EA045624B1 - ADMINISTRATION OF SULCARDINE FOR TREATMENT OF ACUTE ATRIAL FIBRILLATION - Google Patents
ADMINISTRATION OF SULCARDINE FOR TREATMENT OF ACUTE ATRIAL FIBRILLATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA045624B1 EA045624B1 EA202191612 EA045624B1 EA 045624 B1 EA045624 B1 EA 045624B1 EA 202191612 EA202191612 EA 202191612 EA 045624 B1 EA045624 B1 EA 045624B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sulcardine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- administered
- administration
- Prior art date
Links
- SYZGIWXQGIBJGN-UHFFFAOYSA-N hbi-3000 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=CC(CN2CCCC2)=C(O)C(CN2CCCC2)=C1 SYZGIWXQGIBJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 104
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 title claims description 57
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 10
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- BQCSIJGCWZAHPG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-hydroxy-3,5-bis(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=CC(CN2CCCC2)=C(O)C(CN2CCCC2)=C1 BQCSIJGCWZAHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 11
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- XRPLNQWCUWWLGG-UHFFFAOYSA-N N-[[4-hydroxy-3,5-bis(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide sulfuric acid trihydrate Chemical group O.O.O.OS(O)(=O)=O.COc1ccc(cc1)S(=O)(=O)NCc1cc(CN2CCCC2)c(O)c(CN2CCCC2)c1 XRPLNQWCUWWLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 5,5-diamino-2-(2-phenylethenyl)cyclohex-3-ene-1,1-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(N)(N)CC(S(O)(=O)=O)(S(O)(=O)=O)C1C=CC1=CC=CC=C1 VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 238000013195 electrical cardioversion Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical class [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000000980 vagolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Ссылка на родственные заявкиLink to related applications
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на выдачу патента США № 62/779056, поданной 13 декабря 2018 г, и № 62/858324, поданной 6 июняThis application claims priority to U.S. Provisional Patent Applications No. 62/779,056, filed December 13, 2018, and No. 62/858,324, filed June 6.
2019 г., которые во всей своей полноте включены в настоящий документ посредством ссылки.2019, which are incorporated herein by reference in their entirety.
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеField of technology to which the present invention relates
Настоящее изобретение относятся к композициям и способам введения сулькардина нуждающемуся в том субъекту.The present invention relates to compositions and methods of administering sulcardine to a subject in need.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
В патентах США № 8541464 и № 8637566 (каждый из которых во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки) описана активность К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамида (далее по тексту сулькардина) и его фармацевтически приемлемых солей, в дополнение к различным вариантам применения и способам введения сулькардина в терапевтически эффективных количествах нуждающимся в том субъектам.US Pat. No. 8,541,464 and US Pat. No. 8,637,566 (each of which is incorporated herein by reference in its entirety) disclose the activity of K-[4-hydroxy-3,5-bis(1pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide (hereinafter referred to as text of sulcardine) and its pharmaceutically acceptable salts, in addition to various uses and methods of administering sulcardine in therapeutically effective amounts to subjects in need thereof.
В работе Chen et al. сообщается о фармакокинетических профилях сулькардина у людей при пероральном приеме. См. Chen et al., Pharmacokinetics, safety, and tolerability of sulcardine sulfate: an openlabel, single-dose, randomized study in healthy Chinese subjects, Fundamental & Clinical Pharmacology. 31 (2017) 120-125.In Chen et al. The pharmacokinetic profiles of sulcardine have been reported in humans following oral administration. See Chen et al., Pharmacokinetics, safety, and tolerability of sulcardine sulfate: an open label, single-dose, randomized study in healthy Chinese subjects, Fundamental & Clinical Pharmacology. 31 (2017) 120-125.
Все еще существует потребность в разработке составов и методологии альтернативного введения сулькардина людям для достижения различных, но требуемых фармакокинетических профилей.There is still a need to develop formulations and methodology for alternative administration of sulcardine to humans to achieve different but desired pharmacokinetic profiles.
Сущность настоящего изобретенияSummary of the present invention
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к композициям для введения сулькардина в терапевтически эффективных количествах. В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к композициям для улучшенного и более безопасного введения сулькардина в терапевтически эффективных количествах.In accordance with one embodiment, the present invention provides compositions for administering sulcardine in therapeutically effective amounts. In accordance with one embodiment, the present invention provides compositions for improved and safer administration of sulcardine in therapeutically effective amounts.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1-пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг композиции Cmax композиции у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition produces a profile in plasma, characterized by the administration of 600 mg of the composition to a C max of the composition in a subject of about 5,000 to about 6,000 ng/mL at about 0.5 hour after administration and a maximum of 25% C max at about 1.0 hour after administration.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1-пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг соединения Cmax соединения у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition produces a profile in plasma, characterized after administration of 600 mg of the compound, the Cmax of the compound in a subject is from about 5000 to about 6000 ng/ml at about 0.5 hour after administration and a maximum of 25% Cmax at about 1.0 hour after administration.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1-пирролидинилметил)бензил]-4метоксибензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция проявляет требуемые фармакокинетические и фармакодинамические эффекты, такие как проиллюстрированные в разделе Примеры изменения результатов ЭКГ.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4methoxybenzenesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition exhibits the desired pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. effects, such as those illustrated in the section Examples of changes in ECG results.
