JP2011526250A - ジグリシドエーテル誘導体治療剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2008年7月2日に出願された「低分子治療剤およびその使用方法(SMALL MOLECULE THERAPEUTICS AND METHODS FOR THEIR USE)」というタイトルの米国仮特許出願番号第61/129,537号の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に援用される。
本発明は、米国陸軍医療研究・資材司令部(U.S. Army Medical Research and Materiel Command)によって与えられた認可番号W81XWH-05-1-0058(PC040768)のもとで、一部政府支援によりなされたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、治療剤(therapeutics)、その使用、および種々の癌を含めた種々の適応症の治療方法に関する。具体的には、本発明は、前立腺癌などの癌の治療および治療方法に関し、ここで癌はすべての病期、ならびにアンドロゲン依存性、アンドロゲン感受性、およびアンドロゲン非依存性(ホルモン抵抗性、去勢抵抗性、アンドロゲン遮断抵抗性、アンドロゲン除去抵抗性、アンドロゲン枯渇非依存性、去勢/再発性(castration-recurrent)、抗アンドロゲン薬/再発性(anti-androgen-recurrent)ともいう)のものを含む。
アンドロゲンは、アンドロゲン受容体(androgen receptor)(AR)を介してその効果をもたらす。アンドロゲンは、広範囲の発育反応および生理学的反応における役割を果たし、男性への性分化、精子形成の維持、および男性のゴナドトロピン調節にかかわっている(R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. AltshulerおよびG. Daley, Eur Urol 35, 355〜361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187〜195 (2001); N. Tanji, K. AokiおよびM. Yokoyama, Arch Androl 47, 1〜7 (2001))。いくつかの系統において、アンドロゲンが前立腺の発癌の発達と関連していることを示す証拠がある。まず第一に、アンドロゲンは、げっ歯類モデルにおいて前立腺の発癌を誘発しており(R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929〜1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138〜141 (1977))、アナボリックステロイドの形態でアンドロゲンを受けた男性は、前立腺癌の発生率が高い(J. T. RobertsおよびD. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. WaxmanおよびA. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365〜2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. AlrengaおよびI. M. Bush, Am J Surg 131, 599〜600 (1976))。第二に、ヒトまたはイヌが思春期の前に去勢された場合、前立腺癌は発症しない(J. D. WilsonおよびC. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324〜4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113〜130 (1992))。成人男性を去勢することにより、前立腺の退縮および前立腺上皮のアポトーシスがもたらされるが、他の男性外性器に対しては何ら影響しない(E. M. BruckheimerおよびN. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153〜162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545〜557 (1984))。このアンドロゲンへの依存性は、化学的去勢または去勢手術(アンドロゲン除去)により前立腺癌を治療するという、根底にある理論的根拠を提供する。
本発明は、部分的には、本明細書中に記載した化合物がアンドロゲン受容体(AR)活性を調節するという思いがけない発見に基づく。具体的には、本明細書中で定義した化合物は、ARのN末端ドメイン(N-Terminal Domain)(NTD)のトランス活性化の阻害を示し、このことは、アンドロゲンの存在下および非存在下で、インビボにおける腫瘍成長を阻止するのに有用であり得る。海生無脊椎動物抽出物の最初のスクリーニングは、AR NTDのトランス活性化を少なくとも50%阻害するための試験であり、最初のスクリーニングで同定された化合物のいくつかは、BADGE(ビスフェノールAジグリシドエーテル(Bisphenol A Diglycidic Ether))との構造上の類似性を有すると判断されたため、該発見は、特に偶然であった。BADGEとの類似性は、これらの化合物が工業起源のものである可能性が高く、汚染された海水から海綿によって生物濃縮されたことを示唆している。したがって、Badge化合物の活性が公知であるため、本BADGE誘導体は、どのような他の状況下においてもアッセイでスクリーニングされた可能性が非常に低い。
の構造を有する化合物の使用が提供される。あるいは、該使用は、アンドロゲン受容体(AR)を調節するための医薬の製造のためのものであってもよい。
により表される構造を有する化合物が提供される。
を有する化合物が提供される。
により表される構造を有する化合物が提供される。
を有する化合物から選択される、アンドロゲン受容体を調節する化合物のスクリーニング方法が提供される。
本明細書中で使用される場合、語句「Cx〜Cyアルキル」は、それが通常当業者に理解されている通りに使用されており、多くの場合、x〜yの数(整数xおよびyを含めてその範囲内のすべての個々の整数が含まれる)の炭素原子を含む炭素骨格または主炭素鎖を有する化学物質(chemical entity)を指す。例えば、「C1〜C10アルキル」は、その炭素骨格または主鎖に、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する化学物質である。
細胞株、アンドロゲンおよびレポーター
LNCaP細胞は、FSKによるARのリガンド非依存的活性化で特徴づけられている高分化ヒト前立腺癌細胞であるため(Nazarethら 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900〜19907; およびSadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777〜7783)、すべての実験について、最初にLNCaP細胞を使用した。LNCaP細胞は、内在性ARを発現し、前立腺特異抗原(prostate-specific antigen)(PSA)を分泌する(Horoszewiczら 1983 Cancer Res. 43, 1809〜1818)。LNCaP細胞は、細胞培養液中での単層としてか、または去勢された宿主においてアンドロゲン非依存性に発展する、はっきり特徴づけられた異種移植モデルにおける腫瘍としての、いずれかで成長させることができる(Satoら 1996 J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58, 139〜146; Gleaveら 1991 Cancer Res. 51, 3753〜3761; Satoら 1997 Cancer Res. 57, 1584〜1589; およびSadarら 2002 Mol. Cancer Ther. 1(8), 629〜637)。PC3ヒト前立腺癌細胞は機能的なARを発現しないため(Kaighnら1978 Natl. Cancer Inst. Monogr. 49, 17〜21)、該細胞をARに対する化合物の特異性を調べるために使用した。AR NTDを特異的に標的とする低分子は、PC3細胞に対して効果を有しないはずである。このことは、低分子がARを特異的に阻害してその阻害効果を媒介する場合、低分子はPC3細胞の増殖を変化させないはずであるということを意味する。R1881は安定であり、不安定な生理学的リガンドのジヒドロテストステロン(DHT)と関連する諸問題を免れているため、R1881を使用した。いくつかの選択的なレポーター遺伝子コンストラクトを用いて、レポーターの特異性を決定することができる。広範に使用されている、よく特徴づけられたAREによって駆動されるレポーター遺伝子コンストラクトには、いくつかのAREを含み、アンドロゲンおよびFSKによって高度に誘導される、PSA(6.1 kb)エンハンサー(enhance)/プロモーター(Uedaら 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076〜7085)、ならびにARR3-チミジンキナーゼ(tk)-ルシフェラーゼ(ARR3-thymidine kinase (tk)-luciferase)があり、該ARR3-チミジンキナーゼ(tk)-ルシフェラーゼは、ルシフェラーゼレポーターの上流にラットプロバシンARE1領域およびARE2領域の3つのタンデムリピートを含む人工的なレポーターコンストラクトである(Snoekら 1996 J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 59, 243〜250)。CMV-luc(AREがなく、構成的に活性である)を使用して、化合物が転写に対する普遍的な阻害効果は有していないと判定した。
