, un grupo hidrazida o un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, morfolina, tiomorfolina, piperazina o N-metilpiperazina, o representan hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, tritilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR5 o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R5, un grupo fenilo o un anillo de benceno unido por condensación (en caso dado opcionalmente sustituido con los átomos o grupos arriba mencionados, es decir, con hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, trifilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR5 o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R5), con la restricción de que si Z = CR8R9, R1 y R2 no pueden ser iguales a hidrógeno al mismo tiempo, y si Z = S y m = 0, no pueden representar el grupo metoxi; R3 representa hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo de fórmula CH2-NR6R7, siendo R6 y R7 tal como se definen más arriba; R4representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de flúor, un grupo difluorometilo o trifluorometilo; R8representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de C (de cadena lineal o ramificado), un grupo bencilo o fenetilo (en caso dado sustituido con los átomos o grupos arriba mencionados, es decir, con hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, trifilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR5 o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R5), y R9 tiene el mismo significado que R8 o representa un grupo éster de fórmula COOR5, un grupo fenilo, hidroxilo o un grupo alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 4 átomos de C, un átomo de flúor o de cloro o un grupo trifluorometilo; y sus enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros o mezclas de diastereoisómeros, en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
Description
Glutarimidas sustituidas y utilización de las
mismas como inhibidores de la producción de
IL-12.
La invención se refiere a glutarimidas
sustituidas de fórmula general I
a su preparación y a su utilización
en
medicamentos.
Las enfermedades autoinmunes se producen debido
a la reactividad del sistema inmunológico contra estructuras
endógenas. La tolerancia normalmente existente frente a tejidos
endógenos se anula. En la patogénesis de las diferentes enfermedades
autoinmunes, además de los anticuerpos también desempeñan un papel
decisivo principalmente los linfocitos T y los monocitos/macrófagos.
Los monocitos/macrófagos activados segregan numerosos mediadores
inflamatorios diferentes, los cuales son causa directa o indirecta
del deterioro del tejido afectado por la enfermedad autoinmune. La
activación de monocitos/macrófagos tiene lugar bien por la
interacción con linfocitos T, bien a través de productos bacterianos
como lipopolisacáridos (LPS).
La IL-12 es una molécula
heterodimérica que consiste en una cadena p35 y una p40 unidas de
forma covalente. La molécula es producida por células presentadoras
de antígeno (monocitos/macrófagos, células dendriticas, linfocitos
B). La formación de IL-12 por monocitos/macrófagos
se inicia a través de diferentes productos microbianos, como LPS,
lipopéptidos o DNA bacteriano, o en la interacción con linfocitos T
activados (Trinchieri 1995. Ann. Rev. Immunol. 13: 251). La
IL-12 tiene una gran importancia inmunorreguladora y
es responsable del desarrollo de reactividades TH1 inflamatorias.
Una reacción inmune TH1 contra antígenos propios provoca la
aparición de enfermedades graves.
La importancia de las citoquinas inflamatorias
como la IL-12 para el desarrollo y la evolución de
la inflamación y de enfermedades autoinmunes está claramente
documentada en base a las numerosas investigaciones de
experimentación animal y primeras investigaciones clínicas. La
importancia fisiopatológica de la IL-12 se demuestra
en diferentes modelos de enfermedad animales como artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus y también
enfermedades inflamatorias intestinales, dérmicas y de las mucosas
(Trembleau y col. 1995, Immunol. Today 16: 383; Müller y col. 1995,
J. Immunol. 155: 4661; Neurath y col. 1995, J. Exp. Med. 182: 1281;
Segal y col. 1998, J. Exp. Med. 187: 537; Powrie y col. 1995,
Immunity 3: 171; Rudolphi y col. 1996, Eur. J. Immunol. 26: 1156;
Bregenholt y col. 1998, Eur. J. Immunol. 28: 379). Las enfermedades
correspondientes se podían provocar mediante la administración de
IL-12 o después de neutralizar la
IL-12 endógena se observaba una debilitación del
desarrollo de la enfermedad hasta llegar a la curación de los
animales. La utilización de anticuerpos contra IL-12
en humanos es inminente.
En resumen, se puede decir que un exceso de
IL-12 condiciona la fisiopatología de numerosas
enfermedades inflamatorias. Por consiguiente, las propuestas para la
normalización del nivel de IL-12 tienen un gran
potencial terapéutico.
Además, la IL-12 también
interviene en la regulación de la supervivencia celular. El
crecimiento celular incontrolado se regula mediante la apoptosis
(muerte celular programada) entre otros métodos. Se ha demostrado
que la IL-12 tiene un efecto antiapoptótico en
linfocitos T y favorece la supervivencia de las células T (Clerici y
col., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11811; Estaquier y col.,
1995, J. Exp. Med. 182: 1759). En consecuencia, una sobreproducción
local de IL-12 puede contribuir a la supervivencia
de células tumorales.
Por consiguiente, los inhibidores de la
formación de IL-12 poseen un gran potencial
terapéutico.
La talidomida es un principio activo conocido
que es un potente inhibidor de la producción de
IL-12 (Journal of Immunology 159 (10),
5157-5161 (1997)).
El documento US 5114937 describe derivados
peptídicos inhibidores de la renina cuyos grupos carboxamida están
sustituidos por sus isósteros. Los compuestos son adecuados para el
tratamiento de la hipertensión asociada a la renina, fallos
cardíacos congestivos, hiperaldosteronismo, glaucoma y enfermedades
provocadas por los retrovirus HTLV-I, -II y
-III.
En el documento DE 198 43 793.5 se proponen
benzamidas sustituidas con propiedades inmunomoduladoras, en las que
las partes estructurales de la molécula que contienen anillos están
unidas entre sí a través de un enlace amida. La desventaja del
enlace amida consiste en su sensibilidad frente a la hidrólisis,
acompañada de una pérdida de efecto del compuesto.
Por consiguiente, el objetivo que servía de base
a la invención consistía en el desarrollo de nuevos
inmunomoduladores que fueran adecuados para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades provocadas por la formación de la
citoquina inflamatoria IL-12 y que al mismo tiempo
presentaran una mayor estabilidad frente a la hidrólisis.
