CN102131775A - 雄激素受体n-末端活化的小分子抑制剂 - Google Patents

雄激素受体n-末端活化的小分子抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有式A结构的化合物。提供了这些化合物用于治疗各种适应证(包括前列腺癌)的应用和涉及这些化合物的治疗方法。还提供了具有式F结构的化合物用于治疗各种适应证(包括前列腺癌)的应用和涉及这些化合物的治疗方法。

Description

雄激素受体N-末端活化的小分子抑制剂
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年8月22日提交的标题为“雄激素受体N-末端活化的小分子抑制剂”的美国临时专利申请系列号61/136,277的权益，该美国临时专利申请通过引用完整地结合于此。
关于联邦资助研究的声明
本发明部分是在政府资助下完成的，政府资助许可号为W81XWH-05-1-0058(PC040768)，由美国陆军医学研究与装备司令部授予。政府在本发明中具有某些权利。
技术领域
本发明涉及治疗剂，它们治疗各种适应证的应用和方法，所述适应证包括各种癌症。具体地，本发明涉及癌症的疗法和治疗方法，所述癌症如前列腺癌，包括所有阶段和雄激素依赖性、雄激素-敏感型和非雄激素依赖性(也称为激素难治型，抗去势型，抗去雄激素型，抗去除(ablation)雄激素型，非雄激素缺失依赖性，去势-复发型，抗雄激素-复发型)。
背景技术
雄激素通过雄激素受体(AR)介导它们的作用。雄激素在广泛的发育和生理反应中发挥作用并且参与男性性分化，精子发生，和男性促性腺激素调节。数条证据显示雄激素与前列腺癌发生相关。首先，雄激素在啮齿动物中诱导前列腺癌发生并且以促蛋白合成类固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率。第二，如果人或狗在青春期之前阉割，则不会发展前列腺癌。成年男性的去势导致前列腺退化和前列腺上皮细胞凋亡，而没有引发对其它男性外部生殖器的影响。这种对于雄激素的依赖性提供了用化学或外科去势(雄激素去除)治疗前列腺癌的理论基础。
雄激素还在女性癌症中发挥作用。一个实例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素与发展卵巢癌的增加风险相关。已经在大多数卵巢癌中检测到AR，而雌激素受体-α(ERa)和孕酮受体在少于50％的卵巢肿瘤中检测到。
对于晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治疗是撤回雄激素，雄激素对于前列腺上皮细胞的存活是关键性的。雄激素去除治疗导致肿瘤负荷的暂时减轻，伴随着血清前列腺特异性抗原(PSA)的减少。不幸地是，前列腺癌可以最终在缺乏雄激素的情况下再次生长(雄激素独立型疾病)。雄激素独立型疾病在生物化学上的特征在于在症状发生前血清前列腺特异性抗原(PSA)效价升高。一旦该疾病变成雄激素独立型，大多数患者在两年内死于他们的疾病。
AR具有清楚的功能结构域，包括羧基末端配体结合结构域(LBD)，包括两个锌指基序的DNA结合结构域(DBD)，和含有一个或多个转录激活结构域的N-末端结构域(NTD)。雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其活化，使得该受体可以有效地与“正常”雄激素调节基因(如PSA)的启动子和增强子区域上的它的特异性DNA共有位点(命名为雄激素应答元件(ARE))结合，以引发转录。在缺乏雄激素的情况下，用白介素-6(IL-6)和通过各种生长因子，通过刺激依赖于cAMP的蛋白激酶(PKA)途径，可以激活AR。已经表明AR的非配体依赖性转化的机制涉及：1)增加的核AR蛋白，提示核易位；2)增加的AR/ARE复合物形成；和3)NTD(Sadar 1999 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783；Ueda等2002 A J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085；和Ueda等2002 BJ.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，38087-38094)。在雄激素独立型疾病中，AR可以在缺乏睾丸雄激素的情况下通过备选的信号转导途径活化，这与以下发现一致：核AR蛋白存在于继发性前列腺癌症肿瘤中(Kim等2002 Am.J.Pathol.(美国病理学杂志)160，219-226；和van der Kwast等1991 Inter.J.Cancer(国际癌症杂志)48，189-193)。
可用的AR抑制剂包括非甾类抗雄激素药，如比卡鲁胺(CasodexTM)，尼鲁米特，和氟他米特，和甾类抗雄激素药，醋酸环丙孕酮。这些抗雄激素药靶向AR的LBD并且推测主要由于亲和力差和突变而失效，所述突变导致AR被这些相同的抗雄激素药活化(Taplin，M.E.，等，Cancer Res.(癌症研究)，59，2511-2515(1999))。
常规治疗集中在AR通过其C-末端结构域的雄激素依赖性活化。最近开发针对AR的拮抗剂的研究集中在该C-末端，并且具体地：1)变构袋和AF-2活性
Figure BPA00001314784800031
等2007，PNAS 104，16074-16079)；2)计算机(in silico)“药物转用(repurposing)”程序，用于鉴定非甾类拮抗剂(Bisson等2007，PNAS 104，11927-11932)；和辅激活物或辅阻遏物相互作用(Chang等2005，Mol Endocrinology(分子内分泌学)19，2478-2490；Hur等2004，PLoS Biol(公共科学图书馆，生物学)2，E274；
Figure BPA00001314784800032
等2005，JBC(生物化学杂志)280，8060-8068；He等2004，Mol Cell(分子细胞)16，425-438)。
AR-NTD也是药物开发的靶标(例如WO 2000/001813)，因为NTD在缺乏雄激素的情况下在AR活化中发挥作用(Sadar，M.D.1999 J.Biol.Chem(生物化学杂志)274，7777-7783；Sadar MD等1999 Endocr Relat Cancer.(内分泌相关癌症)6，487-502；Ueda等2002 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085；Ueda 2002 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，38087-38094；Blaszczyk等2004 Clin Cancer Res.(临床癌症研究)10，1860-9；Dehm等2006 J Biol Chem.(生物化学杂志)28，27882-93；Gregory等2004 J Biol Chem.(生物化学杂志)279，7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素进展中是重要的，如通过施用诱饵分子所显示(Quayle等2007，ProcNatl Acad Sci U S A.(美国科学院院报)104，1331-1336)。
尽管AR羧基-末端结构域的晶体结构已经得到解析，但是NTD的晶体结构还未解析，这是因为它在溶液中具有高柔性和内在无序性(Reid等2002 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法(virtual docking drug discovery approaches)。
发明概述
本发明部分是基于以下偶然发现，即本文所述的化合物调节雄激素受体(AR)活性。具体地，本文鉴定的化合物显示对AR N-末端结构域(NTD)反式激活的抑制，这可以用于阻断在存在和缺乏雄激素的情况下体内肿瘤生长。
本文所述的化合物可以用于体内或体外研究应用(即非临床)，以研究孤儿受体和核受体(包括类固醇受体如雄激素受体)的机制。此外，使用重组蛋白、保持在培养物中的细胞、和/或动物模型，这些化合物可以单独地使用或者作为试剂盒的一部分，用于体内或体外研究以调查信号转导途径和/或孤儿受体和核受体的激活。备选地，本文所述的化合物可以与商业包装和/或说明书组合使用。
本发明还部分基于以下出人意料的发现，即本文所述的化合物也可以用于调节体内或体外雄激素受体活性，用于研究和治疗应用。这些化合物可以以有效量使用，以便可以调节雄激素受体活性。雄激素受体可以是哺乳动物的。备选地，雄激素受体可以是人的。具体地，这些化合物可以用于抑制AR N-末端结构域(NTD)的反式激活。这些化合物的调节活性可以用于体内或体外模型以研究至少一种下列适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。此外，化合物的调节活性可以用于治疗至少一种下列适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟(睾丸中毒(testoxicosis))，和年龄相关的黄斑变性。治疗的适应证可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依赖性前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。
按照一个实施方案，提供具有式A结构的化合物：
或其盐，其中：X可以是C或N；Y可以是O或S；
R1可以是H，OH，J，OJ，SJ，或NJJ’，其中J或J’可以是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族或部分芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R2可以是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R3可以是H，OH，OG，SG，NGG’或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、或芳族或部分芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中G和G’可以是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族或部分芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团并且其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，R，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2，其中R可以是未取代的C1-C10烷基；且
R4和R6可以是独立地选自以下组成的组：H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、芳族或部分芳族环状、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，OR，R，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是未取代的C1-C10烷基，条件是R4和R6两者不都是H并且条件是R4和R6两者没有一个是：
Figure BPA00001314784800051
并且
R5可以是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，CONH2，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；
可以是单键或双键；
并且条件是所述化合物不是：
Figure BPA00001314784800062
根据另一个实施方案，提供了具有式A结构的化合物：
或其盐，其中：X可以是C或N；Y可以是O或S；
R1可以是H，OH，J或OJ，其中J可以是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R2可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R3可以是H，OH或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2；且
R4和R6独立地选自以下组成的组：H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2，并且其中烷基碳可以被O任选取代，条件是R4和R6两者不都是H并且条件是R4和R6两者没有一个是：t-Boc；Fmoc；和Cbz(如本文所述)；且
R5可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；
Figure BPA00001314784800071
可以是单键或双键；
并且条件是所述化合物不是：
Figure BPA00001314784800072
根据另一个实施方案，提供了具有式A结构的化合物，
Figure BPA00001314784800073
或其盐，其中：X可以是C或N；Y可以是O或S；
R1可以是H，OH，J，或OJ，其中J可以是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R2可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R3可以是H，OH或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2；且
R4和R6独立地选自以下组成的组：H或COOCH2CH3，条件是R4和R6两者不都是H；
R5可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；和
Figure BPA00001314784800081
可以是单键或双键。
根据另一个实施方案，提供了具有式B结构的化合物：
Figure BPA00001314784800082
或其盐，其中：X可以是C或N；Y可以是O或S；
R1可以是H，OH，J，OJ，SJ，或NJJ’，其中J或J’可以是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2；
R2可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R3可以是H，OH，OG，SG，NGG’或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中G和G’是1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和烷基基团，并且其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2；且
R4可以是H或1-10个碳的直链、支链、芳族环状、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，OR，R，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是未取代的C1-C10烷基，条件是R4不是：t-Boc；Fmoc；和Cbz(如本文所述)；且
R5可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；
Z可以是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；
Figure BPA00001314784800091
可以是单键或双键；
并且条件是所述化合物不是：
Figure BPA00001314784800092
R3可以是H，OH，OG，或1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中G可以是1-10个碳的直链，或支链、饱和或不饱和烷基基团，并且其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2。备选地，R3可以是H，OH，OBu，OPr，OEt，或OMe。备选地，R3可以是H。
R1可以是H，OH，J，或OJ，其中J可以是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，和NO2。备选地，R1可以是H，OH，J，或OJ，其中J可以是1-4个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。R1也可以是H，OH，OBu，OPr，OEt，OMe，Bu，Pr，Et，或Me。备选地，R1可以是H，OH，J，或OJ，其中J可以是1-4个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。R1也可以是H，OH，OBu，OPr，OEt，或OMe。R1可以是OMe。
Figure BPA00001314784800101
可以是双键。
R2可以是H或1-10个碳的直链、或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，和NO2。备选地，R2可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。备选地，R2可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是一个或多个卤素。备选地，R2可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是一个或多个Cl结构部分。