いくつかの実験では、SCIDマウスを使用した。ヒトの細胞株および移植性腫瘍は、免疫無防備状態の動物において生存し、SCIDマウスが最良の生着率(take rates)を示すため、SCIDマウスを選択した。すべての手順は、ブリティッシュコロンビア大学動物倫理委員会(University of British Columbia Committee for Animal Ethics)によって認可されており、毎年再審査されている。適切な動物保護を提供することができない緊急事態の場合、獣医または動物管理チーム(Animal Care Team)の裁量により動物を安楽死させる。獣医が検査および診察を担当する。署名された動物管理認可証(Animal Care Certificate)には、明確に「動物管理委員会(Animal Care Committee)は、上記実験計画または教育課程のために動物を使用することを検討および認可しており、関連する動物は、カナダ動物管理協会(Canadian Council on Animal Care)によって発行された実験動物の管理−カナダの指針(Care of Experimental Animals − A Guide for Canada)に含まれる原則に従って保護されることを保証している」と記載されている。
LNCaPまたはPC3のヒト前立腺癌細胞(1×106個の細胞)の懸濁液150 μlを、6〜8週齢のオスの胸腺欠損SCIDマウスに、27ゲージ針を用い、側腹部領域に、皮下接種した。接種は、動物のイソフルラン(isofluorane)麻酔下において行った。腫瘍生着率(tumor take rate)はおよそ75%である。100 mm3の腫瘍を有するマウスを無作為に治療群に割り当てた。去勢を以下に記載する通りに行った。触知可能、または目に見えかつ少なくとも40 mm3となったLNCaP皮下腫瘍を有するマウスにおいて、腫瘍容積(式:L×W×H×0.5236)を測定した。動物を毎日モニターし、腫瘍を5日ごとに測定した。
腫瘍容積(1000 mm3を超えない)の評価を、皮下異種移植実験の終了を決定する基準とした。
ルーチン的な組織学的検査のために、実験完了時に主要な器官および異種移植片を収集し、10%の中性緩衝ホルマリン中で固定し、次いでパラフィンで包埋した。固定した切片を切断し、ヘマトキシリン・エオシンにより染色した。異種移植片における増殖速度およびアポトーシスに対する化合物の考えられる効果を特定するために、Ki-67での免疫染色およびTUNELアッセイを行った。Ki-67での免疫染色では、処理した組織切片に対して、0.5 μg/ml(1:50)のIgG濃度のMIB-1モノクローナル抗体を用いた。ARレベルを免疫組織化学的検査またはウエスタンブロット解析によって測定した。
去勢によってアンドロゲン除去を完全なものにした。イソフルラン麻酔下で、5 mmの垂直の切開術を使用して、精巣が結合している精巣上体脂肪パッドを穏やかに取り除き、身体から精巣を除去した。精巣を血液供給物に結合させている索(cord)を縫合糸を用いて結紮し、次いで切断した。次いで索を腹腔に戻した。外科用縫合糸を使用して、切り口を閉じた。痛みを軽減するために、手術前にブプレノルフィン(0.05 mg/kg)を注射した。
解析のためにすべての異種移植片および主要な器官を回収した。回収は、CO2ガスによる心拍停止によって屠殺した後に行い、異種移植片または器官を免疫組織化学的検査の解析のために取り出した。
動物は、CO2ガスによる心拍停止によって屠殺した。この方法は、動物管理委員会(Animal Care Committee)によって定められた方針であり、環境に配慮したものであり、効率的であり、経済的であり、倫理的に認可されている。
すべての反応は、火炎乾燥した丸底フラスコ中で行った。フラスコにはゴムセプタムを装着し、別段明示しない限り反応はアルゴンの陽圧下で行った。ステンレス鋼シリンジを使用して、空気および水分に敏感な液体を移した。230〜400メッシュのシリカゲルを用いて、Stillら(Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)に記載された通りにフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。蛍光指示薬(254 nm)を含浸させた0.25 mm、230〜400メッシュのシリカゲルで予めコーティングされたアルミニウム板を用いて、薄層クロマトグラフィーを行った。薄層クロマトグラフィープレートを、紫外線およびp-アニスアルデヒド溶液(1%のp-アニスアルデヒド、2%のH2SO4、20%の酢酸、および77%のエタノール)に曝露し、続いてヒートガン(約250℃)を用いて加熱(約1分)することにより、可視化した。Buechi B-114ロータリーエバポレーターで、約25 torr、25〜30℃で、有機溶液を濃縮した。
いくつかのスクリーニング(screens)を適用して、AR NTDの活性を阻害する活性化合物を同定した。最初のスクリーニング(screen)は、培養液中に保持されたLNCaP細胞を含む(comprising of)、細胞に基づくアッセイであった。該アッセイは、アンドロゲン(リガンド依存性)およびホルスコリン(リガンド非依存性)の双方を用いてARを活性化すること、ならびに粗製の抽出物の存在下および非存在下でLNCaP細胞による分泌されたPSAレベルを測定すること、から構成される。PSAは、いくつかのよく特徴づけられたAREを含む、アンドロゲンによって制御される遺伝子である。PSA遺伝子発現におけるアンドロゲン非依存性の増大は、ARに依存する機構によって前立腺癌細胞で起こる。PNG 01-185抽出物は、アンドロゲンおよびホルスコリンの双方によって誘導されるPSAの分泌を阻止することが観察された。
実施例1において記載した抽出物から精製された活性化合物を単離した。パプアニューギニアのロロアタ島(Loloata Island)付近の保護された岩礁の岩の下から、5 Mの深さのところで、スキューバ(SCUBA)を用いて、ゲオジア・リンドグレニ(Geodia lindgreni)(Lendenfeld, 1903)試料を手で収集した。その後、その凍結させた海綿(890 g)をMeOHで徹底的に抽出し、その粗製の抽出物は、実施例1で上述したアッセイにおいて活性があると認められた。セファデックス(Sephadex)LH20による逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー、および逆相グラジエントHPLCを連続的に適用することによって、該抽出物のバイオアッセイに導かれる分画により、PNG01-185-017-2、PNG01-185-017-5、PNG01-185-017-6、PNG01-185-017-7、およびPNG01-185-017-8の精製試料を得た(図2)。NMRデータおよびMSデータを分析することによってこれらの構造を明らかにし、該構造を上に実施例1において示している。
第二のスクリーニングを適用することによって、化合物を検証した。アンドロゲン受容体のN末端ドメイン(ARのNTD)のトランス活性化;他のステロイド受容体(特異性);PSA mRNAの内在性発現;AREに対するARの相互作用;N/C相互作用;およびアンドロゲンに応答した前立腺癌細胞の増殖、を阻害する能力について精製した化合物を試験した。