С помощью такой композиции можно осуществлять различные способы.This composition can be used in various ways.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введения нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли, что приводит в результате к устойчивому, хотя и временному, увеличению QRS, PDur, PR и ТрТе и уменьшению JTp. В соответствии с одним вариантом осуществления, без ограничения какой-либо конкретной теорией, такие изменения параметров ЭКГ связаны с быстрым накоплением лекарственного средства в кровотоке при внутривенной инфузии в сочетании с быстрым внутренним перераспределением лекарственного средства из кровотока и сильно васкуляризованных органов, таких как сердце, во второстепенные пространства. Такой профиль приводит к быстрым и значительным изменениям соответствующих параметров ЭКГ, связанных с временно связанной кардиоверсией от фибрилляции предсердий до синусового ритма с последующим быстрым обращением изменений параметров ЭКГ при перераспределении лекарственного средства, что снижает риск проаритмических событий, связанных с удлинением QT, QRS и ТрТе.In accordance with one embodiment, the present invention provides a method of treating atrial fibrillation (AF) comprising intravenously administering sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human subject in need, resulting in a sustained, albeit transient, increase in QRS, PDur , PR and TrTe and a decrease in JTp. In one embodiment, without being limited to any particular theory, such changes in ECG parameters are associated with rapid accumulation of drug in the bloodstream during intravenous infusion coupled with rapid internal redistribution of drug from the bloodstream and highly vascularized organs such as the heart, during secondary spaces. This profile results in rapid and significant changes in relevant ECG parameters associated with transiently associated cardioversion from atrial fibrillation to sinus rhythm followed by rapid reversal of ECG changes upon drug redistribution, thereby reducing the risk of proarrhythmic events associated with QT prolongation, QRS and TrTe.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли дозой от около 60 до около 800 мг, в соответствии с одним вариантом осуществления от около 180 до около 800 мг, в соответствии с одним вариантом осуществления от около 200 до около 800 мг и в соответствии с одним вариантом осуществления от около 400 до около 800 мг.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a method of treating atrial fibrillation (AF) comprising intravenously administering to a human subject in need thereof sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of from about 60 to about 800 mg, in accordance with one embodiment from about 180 to about 800 mg, in one embodiment from about 200 to about 800 mg, and in one embodiment from about 400 to about 800 mg.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся вIn accordance with one embodiment, the present invention relates to a method of treating atrial fibrillation (AF), comprising intravenous administration to a person in need of
- 1 045624 том субъекту-человеку фармацевтически эффективного количества сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли так, чтобы концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляла от около 1400 до около 8000 нг/мл и в соответствии с одним вариантом осуществления от около 4000 до около 8000 нг/мл, и указанная концентрация сулькардина в плазме снижалась по меньшей мере около на 75% за около 1 ч.- 1045624 administer to a human subject a pharmaceutically effective amount of sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof such that the plasma concentration of sulcardine in said human subject at the end of administration is from about 1400 to about 8000 ng/ml and, in one embodiment, from about 4000 to about 8000 ng/ml, and the indicated plasma concentration of sulcardine decreased by at least about 75% in about 1 hour.
В соответствии с различными вариантами осуществления представленных в настоящем документе композиций и способов фармацевтически приемлемая соль сулькардина представляет собой сульфат сулькардина. В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтически приемлемая соль сулькардина представляет собой тригидрат сульфата сулькардина.In accordance with various embodiments of the compositions and methods provided herein, the pharmaceutically acceptable salt of sulcardine is sulcardine sulfate. In accordance with one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt of sulcardine is sulcardine sulfate trihydrate.
Эти и другие признаки, аспекты и преимущества настоящих идей станут более понятны при ознакомлении с последующими описанием, примерами и прилагаемой формулой изобретения.These and other features, aspects and advantages of the present teachings will become more apparent upon reference to the following description, examples and the accompanying claims.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Специалисты в настоящей области техники поймут, что описанные ниже чертежи предназначены лишь для иллюстративных целей. Чертежи никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.Those skilled in the art will appreciate that the drawings described below are for illustrative purposes only. The drawings are in no way intended to limit the scope of the present invention.
На фиг. 1 представлен график, на котором по оси Y изображено среднее значение (95% CI) вводимого сулькардина (нг/мл), а по оси X изображено время (в часах). Как можно видеть, сулькардин, вводимый в различных дозах, достигает пиковой концентрации в плазме (Cmax) около через 0,5 ч и в значительной степени устраняется или выделяется из плазмы через 1,0 ч.In fig. Figure 1 shows a graph in which the Y-axis shows the mean value (95% CI) of sulcardine administered (ng/ml), and the X-axis shows the time (in hours). As can be seen, sulcardine, administered in various doses, reaches peak plasma concentration (Cmax) after about 0.5 hours and is largely eliminated or excreted from plasma after 1.0 hours.
На фиг. 2А, 2В, 2С и 2D изображены соответственно AAPR, AAQRS, AAQTcF и AAHR при лечении сулькардином с течением времени.In fig. 2A, 2B, 2C and 2D depict, respectively, AAPR, AAQRS, AAQTcF and AAHR during sulcardine treatment over time.
На фиг. 3А, 3В, 3С и 3D изображена взаимосвязь между концентрацией сулькардина и воздействием для соответственно APR, AQRS, AQTcF и AHR.In fig. 3A, 3B, 3C and 3D depict the relationship between sulcardine concentration and exposure for APR, AQRS, AQTcF and AHR, respectively.
Подробное описание настоящего изобретенияDetailed Description of the Present Invention
I. ОпределенияI. Definitions
Если не указано иное, применяемые в настоящем описании термины и фразы имеют представленные далее значения.Unless otherwise specified, terms and phrases used herein have the meanings set forth below.
В контексте настоящего документа, если не указано иное, сулькардин имеет химическое название N-[4-гидрокси-3,5-бис-(1-пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид и имеет следующую структуру:As used herein, unless otherwise stated, sulcardine has the chemical name N-[4-hydroxy-3,5-bis-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide and has the following structure:
В контексте настоящего документа, если не указано иное, сульфат сулькардина имеет следующую структуру:As used herein, unless otherwise stated, sulcardine sulfate has the following structure:
В соответствии с одним вариантом осуществления сульфат сулькардина представляет собой тригидрат сульфата сулькардина.According to one embodiment, the sulcardine sulfate is sulcardine sulfate trihydrate.
В контексте настоящего документа, и если не указано иное, Cmax обозначает максимальную концентрацию в плазме.As used herein, and unless otherwise stated, Cmax refers to the maximum plasma concentration.
В контексте настоящего документа, и если не указано иное, термины около и приблизительно при их применении в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы означают дозу, количество или массовый процент, которые специалист в настоящей области признает как обеспечивающий фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, получаемому от указанной дозы, количества или массовых процентов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления термины около и приблизительно при применении в таком контексте подразумевают дозу, количество или массовый процент в пределах 30%, в пределах 20%, в пределах 15%, в пределах 10% или в пределах 5% от указанной дозы, указанного количества или массового процента.As used herein, and unless otherwise indicated, the terms about and when used in connection with doses, amounts, or weight percentages of the ingredients of a composition or dosage form mean the dose, amount, or weight percent that one of ordinary skill in the art would recognize as producing a pharmacological effect. , equivalent to the effect obtained from a specified dose, amount or mass percentage. In some embodiments, the terms about and about, when used in such a context, mean a dose, amount, or percentage by weight within 30%, within 20%, within 15%, within 10%, or within 5% of the specified dose. specified amount or mass percentage.