Determinadas glutarimidas sustituidas satisfacen
estos requisitos impuestos a las sustancias a desarrollar.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en glutarimidas sustituidas de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- X
- significa un grupo de fórmula (CH_{2})_{n}-(CR^{8}R^{9})_{p}-Z-(CR^{8}R^{9})_{m};
- Z
- representa un átomo de azufre o de oxígeno, un grupo SO o SO_{2}, un grupo NR^{5} (en caso dado en forma de N-óxido) o un grupo CR^{8}R^{9};
m y p representan 0 ó
1;
- n
- representa 0, 1, 2 ó 3, no pudiendo m, n y p ser iguales a 0 al mismo tiempo;
R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y representan un grupo carboxilo, un grupo éster de
fórmula COOR^{5} o un grupo acilo de fórmula COR^{5}, donde
R^{5} significa, en cada caso, un grupo alquilo (de cadena lineal
o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido con un
grupo COOR^{5} y/o un grupo fenilo), un grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o un grupo
fenilo o bencilo, o un grupo amida de fórmula CONR^{6}R^{7},
donde R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan
hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6
átomos de C (en caso dado sustituido con un grupo COOR^{5} y/o un
grupo fenilo), un grupo alilo, fenilo o, junto con el átomo de N, un
grupo hidrazida o un anillo pirrolidina, piperidina,
hexametilenimina, morfolina, tiomorfoiina, piperazina o
N-metiipiperazina, o representan hidrógeno, bromo,
cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, tritilo,
hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso
dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR^{5} o un grupo
alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de
cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina
de fórmula NH-CH(=NH) o
NH-C(=NH)R^{5}, un grupo fenilo o un anillo
de benceno unido por condensación (en caso dado opcionalmente
sustituido con los átomos o grupos arriba mencionados, es decir, con
hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo,
tritilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en
caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR^{5} o un grupo
alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de
cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina
de fórmula NH-CH(=NH) o
NH-C(=NH)R^{5}), con la restricción de que
si Z = CR^{8}R^{9}, R^{1} y R^{2} no pueden ser iguales a
hidrógeno al mismo tiempo, y si Z = S y m = 0, no pueden representar
el grupo
metoxi;
- R^{3}
- representa hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo de fórmula CH_{2}-NR^{6}R^{7}, siendo R^{6} y R^{7} tal como se definen más arriba;
- R^{4}
- representa hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{3}), un átomo de flúor, un grupo difluorometilo o trifluorometilo;
- R^{8}
- representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de C (de cadena lineal o ramificado), un grupo bencilo o fenetilo (en caso dado sustituido con los átomos o grupos arriba mencionados, es decir, con hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, tritilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR^{5} o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R^{5}), y
- R^{9}
- tiene el mismo significado que R^{8} o representa un grupo éster de fórmula COOR^{5}, un grupo fenilo, hidroxilo o un grupo alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 4 átomos de C, un átomo de flúor o de cloro o un grupo trifluorometilo;
y sus enantiómeros, mezclas de enantiómeros,
racematos, diastereoisómeros o mezclas de diastereoisómeros, en
forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos preferentes según la
invención son aquellos en los que X representa los grupos
CH_{2}-N y S-CH_{2}, R^{1}
representa el grupo carboxi, un grupo éster de fórmula COOR^{5}
tal como se define más arriba, un grupo acilo de fórmula COR^{5}
tal como se define más arriba o un grupo amida de fórmula
CONR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y representan hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena lineal o
ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido tal como
se define más arriba), un grupo fenilo o, junto con el átomo de N,
un grupo hidrazida o un anillo pirrolidina o morfolidina, R^{2}
representa hidrógeno, un grupo nitro o amino, R^{3} representa
hidrógeno y R^{4} representa hidrógeno, metilo o flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes glutarimidas sustituidas son
especialmente preferentes:
ácido
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
ácido
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N,N-dietilbenzamida,
(3S)-[2-(morfolin-4-carbonil)benzilamino]piperidin-2,6-diona,
{2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoilamino}acetato
de metilo,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzamida,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-etilbenzamida,
(3S)-[2-(pirrolidin-1-carbonil)benzilamino]piperidin-2,6-diona,
hidrazida de ácido
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-fenilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-fenilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N,N-dietilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzamida,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoato
de metilo,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoato
de bencilo,
2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetil)sulfanil)benzoato
de metilo,
2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetilsulfanil)-6-nitrobenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención consiste en
procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula
general I según la invención.
\newpage
Los compuestos de fórmula general I en los que
R^{3} representa hidrógeno o un grupo hidroxilo se pueden obtener
mediante ciclación de los derivados de ácido glutárico de fórmula
general II,
donde X, R^{1}, R^{2} y R^{4}
tienen el significado arriba indicado, A representa OH, B representa
NH_{2} o NHOH o
viceversa,
en presencia de reactivos activadores, por
ejemplo carbonildiimidazol. Cuando en el compuesto de fórmula I el
grupo Z dentro de X representa un grupo NH, la ciclación se lleva a
cabo preferentemente con aquellos compuestos de fórmula II en los
que la función NH está presente en forma protegida, por ejemplo con
un grupo benciloxicarbonilo. Éste se disocia a continuación, por
ejemplo con una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético, a
temperaturas de 20-40ºC.
Cuando en la fórmula II A y B representan OH,
mediante calentamiento en anhídrido acético se puede lograr en
primer lugar una ciclación para obtener el anhídrido cíclico y, a
partir de éste, mediante calentamiento con urea u otra fuente de
nitrógeno, se obtiene el compuesto de fórmula I con R^{3} = H.
Sometiendo éste a reacción con paraformaldehído o con una solución
acuosa de formaldehído y una amina secundaria de fórmula
HNR^{6}R^{7}, siendo R^{6} y R^{7} tal como se definen más
arriba, se pueden producir los compuestos de fórmula general I con
R^{3} = CH_{2}-NR^{6}R^{7}.
También se pueden obtener los compuestos de
fórmula general I con R^{3} = H a partir de las lactamas de
fórmula general III,
donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y X
tienen los significados arriba
indicados,
oxidando el compuesto III para obtener la imida,
preferentemente con ácido
m-cloro-perbenzoico u óxido de rutenio
(IV)/peryodato de sodio.
En los compuestos de fórmula general I en los
que R^{1} a R^{3} y X tienen los significados arriba indicados y
R^{4} representa hidrógeno, este hidrógeno se puede sustituir por
los demás sustituyentes de R^{4} arriba definidos mediante
reacciones de alquilación o halogenación bien conocidas.
Cuando en el grupo X de los compuestos de
fórmula I m = 0 y Z representa el grupo NR^{8}, teniendo R^{8},
n y p los significados arriba indicados, estos compuestos se pueden
obtener mediante alquilación de las
\alpha-aminoglutarimidas de fórmula general IV
donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen los significados arriba
indicados,
con los compuestos de fórmula general V,
donde R^{1}, R^{2}, R^{8},
R^{9}, n y p tienen los significados arriba indicados e Y
representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo
toluen-4-sulfonato.
Los compuestos en los que además p es igual a 1
y R^{8} o R^{9} representan hidrógeno también se pueden obtener
mediante aminación reductora a partir de los compuestos de fórmulas
generales VI y IV, donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{8} y n
tienen los significados arriba indicados y R^{3} representa
hidrógeno o un grupo hidroxilo.
Como agentes reductores se pueden utilizar
preferentemente borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio, complejo
borano-piridina o hidrógeno activado
catalíticamente.