血清およびアンドロゲンの非存在下で、ホルスコリン(FSK)(PKAの活性を刺激する)およびIL-6はいずれも、ARのNTDのトランス活性化に関連する機構によって、前立腺癌細胞におけるPSA遺伝子の発現を増大させる(Sadar, M.D., J. Biol. Chem. 274, 7777〜7783 (1999); Ueda, T., Bruchovsky, N., Sadar, M.D., J. Biol. Chem. 277, 7076〜7085 (2002); Ueda, T., Mawji, N.R., Bruchovsky, N., Sadar, M.D., J. Biol. Chem. 277, 38087〜38094 (2002 B); Quayle SN, Mawji NR, Wang J, Sadar M.D., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007年1月23日; 104(4):1331〜6)。ヒトAR NTDのアミノ酸1〜558をGal4DBDのC末端中へクローニングすることによって、AR NTDのトランス活性化を阻害する185-9-2の能力を試験した。こうしたキメラタンパク質の発現ベクターを、シス作用エレメントとしてのGal4結合部位を含むレポーター遺伝子(p5xGal4UAS-TATA-ルシフェラーゼ)とともに、LNCaP細胞中にコトランスフェクションした。細胞をビカルタミド(BIC、10 μM)または185-9-2(5 ug/ml=12 μM))で前処理してから、FSKまたはIL-6を加えた。ビカルタミドはARのLBDに結合し、これはGal4DBD-AR1-558キメラには存在しないため、対照は、かかるアッセイに影響を及ぼさないビカルタミドを含むものであった。185-9-2は、ARのNTDのFSKによって誘導されるトランス活性化、およびIL-6によって誘導されるトランス活性化の双方を基底レベルにまで減少させることが観察された(図5)。185-9-2は、AR NTDのトランス活性化の阻害について、約6.6 μMのIC50を有していると認められた。
ARと、関連するヒトステロイド受容体PRおよびグルココルチコイド受容体(GR)とのアミノ酸の配列類似性は、DBDなどの一部のドメインにおいて、相当なものである。AR NTDは、PRおよびGRと、15%未満の相同性しか共有していないが、これらの受容体は、いくつかの同じタンパク質(例えばSRC-1およびCBP)と相互作用する。そのため、レポーター遺伝子アッセイを用いて、AR活性を阻害する候補化合物がGRおよびPRの転写活性に効果を有するかを決定した。細胞に、全長のhGR、PRβ、および関連するレポーター(すなわちpGR-LucレポーターまたはPRE-E1b-Lucレポーター)の発現プラスミドで、コトランスフェクションした。次いで細胞をエタノールビヒクル、デキサメタゾン(GR)、4-プレグネン-3,20-ジオン(4-pregnene-3,20 dione)(プロゲステロン)(PR)で処理し、続いてルシフェラーゼ活性を測定した。185-9-2は、ARの転写活性を阻害したが、リガンドに応答してPRE-ルシフェラーゼの活性も、GRE-ルシフェラーゼの活性も阻害しなかった(図6)。対照的に、ビカルタミド(10 μM)は、PRの転写活性を阻害した。クリニックで現在使用される抗アンドロゲン剤には、プロゲステロン活性およびグルココルチコイド活性を有するものもある。成人男性において、PR活性の役割は、不明である。185-9-2は、他のステロイド受容体のトランス活性化を阻害しない。これらの研究はまた、185-9-2がこれらのルシフェラーゼレポーターの誘導をそれらの同種の(cognant)リガンドに応答して阻害しなかったため、185-9-2は転写または翻訳に対する非特異的および普遍的な効果は有しないという証拠も提供する。185-9-2は、いくつかのAREを含み、アンドロゲンおよびFSKによって誘導されるPSA-ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を阻止するため、185-9-2の阻害効果は、転写レベルのものであることが支持される。これらの研究は、185-9-2がARに対して特異的であることを示唆しており、他のステロイド受容体が影響を受ける場合とは対照的に、全身的送達からの副作用はほとんどないはずであることを暗示している。
LNCaP細胞において、R1881(リガンド依存性)およびFSK(リガンド非依存性)の双方によるPSA mRNAの誘導は、ARに依存している(Sadar, M.D., J. Biol. Chem. 274, 7777〜7783 (1999); Wang G, Jones SJ, Marra MA, Sadar MD, Oncogene 2006; 25:7311〜23)。化合物が内在性遺伝子の発現に対して効果を有するかどうかを試験するために、R1881に曝露したLNCaP細胞におけるPSA mRNAレベルを測定した。LNCaP細胞(無血清であり、フェノールレッドを含まない培養液中)を化合物とともに1時間インキュベートしてから、R1881(1 nM)を加え、さらに16時間インキュベートしてから、全RNAを収集し、単離した。QPCRを用いてmRNAレベルを測定した。PSA mRNAレベルをGAPDH mRNAレベルに対して正規化した。185-9-2は、R1881による内在性PSA mRNAの誘導をほぼ基線レベルにまで阻止するものと認められた(図7)。
クロマチン免疫沈降(ChIP)を用いて、クロマチン構造との生理学的な関連において、PSA遺伝子のエンハンサー領域で、ARが内在性AREに結合することを185-9-2が妨げるかを評価した。ARは、PSAプロモーターのARE上での恒常的な占有を示し、一方エンハンサーAREは、アンドロゲンに応答して、誘導可能に占有する(Jia L, Coetzee GA., Cancer Res. 2005年9月1日; 65(17):8003〜8)。これらの調節領域上でのARの占有は、アンドロゲン治療から16時間でピークになる(Jia L, Choong CS, Ricciardelli C, Kim J, Tilley WD, Coetzee GA., Cancer Res. 2004年4月1日; 64(7):2619〜26; Louie MC, Yang HQ, Ma AH, Xu W, Zou JX, Kung HJ, Chen HW., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003年3月4日; 100(5):2226〜30; Wang Q, Carroll JS, Brown M., Mol Cell. 2005年9月2日; 19(5):631〜42)。LNCaP細胞を、185-9-2を加えて、または185-9-2なしで、DHTで短時間(3時間)または最適な時間(16時間)処理してから、1%のホルムアルデヒドで架橋し、細胞を収集した。細胞を溶解させ、超音波処理し、抽出物を抗AR抗体を用いる免疫沈降に使用した。185-9-2は、LNCaP細胞において、アンドロゲンに応答し、PSAエンハンサー上でARがAREと相互作用することを阻害した(図8A)。ARのAREとの相互作用の減少は、ARタンパク質レベルの減少によるものではなかった。これらの同じ時点で収集したLNCaP細胞から調製した、溶解物全体に由来するARタンパク質をウエスタンブロット解析すると、185-9-2は、ARタンパク質レベルを減少させないことが明らかになった(図8B)。LNCaP細胞を185-9-2とともに長時間インキュベートしてもまた、ARタンパク質レベルは減少しなかった(図9)。したがって、185-9-2は、ARタンパク質レベルを減少させることによって、ARの転写活性を阻害するのではないと考えられる。このことは、185-9-2の作用機構が、ARタンパク質レベルを減少させ、他の研究所で探究されているAR mRNAハンマーヘッド型リボザイム、AR siRNA、ピラノクマリン、カルパイン、フェネチルイソチオシアナート、フルベストラント、デクルシン、LAQ824、およびバイカレインなどの他の化合物には類のないものであることを示唆している。
これらの阻害剤のいずれかがARのトランス活性化を減少させ得る別の考えられる機構は、ARタンパク質の核移行を妨害することを含み得る。アンドロゲン、または別の経路による刺激の双方が存在しない場合、ARは主として細胞質内に存在する。細胞分画および蛍光顕微鏡法(図10のA、B)により、185-9-2は、アンドロゲンの非存在下で単独でARの核移行を引き起こさず、アンドロゲン(ジヒドロテストステロン(dihydrotestsosterone)、DHT)に応答したARタンパク質の核移行も妨げないことが明らかになった。
ARのリガンド依存性の活性は、逆平行二量体の形成のための、アミノ(N)末端とカルボキシ(C)末端との間の相互作用を必要とする(He B, Kemppainen JA, Voegel JJ, Gronemeyer H, Wilson EM., J Biol Chem. 1999, 274(52):37219〜25)。ビカルタミド、フルタミド、およびシプロテロンアセタートなどの抗アンドロゲン剤は、単独でこの相互作用を刺激せず、それぞれの抗アンドロゲン剤は、アンドロゲンによって誘導されるN/C相互作用を阻害する(Wong, C. I., Zhou, Z. X., Sar, M.およびWilson, E. M. (1993) J. Biol. Chem. 268, 19004〜19012; Langley, E., Zhou, Z. X.およびWilson, E. M. (1995) J. Biol. Chem. 270, 29983〜29990; Kemppainen, J. A., Langley, E., Wong, C. I., Bobseine, K., Kelce, W. R.およびWilson, E. M. (1999) Mol. Endocrinol. 13, 440〜454; Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP. (2002) J. Biol. Chem., 277, 29, 26321〜26326)。