Лечить, лечение и осуществлять лечение используют в настоящем описании для обозначения введения фармацевтической композиции или состава для профилактических и/или терапевтических целей. Термин терапевтическое лечение относится к введению средства лечения пациенту, уже страдающему от такого патологического состояния, как аритмия. Таким образом, в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, лечение представляет собой введение млекопитающему терапевтически эффективных количеств антиаритмического средства.Treat, treat, and treat are used herein to refer to the administration of a pharmaceutical composition or formulation for prophylactic and/or therapeutic purposes. The term therapeutic treatment refers to the administration of a treatment to a patient already suffering from a pathological condition such as arrhythmia. Thus, in accordance with preferred embodiments, treatment comprises administering therapeutically effective amounts of an antiarrhythmic agent to the mammal.
Субъектом лечения является прокариотическая или эукариотическая клетка, культура ткани, ткань или животное, например млекопитающее, в том числе человек. К отличным от человека животным,The subject of treatment is a prokaryotic or eukaryotic cell, tissue culture, tissue or animal, such as a mammal, including a human. To non-human animals,
- 2 045624 подлежащим лечению, относятся, например, обезьяна, мышь, собака, зайцевые, такие как кролик, домашний скот, спортивные животные и домашние животные. В контексте настоящего документа, и если не указано иное, пациентом является субъект-человек.- 2 045624 to be treated include, for example, monkey, mouse, dog, lagos such as rabbit, livestock, sport animals and pets. As used herein, and unless otherwise indicated, a patient is a human subject.
В контексте настоящего документа термин антиаритмическое средство относится к молекуле, оказывающей терапевтический эффект лечения аритмии или облегчения ассоциированных с ней симптомов у субъекта. Неограничивающие примеры аритмий включают суправентрикулярную тахиаритмию, такую как фибрилляция предсердий, преждевременные сокращения желудочков, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. Согласно одному аспекту антиаритмическое средство представляет собой сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому аспекту антиаритмическое средство представляет собой сульфат сулькардина.As used herein, the term antiarrhythmic agent refers to a molecule that has the therapeutic effect of treating an arrhythmia or alleviating its associated symptoms in a subject. Non-limiting examples of arrhythmias include supraventricular tachyarrhythmias such as atrial fibrillation, premature ventricular contractions, ventricular tachycardia and ventricular fibrillation. In one aspect, the antiarrhythmic agent is sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another aspect, the antiarrhythmic agent is sulcardine sulfate.
В контексте настоящего документа фармацевтически приемлемая соль сулькардина может быть действующим средством в составе, пригодном для лечения аритмии. Примерами таких солей сулькардина являются следующие: (А) соли неорганических кислот, такие как ацетат, борат, бикарбонат, сульфат, гидрохлорид, бромиды, хлориды, йодид, гидробромид, гидройодид, нитрат, фосфат, дифосфат и фторфосфатные соли; (В) соли органических кислот, такие как амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2дисульфонат), битартрат, бутират, цитрат, эдетат кальция, камзилат, эдисилат, эстолат, эзилат, глютамат, глюконат, глюцептат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эинбонат), памоат, пантотенат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, пропионат, валерат, фунарат, фумарат и тартрат; и (С) соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов, такие как натриевые, калиевые, литиевые и кальциевые соли сулькардина. В данном контексте фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре и, следовательно, один или более противоионов.As used herein, a pharmaceutically acceptable salt of sulcardine may be an active agent in a formulation useful for the treatment of arrhythmia. Examples of such sulcardine salts are the following: (A) salts of inorganic acids such as acetate, borate, bicarbonate, sulfate, hydrochloride, bromides, chlorides, iodide, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, phosphate, diphosphate and fluorophosphate salts; (B) organic acid salts such as amsonate (4,4-diaminostilbene-2,2disulfonate), bitartrate, butyrate, citrate, calcium edetate, camsylate, edisilate, estolate, esylate, glutamate, gluconate, gluceptate, lactate, lactobionate, laurate , malate, maleate, mandelate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate (1,1-methene-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, einbonate), pamoate, pantothenate, salicylate, stearate, subacetate, succinate, sulfate, sulfosalicylate, suramate, propionate, valerate, funarate, fumarate and tartrate; and (C) alkali metal salts and alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, lithium and calcium salts of sulcardine. In this context, a pharmaceutically acceptable salt may have more than one charged atom in its structure and, therefore, one or more counterions.
Фразы эффективное количество, терапевтически эффективное количество и фармацевтически эффективное количество обозначают количество действующего средства, такого как настоящим раскрываемое антиаритмическое средство, которое оказывает терапевтический эффект. Дозы действующего средства, которые можно применять при лечении, являются терапевтически эффективными количествами. Таким образом, терапевтически эффективное количество представляет собой количество действующего средства, которое производит требуемый терапевтический эффект, который оценивают по результатам клинических испытаний и/или исследований на модельных животных. В соответствии с конкретными вариантами осуществления действующее средство вводят в заранее определенной дозе; следовательно, терапевтически эффективное количество будет представлять собой количество вводимой дозы. Такое количество также может зависеть от роста, массы, пола, возраста и истории болезни пациента.The phrases effective amount, therapeutically effective amount and pharmaceutically effective amount refer to an amount of an active agent, such as a hereby disclosed antiarrhythmic agent, that produces a therapeutic effect. The doses of the active agent that can be used in treatment are therapeutically effective amounts. Thus, a therapeutically effective amount is an amount of active agent that produces the desired therapeutic effect, as assessed by the results of clinical trials and/or animal model studies. In accordance with specific embodiments, the active agent is administered at a predetermined dose; therefore, the therapeutically effective amount will be the amount administered. This amount may also depend on the height, weight, sex, age and medical history of the patient.