Cuando en el grupo X del compuesto de fórmula I
m = 0 y Z representa O, S o NR^{8}, y R^{8}, n y p tienen el
significado arriba definido, estos compuestos también se pueden
obtener mediante alquilación de un compuesto de fórmula general
VII,
con las
\alpha-bromoglutarimidas de fórmula general
VIII,
donde R^{3} y R^{4} tienen los
significados arriba
definidos.
Los compuestos de fórmula general I con R^{4}
= hidrógeno en los que en el grupo X n y p tienen los significados
arriba definidos, m es igual a 1, Z representa O, S o NR^{8}, y en
el grupo CR^{8}R^{9} al menos uno de R^{8} y R^{9}
representa hidrógeno, se pueden obtener adicionando un compuesto de
fórmula general VII a una 3-metilenglutarimida de
fórmula general IX.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en
disolventes como acetonitrilo o tolueno añadiendo aminas terciarias,
por ejemplo trietilamina o díisopropiletilamina, a temperaturas de
80-110ºC.
En general, los compuestos de fórmula I en los
que R^{1} y/o R^{2} representan un grupo amino se pueden obtener
mediante reducción de los compuestos de fórmula I con R^{1} y/o
R^{2} = NO_{2}. La reducción se lleva a cabo, por ejemplo,
mediante hidrógeno activado catalíticamente en disolventes orgánicos
con contenido en ácido, tales como acetato de etilo, utilizándose
preferentemente catalizadores de paladio. Alternativamente, la
reducción se puede llevar a cabo con metales como estaño o hierro en
solución ácida.
Cuando en el grupo X Z representa SO o SO_{2},
estos compuestos de fórmula I se pueden obtener mediante oxidación
gradual del tioéter correspondiente (Z = S). Como agentes oxidantes
se emplean peróxido de hidrógeno en solución en ácido acético, ácido
m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de
tere-butilo u Oxone, sirviendo este último
preferentemente para la preparación de sulfonas (Z = SO_{2}). La
oxidación en sulfóxidos (Z = SO) también se puede estructurar de
forma asimétrica, por ejemplo utilizando el sistema de Sharpless o
el reactivo de Davis, o a través de métodos enzimáticos.
Cuando Z en el grupo X representa el grupo
NR^{8}, éste se puede transformar en el N-óxido correspondiente,
siendo adecuado como agente oxidante preferentemente el peróxido de
hidrógeno.
Los compuestos según la invención tienen
actividad inmunomoduladora, que se manifiesta en una inhibición de
la producción de IL-12 mediante monocitos activados
por LPS. Además, presentan una mejor estabilidad frente a la
hidrólisis en comparación con los compuestos propuestos con
anterioridad. Son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes, y también de
enfermedades hematologico-oncológicas.
Las enfermedades de los tipos arriba indicados
son, entre otras, inflamaciones de la piel (por ejemplo dermatitis
atópica, psoriasis, eccemas), inflamaciones de las vías
respiratorias (por ejemplo bronquitis, neumonía, asma bronquial,
ARDS (adult respiratory distress syndrome-síndrome de
dificultad respiratoria del adulto), sarcoidosis,
silicosis/fibrosis), inflamaciones del tracto gastrointestinal (por
ejemplo úlcera gastroduodenal, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa), también enfermedades como hepatitis, pancreatitis,
apendicitis, peritonitis, nefritis, aftosis, conjuntivitis,
queratitis, uveítis, rinitis.
Las enfermedades autoinmunes incluyen, por
ejemplo, enfermedades de tipo artrítico (por ejemplo artritis
reumatoide, enfermedades asociadas al HLA-B27),
enfermedad de Behçet, además de esclerosis múltiple, diabetes
juvenil o lupus eritematoso.
Otras indicaciones son septicemia, meningitis
bacteriana, caquexia, reacciones de rechazo de trasplantes,
reacciones de injerto versus huésped, síndrome de reperfusión y
arterioesclerosis y también angiopatías (como degeneración macular,
retinopatías diabéticas).
También existen enfermedades hematológicas, como
el mieloma múltiple y la leucemia, y también otras enfermedades
oncológicas, por ejemplo glioblastoma, carcinoma de próstata y
carcinoma de mama, que forman parte de los cuadros clínicos que se
inhiben mediante una reducción de la IL-12.
Los medicamentos según la invención, además de
al menos un compuesto de fórmula general I, contienen materiales
vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes
y/o aglutinantes. La selección de las sustancias auxiliares y de la
cantidad a utilizar de las mismas depende la forma de administración
del medicamento, es decir vía oral, rectal, oftálmica (intravítrea,
intracameral), nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual),
vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intradérmica, intratraqueal y epidural).
Para la administración vía oral son adecuados
los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables,
grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes; y para la
administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las
soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente
reconstituibles y aerosoles. Las formas de administración cutánea
consisten en pomadas, geles, cremas y pastas. Las formas de
administración oftálmicas incluyen gotas, pomadas y geles. Los
compuestos según la invención en un depósito en forma disuelta, en
una lámina de soporte o en un parche, dado el caso añadiendo agentes
promotores de la penetración en la piel, son ejemplos de formas de
administración percutánea adecuadas. Los preparados a utilizar vía
oral o percutánea pueden liberar los compuestos según la invención
de forma retardada.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la afección.
Normalmente se administran de 1 a 150 mg/kg de al menos un compuesto
de fórmula I según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la presente invención.
Como fase estacionaria para las separaciones
cromatográficas se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063
mmm) de la firma E. Merck, Darmstadt. Las proporciones de mezcla de
los eluyentes están indicadas siempre en volumen/volumen.
Las sustancias se caracterizan por su punto de
fusión y/o por su espectro ^{1}H-NMR. El registro
de los espectros se llevó a cabo a 300 MHz con el aparato Gemini 300
de la firma Varian. Los desplazamientos químicos están indicados en
ppm (escala \delta). Como patrón interno se utilizó
tetrametilsilano (TMS).
Paso
1
10,2 g de glutarimida suspendidos en 20 ml de
cloroformo se mezclaron con 4,5 ml de bromo y la mezcla se agitó en
un recipiente cerrado durante 90 minutos con una temperatura del
baño de 110ºC. Después de enfriar la mezcla, se abrió el recipiente
y se continuó la agitación hasta que finalizó el desprendimiento de
bromuro de hidrógeno. La mezcla de reacción se concentró por
evaporación en vacío, el residuo se disolvió en etanol y se
concentró de nuevo por evaporación. De este modo se obtuvieron 17,1
g (99%) del compuesto indicado en el título en forma de cristales
prácticamente blancos, que se fundían a 76-83ºC.
Paso
2
Una solución de 0,39 g del producto del Paso 1 y
0,71 g de 2-clorobencilamina en 8 ml de
N,N-dimetilformamida se agitó a 20ºC durante 36
horas. Después de concentrar la solución por evaporación en vacío,
el residuo oleoso se disolvió en 25 ml de metanol y la solución se
agitó con 1 g de Amberlyst A-21 durante dos horas.