哺乳動物ツーハイブリッドシステムを使用して、この相互作用を測定した。N末端でVP16に融合したAR NTDの1〜565番アミノ酸の融合タンパク質の発現ベクター(VP16-ARTAD、N末端)、ARのLBDに融合したGal4のDBDの発現ベクター(アミノ酸628〜919;Gal4-ARLBD;C末端)、およびGal4-ルシフェラーゼレポーターを、CV1細胞にコトランスフェクションした(Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP. (2002) J. Biol. Chem., 277, 29, 26321〜26326)。アンドロゲンの非存在下では、VP16-ARTADとGal4-ARLBDとの間の検出できる相互作用はなかった(図11)。アンドロゲンは、ビカルタミドによって阻止されたルシフェラーゼ活性の増大によって測定されるこの相互作用を刺激した(例えばMasiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP. (2002) J. Biol. Chem., 277, 29, 26321〜26326も参照されたい)。重要なことに、185-9-2は、アンドロゲンによって刺激されるN/C相互作用を阻害すると認められた(縦列6および2を比較されたい)。したがって、185-9-2は、N/C相互作用を妨げることによって、ARの転写活性を阻害すると考えられる。
前立腺は、アンドロゲン依存性の器官であり、該器官ではアンドロゲンが支配的な分裂促進性刺激となっている(Isaacs JT, Scott WW, Coffey DS., Prog Clin Biol Res. 1979;33:133〜44)。このアンドロゲンへの依存性は、化学的去勢または去勢手術により前立腺癌を治療する、根底にある理論的根拠を提供する。アンドロゲン(0.1 nM)は、LNCaP細胞の増殖を刺激する。臨床的に使用される抗アンドロゲン剤について観察されるのと同様に、185-9-2によるARのAF-1機能の妨害によってLNCaP細胞のアンドロゲン依存性の増殖が減少するかどうかを調べるために、LNCaP細胞を、ビカルタミド(10 μM、陽性対照)または185-9-2(5 μg/ml)で1時間前処理してから、0.1 nMのR1881を加えた。4日後にBrdUの取り込みを測定すると、アンドロゲンに応答して増殖の変化を示した(図12)。R1881(0.1 nM)は、対照(R1881および低分子のビヒクル)よりも増殖を増大させた。185-9-2は、アンドロゲンによって誘導される増殖の阻止において、ビカルタミドと同じくらい効果的であると認められた。185-9-2は、機能的なARを発現しないPC3ヒト前立腺癌細胞の増殖を阻止しないと認められ(図13、p>0.05)、したがって成長および生存についてARに依存しない(Kaighnら1978 Natl. Cancer Inst. Monogr. 49, 17〜21)。
皮下異種移植モデルを用いて、インビトロでアンドロゲン受容体の活性化を阻害する低分子がこうした腫瘍に対して何らかの効果を有するかどうかを調べた。LNCaP皮下異種移植モデルおよびPC3皮下異種移植モデルを用いて、PNG01-185-017-9-2をインビボで調べた。毒性、ARの内在性発現の必要性、ならびにPNG01-185-017-9-2が腫瘍成長およびアンドロゲン非依存性への進行に対して効果を有するかどうか、に関連する情報を提供するために、インビボ実験を行った。両方の異種移植モデルにおいて腫瘍容積をモニターした。
LNCaPヒト前立腺癌細胞は、内在性アンドロゲン受容体(AR)および前立腺特異抗原(PSA)を発現し、去勢された宿主においてアンドロゲン非依存性に発展する。LNCaP細胞(106個/ml)を少なくとも8週齢のNOD-SCIDオスマウス群に皮下移植した。細胞を75 μlのマトリゲル(Matrigel)を伴う75 μlのRPMI培地1640(5%のFBS)中に懸濁させ、麻酔下で宿主の側腹部領域に注射した。腫瘍がおよそ100 mm3(平均値=131.1±24.9 mm3;n=19)となったときに動物を去勢し、無作為に2つの群に分けた。去勢の1週間後、動物を20 mg/kg体重の腫瘍内(intratumoral)(i.t.)用量の185-9-2、または対等の容積のビヒクル(対照のDMSO)で5日ごとに処置した。動物に25日の期間にわたって185-9-2を注射し、動物を最後の注射の5日後に収集した。合計5回の用量を動物に与えた。腫瘍容積および体重を5日ごとに測定した。185-9-2は、最初の注射後でさえも、腫瘍を有意に減少させると認められた(図14)。実験の間に、185-9-2で処理した腫瘍は35.4±15.7 mm3であったが、ビヒクルで処理した腫瘍は成長を続け、435.6±334.9 mm3であった。したがって、185-9-2は、腫瘍容積を減少させると認められ、単に成長を遅らせるものではなかった。このことは、185-9-2がアンドロゲン非依存性前立腺癌に対して治癒力のあるものであり得ることを示唆している。関連する化合物であるラセミ体のBADGE・2HCl(B3)の腫瘍内(I.T)送達もまた、185-9-2と同じ治療計画に従って、腫瘍容積を、成長させ続ける(105.2±15.1 mm3から始まって256.6±73.4 mm3まで)DMSOの腫瘍内(I.T.)送達と対比される、109.6±17.4 mm3から79.0±63.6 mm3に減少させると認められた(図15のA)。血清PSAの測定値は、腫瘍容積のデータと相関していた(血清PSAのデータは示していない)。
IHC(図17のA)およびウエスタンブロット解析(図17のB)は、185-9-2の静脈内送達(I.V.)または腫瘍内(I.T)送達が、ビヒクルで処理した異種移植片におけるARタンパク質レベルと対比して、異種移植片におけるARタンパク質レベルを減少させなかったという証拠を提供する。異種移植片試料における上皮細胞の量を示すものとしてサイトケラチン18レベルを測定した。
前立腺癌における血管形成は、主として血管内皮増殖因子(VEGF)に依存している。テストステロンは、前立腺におけるVEGFの強力な誘発因子であり(Haeggstroemら 1999 J Urol. 161, 1620〜1625)、アンドロゲン非依存性腫瘍におけるVEGFの再発現は、アンドロゲンによって制御される遺伝子の再発現と一貫性がある(Gregoryら 1998 Cancer Res. 58, 5718〜5724)。VEGFの発現は、アンドロゲン非依存性(Mitsiadesら 2001 Expert Opin Investig Drugs. 10, 1099〜1115)および侵襲性の転移性疾患(Harperら 1998 J Pathol. 186, 169〜177; Balbayら 1999 Clin Cancer Res. 5, 783〜789; Melnykら 1999 J Urol. 161, 960〜963)と関連している。収集した腫瘍におけるVEGFの染色は、PNG01-185-017-9-2がVEGFの発現を阻害したことを示している(図18)。
化合物が全身腫瘍組織量を減少させるためには内在性ARが発現していなければならないのかどうかの指標を与えるために、PC3異種移植モデルを使用した。PC3は、機能的なARを発現しないヒト前立腺癌細胞であり、したがって、AR NTDのトランス活性化を阻止するその特異性について選択されているこうした低分子による治療には反応しないはずである。PC3細胞をNOD-SCIDオスマウス群に皮下移植した。腫瘍がおよそ100 mm3(n=9および10;平均腫瘍容積=112.1±19.7 mm3)となったときに、動物を無作為に2つの群に分けた。20 mg/kg体重の皮下用量で動物を5日ごとにPNG01-185-017-9-2または対等の容積のビヒクル(対照のDMSO)で処置した。腫瘍容積および体重を5日ごとに測定した。LNCaP異種移植片とは対照的に、PNG01-185-017-9-2は腫瘍を減少させなかったが、PC3異種移植片の成長をわずかに遅らせた(図19のA、B)。本明細書に示した先の実験と一貫して、動物の挙動によって示され、体重によって測定される毒性は、処置期間全体にわたって認められなかった(図19のC)。
185-9-2の送達を向上させるために、BADGE・HCL・H2Oのグリシンエステル誘導体(図20のA)を調製した。これは自由に水に溶解する。この化合物を細胞に基づく試験に付したところ、この化合物はインターロイキン6(IL-6)によって誘導されるARのNTDのトランス活性化を阻害すると認められた(図20のB、レーン2をレーン4と比較されたい)。