R4可以是H或1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SH，SO3H，和NO2。备选地，R4可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。备选地，R4可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自一个或多个卤素。备选地，R4可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是一个或多个卤素。备选地，R4可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是一个或多个Cl结构部分。
R5可以是H或1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2。备选地，R5可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。备选地，R5可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是一个或多个卤素。备选地，R5可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是一个或多个Cl结构部分。
X可以是N。Y可以是O。
Z可以是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，和I。备选地，Z可以是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：F，Cl，Br，和I。
根据另一个实施方案，提供了具有式C结构的化合物：
Figure BPA00001314784800111
或其盐，其中；A可以是Bu，Pr，Et，或Me；M可以是H，OH，OBu，OPr，OEt，OMe，Bu，Pr，Et，或Me；
T可以是
Figure BPA00001314784800112
E可以是Bu，Pr，Et，或Me；
Q可以是
Figure BPA00001314784800113
L可以是Bu，Pr，Et，或Me；R8可以是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Bu，Pr，Et，或Me；且R9可以是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Bu，Pr，Et，或Me；并且其中；A，T，E，Q，和L是任选取代的，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2。
根据另一个实施方案，提供了具有式D结构的化合物：
Figure BPA00001314784800121
或其盐，其中，A可以是Bu，Pr，Et，或Me；D可以是Bu，Pr，Et，或Me；E可以是Bu，Pr，Et，或Me；L可以是Bu，Pr，Et，或Me；R8可以是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Bu，Pr，Et，或Me；和R9可以是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Bu，Pr，Et，或Me。
根据另一个实施方案，提供了具有式E结构的化合物：
Figure BPA00001314784800122
或其盐，其中，R8可以是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Et，或Me；和R9可以是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Et，或Me。
根据另一个实施方案，提供了选自以下中的一种或多种的化合物或其盐：
根据另一个实施方案，提供了选自以下中的一种或多种的化合物或其盐：
Figure BPA00001314784800131
根据另一个实施方案，提供了一种调节AR活性的方法，所述方法包括：向哺乳动物细胞施用具有式A结构的化合物：
Figure BPA00001314784800132
或其盐，其中：X可以是C或N；Y可以是O或S；
R1可以是H，OH，J，OJ，SJ，或NJJ’，其中J或J’可以是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链、或支链饱和且未取代的C1-C10烷基；
R2可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链、或支链饱和且未取代的C1-C10烷基；
R3可以是H，OH，OG，SG，NGG’或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中G和G’是1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团并且其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2；
R4和R6独立地选自以下组成的组：H或1-10个碳的直链、支链、芳族环状、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，OR，R，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R5可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；且
Figure BPA00001314784800141
可以是单键或双键。
备选地，用于本文所述方法/应用的化合物可以具有如本文所述的式A-E中任一个的结构。
根据另一个实施方案，提供了本文所述化合物用于调节雄激素受体(AR)活性的应用。备选地，所述应用可以是用于制备调节雄激素受体(AR)的药物。备选地，所述应用可以是用于治疗选自由以下组成的组的至少一种适应证，或用于制备治疗选自由以下组成的组的至少一种适应证的药物：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性。所述适应证可以是前列腺癌。所述前列腺癌可以是雄激素非依赖性前列腺癌。所述前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。
根据另一个实施方案，提供了药物组合物，其包含药用赋形剂和具有如上所述的式A，B，C，D，E中任一个的结构的化合物或任一以上列出的化合物。
根据另一个实施方案，提供了药物组合物，其包含药用赋形剂和根据任一上述化合物的化合物。
根据另一个实施方案，提供一种筛选调节雄激素受体的化合物的方法，其中所筛选的化合物选自本文所述的化合物。
根据另一个实施方案，提供一种或多种本文所述的化合物，其用于调节雄激素受体(AR)活性。
本文所述的化合物意欲包括其所有外消旋混合物和所有单独的对映异构体或其组合，无论它们是否在本文中表示。任选的取代基可以是卤素。R2，R4，R5，和R6可以是任何天然存在的氨基酸或其取代变体的侧链。备选地，R2不是脯氨酸或苯丙氨酸。备选地，R4，和R6不是脯氨酸或苯丙氨酸。备选地，R5不是脯氨酸。氨基酸侧链可以选自脂肪族侧链缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，或缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的一-、二-或三-卤代甲基形式。氨基酸侧链可以选自疏水侧链丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸和甘氨酸。备选地，氨基酸侧链可选自亲水侧链天冬酰胺，谷氨酰胺，丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸。备选地，氨基酸侧链可选自碱性侧链赖氨酸，精氨酸和组氨酸。备选地，氨基酸侧链可以选自碱性侧链天冬氨酸和谷氨酸。备选地，氨基酸侧链可以选自本文所列任何侧链或其一-、二-或三-卤代形式。卤素可以是F，Cl，Br，或I。备选地，R1，R2，R3，R4，R5，和R6可以是1-10个碳的取代的或未取代的酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或戊酰基。
哺乳动物细胞可以是人细胞。调节AR活性可以是用于抑制AR N-末端结构域活性。调节AR活性可以是用于抑制AR N-末端结构域(NTD)活性。调节可以是在体内。调节AR活性可以是用于治疗至少一种选自以下组成的组的适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。该适应证可以是前列腺癌。前列腺癌可以是非雄激素依赖性前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。
根据另一个实施方案，提供制备式(K)的化合物的方法：
Figure BPA00001314784800161
其中：
R25可以是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，COOR’，CONH2，CONHR’，CONR’2，R’，OH，OR’，F，Cl，Br，I，NH2，NHR’，NR’2，CN，SH，SR’，SO3H，SO3R’，SO2R’，OSO3R’，和NO2，并且其中R’可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R26可以是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，CONH2，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；且
R27可以是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2。
根据另一个实施方案，提供式(F)化合物或其药用盐用于调节雄激素受体(AR)活性的应用，
Figure BPA00001314784800162
其中：
R10可以是H或1-10个碳的直链、支链、或环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R14，OH，OR14，F，Cl，Br，I，NH2，NHR14，NR14 2，CN，SH，SR14，SO3H，SO3R14，SO2R14，OSO3R14，和NO2，并且其中R14可以是未取代的C1-C10直链、支链、或环状、饱和或不饱和烷基基团；
R11可以是H或1-10个碳的直链、支链、或环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R15，OH，OR15，F，Cl，Br，I，NH2，NHR15，NR15 2，CN，SH，SR15，SO3H，SO3R15，SO2R15，OSO3R15，和NO2，并且其中R15可以是未取代的C1-C10直链、支链、或环状、饱和或不饱和烷基基团；
R12可以是H或1-10个碳的直链、支链、或环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R16，OH，OR16，F，C1，Br，I，NH2，NHR16，NR16 2，CN，SH，SR16，SO3H，SO3R16，SO2R16，OSO3R16，和NO2，并且其中R16可以是未取代的C1-C10直链、支链、或环状、饱和或不饱和烷基基团；和
R13可以是H或1-10个碳的直链、支链、或环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R17，OH，OR17，F，Cl，Br，I，NH2，NHR17，NR17 2，CN，SH，SR17，SO3H，SO3R17，SO2R17，OSO3R17，和NO2，并且其中R17可以是未取代的C1-C10直链、支链、或环状、饱和或不饱和烷基基团。
在一个实施方案中，R10可以例如和非限制性地是H，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基，或C1-10烷氧基，其中C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基，或C1-10烷氧基各自是未取代的或被一个或多个取代基取代，每个取代基可以独立地是氧代，COOH，R14，OH，OR14，F，Cl，Br，I，NH2，NHR14，NR14 2，CN，SH，SR14，SO3H，SO3R14，SO2R14，OSO3R14，或NO2，其中R14可以例如和非限制性地是C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，或含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基；
R11可以例如和非限制性地是H，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基，或C1-10烷氧基，其中C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基，或C1-10烷氧基各自各自是未取代的或被一个或多个取代基取代，每个取代基可以独立地是氧代，COOH，R15，OH，OR15，F，Cl，Br，I，NH2，NHR15，NR15 2，CN，SH，SR15，SO3H，SO3R15，SO2R15，OSO3R15，或NO2，其中R15可以例如和非限制性地是C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，或含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基；
R12可以例如和非限制性地是H，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基，或C1-10烷氧基，其中C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基，或C1-10烷氧基各自是未取代的或被一个或多个取代基取代，每个取代基可以独立地是氧代，COOH，R16，OH，OR16，F，Cl，Br，I，NH2，NHR16，NR16 2，CN，SH，SR16，SO3H，SO3R16，SO2R16，OSO3R16，或NO2，其中R16可以例如和非限制性地是C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，或含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基；和
R13可以例如和非限制性地是H，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基，或C1-10烷氧基，其中C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基，或C1-10烷氧基各自是未取代的或被一个或多个取代基取代，每个取代基可以独立地是氧代，COOH，R17，OH，OR17，F，Cl，Br，I，NH2，NHR17，NR17 2，CN，SH，SR17，SO3H，SO3R17，SO2R17，OSO3R17，或NO2，其中R17可以例如和非限制性地是C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，或含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基。
在一个实施方案中，R10可以例如和非限制性地是H或未取代的C1-10烷基。在另一个实施方案中，R10可以例如和非限制性地是Me。
在一个实施方案中，R11可以例如和非限制性地是H或未取代的C1-10烷基。在另一个实施方案中，R11可以例如和非限制性地是Me。
在另一个实施方案中，R12可以例如和非限制性地是H，C1-10烷基或C2-10烯基，其中C1-10烷基或C2-10烯基各自是未取代的或被一个或多个取代基取代，每个取代基可以独立地是氧代，COOH，R16，OH，OR16，F，Cl，Br，I，NH2，NHR16，NR16 2，CN，SH，SR16，SO3H，SO3R16，SO2R16，OSO3R16，或NO2，其中R16可以是C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，或含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基。在另一个实施方案中，R12可以是任何天然存在的氨基酸或其取代变体的侧链。氨基酸侧链可以选自脂肪族侧链缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，或缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的一-、二-或三-卤代甲基形式。氨基酸侧链可以选自疏水侧链丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸和甘氨酸。氨基酸侧链可选自亲水侧链天冬酰胺，谷氨酰胺，丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸。备选地，氨基酸侧链可选自碱性侧链赖氨酸，精氨酸和组氨酸。备选地，氨基酸侧链可以选自碱性侧链天冬氨酸和谷氨酸。备选地，氨基酸侧链可以选自本文所列任何侧链或其一-、二-或三-卤代形式。卤素可以是F，Cl，Br，或I。在另一个实施方案中，R12可以例如和非限制性地是缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或其取代变体的侧链。在另一个实施方案中，R12可以例如和非限制性地是缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的一-、二-或三-卤代甲基变体。在还有的另一个实施方案中，R12可以例如和非限制性地是-CH2-CH(CH3)CH3；-CH2-CH(CR18 3)CH3；-CH2-CH(CHR18 2)CH3；-CH2-CH(CH2R18)CH3；-CH2-CH(CR18 3)CH2R18；-CH2-CH(CHR18 2)CH2R18；-CH2-CH(CH2R18)CH2R18；-CH2-CH(CR18 3)CHR18 2；-CH2-CH(CHR18 2)CHR18 2；-CH2-CH(CH2R18)CHR18 2；-CH2-CH(CR18 3)CR18 3；-CH2-CH(CHR18 2)CR18 3；-CH2-CH(CH2R18)CR18 3；-CH(CH3)CH3；-CH(CR18 3)CH3；-CH(CHR18 2)CH3；-CH(CH2R18)CH3；-CH(CR18 3)CH2R18；-CH(CHR18 2)CH2R18；-CH(CH2R18)CH2R18；-CH(CR18 3)CHR18 2；-CH(CHR18 2)CHR18 2；-CH(CH2R18)CHR18 2；-CH(CR18 3)CR18 3；-CH(CHR18 2)CR18 3；-CH(CH2R18)CR18 3；-CH(CH3)-CH(CH3)CH3；-CH(CH3)-CH(CR18 3)CH3；-CH(CH3)-CH(CHR18 2)CH3；-CH(CH3)-CH(CH2R18)CH3；-CH(CH3)-CH(CR18 3)CH2R18；-CH(CH3)-CH(CHR18 2)CH2R18；-CH(CH3)-CH(CH2R18)CH2R18；-CH(CH3)-CH(CR18 3)CHR18 2；-CH(CH3)-CH(CHR18 2)CHR18 2；-CH(CH3)-CH(CH2R18)CHR18 2；-CH(CH3)-CH(CR18 3)CR18 3；-CH(CH3)-CH(CHR18 2)CR18 3；或-CH(CH3)-CH(CH2R18)CR18 3，其中R18可以例如和非限制性地是F，Cl，Br或I。在一个实施方案中，R18可以例如和非限制性地是Cl。在还有的另一个实施方案中，R12可以例如和非限制性地是-CH2-CH(CCl3)CH3或-CH2-CH(CHCl2)CH3。备选地，R12可以是1-10个碳的取代的或未取代的酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或戊酰基。