Después se filtró y el filtrado se mezcló con 2 g de gel de sílice y
se concentró hasta sequedad. La sustancia adsorbida se introdujo en
una columna de cromatografía y el producto se sometió a elución con
una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (1/2 \rightarrow 1/1)
que contenía un 1% de trietilamina. El residuo que quedó después de
concentrar por evaporación las fracciones de producto se disolvió en
10 ml de metanol y la solución se mezcló con 25 ml de dietil éter
saturado con cloruro de hidrógeno o con 25 ml de dietil éter. El
clorhidrato precipitado se separó y se recristalizó a partir de
metanol/dietil éter. De este modo se obtuvieron 0,24 g (41% del
valor teórico) del compuesto indicado en el título en forma de
cristales, que se fundían a 217ºC con descomposición.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,15-2,34 (1H, m);
2,40-2,56 (1H, m); 2, 60-2,80 (2H,
m); 4,35 (1H, t, J-13,5 Hz); 4,45 (2H, d, J = 13,8
Hz); 7,40-7,94 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Paso 2, y utilizando las bencilaminas correspondientes se
obtuvieron análogamente:
- 2.1:
- 3-(2-trifluorometil-bencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: > 250ºC (descomposición)
- 2.2:
- 3-(2,4-dimetoxibencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 214ºC (descomposición)
- 2.3:
- 3-(2,6-difluorobencilamino)piperidina-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 208-215ºC (descomposición)
- 2.4:
- 3-(2,5-difluorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 208ºC (descomposición)
- 2.5:
- 3-(3,5-difluorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 230-236ºC (descomposición)
- 2.6:
- 3-[(naft-1-ilmetil)amino]piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 188ºC (descomposición)
- 2.7:
- 3-(2,3-difluorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 206-212ºC (descomposición)
- 2.8:
- 3-(4-dimetilaminobencilamino)piperidin-2,6-diona, base
- 2.9:
- 3-(4-nitrobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- 2.10:
- 3-(3-trifluorometilbencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- 2.11:
- 3-(3-trifluorometoxibencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 199-201ºC
- 2.12:
- 3-[(naft-2-ilmetil)amino]piperidin-2,6-diona, base
- \quad
- Punto de fusión: 120-125ºC (descomposición)
- 2.13:
- 3-((2-cloro-4-fluorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 241-242ºC
- 2.14:
- 3-(3-nitrobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 240ºC con descomposición
- 2.15:
- 3-(2-cloro-6-metilbencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 238-240ºC
- 2.16:
- 3-(2-metilbencílamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 235-240ºC
- 2.17:
- 3-(3,5-diclorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 234-238ºC
- 2.18:
- 3-[3-fluor-5-(trifluorometil)bencilamino]piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 241-243ºC
- 2.19:
- 3-(3-fluorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 231-235ºC
- 2.20:
- 3-(3-metilbencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 240-242ºC
- 2.21:
- 3-(4-trifluorometilbencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 252-255ºC
- 2.22:
- 3-[4-fluor-2-(trifluorometil)bencilamino]piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 241ºC con descomposición
- 2.23:
- 3-(4-fluorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 241-242ºC
- 2.24:
- 3-(4-terc-butilbencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 239ºC con descomposición
- 2.25:
- 3-(3,5-dimetilbencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 226ºC con descomposición
- 2.26:
- 3-(3-clorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 237-238ºC
- 2.27:
- 3-(4-metoxibencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 227ºC con descomposición
- 2.28:
- 3-(2,4-diclorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 240-242ºC
- 2.29:
- 3-(2-fluorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 245-247ºC
- 2.30:
- 3-(2-bromobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 244-246ºC
- 2.31:
- 3-[2-fluor-5-(trifluorometil)bencilamino]piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 251ºC con descomposición
- 2.32:
- 3-(2,3-diclorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 246-248ºC
- 2.33:
- 3-(3,4-diclorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 252-254ºC
- 2.34:
- 3-[3,5-bis(trifluorometil)bencilamino]piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 263-265ºC
- 2.35:
- 3-(3-bromobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 229-232ºC
- 2.36:
- 3-(4-trifluorometoxibencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 253-255ºC
- 2.37:
- 3-(4-clorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 262-265ºC
- 2.38:
- 3-(4-metilbencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 256ºC con descomposición
\newpage
- 2.39:
- 3-(2-etoxibencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 208-212ºC
- 2.40:
- 3-(2,5-diclorobencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 242-246ºC
- 2.41:
- 3-(3-metoxibencilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 217-219ºC
Todos los compuestos indicados bajo los puntos
2.1 a 2.41 se presentan en forma de racemato.
\vskip1.000000\baselineskip
0,56 g del producto del Ejemplo 2.14 en una
mezcla de 17 ml de acetato de etilo y 0,85 ml de ácido clorhídrico
6N se hidrogenaron a 20ºC y bajo una presión de 4 bar con 0,17 g de
paladio/carbono activado (10% Pd). Después de la absorción de la
cantidad teórica de hidrógeno, se separó del catalizador por
filtración y el filtrado se concentró por evaporación en vacío.
Después de recristalización del residuo a partir de metanol, se
obtuvieron 0,25 g (50% del valor teórico) del compuesto racémico
indicado en el título en forma de cristales con un ligero color que
se fundían a 236-239ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,05-2,20 (m, 1H);
2,28-2, 39 (m, 1H); 2,55-2,74 (m,
2H); 3,97-4,12 (q, 2H); 4,18-4,28
(m, 1H); 6,58-6,70 (m, 3H); 7,
02-7,11 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Paso 2, y utilizando las arilalquilaminas
correspondientes se obtuvieron análogamente:
- 4.1:
- 3-fenetilaminopiperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 220ºC con descomposición
- 4.2:
- 3-[2-(2-clorofenil)etilamino-piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 230ºC (descomposición)
- 4.3:
- 3-(4-fenilbutilamino)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 231ºC con descomposición
- 4.4:
- 3-(N-bencil-N-metilamino)piperidin-2,6-diona, base
- \quad
- Punto de fusión: 95-115ºC
- 4.5:
- 3-(metilnaft-1-ilmetilamino)piperidin-2,6-diona, base
- \quad
- Punto de fusión: 157-162ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los compuestos indicados bajo los puntos
4.1 a 4.5 se presentan en forma racémica.