(R)-BAGE(1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8, 2H), 6.97 (d, J = 8.4, 2H), 6.83 (d, J = 8.8, 2H), 6.63 (d, J = 8.8, 2H), 4.25 (dd, J = 11.2, 2.8, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 6.4, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.82 (t, J = 4.8, 1H), 2.68 (dd, J = 4.8, 2.4, 1H), 1.54 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.5, 155.6, 143.8, 141.3, 128.0, 127.9, 115.2, 114.4, 69.5, 50.4, 44.4, 41.7, 31.4。TLC (5%のメタノールを含むジクロロメタン), Rf: 0.45 (UV、p-アニスアルデヒド)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 (dd, J = 8.0, 5.2, 4H), 6.83 (dd, J = 10.8, 8, 4H), 4.89 (d, J = 5.2, 1H), 4.62 (t, J = 5.6, 1H), 4.26 (dd, J = 11.6, 2.8, 1H), 3.93 (dd, J = 9.6, 4.0, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.42 (t, J = 5.6, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.82 (t, J = 4.8, 1H), 2.68 (dd, J = 4.8, 2.4 J = 11.6, 2.8, 1H), 1.57 (s, 6H)。TLC (5%のメタノールを含むジクロロメタン), Rf: 0.36 (UV、p-アニスアルデヒド)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.09 (m, 4H), 6.81 (m, 4H), 5.52 (d, J = 4.8, 1H), 4.86 (d, J = 4.8, 1H), 4.59 (t, J = 5.6, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 1.57 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.1, 156.7, 143.4, 143.0, 128.0, 127.9, 114.5, 114.4, 71.4, 70.6, 70.1, 68.6, 63.4, 41.8, 31.3, 12.7。TLC (5%のメタノールを含むジクロロメタン), Rf: 0.30 (UV、p-アニスアルデヒド)。
ラセミ体のBADGE(9)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (d, J = 8.8, 4H), 6.84 (d, J = 8.8, 4H), 4.25 (dd, J = 11.6, 2.8, 2H), 3.78 (dd, J = 11.2, 6.4, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.81 (t, J = 4.8, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.60 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.6, 143.5, 128.0, 114.5, 69.5, 50.3, 44.4, 41.8, 31.3。TLC (5%のメタノールを含むジクロロメタン), Rf: 0.77 (UV、p-アニスアルデヒド)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.09 (d, J = 8.8, 4H), 6.83 (d, J = 8.4, 4H), 5.50 (d, J = 5.2, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.92 (d, J = 5.6, 4H), 3.73 (dd, J = 11.2, 4.4, 2H), 3.65 (dd, J = 11.2, 5.6, 2H), 1.57 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.7, 143.4, 128.0, 114.5, 69.5, 69.3, 47.4, 41.8, 31.3。TLC (5%のメタノールを含むジクロロメタン), Rf: 0.31 (UV、p-アニスアルデヒド)。
(R)-BADGE×2HCl(12)
ラセミ体のBADGE×2HI(13)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.09 (d, J = 8.8, 4H), 6.82 (d, J = 8.8, 4H), 5.53 (d, J = 5.2, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 10.4, 4.8, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.57 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.7, 143.5, 128.1, 114.5, 71.4, 68.6, 41.8, 31.3, 12.7。
TLC (5%のメタノールを含むジクロロメタン), Rf: 0.43 (UV、p-アニスアルデヒド)。
(R)-BADGE×2HI(14)
ラセミ体のBADGE×2HBr(15)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.09 (d, J = 8.4, 4H), 6.83 (d, J = 8.8, 4H), 5.54 (d, J = 5.2, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.93 (d, J = 5.6, 4H), 3.62 (dd, J = 10.0, 4.4, 2H), 3.53 (dd, J = 10.4, 5.2, 2H), 1.57 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.7, 143.5, 128.1, 114.5, 70.2, 68.8, 41.8, 37.2, 31.3。TLC (5%のメタノールを含むジクロロメタン), Rf: 0.53 (UV、p-アニスアルデヒド)。
ラセミ体のBADGE×2HF(16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.09 (d, J = 8.4, 4H), 6.82 (d, J = 8.8, 4H), 5.40 (d, J = 5.2, 2H), 4.50 (ddd, J = 47.6, 9.6, 3.6, 2H), 4.39 (ddd, J = 47.6, 9.6, 3.6, 2H), 3.99 (dm, J = 20.8, 2H), 3.90 (m, 4H), 1.56 (s, 6H)。19F NMR (282.4 MHz, DMSO-d6): δ -230.4 (td, J = 50.4, 22.2)。TLC (5%のメタノールを含むジクロロメタン), Rf: 0.38 (UV、p-アニスアルデヒド)。
BADGE・HCl・H2Oのトリグリシンエステル3の合成
Claims (89)
- アンドロゲン受容体(AR)活性を調節するための(for modulating for modulating)、式I
Jは、H、または表1から選択される部分であり;
Lは、O、S、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Xは、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
Qは、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
Zは、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、または分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
G、G′およびG′′は、それぞれ独立して、分枝状、非分枝状、または芳香族環式もしくは非芳香族環式の、置換または非置換の、飽和または不飽和のC1〜C10アルキルであり;
R3は、H、分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、または
であり;
J′は、H、または表1から選択される部分であり;
L′は、O、S、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、CH2NG2、または
であり;
R1′およびR2′は、それぞれ独立して、H、または分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
J′′およびJ′′′は、それぞれ独立して、H、または表1から選択される部分であり;