在另一个实施方案中，R13可以例如和非限制性地是H，C1-10烷基或C2-10烯基，其中C1-10烷基或C2-10烯基各自是未取代的或被一个或多个取代基取代，每个取代基可以独立地是氧代，COOH，R17，OH，OR17，F，Cl，Br，I，NH2，NHR17，NR17 2，CN，SH，SR17，SO3H，SO3R17，SO2R17，OSO3R17，或NO2，其中R17可以是C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C3-10环炔基，C6-10芳基，C6-9芳基-C1-4烷基，C6-8芳基-C2-4烯基，C6-8芳基-C2-4炔基，含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的4-10元非芳族杂环基，或含有一个或多个独立地为N、S或O的杂原子的5-10元芳族杂环基。在另一个实施方案中，R13可以是任何天然存在的氨基酸或其取代变体的侧链。氨基酸侧链可以选自脂肪族侧链缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，或缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的一-、二-或三-卤代甲基形式。氨基酸侧链可以选自疏水侧链丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸和甘氨酸。氨基酸侧链可选自亲水侧链天冬酰胺，谷氨酰胺，丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸。备选地，氨基酸侧链可选自碱性侧链赖氨酸，精氨酸和组氨酸。备选地，氨基酸侧链可以选自碱性侧链天冬氨酸和谷氨酸。备选地，氨基酸侧链可以选自本文所列任何侧链或其一-、二-或三-卤代形式。卤素可以是F，Cl，Br，或I。在另一个实施方案中，R13可以例如和非限制性地是缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或其取代变体的侧链。在另一个实施方案中，R12可以例如和非限制性地是缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的一-、二-或三-卤代甲基变体。在一个实施方案中，R13可以例如和非限制性地是-CH2-CH(CH3)CH3；-CH2-CH(CR19 3)CH3；-CH2-CH(CHR19 2)CH3；-CH2-CH(CH2R19)CH3；-CH2-CH(CR19 3)CH2R19；-CH2-CH(CHR19 2)CH2R19；-CH2-CH(CH2R19)CH2R19；-CH2-CH(CR19 3)CHR19 2；-CH2-CH(CHR19 2)CHR19 2；-CH2-CH(CH2R19)CHR19 2；-CH2-CH(CR19 3)CR19 3；-CH2-CH(CHR19 2)CR19 3；-CH2-CH(CH2R19)CR19 3；-CH(CH3)CH3；-CH(CR19 3)CH3；-CH(CHR19 2)CH3；-CH(CH2R19)CH3；-CH(CR19 3)CH2R19；-CH(CHR19 2)CH2R19；-CH(CH2R19)CH2R19；-CH(CR19 3)CHR19 2；-CH(CHR19 2)CHR19 2；-CH(CH2R19)CHR19 2；-CH(CR19 3)CR19 3；-CH(CHR19 2)CR19 3；-CH(CH2R19)CR19 3；-CH(CH3)-CH(CH3)CH3；-CH(CH3)-CH(CR19 3)CH3；-CH(CH3)-CH(CHR19 2)CH3；-CH(CH3)-CH(CH2R19)CH3；-CH(CH3)-CH(CR19 3)CH2R19；-CH(CH3)-CH(CHR19 2)CH2R19；-CH(CH3)-CH(CH2R19)CH2R19；-CH(CH3)-CH(CR19 3)CHR19 2；-CH(CH3)-CH(CHR19 2)CHR19 2；-CH(CH3)-CH(CH2R19)CHR19 2；-CH(CH3)-CH(CR19 3)CR19 3；-CH(CH3)-CH(CHR19 2)CR19 3；或-CH(CH3)-CH(CH2R19)CR19 3，其中R19可以例如和非限制性地是F，Cl，Br或I。在一个实施方案中，R19可以例如和非限制性地是Cl。在另一个实施方案中，R13可以例如和非限制性地是-CH2-CH(CCl3)CH3或-CH2-CH(CHCl2)CH3。备选地，R13可以是1-10个碳的取代的或未取代的酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或戊酰基。
按照另一个实施方案，提供了下式化合物或其药用盐用于调节雄激素受体(AR)活性的应用，
Figure BPA00001314784800221
其中R20和R21各自可以独立地例如和非限制性地是CCl3或CHCl2。
按照另一个实施方案，提供了下式化合物或其药用盐用于调节雄激素受体(AR)活性的应用，
Figure BPA00001314784800222
其中R20和R21各自可以独立地例如和非限制性地是CCl3或CHCl2。
在另一个实施方案中，提供了下式化合物或其药用盐用于调节雄激素受体(AR)活性的应用，
Figure BPA00001314784800231
Figure BPA00001314784800241
在另一个实施方案中，提供了下式化合物或其药用盐用于调节雄激素受体(AR)活性的应用，
Figure BPA00001314784800242
在另一个实施方案中，提供了下式化合物或其药用盐用于调节雄激素受体(AR)活性的应用，
Figure BPA00001314784800251
Figure BPA00001314784800261
在另一个实施方案中，提供了下式化合物或其药用盐用于调节雄激素受体(AR)活性的应用，
Figure BPA00001314784800262
根据另一个实施方案，提供了上述化合物用于调节雄激素受体(AR)活性的应用。备选地，所述应用可以是用于制备调节雄激素受体(AR)的药物。备选地，所述应用可以是用于治疗选自由以下组成的组的至少一种适应证，或用于制备治疗选自由以下组成的组的至少一种适应证的药物：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性。所述适应证可以是前列腺癌。所述前列腺癌可以是雄激素非依赖性前列腺癌。所述前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。根据另一个实施方案，提供了调节AR活性的方法，所述方法包括向哺乳动物细胞施用如上所述的化合物或其盐。
根据另一个实施方案，提供了药物组合物，其包含药用赋形剂和如上所述的化合物或任一本文列出的化合物。
根据另一个实施方案，提供一种筛选调节雄激素受体的化合物的方法，其中所筛选的化合物选自本文所述的化合物。
根据另一个实施方案，提供一种或多种本文所述的化合物，其用于调节雄激素受体(AR)活性。
本文所述的化合物意欲包括其所有外消旋混合物和所有单独的对映异构体或其组合，无论它们是否在本文中表示。
氨基酸侧链可以是选自以下中的一种或多种或以下侧链组的一种或多种：
氨基酸侧链(不包括脯氨酸)
Figure BPA00001314784800271
Figure BPA00001314784800281
疏水性(非极性)氨基酸侧链，不包括脯氨酸
Figure BPA00001314784800282
亲水性(极性)氨基酸侧链
Figure BPA00001314784800283
碱性氨基酸侧链                        酸性氨基酸侧链
脂肪族氨基酸侧链
芳族氨基酸侧链
Figure BPA00001314784800293
带电氨基酸侧链
Figure BPA00001314784800294
附图简述
图1A显示在LNCaP细胞的裂解物中荧光素酶活性的CLIPR图像，所述LNCaP细胞用ARR3-luc稳定转染并且用R1881和海洋提取物(10ug/ml)处理48小时。所有孔用R1881(1nM)和提取物处理，R1881(1nM)和提取物跨行以一式三份添加(每行4种提取物)。带框的孔表示在该平板上的06-80(一式三份)，并且显示大于90％抑制。
图1B显示LNCaP细胞的形态学的显微照片，所述LNCaP细胞用来自06-80的称为CB3.1的分离的活性化合物(10μg/ml)或R1881(1nM)和DMSO(化合物赋形剂)处理48小时，并且借助于倒置显微镜显像。
图2A-C显示CB3.1(5μg/ml)在LNCaP细胞中抑制ARE-荧光素酶活性，但是不抑制GRE-荧光素酶活性或PRE-荧光素酶活性，所述LNCaP细胞用GR和PR的表达载体和它们相关的报道基因构建体(PSA-luc，GRE-luc或PRE-luc)转染，并且暴露于它们各自的类固醇(10nM，黑色条带)达24小时。白色条带表示无类固醇(乙醇对照)。其中糖皮质激素受体(GR)和孕酮受体(PR)。
图3A显示Sintokamide A对FSK-诱导的AR NTD的反式激活的阻断的条形图。测试Sintokamide A(CB3.1)(5μg/ml)其抑制AR NTD的能力。将LNCaP细胞用Gal4DBD-AR1-558的表达载体和互补性5XGal4UAS-荧光素酶受体共转染。FSK对该报道子的诱导是Gal4DBD-AR1-558融合蛋白的反式激活的量度(Sadar 1999 J.Biol.Chem.(生物化学期刊)274，7777-7783)。R1881不诱导该测定(与AR的配体结合结构域(LBD)结合，所述LBD不存在于Gal4DBD-AR1-558嵌合体中)并因此没有使用。
图3B显示阐明Sintokamide A(CB3.1)对LNCaP细胞的雄激素依赖性增殖的阻断的条形图，所述LNCaP细胞用比卡鲁胺(BIC，10μM)或CB3.1(5μg/mL)处理1小时，之后加入R1881(0.1nM)。收获细胞，并且在用雄激素处理3天后测量BrdU掺入。在(CB3.1+R1881)和仅R1881处理之间p＝0.0001。
图3C显示阐明Sintokamide A(CB3.1)未能阻断PC3细胞的增殖的条形图。将细胞用赋形剂(DMSO)，CB3.1(5μg/mL)处理1天，之后收获和测量BrdU掺入。条带表示平均值±SEM(n＝6)。
图4显示条形图，证明Sintokamides抑制LNCaP细胞中雄激素诱导的PSA mRNA水平。将细胞用比卡鲁胺(BIC，10μM)或10μg/ml每种化合物(CB3.0(倔酰胺(Dysamide)A)，CB3.1(Sintokamide A)，和CB4.0(Sintokamide B)，在DMSO载体中)预处理1小时，之后加入合成雄激素R1881(1nM)，然后温育另外16小时，之后收获和分离总RNA。通过定量实时(qRT)-PCR测量PSA mRNA水平，并针对GAPDH mRNA(管家基因)水平正规化。白色条带：无R1881。黑色条带：R1881(1nM)。MNE：平均正规化表达。对于每个单个实验将DMSO(无R1881)任意设定为1.0。使用来自每个实验的一式三份技术样品，条带表示来自3个分开实验的平均值±SE。
图5显示条形图，证明sintokamides A，B，C和E以及Dysimide A抑制PSA(6.1)-荧光素酶的R1881诱导。将12-孔中的LNCaP细胞(8x104细胞/孔)接种在无酚红的补充有5％FBS的RPMI中，次日将细胞用PSA(6.1kb)-荧光素酶报道质粒(0.5μg/well)，pLuc(1μg/well)，使用lipofectin以2.5ul/孔在无血清的无酚红的RPMI中转染。在转染后24小时，将细胞用比卡鲁胺(BIC，10μM)，非氯化sintokamide(10μM)，或5μg/ml of CB-0提取物或sintokamides和倔酰胺A预处理，之后加入赋形剂(DMSO)或R1881(1nM)。在24小时后收获细胞，并分析荧光素酶活性。将数据针对蛋白质正规化，所述蛋白质使用Bradford测定进行测量。
图6显示时程，该时程表示响应于Sintokamide A(CB3.1)的LNCaP异种移植物体积。CB3.1减小肿瘤尺寸，而DMSO-处理的肿瘤继续生长。在第1次注射之前7天将动物去势，并且将肿瘤体积设定为100％。每3天，以每3天30mg/kg体重的剂量进行注射。B.照片代表收获的用CB3.1处理的LNCaP异种移植物。黑条线表示10mm。
发明详述
本文所述的新化合物包括Sintokamides A(1)至E(5)，它们全部似乎涉及一个小家族的氯化肽，它们已经从以下中分离：海洋海绵动物[a)Kazlauskas，R.Murphy，P.T.；Wells，R.J.；Schoenholzer，P.Tetrahedron Lett.1978，4951-，b)Kazlauskas，R.Murphy，P.T.；Wells，R.J.Tetrahedron Lett.1978，4949-，c)Hofheinz，W.；Oberhansli，W.E.Helv.Chim.Acta 1977，60，660-，d)Erickson，K.；Wells，R.Aust.J.Chem.1982，35，31-38，e)Unson，M.D.；Rose，C.B.；Faulkner，D.J.；Brinen，L.S.；Steiner，J.R.；Clardy，J.J.Org.Chem.1993，58，6336-6343]，裸鳃亚目动物[Fahey，S.J.；Garson，M.J.J.Chem.Ecol.2002，28，1773-1785]，和蓝细菌[Orjala，J.；Gerwick，W.H.J.Nat.Prod.1996，59，427-430]。此外，在例如Willard等，J.Org.Chem.，1984，49，3489-3493和Brantley等，Organic Letters，1999，卷1，No.13，2165-2167中描述了合成和修饰。
如本文所用，短语“Cx-y烷基”或“Cx-Cy烷基”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体具有包括碳原子数量为x至y(包括在该范围内的所有单个整数，包括整数x和y)的碳骨架或主碳链。例如，“C1-10烷基”是在其碳骨架或主链中具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的化学实体。
如本文所用，术语“环状Cx-y烷基”或“环状Cx-Cy烷基”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化合物或化学实体，其中化学实体的至少一部分碳骨架或主链以这样一种方式键合，以致于形成键合在一起的原子的‘环(loop)’、环(circle)或环(ring)。这些原子不一定全都直接彼此键合，而是可以直接键合至在‘环’中的少至两个其它原子。环状烷基的非限制性实例包括苯，甲苯，环戊烷，双酚和1-氯-3-乙基环己烷。
如本文所用，术语“支链的”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体包含分裂成多于一条连续链的骨架或主链。在多于一个方向上分裂的骨架或主链的部分可以是线性的、环状的或其任何组合。支链烷基的非限制性实例是叔丁基和异丙基。
如本文所用，术语“直链”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体包含不分裂成多于一条连续链的骨架或主链。直链烷基的非限制性实例有甲基，乙基，正丙基，和正丁基。
如本文所用，术语“取代的”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体的一个化学基团被不同的含有一个或多个杂原子的化学基团替代。除非另外指出，取代的烷基是其中一个或多个氢原子被一个或多个不是氢的原子所替代的烷基。例如，氯甲基是取代的烷基的非限制性实例，更具体地，是取代的甲基的实例。氨基乙基是另一个取代烷基的非限制性实例，更具体地，它是取代的乙基。本文所述的官能团可以被例如和非限制性地被1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个取代基取代。
如本文所用，术语“未取代的”如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体是氢原子和/或不含有杂原子。未取代的烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，叔丁基和戊基。