- 4.6:
- (2S)-[(3S)ó(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)]fenilacetato de metilo, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 200-207ºC
- 4.7:
- (2R)-[(3S)ó(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)]fenilacetato de metilo, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 171-177ºC (descomposición)
\newpage
- 4.8:
- (2S)-[(3R,S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)]-3-fenilpropanoato de metilo, clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
- \quad
- Punto de fusión: 146-150ºC (descomposición)
\vskip1.000000\baselineskip
A)
Una solución de 0,50 g de
3-aminopiperidin-2,6-diona
[K. Fickentscher, Arch. Pharm. 1974, 307, 840-844],
1,5 ml de trietilamina y 0,4 ml de bromuro de bencilo se agitó a
20ºC durante 20 horas. Después se concentró por evaporación, el
residuo se recogió en 50 ml de una disolución acuosa de carbonato de
potasio (10% K_{2}CO_{3}) y la solución se extrajo dos veces con
40 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas se lavaron
con 50 ml de agua destilada y con 50 ml de una disolución saturada
de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash en gel de sílice con una mezcla acetato de etilo/ciclohexano
(2/1), que contenía un 1% de trietilamina, como eluyente, con lo que
se obtuvieron 0,21 g (26% del valor teórico) del compuesto indicado
en el títuio en forma de un aceite viscoso. El compuesto indicado en
el título también se pudo obtener en forma del bromhidrato como
enantiómero S puro mediante el siguiente método:
B)
Paso
1
0,95 g de ácido
(2S)-bencilamino-4-carbamoilbutírico
[E. Davidov y col., Isr. J. Chem. 1969, 7, 487-489],
disueltos en 4 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M
y 8 ml de una disolución de bicarbonato sódico 1M, se mezclaron gota
a gota a 20ºC bajo agitación y a lo largo de 2,5 horas con 0,6 ml de
cloroformiato de bencilo. Después se extrajo dos veces con 20 ml de
dietil éter cada vez. La fase acuosa se acidificó a un pH
2-3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo
dos veces con 30 ml de acetato de etilo cada una. Los extractos se
lavaron con agua destilada, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación en vacío. Después de mezclar el residuo
oleoso con dietil éter se obtuvieron 0,55 g (37% del valor teórico)
del compuesto indicado en el título en forma de cristales incoloros,
que se fundían a 98-99ºC.
Paso
2
A una solución de 0,37 g del producto del Paso 1
en 2,5 ml de tetrahidrofurano seco se añadió gota a gota una
solución de 0,162 g de N,N'-carbonildiimidazol en 3
ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla se calentó durante 3,5 horas
hasta reflujo y después se agitó durante otras 3 horas a 20ºC. El
aceite que quedó después de evaporar el disolvente en vacío se
disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó sucesivamente con
20 ml de una disolución acuosa de bicarbonato sódico 1M, 20 ml de
una disolución saturada de cloruro sódico y 20 ml de agua destilada.
Después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación en vacío. De este modo se obtuvieron 0,23 g (65% del
valor teórico) del compuesto indicado en el título en forma de
cristales que se fundían a 51-52ºC.
Paso
3
Se agitó una solución de 0,15 g del producto del
Paso 2 en 3 ml de una solución de bromuro de hidrógeno en ácido
acético (33% HBr) durante 1 hora a 20ºC. Después, la mezcla de
reacción se vertió en 50 ml de dietil éter. El precipitado formado
se separó, se lavó con dietil éter y se secó en vacío. Se obtuvieron
0,08 g (63% del valor teórico) del compuesto indicado en el título
en forma de cristales, que se fundían a 228-230ºC
con descomposición.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,01-2,43 (m, 2H);
2,60-2,80 (m 2H); 4,20-4,45 (m, 3H);
7,40-7,60 (m, 5H).
\newpage
6.1:
\hskip0.3cmÁcido 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico, bromhidrato
Paso
1
A una solución de 1,46 g de
L-glutamina en 5 ml de una disolución acuosa de
hidróxido de sodio 2M se añadió una suspensión de 1,65 g de ácido
2-formilbenzoico en 5 ml de etanol y 5 ml de una
disolución de hidróxido de sodio 2M. Después de agitar la mezcla
durante 1 hora a 20ºC, se enfrió a 0ºC y, bajo agitación intensa, se
mezcló con 0,25 mg de borohidruro de sodio por porciones a lo largo
de 15 minutos. Noventa minutos después se añadieron otros 0,33 g de
ácido 2-formilbenzoico y 0,05 g de borohidruro de
sodio. Después de 16 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de
reacción se acidificó a un pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y
se enfrió a 0ºC. El precipitado formado se separó, se lavó con
acetona y se secó en vacío. Se obtuvieron 0,87 g (31% del valor
teórico) del producto indicado en el título en forma de cristales
que se fundían a 132-133ºC.
Paso
2
Aplicando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5 B, Paso 1, a partir del producto del Paso 1 se obtuvo
análogamente el compuesto indicado en el título en forma de
cristales que se fundían a 103-104ºC con
descomposición.
Paso
3
Aplicando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5 B, Paso 2, a partir del producto del Paso 2 se obtuvo
análogamente el compuesto indicado en el título en forma de
cristales que se fundían a 71-73ºC.
Paso
4
Aplicando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5 B, Paso 3, a partir del producto del Paso 3 se obtuvo
análogamente el compuesto indicado en el título en forma de
cristales prácticamente incoloros que se fundían a
158-161ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,00-2,25 (m, 1H);
2,35-2,95 (m, 1H); 2,60-2,80 (m,
2H); 4,35-4,50 (m, 1H); 4,50-4,70
(m, 2H); 7, 50-7,75 (m, 3H);
8,00-8,10 (m, 1H).
6.2:
\hskip0.3cmÁcido 2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico, bromhidrato
Sustituyendo la L-glutamina por
D-glutamina en el Ejemplo 6.1, Paso 1, y aplicando
el procedimiento descrito en el Ejemplo 6.1, se obtuvo análogamente
el compuesto indicado en el título en forma de cristales que se
fundían a 148-152ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una solución de 1,00 g del producto del Ejemplo
6.1, Paso 3, 0,27 g de N-metilmorfolina y 0,46 g de
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 7 ml de tetrahidrofurano seco se agitó durante 1 hora a 20ºC.
Después de añadir 0,19 g de dietilamina, la agitación continuó
durante otras 7 horas. Luego se diluyó con cloroformo a un volumen
de 50 ml y se lavó sucesivamente con 25 ml de ácido clorhídrico
0,05N, 25 ml de una disolución acuosa de bicarbonato sódico 1M y una
disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó
mediante sulfato de sodio y se concentró por evaporación en vacío.
Después de purificar el residuo mediante cromatografía flash en gel
de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (9/1) como eluyente, se
obtuvieron 0,36 g (32% del valor teórico) del compuesto indicado en
el título en forma de cristales que se fundían a
65-66ºC.
Paso
2
0,30 g del producto del Paso 1 se sometieron a
reacción con 3 ml de una solución de bromuro de hidrógeno en ácido
acético (33% HBr) tal como se describe en el Ejemplo 5B, Paso 3.