L′′は、O、S、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
式中、任意の置換基は、オキソ、OJ′′′、COOH、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R、およびNO2からなる群から選択され、Rは、非置換のC1〜C10アルキルである]
の構造を有する化合物の使用。 - アンドロゲン受容体(AR)を調節するための医薬の製造のための、式I
Jは、H、または表1から選択される部分であり;
Lは、O、S、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Xは、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
Qは、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
Zは、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、または分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
G、G′およびG′′は、それぞれ独立して、分枝状、非分枝状、芳香族環式または非芳香族環式の、置換または非置換の、飽和または不飽和のC1〜C10アルキルであり;
R3は、H、分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、または
J′は、H、または表1から選択される部分であり;
L′は、O、S、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、CH2NG2、または
R1′およびR2′は、それぞれ独立して、H、または分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
J′′およびJ′′′は、それぞれ独立して、H、または表1から選択される部分であり;
L′′は、O、S、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
式中、任意の置換基は、オキソ、OJ′′′、COOH、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R、およびNO2からなる群から選択され、Rは、非置換のC1〜C10アルキルである]
の構造を有する化合物の使用。 - アンドロゲン受容体(AR)の活性の調節が、哺乳動物細胞におけるものである、請求項1または2に記載の使用。
- X、X′およびX′′が、それぞれ独立して、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
Z、Z′およびZ′′が、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、またはCOHである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。 - R3が、
- Z、Z′およびZ′′が、それぞれ独立して、CH、CF、CCl、CBr、またはCIである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- Z、Z′およびZ′′が、それぞれCHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- Q、Q′およびQ′′が、それぞれOである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- R1、R1′、R2、およびR2′が、それぞれ独立して、H、または分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- R1、R1′、R2、およびR2′が、それぞれCH3である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- Xが、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- Xが、CH2Cl、CH2F、CH2I、CH2Br、CH2OH、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
- X′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- X′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- X′が、CH2Cl、CH2F、CH2I、CH2Br、CH2OH、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用。
- X′′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2OJ′′′、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- X′′が、CH2Cl、CH2F、CH2I、CH2Br、CH2OH、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- X′′がCH2OCH3であり、XがCH2OCH3である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 存在する場合、J、J′、J′′およびJ′′′が、それぞれ独立して、表1から選択される、アミノ酸系部分またはポリエチレングリコール系部分である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用。
- 存在する場合、J、J′、J′′およびJ′′′が、それぞれ独立して、表1から選択されるアミノ酸系部分である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用。
- 存在する場合、J、J′、J′′およびJ′′′が、それぞれ
- 存在する場合、J、J′、J′′、J′′′が、それぞれHである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用。
- 存在する場合、L、L′およびL′′が、それぞれ独立して、OまたはSである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 存在する場合、L、L′およびL′′が、それぞれOである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の使用。
- 該化合物が、下記:
の1つ以上から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。 - 哺乳動物細胞が、ヒト細胞である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用。
- AR活性の調節が、ARのN末端ドメインの活性を阻害するためのものである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- AR活性の調節が、ARのN末端ドメイン(NTD)の活性を阻害するためのものである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の使用。
- 調節がインビボのものである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の使用。
- ARの活性の調節が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、脱毛、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、および加齢性黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも1つの適応症の治療のためのものである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用。
- 適応症が前立腺癌である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の使用。
- 前立腺癌がアンドロゲン非依存性前立腺癌である、請求項31に記載の使用。
- 前立腺癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項31に記載の使用。
- 式II
JおよびJ′は、それぞれ独立して、H、または表1から選択される部分であり;
LおよびL′は、それぞれ独立して、O、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
QおよびQ′は、それぞれ独立して、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
ZおよびZ′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H;または分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