Носитель или вспомогательное вещество представляет собой соединение или материал, применяемые для облегчения введения соединения, например, для контроля высвобождения и/или биодоступности соединения. К твердым носителям относятся, например, крахмал, лактоза, дикальция фосфат, сахароза и каолин. К жидким носителям относятся, например, стерильная вода, солевой раствор, буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как жидкое масло, арахисовое и кунжутное масло. Кроме того, можно включить различные вспомогательные средства, обычно применяемые в настоящей области техники. Эти и другие подобные соединения описаны в литературе, например в Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Соображения относительно включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.A carrier or excipient is a compound or material used to facilitate administration of the compound, for example, to control the release and/or bioavailability of the compound. Solid carriers include, for example, starch, lactose, dicalcium phosphate, sucrose and kaolin. Liquid carriers include, for example, sterile water, saline, buffers, nonionic surfactants, and edible oils such as butter, peanut oil, and sesame oil. In addition, various auxiliary means commonly used in the art may be included. These and other similar compounds are described in the literature, for example, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerations regarding the inclusion of various components in pharmaceutical compositions are described, for example, in Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.
Фразы фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество могут обозначать все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, придающие изотоничность средства, а также замедляющие абсорбцию средства и др. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно в настоящей области техники. За исключением случаев, когда какая-либо традиционная среда или средство несовместимы с действующим ингредиентом, их применение предусмотрено в терапевтических композициях. В композиции также можно включить дополнительные действующие ингредиенты. К подходящим фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам относятся без ограничения буферы, разбавители, придающие тоничность средства, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты и их смеси.The phrases pharmaceutically acceptable carrier and pharmaceutically acceptable excipient can refer to all possible solvents, dispersion media, coatings, isotonicizing agents, absorption retarding agents, etc. The use of such vehicles and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. Except in cases where any conventional vehicle or agent is incompatible with the active ingredient, their use is provided in therapeutic compositions. Additional active ingredients may also be included in the composition. Suitable pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, buffers, diluents, tonicizers, stabilizers, antioxidants, preservatives, and mixtures thereof.
Термин буфер обозначает фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое стабилизирует рН фармацевтического препарата. Подходящие буферы известны в настоящей области техники и могут быть найдены в литературе. К фармацевтически приемлемым буферам относятся без ограничения глициновые буферы, гистидиновые буферы, цитратные буферы, сукцинатные буферы и фосфатные буферы. Независимо от применяемого буфера рН может быть скорректирован на уровне от около 2 до около 9, или, альтернативно, от около 2,5 до около 7, или, альтернативно, от около 3 до около 5, или, альтернативно, около 3 с помощью известной в настоящей области техники кислоты или основания, например, янтарной кислоты, соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и лимонной кислоты, гидроксида натрия и гидроксида калия. К подходящим буферам относятся без ограничения глициновый буфер, гистидиновый буфер, 2-морфолиноэтансульфоновая кислота (MES), како- 3 045624 дилат, фосфат, ацетат, сукцинат и цитрат. Согласно одному аспекту буфер представляет собой глициновый буфер. Согласно другому аспекту буфер представляет собой гистидиновый буфер. Концентрация буфера может составлять от около 1 до около 100 мМ, или, альтернативно, от около 2 до около 40 мМ, или, альтернативно, от около 5 до около 20 мМ.The term buffer refers to a pharmaceutically acceptable excipient that stabilizes the pH of a pharmaceutical preparation. Suitable buffers are known in the art and can be found in the literature. Pharmaceutically acceptable buffers include, but are not limited to, glycine buffers, histidine buffers, citrate buffers, succinate buffers, and phosphate buffers. Regardless of the buffer used, the pH can be adjusted to from about 2 to about 9, or alternatively from about 2.5 to about 7, or alternatively from about 3 to about 5, or alternatively about 3 using known in the present art, acids or bases, for example, succinic acid, hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and citric acid, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Suitable buffers include, but are not limited to, glycine buffer, histidine buffer, 2-morpholinoethanesulfonic acid (MES), cocodylate, phosphate, acetate, succinate and citrate. In one aspect, the buffer is a glycine buffer. In another aspect, the buffer is a histidine buffer. The buffer concentration may be from about 1 to about 100 mM, or alternatively from about 2 to about 40 mM, or alternatively from about 5 to about 20 mM.
II. Способ примененияII. Mode of application
Цель фармакологической терапии для лечения AF зависит от того, лечат ли острую или пароксизмальную AF для индукции быстрой кардиоверсии до нормального синусового ритма, или от того, направлена ли она на предупреждение рецидива AF с помощью длительного приема лекарственного средства. При острой или пароксизмальной AF у пациентов, у которых в анамнезе нет частых рецидивов, и, возможно, в некоторой степени при рецидивирующей AF, хотя рецидивирующая AF более устойчива к острой кардиоверсии какими-либо средствами, цель заключается в том, чтобы быстро при помощи фармакологических средств индуцировать кардиоверсию у пациента, который в настоящее время страдает от приступа AF, как правило, путем введения однократной дозы лекарственного средства или путем введения ограниченного количества доз. В качестве альтернативы, для предупреждения повторных приступов AF может потребоваться хроническое профилактическое лечение.The goal of pharmacologic therapy for the treatment of AF depends on whether acute or paroxysmal AF is treated to induce rapid cardioversion to normal sinus rhythm or whether it is aimed at preventing relapse of AF with long-term drug administration. In acute or paroxysmal AF in patients who do not have a history of frequent relapses, and perhaps to some extent in recurrent AF, although recurrent AF is more resistant to acute cardioversion by any means, the goal is to quickly with pharmacological means to induce cardioversion in a patient who is currently suffering from an attack of AF, typically by administering a single dose of the drug or by administering a limited number of doses. Alternatively, chronic prophylactic treatment may be required to prevent recurrent attacks of AF.