如本文所用，术语“饱和的”，当涉及化学实体时，如本领域技术人员通常理解使用，并且经常是指以下化学实体，该化学实体仅包含单键。饱和化学实体的非限制性实例包括乙烷，叔丁基，和N+H3。
如本文所用，术语“卤代”如本领域技术人员通常理解使用，并且是指其中氢原子被卤素原子如氯、氟、碘或溴替代的结构部分或化学实体。例如，天然存在的氨基酸的氯化侧链是指其中在天然存在的氨基酸的侧链中存在的一个或多个氢原子被一个或多个氯原子替代的天然存在的氨基酸。
饱和C1-C10烷基的非限制性实例可以包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，仲丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基，正己基，异己基，1，2-二甲基丙基，2-乙基丙基，1-甲基-2-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1，1，2-三乙基丙基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2-乙基丁基，1，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，仲-己基，叔-己基，正-庚基，异-庚基，仲-庚基，叔-庚基，正-辛基，异-辛基，仲-辛基，叔-辛基，正-壬基，异-壬基，仲-壬基，叔-壬基，正-癸基，异-癸基，仲-癸基和叔-癸基。C2-C10烯基的非限制性实例可以包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，1-丁烯-3-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，辛烯基和癸烯基。C2-C10炔基的非限制性实例可以包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基。饱和C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基可以例如和非限制性地被一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子中断。
饱和C3-C10环烷基的非限制性实例可以包括环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基，环辛烷基，环壬烷基和环癸烷基。C3-C10环烯基的非限制性实例可以包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基和环癸烯基。C3-C10环炔基的非限制性实例可以包括环丙炔基，环丁炔基，环戊炔基，环己炔基，环庚炔基和环辛炔基。C6-C10芳基的非限制性实例可以包括苯基(Ph)，并环戊二烯基，茚基，萘基，和甘菊环基。C6-9芳基-C1-4烷基可以例如和非限制性地是以上任何地方定义的C1-4烷基，其具有以上任何地方定义的C6-9芳基作为取代基。C6-8芳基-C2-4烯基可以非限制性地是例如以上任何地方定义的C2-4烯基，其具有以上任何地方定义的C6-8芳基作为取代基。C6-8芳基-C2-4炔基可以非限制性地是例如以上任何地方定义的C2-4炔基，其具有以上任何地方定义的C6-8芳基作为取代基。含有一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子的4-10元非芳族杂环基团的非限制性实例可以包括：吡咯烷基，吡咯啉基，哌啶基，哌嗪基，咪唑啉基，吡唑烷基，咪唑烷基，吗啉基，四氢吡喃基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)，苯邻二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。含有一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子的5-10元芳族杂环基团的非限制性实例可以包括：吡咯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，噻唑基和噁唑基。
1-10个碳取代或未取代的酰基的非限制性实例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基和戊酰基。C1-C10烷氧基的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。
天然存在的氨基酸(在本文中经常使用“(aa)”表示)的氨基酸侧链对于本领域技术人员而言是熟知的，并且可以在各种教科书中找到，所述教科书诸如James Darnell等的“Molecular Cell Biology(分子生物学)”，第3版，由科学美国人书籍(Scientific American Books)于1995年出版。通常天然存在的氨基酸由式(NH2)C(COOH)(H)(R)表示，其中括号中的化学基团各自与不在括号中的碳键合。R代表该具体式中的侧链。
如本文所用，符号
Figure BPA00001314784800341
表示以下键，其为两个化学实体之间的连接点处的键，这两个化学实体之一被图示而另一个典型地不被图示。例如，表示化学实体“XY”与另一个化学实体经由连接键合点连接。此外，与未图示的化学实体的具体连接点可以通过推理指定。例如，化合物CH3-R3，其中R3是H或推断出当R3是“XY”时，连接键合点是与R3图示为与CH3键合的键相同的键。
天然存在的氨基酸侧链或其氯化形式的实例包括：
-CH2-CH(CH3)CH3；-CH2-CH(CCl3)CH3；-CH2-CH(CHCl2)CH3；-CH2-CH(CH2Cl)CH3；-CH2-CH(CCl3)CH2Cl；-CH2-CH(CHCl2)CH2Cl；-CH2-CH(CH2Cl)CH2Cl；-CH2-CH(CCl3)CHCl2；-CH2-CH(CHCl2)CHCl2；-CH2-CH(CH2Cl)CHCl2；-CH2-CH(CCl3)CCl3；-CH2-CH(CHCl2)CCl3；-CH2-CH(CH2Cl)CCl3；-CH(CH3)CH3；-CH(CCl3)CH3；-CH(CHCl2)CH3；-CH(CH2Cl)CH3；-CH(CCl3)CH2Cl；-CH(CHCl2)CH2Cl；-CH(CH2Cl)CH2Cl；-CH(CCl3)CHCl2；-CH(CHCl2)CHCl2；-CH(CH2Cl)CHCl2；-CH(CCl3)CCl3；-CH(CHCl2)CCl3；-CH(CH2Cl)CCl3；-CH(CH3)-CH(CH3)CH3；-CH(CH3)-CH(CCl3)CH3；-CH(CH3)-CH(CHCl2)CH3；-CH(CH3)-CH(CH2Cl)CH3；-CH(CH3)-CH(CCl3)CH2Cl；-CH(CH3)-CH(CHCl2)CH2Cl；-CH(CH3)-CH(CH2Cl)CH2Cl；-CH(CH3)-CH(CCl3)CHCl2；-CH(CH3)-CH(CHCl2)CHCl2；-CH(CH3)-CH(CH2Cl)CHCl2；-CH(CH3)-CH(CCl3)CCl3；-CH(CH3)-CH(CHCl2)CCl3；和-CH(CH3)-CH(CH2Cl)CCl3。
涉及如本文所述的通式的实施方案包括所有可能的立体化学备选方案，包括本文阐明或描述的那些。
在一些实施方案中，以上如本文所述的化合物或其药用盐可以用于系统治疗至少一种选自以下组成的组的适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。在一些实施方案中，以上如本文所述的化合物或其药用盐可以用于制备用于系统治疗本文所述适应证的药物或组合物。在一些实施方案中，还提供了系统治疗任一本文所述适应证的方法。本发明的一些方面利用组合物，所述组合物包含本文所述的化合物和药用赋形剂或载体。在一些实施方案中，前列腺癌是非雄激素依赖性前列腺癌(也称为激素难治型，抗去势型，抗去雄激素型，抗去除雄激素型，非雄激素缺失依赖性，去势-复发型，抗雄激素-复发型)。在一些实施方案中，前列腺癌是雄激素依赖型或雄激素敏感型。还提供了治疗任一本文所述适应证的方法。该方法可以包括向需要其的受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的化合物的组合物，或有效量的如本文所述的化合物或如本文所述的化合物的组合物。
根据一些实施方案，还提供如本文所述的化合物的前药。本领域技术人员将理解，前药是在特定条件下转化为如本文所述的化合物或其盐的化合物。特定的条件可以例如和非限制性地包括体内酶促或非酶促方法。前药的转化可以例如和非限制性地自发发生，或者它可以是被另一种试剂或物理参数或环境参数的变化(例如，酶，光，酸，温度或pH)催化，诱导。在一些实施方案中，前药本身可以具有很小的药理学活性或无药理学活性，并且然后当转化为如本文所述的化合物时具有所需活性。前药可以例如和非限制性地如下制备：将如本文所述的化合物中的适宜官能团(例如，羧酸官能团-COOH，醇官能团-OH，或伯或仲胺官能团)用适当的结构部分转化。本领域普通技术人员将理解并且可以确定适当结构部分。例如和非限制性地，通过将伯或仲胺官能团转化为酰胺官能团，可以形成前药。例如和非限制性地，通过将羧酸官能团转化为酯官能团，或将醇官能团转化为醚官能团，可以形成前药。前药结构部分可以例如和非限制性地是用于掩蔽官能团的保护基，用作一种或多种主动或被动转运机制的底物的基团，或用于赋予或增强化合物性质(例如溶解性，生物利用度或定位)的基团。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其盐可以本身是如本文所述的其它化合物的前药。
本文所述的化合物可以是游离形式或其盐的形式。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以是药用盐形式，其在本领域中是已知的(Berge等，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)1977，66，1)。本文所用的药用盐包括例如具有母体化合物所需药理学活性的盐(保留母体化合物的生物效力和/或性质并且在生物学上和/或其它方面不是不合需要的盐)。具有一个或多个能够成盐的官能团的本文所述的化合物可以例如形成药用盐。含有一个或多个碱性官能团的化合物可能能够与例如药用有机或无机酸形成药用盐。药用盐可以非限制性地衍生于例如乙酸，己二酸，海藻酸，天门冬氨酸，抗坏血酸，苯甲酸，苯磺酸，丁酸，肉桂酸，柠檬酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊烷丙酸，二乙基乙酸，二葡糖酸，十二烷磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，甘油磷酸，乙醇酸，半磺酸，庚酸，己酸，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，2-羟基乙磺酸，异烟酸，乳酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，2-萘磺酸，萘二磺酸，对甲苯磺酸，烟酸，硝酸，草酸，双羟萘酸，胶质酸，3-苯基丙酸，磷酸，苦味酸，庚二酸，特戊酸，丙酸，丙酮酸，水杨酸，琥珀酸，硫酸，氨基磺酸，酒石酸，硫氰酸或十一烷酸。含有一个或多个酸性官能团的化合物可能能够与例如药用碱形成药用盐，所述药用碱例如非限制性地是基于碱金属或碱土金属的无机碱，或诸如伯胺化合物、仲胺化合物、叔胺化合物、季胺化合物、取代胺、天然存在的取代胺、环状胺或碱性离子交换树脂的有机碱。药用盐可以非限制性地衍生于例如以下的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐：药用金属阳离子如铵、钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰或铝、氨、苄星、葡甲胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺乙醇、2-二乙基胺乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、N-乙基哌啶、可可碱、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N，N′-二苄基乙二胺或聚胺树脂。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以含有酸性基团和碱性基团两者，并且可以是内盐或两性离子形式，例如且非限制性地，甜菜碱。本文所述的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如且非限制性地，通过将游离形式与有机酸或无机酸或碱反应，或通过从其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本领域技术人员将理解，盐的制备可以在分离和纯化化合物过程中原位进行，或者盐的制备可以通过单独使分离和纯化的化合物反应来进行。
在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式，盐，多晶型物，异构形式)可以是溶剂加合物形式，例如溶剂合物形式。溶剂合物含有化学计算或非化学计算量的溶剂，该溶剂与化合物或其盐物理缔合。该溶剂可以非限制性地例如是药用溶剂。例如，当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式，盐，溶剂合物，异构形式)可以包括结晶和无定形形式，例如多晶型物，假多晶型物，构象假多晶型物，无定形形式，或它们的组合。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱图、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、稳定性和/或溶解性。本领域技术人员将理解，包括再结晶溶剂、结晶速率和贮存温度的各种因素可以导致单一晶型占优势。
在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式，盐，溶剂合物，多晶型物)包括异构体如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体、单个的对映体、单个的非对映体、外消旋物、非对映体混合物、和它们的组合，并且不限于为了便利目的而图示的结构式的描述。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物可以包括该化合物的盐，优选在药学上或在生理学上可接受的盐。药物制剂将典型地包含一种或多种载体，赋形剂或稀释剂，其适于制剂的给药模式，例如通过注射、吸入、局部给药、灌洗或适于所选择治疗的其它模式。适当的载体、赋形剂或稀释剂是本领域已知的以这些给药模式使用的那些。
适当的药物组合物可以通过本领域已知的方法配制，并且它们的给药模式和剂量由熟练的专业人员确定。关于肠胃外给药，可以将化合物溶解在无机水或盐水或药用载体中，所述药用载体用于非水溶性化合物的给药，诸如用于维生素K的那些。对于经肠给药，化合物可以是以片剂、胶囊或溶解在液体形式中施用。片剂或胶囊可以是肠溶的，或者是缓释剂型。许多适当的剂型是已知的，包括包封待释放的化合物的聚合物或蛋白微颗粒、软膏剂、糊剂、明胶、水凝胶、或可以局部使用以施用化合物的溶液。缓释贴片或植入物可以用于提供长时期内的释放。许多本领域技术人员已知的技术描述在Alfonso Gennaro的Remington：the Science & Practice ofPharmacy(雷明顿：药物科学 & 实践)，第20版，Lippencott Williams &Wilkins，(2000)。用于肠胃外给药的制剂可以例如含有赋形剂，聚烷撑二醇如聚乙二醇，植物来源的油，或氢化萘。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。其它潜在有效的用于调节化合物的肠胃外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒，渗透泵，可植入输注系统，和脂质体。用于吸入的制剂可以含有赋形剂，例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐和去氧胆酸盐的水溶液，或者可以是用于以滴鼻剂或作为凝胶形式给药的油性溶液。
按照本发明或用于本发明的化合物或药物组合物可以通过医疗装置或器具(诸如植入物、移植物、假体、支架等)施用。此外，植入物可以设计成意欲含有和释放该化合物或组合物。一个实例是由聚合物材料制成的适于在一段时期内释放化合物的植入物。
按照本发明的药物组合物的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在所需剂量下和时期内有效获得所需治疗结果(如减小的肿瘤尺寸，增加的寿命或增加的预期寿命)的量。化合物的治疗有效量可以根据诸如以下因素改变：受试者的疾病状态，年龄，性别，和重量，和化合物在受试者中引发所需反应的能力。剂量给药方案可以进行调整以提供最佳的治疗反应。治疗有效量也是其中化合物的任何毒性或有害作用被治疗有效作用超过的量。“预防有效量”是指在所需剂量下和时期内有效获得所需预防结果(诸如较小的肿瘤，增加的寿命，增加的预期寿命或防止前列腺癌向雄激素非依赖性形式进展)的量。典型地，在疾病之前或疾病早期在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量可以少于治疗有效量。
应当注意，剂量值可以随将要缓解的病症的严重性而变化。对于任何具体的受试者，具体的剂量给药方案可以随时间根据个体需要和施用组合物或监督组合物给药的人的专业判断进行调整。本文列出的剂量范围仅是例举性的，并且不限制医学从业者可以选择的剂量范围。在组合物中活性化合物的量可以按照诸如以下因素而改变：受试者的疾病状态，年龄，性别和重量。剂量给药方案可以进行调整以提供最佳的治疗反应。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用数个分剂量，或者剂量可以根据治疗情形的紧急情况要求而成比例的减少或增加。以单位剂量形式配制肠胃外组合物可以是有利的，以便易于给药和剂量一致性。