Xは、CH2OG、CH2OGOG′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、CH2I、CH2Br、CH2F、またはCH2NG2であり;
X′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2F、CHF2、CF3、CH2OJ′′′、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、CH2NG2、または
R1′およびR2′は、それぞれ独立して、H、または分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいはR1′およびR2′は一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
J′′およびJ′′′は、それぞれ独立して、H、または表1から選択される部分であり;
L′′は、O、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
G、G′およびG′′は、それぞれ独立して、分枝状または非分枝状の、非芳香族環式の、置換または非置換の、飽和C1〜C10アルキルであり;
式中、任意の置換基は、オキソ、OJ′′′、COOH、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R、およびNO2からなる群から選択され、Rは、非置換のC1〜C10アルキルである]
の構造を有する化合物。 - X′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、CH2NG2、または
X′′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
Z、Z′およびZ′′が、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、またはCOHである、
請求項34に記載の化合物。 - Z、Z′およびZ′′が、それぞれ独立して、CH、CF、CCl、CBr、またはCIである、請求項34または35に記載の化合物。
- Z、Z′およびZ′′が、それぞれCHである、請求項34〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- Q、Q′およびQ′′が、それぞれOである、請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R1′、R2、およびR2′が、それぞれ独立して、H、または分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルである、請求項34〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R1′、R2、およびR2′が、それぞれCH3である、請求項34〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、CH2I、CH2Br、CH2F、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項34〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、CH2I、CH2Br、CH2F、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項34〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- X′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2である、請求項34〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- X′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項34〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- X′が、CH2I、CH2Br、CH2F、CH2Cl、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項34〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- X′が、CH2I、CH2Br、CH2F、CH2Cl、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項34〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- X′′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項34〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- X′′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、またはCH2OJ′′′である、請求項34〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- X′′が、CH2Cl、CH2OH、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項34〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- X′′がCH2OCH3であり、XがCH2OCH3である、請求項34〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- 存在する場合、J、J′、J′′、およびJ′′′が、それぞれ独立して、表1から選択されるアミノ酸系部分またはポリエチレングリコール系部分である、請求項34〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- 存在する場合、J、J′、J′′、およびJ′′′が、それぞれ独立して、表1から選択されるアミノ酸系部分である、請求項34〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- 存在する場合、J、J′、J′′、およびJ′′′が、それぞれ
- 存在する場合、J、J′、J′′、およびJ′′′が、それぞれHである、請求項34〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- 存在する場合、L、L′およびL′′が、それぞれ独立して、O、NH、またはN+H2である、請求項34〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- 存在する場合、L、L′およびL′′が、それぞれOである、請求項34〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記:
の1つ以上から選択される、請求項34に記載の化合物。 - 式:
Jは、表1から選択される部分であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、または分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
式中、任意の置換基は、オキソ、OJ′′′、COOH、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R、およびNO2からなる群から選択され、Rは、非置換のC1〜C10アルキルである]
を有する化合物。 - Jが
- 下記:
- 請求項1〜60のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 式I
Jは、H、または表1から選択される部分であり;
Lは、O、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Xは、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
Qは、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
Zは、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、または分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
G、G′およびG′′は、それぞれ独立して、分枝状または非分枝状の、芳香族環式または非芳香族環式の、置換または非置換の、飽和または不飽和のC1〜C10アルキルであり;
R3は、H、分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、または
J′は、H、または表1から選択される部分であり;