В контексте лечения острой или пароксизмальной AF для индукции немедленной кардиоверсии считается, что эффективность сулькардина и его фармацевтически приемлемых солей зависит от пиковой концентрации в плазме, что требует поддержания высокого уровня в плазме в течение минимального периода времени, например от минут до менее одного часа, чтобы дать время на кардиоверсию до нормального синусового ритма; по истечении этого времени у пациента должен оставаться нормальный синусовый ритм без необходимости поддержания терапевтических уровней лекарственного средства в плазме, если только какое-либо другое провоцирующее событие не вызовет рецидив аритмии в будущем. У пациентов таких типов, у которых в анамнезе не было приступов AF или которые имели в анамнезе ограниченное число приступов AF, риск рецидива ниже, и, как правило, кардиоверсия проходит успешнее, независимо от средств вмешательства; следовательно, продолжение лекарственной терапии после кардиоверсии не показано. При острой или пароксизмальной AF нет необходимости поддерживать постоянные уровни лекарственного средства в крови (площадь постоянной концентрации лекарственного средства под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) в течение длительных периодов времени. Применение лекарственного средства в данной клинической ситуации сродни применению электрической кардиоверсии для быстрого возвращения сердца в нормальный синусовый ритм.In the context of treatment of acute or paroxysmal AF to induce immediate cardioversion, the effectiveness of sulcardine and its pharmaceutically acceptable salts is believed to be dependent on peak plasma concentration, which requires maintaining high plasma levels for a minimum period of time, such as minutes to less than one hour, to allow time for cardioversion to normal sinus rhythm; after this time, the patient should remain in normal sinus rhythm without the need to maintain therapeutic plasma drug levels, unless some other inciting event causes future recurrence of the arrhythmia. These types of patients who have no history of AF attacks or who have had a history of a limited number of AF attacks have a lower risk of relapse and tend to be more successful with cardioversion, regardless of intervention; therefore, continued drug therapy after cardioversion is not indicated. In acute or paroxysmal AF, there is no need to maintain constant blood drug levels (the area of constant drug concentration under the plasma concentration-time curve) for long periods of time. The use of the drug in this clinical situation is akin to the use of electrical cardioversion to quickly return the heart to normal sinus rhythm.
Считается, что эффективность сулькардина и его фармацевтически приемлемых солей при лечении пациентов со стойкой или часто рецидивирующей AF зависит от площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, а не от пиковой концентрации в плазме. Такие пациенты с емким анамнезом предшествующей AF и частых рецидивов имеют гораздо более высокий риск рецидива, чем описанная выше группа с острой формой AF. Предсердия, судя по всему, ремоделируются после частых или длительных (хронических) приступов AF, предрасполагая пациента к более высокому риску будущих событий.The effectiveness of sulcardine and its pharmaceutically acceptable salts in the treatment of patients with persistent or frequently relapsing AF is believed to depend on the area under the plasma concentration-time curve rather than on the peak plasma concentration. Such patients with a strong history of previous AF and frequent relapses have a much higher risk of relapse than the group with acute AF described above. The atria appear to remodel after frequent or long-lasting (chronic) attacks of AF, predisposing the patient to a higher risk of future events.
Предупреждение рецидивирующей AF или лечение пациентов с хронической AF с кардиоверсией нуждается в поддержании пиковой и минимальной концентрации лекарственного средства на протяжении периода приема дозы в пределах диапазона, который сводит к минимуму риск нежелательных явлений, связанных с высокими концентрациями в плазме, и при этом поддерживает уровни в крови, которые выше определенной минимально фармакологически активной концентрации. Соответственно, при лечении пациентов с рецидивирующей или хронической AF с кардиоверсией определенную роль играет введение действующего средства в течение более длительного периода, например, посредством состава с контролируемым высвобождением или путем медленной внутривенной инфузии. В медицинских условиях с острой/пароксизмальной AF цель состоит в том, чтобы достичь довольно высокого уровня в крови в течение периода, составляющего от нескольких минут до часа или двух, что даст достаточно времени для сердца, чтобы оно отреагировало на терапию лекарственным средством и вернулось в нормальный синусовый ритм. Введение лекарственного средства путем непрерывной кратковременной инфузии на протяжении такого периода, в отличие от введения лекарственного средства путем быстрого внутривенного введения, снижает пиковые концентрации в плазме, сводя к минимуму риск гипотензии, которая может возникнуть при применении антиаритмических средств, обладающих активностью в отношении ICa кальциевого ионного канала или обладающих ваголитическим действием, при этом позволяя достичь высоких уровней в крови на протяжении периода времени, достаточного для того, чтобы привести к кардиоверсии.Prevention of recurrent AF or treatment of patients with chronic AF with cardioversion requires maintaining peak and trough drug concentrations throughout the dosing period within a range that minimizes the risk of adverse events associated with high plasma concentrations while maintaining levels at blood that is above a certain minimum pharmacologically active concentration. Accordingly, in the treatment of patients with recurrent or chronic AF with cardioversion, administration of the active agent over a longer period, for example, through a controlled release formulation or by slow intravenous infusion, plays a role. In a medical setting with acute/paroxysmal AF, the goal is to achieve fairly high blood levels over a period of a few minutes to an hour or two, which will allow enough time for the heart to respond to drug therapy and return to normal. normal sinus rhythm. Administration of the drug by continuous short-term infusion over such a period, as opposed to administration of the drug by rapid intravenous administration, reduces peak plasma concentrations, minimizing the risk of hypotension that may occur with the use of antiarrhythmic agents with calcium I Ca activity. ion channel or have a vagolytic effect, while allowing high blood levels to be achieved for a period of time sufficient to lead to cardioversion.