在一些实施方案中，本文所述的化合物及其所有不同形式可以非限制性地例如与用于至少一种选自以下组成的组的适应证的其它治疗方法联合使用：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。例如，本文所述的化合物和它们所有的不同形式可以与外科手术、放射(近距放射疗法或外放射)或其它疗法(例如HIFU)一起作为新辅助疗法(之前)、附属疗法(期间)、和/或辅助性疗法(之后)使用。
通常，本发明的化合物应当在不导致实质毒性情况下使用。本发明化合物的毒性可以使用标准技术测定，例如通过在细胞培养物或实验动物中测试和确定治疗指数，即LD50(50％群体致死剂量)和LD100(100％群体致死剂量)之间的比率。然而，在一些情况下，诸如在重病情况下，可能需要施用显著过量的组合物。本发明的一些化合物可以在一些浓度下是有毒性的。可以使用滴定研究来测定毒性和非毒性浓度。可以如下评估毒性：使用不表达AR的PC3细胞作为阴性对照，研究具体化合物或组合物对细胞系的特异性。可以使用动物研究来提供证明化合物是否对于其它组织具有任何影响。靶向AR的系统治疗将不大可能对其它组织导致重大问题，因为抗雄激素药和雄激素不敏感综合征不是致命的。
本文所述的化合物可以施用于受试者。如本文所用，“受试者”可以是人，非人灵长类，大鼠，小鼠，牛，马，猪，绵羊，山羊，狗，猫，等。受试者可以被猜测患有癌症或处于癌症(如前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌或子宫内膜癌)风险下，或被怀疑患有或处于以下疾病风险下：痤疮，多毛症，脱发，良性前列腺肥大，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性。本领域普通技术人员已知用于各种癌症(诸如前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌或子宫内膜癌)的诊断方法和用于痤疮，多毛症，脱发，良性前列腺肥大，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性的诊断方法，和癌症(诸如前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌或子宫内膜癌)的临床叙述，痤疮，多毛症，脱发，良性前列腺肥大，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性的诊断和临床叙述。
本文所述的化合物可以用于治疗选自以下组成的组的至少一种适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。本文所述的化合物可以用于治疗前列腺癌。本文所述的化合物可以用于治疗非雄激素依赖型前列腺癌。本文所述的化合物可以用于治疗雄激素依赖型前列腺癌。本文所述的化合物可以用于制备治疗选自以下组成的组的至少一种适应证的药物：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。本文所述的化合物可以用于制备治疗前列腺癌的药物。本文所述的化合物可以用于制备治疗非雄激素依赖型前列腺癌的药物。本文所述的化合物可以用于制备治疗雄激素依赖型前列腺癌的药物。本文所述的化合物可以用于治疗选自以下组成的组的至少一种适应证的方法：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。所述方法可以包括向需要其的受试者施用有效量的本文所述的化合物。本文所述的化合物可以用于治疗前列腺癌的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的本文所述的化合物。本文所述的方法可以用于治疗非雄激素依赖型前列腺癌的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的本文所述的化合物。本文所述的方法可以用于治疗雄激素依赖型前列腺癌的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的本文所述的化合物。
本文所述的化合物也可以用于测定和研究目的。AR的非配体依赖性激活是指在缺乏雄激素(配体)的情况下通过例如用毛喉素(FSK)刺激依赖于cAMP的蛋白激酶(PKA)途径而进行的AR的反式激活。本发明的一些化合物和组合物可以抑制FSK和雄激素(例如R1881)两者诱导的ARE-萤光素酶(ARE-luc)。这些化合物可以阻断配体依赖性AR激活和非配体依赖性AR激活两者所共有的机制。这可以包括AR激活中的任何步骤，包括热休克蛋白的解离，必需的翻译后修饰(例如乙酰化，磷酸化)，核易位，蛋白-蛋白相互作用，转录复合物形成，辅阻遏物的释放，和/或增加的降解。本发明的一些化合物和组合物可以仅抑制R1881，并且可以干扰配体依赖性激活特异的机制(例如，配体结合结构域(LBD)对雄激素的可及性)。除了前列腺癌以外，许多病症涉及雄激素轴线(例如，痤疮，多毛症，脱发，良性前列腺肥大)和干扰该机制的化合物可以用于治疗这些病症。本发明的一些化合物和组合物可以仅抑制FSK诱导，并且可以是AR的非配体依赖性激活的特异性抑制剂。这些化合物和组合物可以干扰事件级联或任何可以对AR起作用的下游作用(例如FSK增加MAPK活性，MAPK活性对于AR活性具有强力作用)，所述事件通常伴随FSK和/或PKA活性发生。实例可以包括cAMP和/或PKA或其它激酶的抑制剂。本发明的一些化合物和组合物可以诱导基础水平的AR活性(无雄激素或刺激PKA途径)。本发明的一些化合物和组合物可以增加R1881或FSK的诱导。这些化合物和组合物可以刺激AR的转录或反式激活。本发明的一些化合物和组合物可以抑制雄激素受体N-末端结构域(AR-NTD)的活性。白介素-6(IL-6)还导致在LNCaP细胞中AR的非配体依赖性激活，并且可以和FSK一起使用。本发明的化合物和组合物可以与AR-NTD或反式激活AR-NTD所需的另一种蛋白质相互作用。
用于本发明的化合物可以获自医药来源或者使用已知方法学从天然存在的化合物修饰。另外，在参考已知化学合成原理后，本领域技术人员将理解制备或合成本发明的化合物的方法。例如，Willard等，J.Org.Chem.，1984，49，3489-3493以及Brantley等，Organic Letters，1999，卷1，No.13，2165-2167描述了可以考虑并且适合用于制备式A-E化合物的适当合成步骤。
用于化学制备式A-E化合物的一般方法学在下列非限制性例举的方案中描述。
Figure BPA00001314784800431
式A-E的化合物也可以通过在下列非限制性例举的方案中描述的化学方法学制备。
Figure BPA00001314784800441
Figure BPA00001314784800451
在以上方案中，R25，R26和R27如本文任意之处所定义。
式A-E化合物的化学制备的一般方法学也在下列例举性非限制方案中描述，该方案使用未卤化的亮氨酸侧链作为实例。
Figure BPA00001314784800452
提供卤化形式的方法可以从现有技术中改编，包括在Brantley，S.等，(1999)Organic Letters 1：2165-67中描述的用于提供三氯甲基取代基的步骤。
根据另一个实施方案，提供一种制备式(K)的化合物的方法：
Figure BPA00001314784800471
其中：R25可以是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，COOR’，CONH2，CONHR’，CONR’2，R’，OH，OR’，F，Cl，Br，I，NH2，NHR’，NR’2，CN，SH，SR’，SO3H，SO3R’，SO2R’，OSO3R’，和NO2，并且其中R’可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；R26可以是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，CONH2，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；和R27可以是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2。
在一个实施方案中，R25可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R’，OH，OR’，F，Cl，Br，I，NH2，NHR’，NR’2，CN，SH，SR’，SO3H，SO3R’，SO2R’，OSO3R’，和NO2，并且其中R’可以是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基。在另一个实施方案中，R25可以是H或1-10个碳的直链、或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，和NO2。备选地，R25可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。在一个实施方案中，例如和非限制性地，R25可以具有与本文任意之处所述的R2相同的定义。
在一个实施方案中，R26可以是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2。备选地，R26可以是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的任选取代的烷基基团，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。在一个实施方案中，例如和非限制性地，R26可以具有与本文任意之处所述的R5相同的定义。
在一个实施方案中，R27可以是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，和I。备选地，R27可以是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基可以是选自以下中的一种或多种：F，Cl，Br，和I。在一个实施方案中，例如和非限制性地，R27可以具有与本文任意之处所述的Z相同的定义。
按照一个实施方案，该方法可以包括，例如和非限制性地，将式(Q)的化合物：
Figure BPA00001314784800481
其中R25如上任意之处所定义，
与n-BuLi混合以形成混合物，并且将该混合物与式(S)的化合物反应，
Figure BPA00001314784800482
其中R26如上任意之处所定义并且Prot是保护基，
以形成式(T)的化合物：
Figure BPA00001314784800491
其中R25和R26如上任意之处所定义并且Prot是保护基；
将式(T)的化合物去保护，以形成式(U)的化合物：
Figure BPA00001314784800492
其中R25和R26如上任意之处所定义；和
将式(U)的化合物与式(V)的化合物在吡啶中反应，以形成式(K)的化合物：
(R27CO)2O          (V)
其中R27如上任意之处所定义。
根据一个实施方案，式(Q)的化合物可以与n-BuLi，例如和非限制性地，在溶剂中混合。不特别限制所述溶剂，并且本领域普通技术人员将理解和能够确定适当的溶剂。在一个实施方案中，该溶剂可以例如和非限制性地是非质子溶剂。在一个实施方案中，该溶剂可以例如和非限制性地是二乙醚，二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)。在一个实施方案中，该溶剂可以例如和非限制性地是THF。本领域普通技术人员将理解和能够确定用于将式(Q)的化合物与n-BuLi混合的适当温度。在一个实施方案中，式(Q)的化合物可以与n-BuLi，例如和非限制性地，在约-50℃或之下(包括在该范围内的任何特定值，如例如和非限制性地，-50℃)的温度混合。在一个实施方案中，混合温度可以例如是-50℃。
根据另一个实施方案，所述混合物可以与式(S)的化合物，例如和非限制性地，在溶剂中反应。不特别限制所述溶剂，并且本领域普通技术人员将理解和能够确定适当的溶剂。在一个实施方案中，该溶剂可以例如和非限制性地是非质子溶剂。在一个实施方案中，该溶剂可以例如和非限制性地是二乙醚，二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)。在一个实施方案中，该溶剂可以例如和非限制性地是THF。
不特别限制式(S)化合物和式(T)化合物的保护基Prot，本领域普通技术人员将理解和可以确定适当的胺保护基。在一个实施方案中，保护基可以例如和非限制性地是叔丁氧羰基(Boc)基团或苄酯基(Cbz)基团。在一个实施方案中，保护基可以例如和非限制性地是Boc。
本领域普通技术人员将理解和可以确定将保护基Prot从式(T)化合物上去保护或去除的适当方法。在一个实施方案中，式(T)的化合物可以用例如和非限制性地强酸去保护。在一个实施方案中，式(T)的化合物可以用例如和非限制性地三氟乙酸(TFA)去保护。在一个实施方案中，式(T)的化合物的去保护可以例如和非限制性地在溶剂中发生。在一个实施方案中，溶剂可以例如和非限制性地是二氯甲烷(DCM)，DMF，氯仿或THF。在一个实施方案中，溶剂可以例如和非限制性地是DCM。
本领域普通技术人员将理解和可以确定式(U)化合物与式(V)化合物的适当反应温度。在一个实施方案中，式(U)化合物与式(V)化合物的反应可以例如和非限制性地在从约-20℃或以上至/并且包括约100℃，并且包括在该范围内的任何特定值。在一个实施方案中，式(U)化合物可以与式(V)化合物例如和非限制性地在室温反应。
根据另一个实施方案，制备式(K)的化合物的方法可以另外例如和非限制性地包括：以任意顺序，将式(R)的化合物：
Figure BPA00001314784800501
其中R26和Prot如上任意之处所定义，
与对-硝基酚和与含有碳二亚胺的化合物混合，以形成式(S)的化合物：
Figure BPA00001314784800511
其中R26和Prot如上任意之处所定义。式(R)化合物，对-硝基酚和含有碳二亚胺的化合物可以例如和非限制性地以任意顺序混合。在一个实施方案中，例如和非限制性地，式(R)化合物可以与对-硝基酚混合，之后与含有碳二亚胺的化合物混合。在一个实施方案中，例如和非限制性地，式(R)化合物可以与含有碳二亚胺的化合物混合，之后与对-硝基酚混合。在一个实施方案中，例如和非限制性地，式(R)化合物，对-硝基酚，和含有碳二亚胺的化合物，可以同时混合。在一个实施方案中，式(S)化合物可以例如和非限制性地在溶剂中形成。本领域普通技术人员将理解和可以确定适当的溶剂。在一个实施方案中，式(S)化合物可以例如和非限制性地在DMF，THF，二烷基醚溶剂，或卤代溶剂中形成。在一个实施方案中，所述溶剂可以例如和非限制性地是DMF，DCM或THF。在一个实施方案中，所述溶剂可以例如和非限制性地是THF。本领域普通技术人员将理解和可以确定形成式(S)化合物的适当反应温度。在一个实施方案中，用于形成式(S)化合物的反应温度可以例如和非限制性地是从约-20℃或以上至/且包括约50℃，并且包括在该范围内的任何特定值。在一个实施方案中，用于形成式(S)化合物的反应温度可以例如和非限制性地是5℃。在一个实施方案中，含有碳二亚胺的化合物可以例如和非限制性地是二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIPC)。在一个实施方案中，含有碳二亚胺的化合物可以例如和非限制性地是DCC。
根据另一个实施方案，用于制备式(K)化合物的方法可以另外例如和非限制性地包括：将式(P)的化合物：
Figure BPA00001314784800521
其中R25如上任意之处所定义，
与一水合肼在MeOH中反应，以形成式(Q)的化合物：
Figure BPA00001314784800522
其中R25如上任意之处所定义。
根据另一个实施方案，用于制备式(K)化合物的方法可以另外例如和非限制性地包括：将式(O)的化合物：
其中R25如上任意之处所定义，
与原甲酸三甲酯在作为催化剂的浓H2SO4的存在下和在MeOH中反应，以形成式(P)的化合物：
Figure BPA00001314784800524
其中R25如上任意之处所定义。在一个实施方案中，MeOH可以例如和非限制性地是无水MeOH。
根据另一个实施方案，用于制备式(K)化合物的方法可以另外例如和非限制性地包括：将式(M)的化合物：
其中R25如上任意之处所定义，
与氯化剂反应以形成式(N)的化合物：
Figure BPA00001314784800532
其中R25如上任意之处所定义；和
将式(N)的化合物与悬浮液反应，以形成式(O)的化合物，所述悬浮液是通过将丙二酸单乙酯与烷基锂化合物混合而形成的，
Figure BPA00001314784800533
其中R25如上任意之处所定义。在一个实施方案中，氯化剂可以例如和非限制性地是SOCl2，草酰氯或三氯化磷(PCl3)。在一个实施方案中，氯化剂可以例如和非限制性地是SOCl2。在一个实施方案中，式(M)的化合物可以例如和非限制性地与氯化剂在溶剂中反应。本领域普通技术人员将理解和可以确定适当的溶剂。在一个实施方案中，所述溶剂可以例如和非限制性地是DCM，THF，DMF，氯仿或二乙醚。在一个实施方案中，所述溶剂可以例如和非限制性地是DCM。在一个实施方案中，通过例如和非限制性地将丙二酸一乙酯与烷基锂化合物在溶剂中混合可以形成所述悬浮液。在一个实施方案中，烷基锂化合物可以例如和非限制性地是乙基锂，丙基锂，戊基锂，苯基锂或丁基锂(n-BuLi)。在一个实施方案中，烷基锂化合物可以例如和非限制性地是n-BuLi。本领域普通技术人员将理解和可以确定式(N)化合物与所述悬浮液的适当反应温度。在一个实施方案中，式(N)化合物例如和非限制性地与所述悬浮液的反应可以在约-50℃或以下，且包括在该范围内的任何特定温度。在一个实施方案中，式(N)化合物可以例如和非限制性地与所述悬浮液在约-78℃的温度下反应。