Después de un procesamiento también análogo y una purificación por
recristalización a partir de metanol/dietil éter se obtuvieron 0,175
g (66% del valor teórico) del compuesto indicado en el título en
forma de cristales que se fundían a 119-120ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,21 (t, J
= 6,9 Hz, 3H); 2,04-2,24 (m, 1H);
2,28-2,46 (m, 2H); 2,58-2,80 (m,
2H); 3,19 (dd, 2H); 3,51 (dd, 2H); 4,24 (s, 2H);
4,25-4,40 (m, 1H); 7,44 (d, 1H);
7,48-7,66 (m, 2H; 7,72 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sustituyendo la dietilamina del Ejemplo 7, Paso
1, por otras aminas, amoníaco o hidrazina y aplicando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7 se obtuvieron
análogamente:
- 8.1:
- (3S)-[2-(morfolin-4-carbonil)bencilamino]piperidin-2,6-diona, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 133-135ºC
- 8.2:
- {2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoilaminol}acetato de metilo, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 121-123ºC
- 8.3:
- 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzamida, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 155-156ºC (descomposición)
- 8.4:
- 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-etilbenzamida, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 144-146ºC
- 8.5:
- (3S)-[2-(pirrolidin-1-carbonil)bencilamino]piperidin-2,6-diona, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 136-138ºC
- 8.6:
- Hidrazida de ácido 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 241-242ºC
- 8.7:
- 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-fenilbenzamida, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 136-138ºC
- 8.8:
- (2R)-{(3S)-2-[(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoilamino}-fenilacetato de metilo, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 149-151ºC
- 8.9:
- (2S)-{(3S)-2-[(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoilamino}-fenilacetato de metilo, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 181-182ºC
- 8.10:
- 2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-fenilbenzamida, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 168-171ºC
- 8.11:
- 2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N,N-dietilbenzamida, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 128-132ºC
- 8.12:
- 2-[(3R-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzamida, bromhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 232-233ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- 9.1:
- 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoato de metilo, bromhidrato
Paso
1
Una mezcla de 0,60 g del producto del Ejemplo
6.1, Paso 3, y 0,25 g de N,N'-carbonildiimidazol en
5 ml de tetrahidrofurano seco se agitó durante 1,5 horas a 20ºC.
Después se añadieron 64 \mul de metanol y la mezcla se agitó
durante otras 40 horas a 20ºC. Después de retirar el disolvente por
evaporación en vacío, el residuo se recogió en 80 ml de cloroformo y
la solución se lavó con una disolución de bicarbonato sódico 1M y
agua destilada. Se secó mediante sulfato de sodio y se concentró en
vacío. Después de purificar el residuo por cromatografía de columna
en gel de sílice con cloroformo/acetona (94/6) como eluyente, se
obtuvieron 0,32 g (51% del valor teórico) del compuesto indicado en
el título en forma de un aceite viscoso.
Paso
2
Mediante disociación del grupo protector
benciloxicarbonilo en el producto del Paso 1 en el procedimiento
descrito en el Ejemplo 5B, Paso 3, se obtuvo análogamente el
compuesto indicado en el título en forma de cristales que se fundían
a 187ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,07-2,30 (m, 1H);
2,30-2, 48 (m, 1H); 2,60-2,85 (m,
2H); 3,90 (s, 3H); 4,40-4,70 (m, 3H);
7,58-7,78 (m, 3H); 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H).
- 9.2:
- 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoato de metilo, bromhidrato
Sustituyendo el metanol por alcohol bencílico en
el Ejemplo 9.1 y aplicando el procedimiento descrito en el mismo se
obtuvo análogamente el compuesto indicado en el título en forma de
cristales blancos que se fundían a 175-177ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,25 g de
3-metilenpiperidina-2,6-diona
[M. J. Wanner u. G.-J. Koomen, Tetrahedron Lett. 1992, 33,
1513-1516] en 100 ml de acetonitrilo se mezcló con
30 ml de trimetilamina absoluta y 2,75 ml de anilina recién
destilada y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80ºC. Después de
enfriar, se añadieron 10 g de gel de sílice y se concentró en vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice
con terc-butil metil éter/ciclohexano (2/1) como
eluyente. De este modo se obtuvieron 1,87 g (86% del valor teórico)
del compuesto indicado en el título en forma de cristales que se
fundían a 137ºC.
^{1}H-MMR (CDCl_{3}):
1,84-1,99 (m, 1H); 2, 08-2,17 (m,
1H); 2,49-2,64 (m, 1H); 2,73-2,83
(m, 2H); 3,41-3,50 (m, 1H);
3,60-3,70 (m, 1H); 6,64-6,80 (m,
3H); 7,17-7,29 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sustituyendo la anilina del Ejemplo 10 por otras
aminas y aplicando el procedimiento descrito en el mismo,
utilizándose en caso dado en lugar del sistema de disolventes
acetonitrilo/trietilamina también la mezcla tolueno/diisopropil etil
amina a una temperatura de reacción de 110ºC, se pudieron obtener
análogamente:
- 11.1:
- 3-[(4-bromo-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión 149-150ºC
- 11.2:
- 3-[(3-trifluorometil-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 135-138ºC
- 11.3:
- 3-(naft-1-ilaminometil)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 145-148ºC
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
- 11.4:
- 3-(bifenil-4-ilaminometil)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 135-138ºC
- 11.5:
- 3-[(3-metoxi-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Viscoso
- 11.6:
- 3-[(4-tritil-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 221-225ºC
- 11.7:
- 3-[(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetil)amino]benzoato de etilo
- \quad
- Viscoso
- 11.8:
- 3-(benzilamino-metil)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Viscoso
- 11.9:
- 3-[(3-acetil-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 129-132ºC
- 11.10:
- 3-[(N-metil-N-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 132-134ºC
- 11.11:
- 3-{[(naft-1-ilmetil)amino]metil}piperidin-2,6-diona
- \quad
- Viscoso
- 11.12:
- 3-[(2-metoxi-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Viscoso
- 11.13:
- 3-[(4-metoxi-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 131-134ºC
- 11.14:
- (2S)-[(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetil)amino]-3-fenilpropanoato de metilo
- \quad
- Viscoso
- 11.15:
- 2-[(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetil)amino-benzamida
- \quad
- Punto de fusión: 203-206ºC
- 11.16:
- 3-[(4-acetil-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 160ºC
- 11.17:
- 3-[(3-benzoil-fenilamino)metil]piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 152-158ºC
- 11.18:
- 4-[(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetil)amino]benzoato de metilo
- \quad
- Punto de fusión: 142-144ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Sustituyendo la anilina del Ejemplo 10 por
2-(terc-butil-dimetil-silanoximetil)fenilamina
y aplicando el procedimiento descrito en el mismo se obtuvo el
compuesto indicado en el título en forma de cristales blancos que se
fundían a 85-87ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de 0,20 g del producto del Paso 1
en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 5 ml de una solución 1M de
trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. La
mezcla se agitó durante 3 horas a 20ºC y se concentró por
evaporación en vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo como
eluyente. De este modo se obtuvieron 0,12 g (85% del valor teórico)
del compuesto indicado en el título en forma de un aceite
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustituyendo la anilina del Ejemplo 10 por
tiofenoles o mercaptanos y aplicando el procedimiento descrito en el
mismo se obtuvieron análogamente:
- 13.1:
- 3-fenilsulfanilmetil-piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 98ºC
- 13.2:
- 3-fenetilsulfanilmetil-piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 78ºC
- 13.3:
- 2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetil)sulfanil)benzoato de metilo
- \quad
- Punto de fusión: 142-144ºC
- 13.4:
- 3-bencilsulfanilmetil-piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 105-107ºC
- 13.5:
- 3-(3-amino-fenilsulfanilmetil)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 133-135ºC
- 13.6:
- 2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetilsulfanil)-6-nitrobenzoato de metilo
- \quad
- Punto de fusión: 147-150ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante hidrogenación catalítica del producto
del Ejemplo 13.6 con paladio/carbono activado (10% Pd) bajo las
condiciones descritas en el Ejemplo 3 se obtuvo análogamente el
compuesto indicado en el título.