Настоящее изобретение относится к композициям и способам введения сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, которые позволяют получить фармакокинетический/фармакодинамический (PK/PD) профиль, подходящий для лечения AF, например, острой или пароксизмальной AF. В соответствии с одним вариантом осуществления, не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, PK/PD профиль достигается при одном или более из следующих факторов: IV введение для быстрого Tmax и высокой Cmax; быстрое перераспределение для снижения риска аритмии; множественный электрофизиологический эффект на ЭКГ и противоположный QTc/TpTe и jTp профиль, пред- 4 045624 ставляющий собой более низкий риск TdeP. В соответствии с одним вариантом осуществления, не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, также неожиданно было обнаружено, что сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в определенных дозах и определенным путем, которые быстро становятся эффективными по результатам измерения с помощью определенных фармакокинетических и фармакодинамических параметров, но и быстро теряют эффект. Следовательно, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль можно более безопасно и эффективно вводить субъектам с применением определенных доз и определенного пути введения, что также приведет к положительным результатам.The present invention provides compositions and methods of administering sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject that provide a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) profile suitable for the treatment of AF, such as acute or paroxysmal AF. In accordance with one embodiment, without being limited to any particular theory, the PK/PD profile is achieved under one or more of the following factors: IV administration for fast Tmax and high Cmax ; rapid redistribution to reduce the risk of arrhythmia; multiple electrophysiological effect on the ECG and the opposite QTc/TpTe and jTp profile, representing a lower risk of TdeP. In accordance with one embodiment, without being limited to any particular theory, it has also surprisingly been discovered that sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in certain doses and by a certain route that quickly become effective as measured by certain pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters , but also quickly lose their effect. Therefore, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be more safely and effectively administered to subjects using certain doses and a certain route of administration, which will also lead to positive results.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает изменения множества параметров ЭКГ, в том числе увеличение QRS, PDur, PR и QTcF; уменьшение JTp и отсутствие эффекта или увеличение ТрТе.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound that is K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition causes changes in many ECG parameters, including an increase in QRS, PDur, PR and QTcF; decrease in JTp and no effect or increase in TrTe.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает дозопропорциональные изменения параметров ЭКГ, в том числе увеличение QRS, PDur, PR, QTcF; уменьшение JTp и отсутствие эффекта или увеличение ТрТе.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound that is K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition causes dose-proportional changes in ECG parameters, including an increase in QRS, PDur, PR, QTcF; decrease in JTp and no effect or increase in TrTe.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает дозопропорциональные изменения параметров ЭКГ, в том числе увеличение QRS, PDur, PR и ТрТе.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound that is K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition causes dose-proportional changes in ECG parameters, including an increase in QRS, PDur, PR and TrTe.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает дозопропорциональные изменения параметров ЭКГ, в том числе: уменьшение JTp.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound that is K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition causes dose-proportional changes in ECG parameters, including: a decrease in JTp.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция вызывает дозопропорциональные изменения параметров ЭКГ, в том числе: отсутствие эффекта или продление интервала ТрТе.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound that is K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition causes dose-proportional changes in ECG parameters, including: lack of effect or prolongation of the TrTe interval.
В соответствии с одним вариантом осуществления диапазон введения составляет от 20 до 1000 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, диапазон составляет от 20 до 600 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, диапазон составляет от 60 до 600 мг.In accordance with one embodiment, the administration range is from 20 to 1000 mg. In accordance with one embodiment, the range is from 20 to 600 mg. In accordance with one embodiment, the range is from 60 to 600 mg.
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтически приемлемая соль в композиции представляет собой сульфат сулькардина.In accordance with one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt in the composition is sulcardine sulfate.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу введения представленной в настоящем документе композиции нуждающемуся в том субъекту, причем у субъекта изменяется множество параметров ЭКГ. В соответствии с одним вариантом осуществления, у субъекта увеличиваются QRS, PDur, PR и ТрТе, и у субъекта уменьшается JTp.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a method of administering a composition provided herein to a subject in need, wherein a plurality of ECG parameters are altered in the subject. In accordance with one embodiment, the subject's QRS, PDur, PR, and TrTe increase, and the subject's JTp decreases.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг композиции Cmax композиции у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound that is K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition produces a plasma profile characterized by, following administration of 600 mg of the composition, a C max of the composition in a subject of about 5,000 to about 6,000 ng/mL at about 0.5 hour after administration and a maximum of 25% C max at about 1.0 hour after administration.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой К-[4-гидрокси-3,5-бис-(1пирролидинилметил)бензил]-4-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, причем композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг соединения Cmax соединения у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound that is K-[4-hydroxy-3,5-bis-(1pyrrolidinylmethyl)benzyl]-4-methoxybenzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition produces a plasma profile characterized by, after administration of 600 mg of the compound, a C max of the compound in a subject of about 5,000 to about 6,000 ng/mL at about 0.5 hour after administration and a maximum of 25% C max at about 1.0 hour after administration.
В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтически приемлемая соль в композиции представляет собой сульфат сулькардина.In accordance with one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt in the composition is sulcardine sulfate.
В соответствии с одним вариантом осуществления композиция вызывает изменение QT, который не отклоняется более чем на около 40 мс после введения в количестве от около 20 до 600 мг композиции субъекту.In accordance with one embodiment, the composition causes a change in QT that does not deviate by more than about 40 ms after administration of from about 20 to 600 mg of the composition to a subject.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу введения представленной в настоящем документе композиции нуждающемуся в том субъекту, в результате чего композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг композиции Cmax In accordance with one embodiment, the present invention provides a method of administering a composition provided herein to a subject in need, whereby the composition produces a plasma profile having a Cmax after administration of 600 mg of the composition
- 5 045624 композиции у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.- 5 045624 composition in a subject from about 5000 to about 6000 ng/ml at about 0.5 hour after administration and a maximum of 25% C max at about 1.0 hour after administration.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу введения представленной в настоящем документе композиции нуждающемуся в том субъекту, в результате чего композиция дает профиль в плазме, характеризующийся после введения 600 мг соединения Cmax соединения (сулькардина) у субъекта от около 5000 до около 6000 нг/мл через около 0,5 ч после введения и максимально 25% Cmax через около 1,0 ч после введения.In accordance with one embodiment, the present invention relates to a method of administering a composition provided herein to a subject in need, whereby the composition produces a plasma profile having, after administration of 600 mg of the compound, a C max compound (sulcardine) in the subject of from about 5,000 to about 6000 ng/ml about 0.5 hours after administration and a maximum of 25% Cmax about 1.0 hours after administration.
В соответствии с одним вариантом осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.In accordance with one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли, что приводит в результате к изменениям множества параметров ЭКГ, в том числе увеличению QRS, PDur, PR, TpTe и QTcF и уменьшению JTp.In accordance with one embodiment, the present invention provides a method of treating atrial fibrillation (AF) comprising intravenously administering sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human subject in need, resulting in changes in multiple ECG parameters, including an increase in QRS , PDur, PR, TpTe and QTcF and a decrease in JTp.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введения нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли, что приводит в результате к увеличению QRS, PDur, PR и TpTe и уменьшению JTp.In accordance with one embodiment, the present invention provides a method of treating atrial fibrillation (AF) comprising intravenously administering sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human subject in need, resulting in an increase in QRS, PDur, PR and TpTe and a decrease in JTp.