根据另一个实施方案，用于制备式(K)化合物的方法可以另外例如和非限制性地包括：将式(L)的化合物：
Figure BPA00001314784800541
其中R25如上任意之处所定义，
与N-乙氧甲酰苯邻二甲酰亚胺在Na2CO3和H2O的存在下在约室温下反应，以形成式(M)的化合物：
其中R25如上任意之处所定义。
在一些实施方案中，进一步提供式(L)，(M)，(N)，(O)，(P)，(Q)，(R)，(S)，(T)或(U)的化合物，其中R25，R26和R27如上任意之处所定义。在一些实施方案中，例如和非限制性地，R25和R26可以独立地是亮氨酸的一-、二-或三-氯化的甲基侧链。
本文描述了本发明的各种备选实施方案和实施例。这些实施方案和实施例是举例说明性的并且不应当理解为是限制本发明的范围。
一般方法学
细胞系，雄激素和受体
最初将LNCaP细胞用于所有实验，因为它们是完全分化的人前列腺癌细胞，其中已经表征了FSK对AR的非配体依赖性激活(Nazareth等1996J.Biol.Chem.(生物化学杂志)271，19900-19907；和Sadar 1999 J.Biol.Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783)。LNCaP细胞表达内源性AR并且分泌前列腺特异性抗原(PSA)(Horoszewicz等1983 Cancer Res.(癌症研究)43，1809-1818)。LNCaP细胞可以在细胞培养物中作为单层培养或者在充分表征的异种移植物模型中作为肿瘤培养，其在去势宿主中进展为雄激素非依赖性(Sato等1996 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.(类固醇生物化学分子生物学杂志)58，139-146；Gleave等1991 Cancer Res.(癌症研究)51，3753-3761；Sato等1997 Cancer Res.(癌症研究)57，1584-1589；和Sadar等2002 Mol.Cancer Ther.(分子癌症治疗)1(8)，629-637)。PC3人前列腺癌细胞不表达功能性AR(Kaighn等1978 Natl.Cancer Inst.Monogr.(癌症研究所专论)49，17-21)并且用于测试化合物对AR的特异性。特异性靶向AR-NTD的小分子应当对于PC3细胞不具备作用。这意味着它们应该不改变PC3细胞的增殖，如果它们特异性阻断AR以介导它们的抑制作用的话。使用R1881，因为它是稳定的并且避免了与不稳定的生理配体二氢睾酮(DHT)相关的问题。可以使用几种备选的报道基因构建体来测定报道分子的特异性。一些充分表征的已经广泛使用的ARE-驱动的报道基因构建体有PSA(6.1kb)增强/启动子，其含有几个ARE并且可由雄激素以及FSK高度诱导(Ueda等2002 A J.Biol.Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085)，和ARR3-胸苷激酶(tk)-萤光素酶，其为人工报道分子构建体，在萤光素酶报道分子上游含有大鼠probasin ARE1和ARE2区域的三个串联重复序列(Snoek等1996 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.(类固醇生物化学分子生物学杂志)59，243-250)。使用CMV-luc(无ARE并且是组成型活性的)来确定化合物对于转录没有一般抑制作用。
动物模型
一些实验涉及SCID小鼠的使用。选择SCID小鼠，因为人细胞系和可移植肿瘤在免疫缺失动物和SCID小鼠中显示最佳的接受率(take rate)。所有程序已经被不列颠哥伦比亚大学动物伦理委员会批准并且每年评审。在不能提供适当动物护理的紧急情况下，将动物随兽医或动物关爱小组的意思进行安乐死。兽医负责检查和咨询。签署的动物护理证明明确指出，“动物护理委员会已经检查和批准了将动物用于以上实验计划或教授课程，并且已经被保证涉及的动物将按照加拿大动物护理委员会出版的Careof Experimental Animals-A Guide for Canada(实验动物护理-加拿大指南)中所含的原则进行护理”。
皮下异种移植物
将6至8周龄的雄性无胸腺SCID小鼠在腰窝区域通过27-号针用150μl LNCaP或PC3人前列腺癌细胞(1x106细胞)的悬浮液皮下接种。在动物处于异氟烷的麻醉下的同时进行接种。肿瘤接受率约为75％。将携带100mm3的肿瘤的小鼠随机指定为治疗组。如下所述进行去势。在携带可触或可见和至少40mm3的LNCaP皮下肿瘤的小鼠中测量肿瘤体积(公式：LxWxHx0.5236)。每日监视动物，并且每5天测量肿瘤。
实验持续时间
肿瘤体积的评估(不超过1000mm3)是确定皮下异种移植物实验终止的标准。
组织学和免疫组织化学
对于常规组织学，在实验完成后收获主要器官和异种移植物，并在10％中性缓冲福尔马林中固定，然后包埋到石蜡中。切割固定切片，并用H & E染色。为了测定化合物对异种移植物中增殖率和细胞凋亡的可能影响，进行Ki-67免疫染色和TUNEL测定。Ki-67免疫染色以0.5μg/ml(1∶50)的IgG浓度、对处理的组织切片使用MIB-1单克隆抗体。通过免疫组织化学或蛋白质印迹分析来测定AR水平。
雄激素退出以诱导进展
通过去势完成雄激素退出。在异氟烷麻醉下，使用5mm垂直切口来轻轻拉出附睾脂肪垫，其上附有睾丸，从身体去除睾丸。将连接睾丸和血液供给的索带用缝合线结扎，然后切断。然后将索带返回至腹腔。使用外科缝合线来闭合切割。为了减轻疼痛，在外科手术之前注射丁丙诺啡(0.05mg/kg)。
异种移植物和器官回收
将所有异种移植物和主要器官回收用于分析。在通过CO2气体导致心搏停止而牺牲后，进行回收，并且摘除异种移植物或器官用于免疫组织化学分析。
安乐死
使动物通过CO2气体导致心搏停止而死亡。该方法是由动物护理委员会设定的政策并且是环境灵敏的、有效的、经济的和伦理学上批准的
实施例
实施例1：测定指导的分级和化合物的分离
使用SCUBA，在2006年6月在印度尼西亚，Palau Sintok，Karimunjawaarchipelago附近(N 55°02.52，E 119°19.48)，在约15m的深度用手收集南海海绵(Dysidea sp.)样本。阿姆斯特丹大学的Rob van Soest教授鉴定了该海绵，并且将证据样品保藏在阿姆斯特丹动物博物馆(ZMA POR.20602)。
将新鲜收集的灰海绵(140g)最初保存在MeOH中，并且在室温下5天时间内转运至加拿大，不列颠哥伦比亚，温哥华，之后将样品冷冻。将海绵切成小片，浸入MeOH中并随后用MeOH反复萃取(3x200mL)。将合并的甲醇萃取液真空浓缩，并将获得的油然后在EtOAc(4x5mL)和H2O(20mL)之间分配。将合并的EtOAc萃取液蒸发至干燥，将获得的紫色油在Sephadex LH-20上色谱分离，使用4∶1MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，以给出在ARR3-荧光素酶测定中显示活性的级分。使用硅胶快速色谱法，采用从19∶1己烷/EtOAc至EtOAc的阶梯梯度，将该物质进一步分级。将用1∶1己烷/EtOAc洗脱的级分进行C18反相HPLC，使用CSC-Inertsil150A/ODS2，5μm 25x0.94cm柱，使用13∶7MeCN/H2O作为洗脱剂，获得5个级分。极性最小的级分含有纯sintokamide B(2)(4.4mg)，极性第二的级分含有纯倔酰胺D(7)(0.2mg)。最早洗脱的极性最大的级分由sintokamide C(3)和sintokamide D(4)的混合物组成。使用相同柱，但是使用67∶33 MeOH/H2O作为洗脱剂，进行附加的HPLC步骤，获得纯净的sintokamide C(3)(0.4mg)和sintokamide D(4)(0.3mg)。从第三洗脱的级分，在进一步使用70∶30MeOH/H2O作为洗脱剂进行HPLC分级后，获得纯样品sintokamide E(5)(0.5mg)以及非常少量的sintokamide A(1)。从最后1个级分，使用3∶1MeOH/H2O，获得sintokamide A(1)(29.6mg)。还分离了已知的二酮哌嗪类，倔酰胺A(6)和B(7)。
使用Jasco P-1010偏振计，用钠光(589nm)测量旋光度。用Waters 2487双λ吸光度检测器记录UV光谱。在Bruker AV-600光谱仪上使用5mmCPTCI冷冻探针记录1H和13C NMR光谱。将1H化学位移关联至残余的C6D6信号(δ7.15ppm)，将13C化学位移关联至C6D6溶剂峰(δ128.0ppm)。在Bruker-Hewlett Packard 1100 Esquire-LC系统质谱仪上记录低分辨率ESI-QIT-MS。将Merck 5554型硅胶板和Whatman MKC18F板用于分析薄层色谱法。在Waters 600E系统控制液体色谱上进行反相HPLC纯化，所述色谱连接至Waters 996光电二极管阵列。用于HPLC的所有溶剂是FisherHPLC级。(6)和(7)的结构是通过将它们的光谱数据与文献值(Su，J.-Y.等(1993)J.Nat.Prod.56：637-642)比较来证实的。从MeOH中获得Sintokamide A(1)晶体，其适合于x-射线衍射分析。ORTEP图表证实来自NMR分析的构成，并且揭示了绝对构型2S，4S，10R，16S。sintokamides B(2)至E(5)的结构与sintokamide A(1)不同在于在Me-18或Me-19处的氯化程度。
Figure BPA00001314784800591
Sintokamide A(1)：作为透明油分离；[α]25 D+35.9°(c 19.73，CH2Cl2)；UV(CH2Cl2)λmax 224，242 nm；1H，见表1；13C和15N NMR，见表2；阳离子HRESIMS[M+Na]+m/z 531.0145(计算值C18H25N2O4Cl5Na，531.0154).
Sintokamide B(2)：作为透明油分离；[α]25 D+35.0°(c 2.93，CH2Cl2)；UV(CH2Cl2)λmax 224，242 nm；1H，见表1；13C和15N NMR，见表2；阳离子HRESIMS[M+Na]+m/z 564.9738(计算值C18H24N2O4Cl6Na，564.9765).
Sintokamide C(3)：作为透明油分离；[α]25 D+58.7°(c 0.26，CH2Cl2)；UV(CH2Cl2)λmax 224，242 nm；1H，见表1；13C和15N NMR，见表2；阳离子HRESIMS[M+Na]+m/z 497.0532(计算值C18H26N2O4Cl4Na，497.0544).
Sintokamide D(4)：作为透明油分离；[α]25 D+42.0°(c 0.20，CH2Cl2)；UV(CH2Cl2)λmax 224，242nm；1H，见表1；13C和15N NMR，见表2；阳离子HRESIMS[M+Na]+ m/z 497.0532(计算值C18H26N2O4Cl4Na，497.0544).
Sintokamide E(5)：作为透明油分离；[α]25 D+47.6°(c 0.33，CH2Cl2)；UV(CH2Cl2)λmax 224，242 nm；1H，见表1；13C和15N NMR，见表2；阳离子HRESIMS[M+Na]+ m/z 463.0931(计算值C18H27N2O4Cl3Na，463.0934).
表1.使用在C6D6中的5mm CPTCI冷冻探针，用600MHz光谱仪记录的关于sintokamide A(1)，sintokamide B(2)，sintokamide C(3)，sintokamide D(4)和sintokamide E(5)的1H NMR数据。
Figure BPA00001314784800601
Figure BPA00001314784800611
表2.使用在C6D6中的5mm CPTCI冷冻探针，用600MHz光谱仪记录的关于sintokamide A(1)，sintokamide B(2)，sintokamide C(3)，sintokamide D(4)和sintokamide E(5)的13C和15N NMR数据。
Figure BPA00001314784800621
a15N赋值未使用外标校正。δ具有关于CH3NO2(0ppm)的约1ppm的准确度，并且是基于15NHSQC和15NlrHMQC的相关性赋值的。
1在1栏中的赋值是可互换的。
实施例2：合成N-((R)-1-((S)-2-异丁基-3-甲氧基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)丙酰胺
N-苯邻二甲酰亚胺-L-亮氨酸(1).
Figure BPA00001314784800622
Figure BPA00001314784800631
将L-亮氨酸(5.12g，39.1mmol)和Na2CO3(4.14g，39.1mmol)溶解在40mL蒸馏H2O中。将溶液加入N-乙氧甲酰-邻苯二甲酰(8.55g，39.1mmol)，然后室温搅拌2小时。将获得的透明溶液使用6N HCl酸化至pH＝0，然后用己烷(3×100mL)萃取。将合并的有几层真空干燥。应用硅胶柱色谱法，用己烷/丙酮(3∶1)洗脱，获得N-苯邻二甲酰亚胺-L-亮氨酸(1)(10.2g，39.1mmol，定量)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.70Hz，3H)，0.94(d，J＝6.70Hz，3H)，1.37-1.60(m，1H)，1.95(ddd，J＝14.31，10.05，4.26Hz，1H)，2.36(ddd，J＝14.31，10.05，4.26Hz，1H)，4.99(dd，J＝11.57，4.26Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.48，3.05Hz，2H)，7.85(dd，J＝5.48，3.05Hz，2H)，11.32(br.s.，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：21.2，23.3，25.3，37.2，50.6，123.8，131.9，134.4，167.9，176.0.
(S)-乙基6-甲基-4-苯二(甲)酰亚氨基-3-氧代庚酸酯(3).
将N-苯邻二甲酰亚胺-L-亮氨酸(1)(550mg，2.11mmol)在4mL无水DCM中与SOCl2(1.5mL，20.5mmol)回流5小时。减压蒸发过量SOCl2和溶剂，以获得N-苯邻二甲酰亚胺-L-亮氨酰氯(535mg，1.91mmol，90％)，为黄色油，将产物在不进一步纯化下使用。将n-BuLi(3.7mL，2.0M，在己烷中，7.4mmol)在-70℃滴加到在5mL无水THF中的丙二酸一乙酯(450mg，3.41mmol)，获得白色悬浮液，将其逐渐温热至-5℃，然后冷却回至-78℃。将溶解在2mL无水THF中的酰氯(2)(535mg，1.91mmol)全部立即加至该悬浮液，将溶液另外搅拌20分钟，然后倒入7mL 1N HCl和10mL乙醚的溶液中，继续搅拌5分钟。分离混合物，将水层用乙醚(2×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(3×10mL)洗涤。在通过无水干燥MgSO4后，将醚相真空蒸发以获得红色油。将粗制物通过硅胶色谱分离(己烷/丙酮＝93∶7)，获得同系列的1，3-二酮酯(3)(336mg，1.01mmol，53％)，为黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.93(d，J＝7.08Hz，3H)，0.95(d，J＝7.08Hz，3H)，1.23(t，J＝7.08Hz，3H)，1.37-1.57(m，1H)，1.91(ddd，J＝14.16，10.05，4.11Hz，1H)，2.24(ddd，J＝14.16，10.05，4.11Hz，1H)，3.52(s，2H)，4.14(q，J＝7.08Hz，2H)，5.00(dd，J＝11.31，4.23Hz，1H)，7.76(dd，J＝5.60，3.08Hz，2H)，7.88(dd，J＝5.60，3.08Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.2，21.3，23.5，25.3，36.5，46.5，57.7，61.9，123.8，131.9，134.6，166.6，168.0，198.3.
(S，E)-甲基3-甲氧基-6-甲基-4-苯二(甲)酰亚氨基-庚-2-烯酯(4).
将在5mL无水MeOH中的1，3-二酮乙酯(3)(186mg，0.56mmol)与原甲酸三甲酯(2.5mL，2.24mmol)在催化量的浓H2SO4的存在下回流12小时。在加入乙醚(80mL)后，将有机层用饱和NaHCO3(3×10mL)洗涤，通过无水MgSO4干燥，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱分离粗制物，用己烷/丙酮(9∶1)洗脱，获得酯交换的E-烯醇醚产物(4)(130mg，0.39mmol)，为黄色油，产率为70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.96(d，J＝6.40Hz，3H)，1.00(d，J＝6.62Hz，3H)，1.49-1.60(m，1H)，1.67(ddd，J＝13.19，11.48，3.88Hz，1H)，2.66(ddd，J＝13.19，11.48，3.88Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.74(s，3H)，5.05(s，1H)，6.33(dd，J＝11.42，4.80Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.48，2.97Hz，2H)，7.83(dd，J＝5.48，2.97Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：21.2，23.4，25.6，38.3，50.2，51.4，56.3，91.2，123.4，132.2，134.0，167.0，168.7，172.3.