L′は、O、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、CH2NG2、または
R1′およびR2′は、それぞれ独立して、H、または分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
J′′およびJ′′′は、それぞれ独立して、H、または表1から選択される部分であり;
L′′は、O、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
式中、任意の置換基は、オキソ、OJ′′′、COOH、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R、およびNO2からなる群から選択され、Rは、非置換のC1〜C10アルキルである]
の構造を有する化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。 - 式I:
Jは、H、または表1から選択される部分であり;
Lは、O、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Xは、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
Qは、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
Zは、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、または分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
G、G′、およびG′′は、それぞれ独立して、分枝状、非分枝状、または芳香族環式もしくは非芳香族環式の、置換または非置換の、飽和または不飽和のC1〜C10アルキルであり;
R3は、H、分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、または
J′は、H、または表1から選択される部分であり;
L′は、O、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、CH2NG2、または
R1′およびR2′は、それぞれ独立して、H、または分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルであるか、あるいは一緒に置換または非置換の、飽和、芳香族環式または非芳香族環式のC3〜C10アルキルを形成し;
J′′およびJ′′′は、それぞれ独立して、H、または表1から選択される部分であり;
L′′は、O、NH、NG、N+H2、またはN+HGであり;
Z′′は、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、COH、CG、COG、CNH2、CNHG、CNG2、COSO3H、COPO3H2;CSG、CSOG、またはCSO2Gであり;
Q′′は、G、O、CH2、CHG、CG2、S、NH、またはNGであり;
X′′は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2I、CHI2、CI3、CH2OJ′′′、G、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
式中、任意の置換基は、オキソ、OJ′′′、COOH、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R、およびNO2からなる群から選択され、Rは、非置換のC1〜C10アルキルである]
の構造を有する化合物を哺乳動物細胞に投与することを含む、ARの活性の調節方法。 - 投与がインビボのものである、請求項63に記載の方法。
- 投与が哺乳動物に対するものである、請求項63または64に記載の方法。
- 前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、脱毛、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、および加齢性黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも1つの適応症の治療のために、それを必要とする哺乳動物に対して、有効量を投与するものである、請求項64または65に記載の方法。
- X、X′およびX’が、それぞれ独立して、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2であり;
Z、Z′およびZ′′が、それぞれ独立して、N、CH、CF、CCl、CBr、CI、またはCOHである、
請求項63〜66のいずれか一項に記載の方法。 - R3が
- Z、Z′およびZ′′が、それぞれ独立して、CH、CF、CCl、CBr、またはCIである、請求項63〜68のいずれか一項に記載の方法。
- Z、Z′およびZ′′が、それぞれCHである、請求項63〜69のいずれか一項に記載の方法。
- Q、Q′およびQ′′が、それぞれOである、請求項63〜70のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R1′、R2、およびR2′が、それぞれ独立して、H、または分枝状、非分枝状、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルである、請求項63〜71のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R1′、R2、およびR2′が、それぞれCH3である、請求項63〜72のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項63〜73のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OH、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項63〜74のいずれか一項に記載の方法。
- X′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、CH2OGOG′、GOG′、GOG′OG′′、CH2SG、CH2NH2、CH2NHG、またはCH2NG2である、請求項63〜75のいずれか一項に記載の方法。
- X′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項63〜76のいずれか一項に記載の方法。
- X′が、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OH、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項63〜77のいずれか一項に記載の方法。
- X′′が、H、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OJ′′′、CH2OG、またはCH2OGOG′である、請求項63〜75のいずれか一項に記載の方法。
- X′′が、CH3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OH、CH2OCH3、CH2O(イソプロピル)、またはCH2OC2H4OC4H9である、請求項63〜75のいずれか一項に記載の方法。
- X′′がCH2OCH3であり、XがCH2OCH3である、請求項63〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 存在する場合、J、J′、J′′、およびJ′′′が、それぞれ独立して、表1から選択されるアミノ酸系部分またはポリエチレングリコール系部分である、請求項63〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 存在する場合、J、J′、J′′、およびJ′′′が、それぞれ独立して、表1から選択されるアミノ酸系部分である、請求項63〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 存在する場合、J、J′、J′′、およびJ′′′が、それぞれ
- 存在する場合、J、J′、J′′、およびJ′′′が、それぞれHである、請求項63〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 存在する場合、L、L′およびL′′が、それぞれ独立して、O、NH、またはN+H2である、請求項63〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 存在する場合、L、L′およびL′′が、それぞれOである、請求項63〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 該化合物が、下記:
- 適応症が前立腺癌である、請求項66〜88のいずれか一項に記載の方法。
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