В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в диапазоне доз от около 20 до около 1000 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в диапазоне доз от около 20 до около 600 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в диапазоне доз от около 60 до около 600 мг.In accordance with one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in a dosage range of about 20 mg to about 1000 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in a dosage range of about 20 mg to about 600 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in a dosage range of about 60 mg to about 600 mg.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли дозой от около 60 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления доза составляет от около 100 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления доза составляет от около 200 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления доза составляет от около 400 до около 800 мг.In accordance with one embodiment, the present invention provides a method of treating atrial fibrillation (AF) comprising intravenously administering sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human subject in need thereof at a dose of about 60 to about 800 mg. In accordance with one embodiment, the dose is from about 100 to about 800 mg. In accordance with one embodiment, the dose is from about 200 to about 800 mg. In accordance with one embodiment, the dose is from about 400 to about 800 mg.
В соответствии с одним вариантом осуществления, интервал QT у указанного субъекта-человека увеличивается на величину, составляющую не более чем около 40 мс в конце введения. В соответствии с одним вариантом осуществления, интервал QT у указанного субъекта-человека увеличивается на величину, составляющую от около 10 мс до около 40 мс в конце введения. В соответствии с одним вариантом осуществления интервал QT у указанного субъекта-человека увеличивается на величину, составляющую от около 20 до около 30 мс в конце введения.In accordance with one embodiment, the QT interval of the specified human subject increases by an amount of no more than about 40 ms at the end of administration. In accordance with one embodiment, the QT interval in the specified human subject increases by an amount ranging from about 10 ms to about 40 ms at the end of administration. In accordance with one embodiment, the QT interval of the specified human subject increases by an amount of from about 20 to about 30 ms at the end of administration.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения фибрилляции предсердий (AF), предусматривающему внутривенное введение нуждающемуся в том субъекту-человеку фармацевтически эффективного количества сулькардина или его фармацевтически приемлемой соли так, чтобы концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляла от около 370 до около 8000 нг/мл, и указанная концентрация сулькардина в плазме снижалась по меньшей мере около на 75% за около 1 ч.In accordance with one embodiment, the present invention provides a method of treating atrial fibrillation (AF) comprising intravenously administering to a human subject in need a pharmaceutically effective amount of sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof such that the plasma concentration of sulcardine in the human subject is end of administration was from about 370 to about 8000 ng/ml, and the indicated plasma concentration of sulcardine decreased by at least about 75% in about 1 hour.
В соответствии с одним вариантом осуществления, концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляет от около 1400 до около 8000 нг/мл. В соответствии с одним вариантом осуществления, концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляет от около 2000 до около 8000 нг/мл. В соответствии с одним вариантом осуществления концентрация сулькардина в плазме у указанного субъекта-человека в конце введения составляет от около 5000 до около 6000 нг/мл.In accordance with one embodiment, the plasma concentration of sulcardine in the specified human subject at the end of administration is from about 1400 to about 8000 ng/ml. In accordance with one embodiment, the plasma concentration of sulcardine in the specified human subject at the end of administration is from about 2000 to about 8000 ng/ml. In accordance with one embodiment, the plasma concentration of sulcardine in the specified human subject at the end of administration is from about 5000 to about 6000 ng/ml.
В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 60 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 180 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 360 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 400 до около 800 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 450 до около 750 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 500 до около 700 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 550 до около 650 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 600 мг.In accordance with one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 60 to about 800 mg. In accordance with one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of from about 180 to about 800 mg. In accordance with one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of from about 360 to about 800 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 400 to about 800 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 450 to about 750 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 500 to about 700 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 550 to about 650 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 600 mg.
В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 60 мг. В соответствии с одним вариантом осуществленияIn accordance with one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 60 mg. According to one embodiment
- 6 045624 сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 180 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 360 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 400 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 450 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 500 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 550 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 600 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 650 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 700 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 750 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой не менее чем около 800 мг.- 6 045624 sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in a dose of at least about 180 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 360 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 400 mg. In accordance with one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 450 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 500 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 550 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 600 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 650 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 700 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 750 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of at least about 800 mg.
В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 60 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 180 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 360 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 400 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 450 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 500 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 550 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 600 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 650 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 700 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 750 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 800 мг.In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 60 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 180 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 360 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 400 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 450 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 500 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 550 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 600 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 650 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 700 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 750 mg. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 800 mg.
В соответствии с одним вариантом осуществления дозы сулькардина также могут включать около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 110 мг, около 120 мг, около 130 мг, около 140 мг, около 150 мг, около 160 мг, около 170 мг, около 180 мг, около 190 мг, около 200 мг, около 210 мг, около 220 мг, около 230 мг, около 240 мг, около 250 мг, около 260 мг, около 270 мг, около 280 мг, около 290 мг, около 300 мг, около 310 мг, около 320 мг, около 330 мг, около 340 мг, около 350 мг, около 360 мг, около 370 мг, около 380 мг, около 390 мг, около 400 мг, около 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 490 мг, 500 мг, 510 мг, 520 мг, 530 мг, 540 мг, 550 мг, 560 мг, 570 мг, 580 мг, 590 мг и дозы между ними. Дозы также могут включать около 610 мг, 620 мг, 630 мг, 640 мг, 650 мг, 660 мг, 670 мг, 680 мг, 690 мг, 700 мг, 710 мг, 720 мг, 730 мг, 740 мг, 750 мг, 760 мг, 770 мг, 780 мг, 790 мг, 800 мг и дозы между ними. Дозы сулькардина также могут включать около 850 мг, 900 мг, 950 мг и 1000 мг, если можно продемонстрировать, что такие дозы безопасны и оказывают требуемый эффект.In one embodiment, doses of sulcardine may also include about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 110 mg, about 120 mg, about 130 mg, about 140 mg, about 150 mg , about 160 mg, about 170 mg, about 180 mg, about 190 mg, about 200 mg, about 210 mg, about 220 mg, about 230 mg, about 240 mg, about 250 mg, about 260 mg, about 270 mg, about 280 mg, about 290 mg, about 300 mg, about 310 mg, about 320 mg, about 330 mg, about 340 mg, about 350 mg, about 360 mg, about 370 mg, about 380 mg, about 390 mg, about 400 mg , about 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 510 mg, 520 mg, 530 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 570 mg, 580 mg, 590 mg and doses in between. Doses may also include about 610 mg, 620 mg, 630 mg, 640 mg, 650 mg, 660 mg, 670 mg, 680 mg, 690 mg, 700 mg, 710 mg, 720 mg, 730 mg, 740 mg, 750 mg, 760 mg, 770 mg, 780 mg, 790 mg, 800 mg and doses in between. Doses of sulcardine may also include about 850 mg, 900 mg, 950 mg, and 1000 mg if such doses can be demonstrated to be safe and have the desired effect.