Punto de fusión: 164-167ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,20 g del producto del Ejemplo
13.1 en 30 ml de etanol se mezcló con 0,52 ml de una solución acuosa
de formaldehído (35%) y 0,43 ml de piperidina. Después de calentar
la mezcla bajo reflujo durante una hora, se concentró por
evaporación en vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y la
solución se mezcló con n-hexano hasta que se formó
un precipitado cristalino. Éste se separó y se secó en vacío. De
este modo se obtuvieron 1,23 g (74% del valor teórico) del compuesto
indicado en el título, que presentaba un punto de fusión de
63-66ºC.
63-66ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1,37-1,47 (m, 6H),
1,72-1,88 (m, 1H), 2,08-2,16 (m,
1H), 2,21-2,33 (m, 4H), 2,49-2,57
(m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H),
3,07-3,18 (m, 1H), 3,28-3,33 (m,
1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 4,56-4,69
(m, 2H), 7,17-7,25 (m, 1H),
7,28-7,39 (m, 4H).
Se aislaron monocitos humanos de células
mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) obtenidas mediante
centrifugación en gradiente de densidad de Ficoll de sangre total
heparinizada. Para ello, las PBMC se incubaron con un anticuerpo
monoclonal que está dirigido contra la molécula superficial CD14
específica de monocitos y que tiene acopladas microperlas
superparamagnéticas (Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach). Para la
selección positiva de los monocitos marcados de la mezcla celular de
las PBMC, la suspensión celular completa se introdujo en una columna
con matriz de soporte ferromagnético y ésta se dispuso en un campo
magnético. De este modo, las células cargadas con microperlas se
unieron a la matriz del soporte, las células no marcadas pasaron la
columna y fueron desechadas. Después de retirar la matriz del campo
magnético, las células cargadas con anticuerpos se sometieron a
elución con tampón mediante lavado de la columna ya desmagnetizada.
La pureza de esta población de monocitos
CD14-positiva así obtenida era aproximadamente del
95 al 98%. Estos monocitos se incubaron a una densidad de 10^{6}
células/ml de medio de cultivo (RPMI, complementado con 10% suero
bovino fetal) con las sustancias de ensayo disueltas en DMSO,
durante una hora a 37ºC y 5% CO_{2}. A continuación se añadieron
20 \mug/ml LPS de E. coli.
Veinticuatro horas después se recogieron los
sobrenadantes del cultivo libres de células y se analizaron en
cuanto al contenido de IL-12.
La concentración de IL-12 en los
sobrenadantes del cultivo celular se determinó mediante ELISA
sandwich utilizando dos anticuerpos monoclonales
anti-IL-12 (Biosource Europe,
Fleurus, Bélgica). Se incluyó una curva estándar de referencia con
IL-12 humana. El límite de detección del ELISA
IL-12 era de 10 pg/ml.
Los resultados expuestos en la Tabla 1
demuestran que las glutarimidas sustituidas tienen efecto
inmunomodulador. Inhiben potentemente la síntesis de
IL-12 por monocitos activados con LPS.
Claims (20)
1. Glutarimidas sustituidas de fórmula general
I
donde
- X
- significa un grupo de fórmula (CH_{2})_{n}-(CR^{8}R^{9})_{p}-Z-(CR^{8}R^{9})_{m};
- Z
- representa un átomo de azufre o de oxígeno, un grupo SO o SO_{2}, un grupo NR^{5} (en caso dado en forma de N-óxido) o un grupo CR^{8}R^{9};
m y p representan 0 ó
1;
- n
- representa 0, 1, 2 ó 3, no pudiendo m, n y p ser iguales a 0 al mismo tiempo;
R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y representan un grupo carboxilo, un grupo éster de
fórmula COOR^{5} o un grupo acilo de fórmula COR^{5}, donde
R^{5} significa, en cada caso, un grupo alquilo (de cadena lineal
o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido con un
grupo COOR^{5} y/o un grupo fenilo), un grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o un grupo
fenilo o bencilo, o un grupo amida de fórmula CONR^{6}R^{7},
donde R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan
hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6
átomos de C (en caso dado sustituido con un grupo COOR^{5} y/o un
grupo fenilo), un grupo alilo, fenilo o, junto con el átomo de N, un
grupo hidrazida o un anillo pirrolidina, piperidina,
hexametilenimina, morfolina, tiomorfolina, piperazina o
N-metilpiperazina, o representan hidrógeno, bromo,
cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, tritilo,
hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso
dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR^{5} o un grupo
alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de
cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina
de fórmula NH-CH(=NH) o
NH-C(=NH)R^{5}, un grupo fenilo o un anillo
de benceno unido por condensación (en caso dado opcionalmente
sustituido con los átomos o grupos arriba mencionados, es decir, con
hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo,
trifilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en
caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR^{5} o un grupo
alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de
cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina
de fórmula NH-CH(=NH) o
NH-C(=NH)R^{5}), con la restricción de que
si Z = CR^{8}R^{9}, R^{1} y R^{2} no pueden ser iguales a
hidrógeno al mismo tiempo, y si Z = S y m = 0, no pueden representar
el grupo
metoxi;
- R^{3}
- representa hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo de fórmula CH_{2}-NR^{6}R^{7}, siendo R^{6} y R^{7} tal como se definen más arriba;
- R^{4}
- representa hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{3}), un átomo de flúor, un grupo difluorometilo o trifluorometilo;
- R^{8}
- representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de C (de cadena lineal o ramificado), un grupo bencilo o fenetilo (en caso dado sustituido con los átomos o grupos arriba mencionados, es decir, con hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, trifilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR^{5} o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R^{5}), y
- R^{9}
- tiene el mismo significado que R^{8} o representa un grupo éster de fórmula COOR^{5}, un grupo fenilo, hidroxilo o un grupo alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 4 átomos de C, un átomo de flúor o de cloro o un grupo trifluorometilo;
y sus enantiómeros, mezclas de enantiómeros,
racematos, diastereoisómeros o mezclas de diastereoisómeros, en
forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Glutarimidas sustituidas de fórmula general I
según la reivindicación 1, caracterizadas porque X representa
los grupos CH_{2}-N y S-CH_{2},
R^{1} representa un grupo carboxilo, un grupo éster de fórmula
COOR^{5} tal como se define más arriba, un grupo acilo de fórmula
COR^{5} tal como se define más arriba o un grupo amida de fórmula
CONR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y representan hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena lineal o
ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido tal como
se define más arriba), un grupo fenilo o, junto con el átomo de N,
un grupo hidrazida, un anillo pirrolidina o morfolidina, R^{2}
representa hidrógeno, un grupo nitro o un grupo amino, R^{3}
representa hidrógeno y R^{4} representa hidrógeno, metilo o
flúor.