(S)-5-异丁基-4-甲氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮(5).
Figure BPA00001314784800641
将在MeOH中的烯醇醚(4)(53mg，0.16mmol)与过量的一水合肼(2mL)回流过夜。在去除溶剂后，将残余物溶解在50mL DCM中，并加入40mL蒸馏水。将有机相分离并且将水层用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机层通过无水Na2SO4过滤，然后真空浓缩。应用硅胶快速色谱法，使用DCM/MeOH(200∶1)作为洗脱剂，获得tetramic酸(5)(15mg，0.088mmol)，为白色固体，收率为55％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(d，J＝2.05Hz，3H)，0.97(d，J＝2.05Hz，3H)，1.38(td，J＝9.22，4.78Hz，1H)，1.64(td，J＝9.22，4.78Hz，1H)，1.70-1.83(m，1H)，3.79(s，3H)，4.06(dd，J＝9.56，3.41Hz，1H)，5.00(d，J＝1.02Hz，1H)，6.24(br.s.，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：22.0，23.6，25.6，41.6，56.2，58.4，93.3，174.5，179.2；ESIMS[M+H]+170.2.
(R)-4-硝基苯基2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基戊酸酯(6).
Figure BPA00001314784800651
将在5mL无水THF中的Boc-D-亮氨酸(462mg，2.0mmol)加至对硝基酚(294mg，2.1mmol)，然后将混合物用DCC(413mg，2.0mmol)在5℃处理，然后室温搅拌过夜。将溶液过滤，然后真空干燥。将粗制物在硅胶上色谱分离(己烷/丙酮＝3∶2)，获得Boc-D-Leu-ONp(6)(420mg，1.2mmol)，为无色油，收率为60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.02(d，J＝2.05Hz，3H)，1.04(d，J＝2.05Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.61-1.71(m，1H)，1.75-1.86(m，2H)，4.52(br.s.，1H)，4.94(d，J＝6.14Hz，1H)，7.31(d，J＝9.22Hz，2H)，8.28(d，J＝9.22Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.9，23.0，25.1，28.5，41.3，52.7，80.6，122.5，125.4，145.6，155.5，155.7，171.6.
(R)-1-((S)-2-异丁基-3-甲氧基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(7).
Figure BPA00001314784800661
将在2mL无水THF中的tetramic酸(5)(11.2mg，0.066mmol)用n-BuLi(32μl，1.60M，0.066mmol)在-50C处理10分钟，之后在15分钟内滴加在2mL无水THF中的Boc-D-Leu-ONp(6)(25.6mg，0.073mmol)。将混合物进一步搅拌10分钟，用0.1mL AcOH猝灭并真空蒸发。在硅胶快速色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)后，获得作为白色粉末的纯偶联产物(7)(12.0mg，0.031mmol)，收率为47％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(d，J＝5.87Hz，3H)，0.93(d，J＝6.60Hz，6H)，1.04(d，J＝6.36Hz，3H)，1.32-1.40(m，1H)，1.46(s，9H)，1.75-1.88(m，6H)，4.58(t，J＝5.12Hz，1H)，5.04(s，3H)，5.10(br.d，J＝8.07Hz，1H)，5.45(td，J＝2.93，1.96Hz，1H).(S)-1-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰基)-5-异丁基-4-甲氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮(8).
将在1mL无水DCM中的Boc-保护的偶联产物(7)(5.0mg，0.013mmol)加入1mL 33％TFA的DCM溶液并搅拌10分钟。将溶剂用10mL25％氨水溶液中和，并使用DCM(3×10mL)萃取。合并有机相并通过无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗制物在硅胶上快速色谱分离，用DCM/MeOH(98∶2)洗脱，获得去保护产物(8)(3.3mg，0.012mmol)，为白色粉末，收率为95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(d，J＝6.43Hz，3H)，0.93(d，J＝2.92Hz，3H)，0.95(d，J＝2.63Hz，3H)，0.98(d，J＝6.72Hz，3H)，1.32(td，J＝8.99，4.82Hz，1H)，1.54(ddd，J＝13.45，9.06，4.38Hz，1H)，1.76(td，J＝13.37，6.58Hz，1H)，1.83-1.92(m，2H)，3.87(s，3H)，4.55(dd，J＝9.50，4.24Hz，1H)，4.60(t，J＝5.12Hz，1H)，5.05(s，1H)；ESIMS[M+H]+283.3.
N-((R)-1-((S)-2-异丁基-3-甲氧基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)丙酰胺(9).
Figure BPA00001314784800671
将无氨基化合物(8)(1.0mg，0.0035mmol)与丙酸酐(1.4μl，0.011mmol)在2mL无水吡啶中室温搅拌12小时。将溶液用10mL 1N HCl酸化，并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相通过无水MgSO4过滤并真空蒸发。在硅胶快速色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)后获得N-丙酰化产物(9)(1.0mg，0.0029mmol)，为无色固体，收率为80％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：0.88(d，J＝6.24Hz，3H)，0.92(d，J＝6.60Hz，6H)，1.05(d，J＝6.60Hz，3H)，1.17(t，J＝7.52Hz，3H)，1.40(dt，J＝6.97，3.67Hz，1H)，1.59(dt，J＝6.97，3.67Hz，1H)，1.75-1.79(m，1H)，1.80-1.83(m，3H)，2.25(q，J＝7.70Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.57(dd，J＝6.24，4.03Hz，1H)，5.05(s，1H)，5.75(ddd，J＝10.73，9.08，2.93Hz，1H)，6.04(d，J＝8.80Hz，1H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ10.0，21.4，22.7，23.8，23.9，24.3，25.2，29.9，39.3，41.7，51.6，58.9，58.9，93.6，169.6，173.1，173.3，181.0.
总共，在该合成中存在9个步骤，观察到总收率为3.9％。
实施例3：Sintokamide A的生物学活性
筛选以鉴定CB3.1
使用高通量筛选来鉴定抑制雄激素受体(AR)活性的活性化合物。初筛是基于细胞的测定，包括稳定表达ARR3-荧光素酶受体的LNCaP细胞。该测定由以下组成：使用合成雄激素R1881，激活内源性AR；和测量荧光素酶活性水平。在将R1881加入细胞之前1小时加入海绵提取物，并且温育另外48小时，之后收获和测量细胞裂解物中的荧光素酶活性。海绵提取物06-80强烈抑制雄激素诱导的荧光素酶活性(图1A)。
细胞毒性
从该提取物中，分离纯的活性化合物Sintokamide A(CB3.1)，并且确保CB3.1的抑制作用不是因为一般的细胞毒性，研究LNCaP细胞的细胞形态学。图1B显示用CB3.1(10μM)处理48小时的LNCaP细胞不具有明显的毒性迹象，表明对AR激活的抑制作用不是简单地归因于一般细胞毒性。也显示用R1881处理的细胞，以提供细胞数量的指示并且用于比较。CB3.1不是通过涉及非特异毒性的机制来降低雄激素诱导的荧光素酶活性。
AR NTD的反式激活
为了确定CB3.1是否阻断AR NTD的反式激活，将LNCaP细胞用关于AR NTD-Gal4DBD嵌合蛋白和Gal4-荧光素酶报道分子的质粒转染，并且用CB3.1(5μg/ml)预处理1小时，之后加入毛喉素(FSK 50μM)另外24小时(参见：Sadar等(1999)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)274：7777-83)。CB3.1将FSK-诱导的AR NTD的反式激活降低至基线水平(见图3A)，并且抑制ARNTD的反式激活。。
类固醇受体特异性
AR中的氨基酸与相关人类固醇受体(糖皮质激素报道基因(GR)和孕酮受体(PR))的序列相似性在一些结构域如DNA结合结构域(DBD)中是显著的。尽管ARNTD与PR和GR共有小于15％的同源性，但是这些受体确实与某些相同蛋白(如SRC-1(类固醇受体共激活因子))相互作用。因此，使用报道基因测定来确定阻断AR活性的候选化合物是否对于GR和PR转录活性具有任何影响。因此，使用报道基因测定来确定阻断AR活性的候选化合物是否对于GR和PR转录活性具有任何影响。将细胞用全长hGR，PRβ和相关报道分子(即，pGR-Luc或PRE-E1b-Luc报道分子)的表达质粒共转染。然后用乙醇载体、地塞米松(GR)、4-孕烯-3，20二酮(孕酮)(PR)处理细胞，接着测量萤光素酶活性。如使用PSA(6.1)荧光素酶报道分子所测量的(参见图2A)，CB3.1(5μg/ml)强烈抑制AR活性，但是不抑制响应于配体的PRE-萤光素酶或GRE-萤光素酶活性(参见图2B-C)。数据表明CB3.1不改变其它类固醇受体的反式激活，并且对转录或翻译不具有非特异性和一般的作用，因为它不抑制GR和PR荧光素酶报道分子的诱导。CB3.1似乎对于AR是特异性的，提示可以期望系统递送的较小副作用。
增殖测定
CB3.1减少用雄激素(R1881)处理的LNCaP细胞的增殖。将LNCaP细胞用比卡鲁胺(cdx，10μM，阳性对照)或CB3.1(5μg/ml)预处理1小时，之后加入0.1nM R1881。3天后测量BrdU掺入，以指示响应于雄激素的增殖的变化(参见图3B)。相对于对照(关于R1881和小分子的赋形剂)，0.1nM R1881增加增殖。在阻断雄激素诱导的增殖方面，CB3.1具有同样效果。CB3.1不阻断PC3人前列腺癌细胞的增殖(参见图3C)，所述PC3人前列腺癌细胞不表达AR(Kaighn等1978 Natl.Cancer Inst.Monogr.(癌症研究所专论)49，17-21)并因此不依赖于AR来生长和存活。
实施例4：Sintokamides抑制LNCaP细胞中PSA mRNA的雄激素诱导的水平
PSA是雄激素调节的基因，在增强子和启动子区域含有几个充分表征的雄激素应答元件(AREs)。PSA mRNA水平是由雄激素通过机制依赖性雄激素受体来诱导的。为了检测sintokamides是否也将阻断由雄激素诱导的内源性基因表达，测量响应于合成雄激素R1881的PSA mRNA水平。R1881诱导至少3倍的PSA mRNA水平(参见图4)，并且这可以通过抗雄激素-比卡鲁胺-以及通过每种sintokamides而阻断。该数据与阻断雄激素受体转录活性的sintokamides一致。
实施例5：Sintokamides抑制PSA(6.1)-荧光素酶的R1881诱导
通过测量含有雄激素应答元件(AREs)的雄激素响应性报道分子，在LNCaP人前列腺癌细胞中测量内源性AR的激活。PSA(6.1kb)-荧光素酶报道基因构建体含有几种充分表征的AREs并且通过雄激素诱导。将LNCaP细胞作为单层保持，用PSA-荧光素酶转染并且用于筛选从海绵中制备的粗提物(CB-0)以及纯化的sintokamides和倔酰胺(CB3.0(倔酰胺A)，CB2.1(Sintokamide E)，CB1.1(Sintokamide C)，CB3.1(Sintokamide A)，和CB4.0(Sintokamide B)以及非氯化sintokamide。合成的雄激素R1881(1nM)诱导PSA-荧光素酶活性达近似6倍。抗雄激素比卡鲁胺(BIC)100％地阻断该诱导(参见图5)。部分纯化的提取物CB-0强烈抑制雄激素诱导的活性。非氯化的sintokamide具有一些活性，所有纯化的sintokamides和倔酰胺也是如此。该数据支持以下结论：sintokamides和倔酰胺具有的对PSA表达的抑制作用是在转录水平上。
实施例6：Sintokamide A(CB3.1)减少LNCaP异种移植物的肿瘤生长。
使用皮下异种移植物模型来测试体外抑制雄激素受体激活的sintokamides是否对于这些肿瘤具有任何作用。使用LNCaP皮下异种移植物模型体内测试CB3.1。进行体内实验来提供与以下相关的信息：毒性，和CB3.1是否对于肿瘤生长和发展为非雄激素依赖性具有效果。LNCaP人前列腺癌细胞表达内源性雄激素受体(AR)和前列腺特异性抗原(PSA)，并且在去势宿主中发展为非雄激素依赖性。将LNCaP细胞(106/ml)皮下植入至少8周龄的NOD-SCID雄性小鼠。将所述细胞和75μl基质胶(Matrigel)悬浮在75μl RPMI培养基1640(5％FBS)中，并在麻醉下注射到宿主腰窝区域。当肿瘤约为100mm3(平均值＝123.3.1±27.4mm3；n＝18)时将动物去势并随机分为两组。在去势后一周，每3天用30mg/kg体重的肿瘤内剂量的CB3.1或匹配体积的赋形剂(对照，DMSO)处理动物。CB3.1显示肿瘤体积减小(参见图6)。CB3.1第一次注射后15天，肿瘤为第一次注射之日肿瘤体积的111.81％±38.12。而在注射DMSO后15天，肿瘤是第一次注射之日肿瘤体积的180.27％±111.67。血清PSA提供预后指示。对于接受CB3.1的动物，在第一次注射后15天，血清PSA是98.47％±170.51。在第一次注射后第15天，DMSO处理的动物的血清PSA加倍(i.e.，203.73％±315.63)。肿瘤体积和血清PSA值与CB3.1与赋形剂处理的动物相比减少肿瘤负荷和血清PSA相一致。在实验期间没有检测到动物体重的变化(起始：24.6±1.1克；终点：25.0±1.4克)，指示CB3.1对动物没有一般毒性。
尽管在此公开了本发明的各种实施方案，但是可以根据本领域技术人员的公知常识在本发明范围内进行许多改编和改动。这样的改动包括用已知等价物替代本发明的任一方面，以便以基本上相同的方式获得相同的结果。数字范围包括定义该范围的数字。措词“包含”在本文中作为开放式术语使用，基本上等价于短语“包括、但不限于”，并且措词“包括”具有相应的含义。如本文所用，单数形式″一个(a)″，″一种(an)″和″所述(the)″包括复数指代，除非上下文有清楚相反指示。因此，例如，提到“一个事情(a thing)”包括多于一个这样的事情。本文中对参考文献的引用不是承认这些参考文献是本发明的现有技术。

Claims (47)

1.式(A)的化合物：
Figure FPA00001314784700011
或其盐，其中：
X是C或N；
Y是O或S；
R1是H，OH，J，OJ，SJ，或NJJ’，其中J或J’是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族或部分芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R2是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R3是H，OH，OG，SG，NGG’或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、或芳族或部分芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中G和G’是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族或部分芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，并且其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，R，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2，其中R是未取代的C1-C10烷基；并且
R4和R6独立地选自以下组成的组：H或除脯氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、芳族或部分芳族环状、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，OR，R，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R是未取代的C1-C10烷基，条件是R4和R6两者不都是H并且条件是R4和R6两者没有一个是：
Figure FPA00001314784700021
并且
R5是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，CONH2，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；
Figure FPA00001314784700022
是单键或双键；
并且条件是该化合物不是：
Figure FPA00001314784700023
2.式(B)的化合物：
或其盐，其中：
X是C或N；
Y是O或S；
R1是H，OH，J，OJ，SJ，或NJJ’，其中J或J’是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2；
R2是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R3是H，OH，OG，SG，NGG’或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中G和G’是1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和烷基基团，并且其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2；并且