3. Compuestos según la reivindicación 1:
ácido
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
ácido
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N,N-dietilbenzamida,
(3S)-[2-(morfolin-4-carbonil)benzilamino]piperidin-2,6-diona,
{2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoilamino}acetato
de metilo,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzamida,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-etilbenzamida,
(3S)-[2-(pirrolidin-1-carbonil)benzilamino]piperidin-2,6-diona,
hidrazida de ácido
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-fenilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-fenilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N,N-dietilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzamida,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoato
de metilo,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoato
de bencilo,
2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetil)sulfanil)benzoato
de metilo,
2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetilsulfanil)-6-nitrobenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Medicamento que contiene como principio
activo al menos un compuesto según la reivindicación 1.
5. Medicamento según la reivindicación 4 con
efecto inmunomodulador y/o para el tratamiento de angiopatías y/o
enfermedades hematológicas/oncológicas.
6. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que R^{3} representa hidrógeno o un grupo
hidroxilo, caracterizado porque los derivados de ácido
glutárico de fórmula general II,
en la que X, R^{1}, R^{2} y
R^{4} tienen el significado arriba
indicado,
cuando A representa OH, B representa NH_{2} o
NHOH o viceversa, se cicla en presencia de reactivos activadores,
preferentemente de carbonildiimidazol, o
cuando A y B son iguales a OH, se calientan en
anhídrido acético y los anhídridos obtenidos mediante ciclación se
someten a reacción por calentamiento adicional con urea u otra
fuente de nitrógeno para obtener los compuestos de fórmula I con
R^{3} = H.
7. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que R^{3} = H, caracterizado porque
las lactamas de fórmula general III
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y X tienen los significados arriba
indicados,
se oxidan para obtener la imida correspondiente,
preferentemente con ácido
m-cloro-perbenzoico u óxido de
rutenio (IV)/peryodato de sodio.
8. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que R^{3} representa
CH_{2}-NR^{6}R^{7}, caracterizado
porque los compuestos de fórmula I con R^{3} = H se someten a
reacción con paraformaldehído o con una solución acuosa de
formaldehído y una amina secundaria de fórmula HNR^{6}R^{7},
siendo R^{6} y R^{7} tal como se definen más arriba.
9. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que R^{4} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{3}), un átomo de flúor,
un grupo difluorometilo o trifluorometilo, caracterizado
porque en los compuestos de fórmula I con R^{4} = H, este
hidrógeno se sustituye por un grupo
alquilo(C_{1}-C_{3}) o un grupo
difluorometilo o trifluorometilo mediante reacciones de alquilación
conocidas en sí, o por un átomo de flúor mediante reacciones de
halogenación conocidas en sí.
10. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que en el grupo X m = 0 y Z = NR^{8},
teniendo R^{8}, n y p los significados arriba indicados,
caracterizado porque las
\alpha-aminoglutarimidas de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados arriba
indicados,
se alquilan con los compuestos de fórmula
general V,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{8}, R^{9}, n y p tienen los significados arriba indicados e Y
representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo
toluen-4-sulfonato.
11. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que en el grupo X p = 1 y R^{8} o R^{9}
es igual a hidrógeno, caracterizado porque éstas se preparan
mediante aminación reductora de los compuestos de fórmulas generales
VI y IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{8}, R^{9} y n tienen los significados arriba
indicados y R^{3} representa hidrógeno o un grupo hidroxilo,
utilizándose como agentes reductores preferentemente borohidruro de
sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, el
complejo borano-piridina o hidrógeno activado
catalíticamente.
12. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que en el grupo X m = 0 y Z representa O, S
o NR^{6}, y R^{8}, n y p tienen los significados arriba
definidos, caracterizado porque un compuesto de fórmula
general VII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados arriba
indicados,
se alquila con las
\alpha-bromoglutarimidas de fórmula general
VIII,
en la que R^{3} y R^{4} tienen
los significados arriba
definidos.
\newpage
13. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que R^{4} = H y en el grupo X n y p tienen
el significado arriba definido, m es igual a 1, Z representa O, S o
NR^{8} y en el grupo CR^{8}R^{9} al menos uno de los grupos
R^{8} y R^{9} representa hidrógeno caracterizado porque
se adiciona un compuesto de fórmula general VII a una
3-metilenglutarimida de fórmula general IX
llevándose a cabo la reacción
preferentemente en disolventes como acetonitrilo o tolueno bajo
adición de aminas terciarias como trietilamina o
diisopropil-etil-amina, a
temperaturas de
80-110ºC.
14. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que R^{1} y/o R^{2} representan un grupo
amino, caracterizado porque se obtienen mediante la reducción
de los compuestos de fórmula I con R^{1} y/o R^{2} = NO_{2},
teniendo lugar la reducción mediante hidrógeno activado
catalíticamente en disolventes orgánicos con contenido de ácido,
como acetato de etilo, utilizándose preferentemente catalizadores de
paladio, o con metales como estaño o hierro en solución ácida.
15. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que Z en el grupo X representa SO o
SO_{2}, caracterizado porque se obtienen mediante oxidación
gradual del tioéter correspondiente (Z = S) utilizando como agente
oxidante peróxido de hidrógeno en solución de ácido acético, ácido
m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de
terc-butilo u Oxone, este último preferentemente
para la preparación de las sulfonas (Z = SO_{2}), o
alternativamente la oxidación en sulfóxidos (Z = SO) se estructura
de forma asimétrica utilizando el sistema de Sharpless o el reactivo
de Davis, o a través de métodos enzimáticos.
16. Procedimiento para la preparación de las
glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la
reivindicación 1 en las que Z en el grupo X representa un grupo
NR^{8}, caracterizado porque dicho grupo se transforma en
el N-óxido correspondiente, utilizándose preferentemente peróxido de
hidrógeno como agente oxidante.
17. Utilización de una glutarimida sustituida de
fórmula I según la reivindicación 1 para producir un
medicamento.
18. Utilización según la reivindicación 17 para
producir un medicamento con efecto inmunomodulador.
19. Utilización según la reivindicación 17 para
producir un medicamento para el tratamiento de angiopatías.
20. Utilización según la reivindicación 17 para
producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades
hematológicas/oncológicas.
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