R4是H或1-10个碳的直链、支链、芳族环状、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，OR，R，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R是未取代的C1-C10烷基，条件是R4不是：
Figure FPA00001314784700041
且
R5是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；
Z是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；
Figure FPA00001314784700042
是单键或双键；
并且条件是所述化合物不是：
Figure FPA00001314784700043
3.权利要求1或2的化合物，其中R3是H，OH，OG，或1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中G是1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和烷基基团，并且其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3是H，OH，OBu，OPr，OEt，或OMe。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1是H，OH，J，或OJ，其中J是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，和NO2。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是H，OH，J，或OJ，其中J是1-4个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1是H，OH，OBu，OPr，OEt，OMe，Bu，Pr，Et，或Me。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1是OMe。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中
Figure FPA00001314784700051
是双键。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2是H或1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，和NO2。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R4是H或1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SH，SO3H，和NO2。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R5是H或1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R5是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，I，和NH2。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中X是N。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中Y是O。
18.权利要求2-17中任一项的化合物，其中Z是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，OH，F，Cl，Br，和I。
19.权利要求2-17中任一项的化合物，其中Z是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：F，Cl，Br，和I。
20.式(C)的化合物：
Figure FPA00001314784700061
或其盐，其中：
A是Bu，Pr，Et，或Me；
M是H，OH，OBu，OPr，OEt，OMe，Bu，Pr，Et，或Me；
T是
Figure FPA00001314784700062
Figure FPA00001314784700063
E是Bu，Pr，Et，或Me；
Q是
Figure FPA00001314784700064
L是Bu，Pr，Et，或Me；
R8是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Bu，Pr，Et，或Me；和
R9是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Bu，Pr，Et，或Me；
并且其中，
A，T，E，Q，和L是任选被取代的，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2。
21.式(D)的化合物：
Figure FPA00001314784700071
或其盐，其中：
A是Bu，Pr，Et，或Me；
D是Bu，Pr，Et，或Me；
E是Bu，Pr，Et，或Me；
L是Bu，Pr，Et，或Me；
R8是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Bu，Pr，Et，或Me；和
R9是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Bu，Pr，Et，或Me。
22.式(E)的化合物：
Figure FPA00001314784700072
或其盐，其中：
R8是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Et，或Me；且
R9是Cl3C，Cl2HC，ClH2C，Et，或Me。
23.化合物或其盐，选自以下中的一种或多种：
Figure FPA00001314784700081
24.化合物或其盐，选自以下中的一种或多种：
Figure FPA00001314784700091
25.一种调节AR活性的方法，所述方法包括：向哺乳动物细胞施用具有式A结构的化合物：
Figure FPA00001314784700092
或其盐，其中：
X是C或N；
Y是O或S；
R1是H，OH，J，OJ，SJ，或NJJ’，其中J或J’是1-10个碳的直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R2是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R，OH，OR，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R3是H，OH，OG，SG，NGG’或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中G和G’是1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，并且其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，CN，SH，SO3H，和NO2；并且
R4和R6独立地选自以下组成的组：H或1-10个碳的直链、支链、芳族环状、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，OR，R，F，Cl，Br，I，NH2，NHR，NR2，CN，SH，SR，SO3H，SO3R，SO2R，OSO3R，和NO2，并且其中R是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R5是H或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；
Figure FPA00001314784700101
是单键或双键。
26.一种或多种权利要求1-25中所述的化合物在调节雄激素受体(AR)活性中的应用。
27.一种或多种权利要求1-25中所述的化合物在制备用于调节雄激素受体(AR)活性的药物中的应用。
28.一种或多种权利要求1-25中所述的化合物，用于调节雄激素受体(AR)活性。
29.药物组合物，其包含根据权利要求1-25中所述的任一种化合物和药用赋形剂。
30.一种制备式(K)的化合物的方法：
Figure FPA00001314784700111
其中：
R25是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，COOR’，CONH2，CONHR’，CONR’2，R’，OH，OR’，F，Cl，Br，I，NH2，NHR’，NR’2，CN，SH，SR’，SO3H，SO3R’，SO2R’，OSO3R’，和NO2，并且其中R’是直链或支链、饱和且未取代的C1-C10烷基；
R26是H或除脯氨酸和苯丙氨酸以外的氨基酸侧链，或1-10个碳的直链、支链、或非芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，CONH2，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2；和
R27是任选取代的Bu，Pr，Et，或Me，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，OH，F，Cl，Br，I，NH2，SO3H，和NO2，
所述方法包括：
将式(Q)的化合物与n-BuLi混合以形成混合物：
Figure FPA00001314784700112
其中R25如上定义，
并且将该混合物与式(S)的化合物反应，
其中R26如上定义，并且Prot是保护基，
以形成式(T)的化合物：
其中R25，R26和Prot如上定义；
将式(T)的化合物去保护，以形成式(U)的化合物：
Figure FPA00001314784700123
其中R25和R26如上定义；和
将式(U)的化合物与式(V)的化合物在吡啶中反应，以形成式(K)的化合物，
(R27CO)2O      (V)
其中R27如上定义。
31.根据权利要求30所述的方法，该方法进一步包括：
以任意顺序，将式(R)的化合物：
Figure FPA00001314784700131
其中R26和Prot如在权利要求30中定义，
与对-硝基酚和与含有碳二亚胺的化合物混合，以形成式(S)的化合物：
其中R26和Prot如在权利要求30中定义。
32.根据权利要求30或31所述的方法，该方法进一步包括：将式(P)的化合物：
Figure FPA00001314784700133
其中R25如在权利要求30中定义，
与一水合肼在MeOH中反应，以形成式(Q)的化合物：
其中R25如在权利要求30中定义。
33.根据权利要求32所述的方法，该方法进一步包括：
将式(O)的化合物：
其中R25如在权利要求30中定义，
与原甲酸三甲酯在作为催化剂的浓H2SO4的存在下和在MeOH中反应，以形成式(P)的化合物：
Figure FPA00001314784700143
其中R25如在权利要求30中定义。
34.根据权利要求33所述的方法，该方法进一步包括：
将式(M)的化合物：
Figure FPA00001314784700151
其中R25如在权利要求30中定义，
与氯化剂反应以形成式(N)的化合物：
其中R25如在权利要求30中定义；和
将式(N)的化合物与悬浮液反应，以形成式(O)的化合物，所述悬浮液是通过将丙二酸单乙酯与烷基锂化合物混合而形成的，
Figure FPA00001314784700153
其中R25如在权利要求30中定义。
35.根据权利要求34所述的方法，该方法进一步包括：
将式(L)的化合物：
Figure FPA00001314784700161
其中R25如在权利要求30中定义，
与N-乙氧甲酰苯邻二甲酰亚胺在Na2CO3和H2O的存在下室温下反应，以形成式(M)的化合物：
其中R25如在权利要求30中定义。
36.式(F)的化合物或其药用盐在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
其中：
R10是H或1-10个碳的直链、支链、或环状、饱和或不饱和任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R14，OH，OR14，F，Cl，Br，I，NH2，NHR14，NR14 2，CN，SH，SR14，SO3H，SO3R14，SO2R14，OSO3R14，和NO2，并且其中R14是未取代的C1-C10直链、支链、或环状、饱和或不饱和烷基基团；
R11是H或1-10个碳的直链、支链、或环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R15，OH，OR15，F，Cl，Br，I，NH2，NHR15，NR15 2，CN，SH，SR15，SO3H，SO3R15，SO2R15，OSO3R15，和NO2，并且其中R15是未取代的C1-C10直链、支链、或环状、饱和或不饱和烷基基团；
R12是H或1-10个碳的直链、支链、或环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R16，OH，OR16，F，Cl，Br，I，NH2，NHR16，NR16 2，CN，SH，SR16，SO3H，SO3R16，SO2R16，OSO3R16，和NO2，并且其中R16是未取代的C1-C10直链、支链、或环状、饱和或不饱和烷基基团；和
R13是H或1-10个碳的直链、支链、或环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种：氧代，COOH，R17，OH，OR17，F，Cl，Br，I，NH2，NHR17，NR17 2，CN，SH，SR17，SO3H，SO3R17，SO2R17，OSO3R17，和NO2，并且其中R17是未取代的C1-C10直链、支链、或环状、饱和或不饱和烷基基团。
37.权利要求36所述的应用，其中R10和R11各自独立地是H或未取代的C1-10烷基。
38.权利要求36或37所述的应用，其中：
R12是-CH2-CH(CH3)CH3；-CH2-CH(CR18 3)CH3；-CH2-CH(CHR18 2)CH3；
-CH2-CH(CH2R18)CH3；-CH2-CH(CR18 3)CH2R18；-CH2-CH(CHR18 2)CH2R18；-CH2-CH(CH2R18)CH2R18；-CH2-CH(CR18 3)CHR18 2；-CH2-CH(CHR18 2)CHR18 2；-CH2-CH(CH2R18)CHR18 2；-CH2-CH(CR18 3)CR18 3；-CH2-CH(CHR18 2)CR18 3；-CH2-CH(CH2R18)CR18 3；-CH(CH3)CH3；-CH(CR18 3)CH3；-CH(CHR18 2)CH3；-CH(CH2R18)CH3；-CH(CR18 3)CH2R18；-CH(CHR18 2)CH2R18；-CH(CH2R18)CH2R18；-CH(CR18 3)CHR18 2；-CH(CHR18 2)CHR18 2；-CH(CH2R18)CHR18 2；-CH(CR18 3)CR18 3；-CH(CHR18 2)CR18 3；-CH(CH2R18)CR18 3；-CH(CH3)-CH(CH3)CH3；-CH(CH3)-CH(CR18 3)CH3；-CH(CH3)-CH(CHR18 2)CH3；-CH(CH3)-CH(CH2R1 8)CH3；-CH(CH3)-CH(CR18 3)CH2R18；-CH(CH3)-CH(CHR18 2)CH2R18；-CH(CH3)-CH(CH2R18)CH2R18；-CH(CH3)-CH(CR18 3)CHR18 2；-CH(CH3)-CH(CHR18 2)CHR18 2；-CH(CH3)-CH(CH2R18)CHR18 2；-CH(CH3)-CH(CR18 3)CR18 3；-CH(CH3)-CH(CHR18 2)CR18 3；或-CH(CH3)-CH(CH2R18)CR18 3，其中R18是F，Cl，Br或I；且
R13是-CH2-CH(CH3)CH3；-CH2-CH(CR19 3)CH3；-CH2-CH(CHR19 2)CH3；-CH2-CH(CH2R19)CH3；-CH2-CH(CR19 3)CH2R19；-CH2-CH(CHR19 2)CH2R19；-CH2-CH(CH2R19)CH2R19；-CH2-CH(CR19 3)CHR19 2；-CH2-CH(CHR19 2)CHR19 2；-CH2-CH(CH2R19)CHR19 2；-CH2-CH(CR19 3)CR19 3；-CH2-CH(CHR19 2)CR19 3；-CH2-CH(CH2R19)CR19 3；-CH(CH3)CH3；-CH(CR19 3)CH3；-CH(CHR19 2)CH3；-CH(CH2R19)CH3；-CH(CR19 3)CH2R19；-CH(CHR19 2)CH2R19；-CH(CH2R19)CH2R19；-CH(CR19 3)CHR19 2；-CH(CHR19 2)CHR19 2；-CH(CH2R19)CHR19 2；-CH(CR19 3)CR19 3；-CH(CHR19 2)CR19 3；-CH(CH2R19)CR19 3；-CH(CH3)-CH(CH3)CH3；-CH(CH3)-CH(CR19 3)CH3；-CH(CH3)-CH(CHR19 2)CH3；-CH(CH3)-CH(CH2R1 9)CH3；-CH(CH3)-CH(CR19 3)CH2R19；-CH(CH3)-CH(CHR19 2)CH2R19；-CH(CH3)-CH(CH2R19)CH2R19；-CH(CH3)-CH(CR19 3)CHR19 2；-CH(CH3)-CH(CHR19 2)CHR19 2；-CH(CH3)-CH(CH2R19)CHR19 2；-CH(CH3)-CH(CR19 3)CR19 3；-CH(CH3)-CH(CHR19 2)CR19 3；或-CH(CH3)-CH(CH2R19)CR19 3，其中R19是F，Cl，Br或I。
39.下式的化合物或其药用盐在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
Figure FPA00001314784700181
其中R20和R21各自独立地是CCl3或CHCl2。
40.下式的化合物或其药用盐在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
Figure FPA00001314784700191
41.下式的化合物或其药用盐在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
Figure FPA00001314784700202
42.根据权利要求36-41中任一项所述的应用，其中所述AR活性的调节是在人细胞中。
43.根据权利要求36-42中任一项所述的应用，其中所述AR活性的调节是用于抑制AR N-末端结构域(NTD)活性。
44.根据权利要求36-43中任一项所述的应用，其中所述AR活性的调节是用于预防或治疗前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，或年龄相关的黄斑变性。
45.根据权利要求44所述的应用，其中所述AR活性的调节是用于预防或治疗前列腺癌。
46.根据权利要求45所述的应用，其中所述前列腺癌是非雄激素依赖型前列腺癌。
47.根据权利要求45所述的应用，其中所述前列腺癌是雄激素依赖型前列腺癌。
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