В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой около 60 мг, 180 мг, около 360 мг или около 600 мг и дозами между ними. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят дозой от около 180 до около 600 мг.In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 60 mg, 180 mg, about 360 mg, or about 600 mg, and in doses therebetween. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 180 mg to about 600 mg.
В соответствии с одним вариантом осуществления вводят фармацевтически приемлемую соль сулькардина. В соответствии с одним вариантом осуществления, вводят сульфат сулькардина.In accordance with one embodiment, a pharmaceutically acceptable salt of sulcardine is administered. In accordance with one embodiment, sulcardine sulfate is administered.
В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде раствора с концентрацией около 50 мг/мл. В соответствии с одним вариантом осуществления, раствор разводят до около 8 мг/мл или менее для доставки пациенту около 200-500 мг дозы в объеме 50 мл.In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a solution at a concentration of about 50 mg/ml. In one embodiment, the solution is diluted to about 8 mg/ml or less to deliver about 200-500 mg of a dose in a 50 ml volume to the patient.
В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят на протяжении периода, составляющего от около 15 мин до около 2 ч. В соответствии с одним вариантом осуществления сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят на протяжении периода, составляющего от около 30 мин до около 1 ч. В соответствии с одним вариантом осуществления, сулькардин или его фармацевтически приемлемую соль вводят на протяжении периода, составляющего около 30 мин.In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered over a period of about 15 minutes to about 2 hours. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered over a period of about 30 minutes to about 2 hours. about 1 hour. In one embodiment, sulcardine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered over a period of about 30 minutes.
В соответствии с одним вариантом осуществления AF представляет собой острую AF.In accordance with one embodiment, the AF is acute AF.
В соответствии с одним вариантом осуществления AF представляет собой пароксизмальную AF.In accordance with one embodiment, the AF is paroxysmal AF.
В соответствии с одним вариантом осуществления AF представляет собой рецидивирующую AF.In accordance with one embodiment, the AF is recurrent AF.
- 7 045624- 7 045624
III. ПримерыIII. Examples
Аспекты настоящего изобретения можно дополнительно понять в свете представленных далее примеров, которые не следует истолковывать как ограничивающие каким-либо образом объем настоящего изобретения.Aspects of the present invention may be further understood in light of the following examples, which should not be construed as limiting in any way the scope of the present invention.
Пример 1. Введение сулькардинаExample 1. Administration of sulcardine
HBI-3000 (сульфат сулькардина) вводили субъектам-людям в соответствии с протоколом, приведенным на ClinicalTrials.gov под идентификационным № NCT 03397641. Такой протокол во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки.HBI-3000 (sulcardine sulfate) was administered to human subjects according to the protocol found on ClinicalTrials.gov under NCT ID 03397641. Such protocol is incorporated herein by reference in its entirety.
Справочная информация: HBI-3000 представляет собой блокатор мультиионных каналов с относительно сбалансированными ингибирующими эффектами in vitro на INa-Peak, INa-Late, ICa,L и IKr, разработанный компанией HUYA Bioscience International для конверсии недавно начавшейся фибрилляции предсердий (AF).Background: HBI-3000 is a multiion channel blocker with relatively balanced in vitro inhibitory effects on I Na-Peak , I Na-Late , I Ca , L and IKr, developed by HUYA Bioscience International for the conversion of new-onset atrial fibrillation (AF) .
Цель: в настоящем документе представлены результаты исследования безопасности, переносимости, фармакокинетики и электрокардиограммы (ЭКГ) 1 -й фазы исследования однократной возрастающей дозы внутривенного (iv) HBI-3000 у здоровых субъектов. Выбранные параметры ЭКГ и сокращения приведены в табл. 1.Objective: This document reports the safety, tolerability, pharmacokinetics, and electrocardiogram (ECG) results of a Phase 1 study of a single escalating dose of intravenous (iv) HBI-3000 in healthy subjects. Selected ECG parameters and abbreviations are given in Table. 1.
Таблица 1. Параметры ЭКГ и сокращенияTable 1. ECG parameters and abbreviations
Способы: 47 субъектов были рандомизированы на 6 групп по 8 субъектов для получения 1 из 5 однократных возрастающих внутривенных доз (табл. 2) HBI-3000 или плацебо (6:2), при этом 2 группы получали дозу 600 мг. Дозы HBI-3000 варьировали в диапазоне от 20 мг (группа А), 60 мг (группа В), 180 мг (группа С), 360 мг (группа D) до 600 мг (группа Е и F). Лекарственное средство представляло собой лиофилизированный порошок, ресуспендированный до 50 мл/мл, затем разведенный физиологическим раствором для доставки посредством внутривенной инфузии в виде 50 мл раствора на протяжении 30 мин.Methods: 47 subjects were randomized into 6 groups of 8 subjects to receive 1 of 5 single escalating intravenous doses (Table 2) of HBI-3000 or placebo (6:2), with 2 groups receiving a 600 mg dose. Doses of HBI-3000 ranged from 20 mg (group A), 60 mg (group B), 180 mg (group C), 360 mg (group D) to 600 mg (group E and F). The drug was a lyophilized powder, resuspended to 50 mL/mL, then reconstituted with saline for delivery by intravenous infusion as a 50 mL solution over 30 min.
Непрерывные данные холтеровского мониторирования ЭКГ в 12 отведениях регистрировали на исходном уровне и в 11 моментах времени после этого. Для каждой дозы при Cmax рассчитывали среднее значение на исходном уровне и за вычетом плацебо (ΔΔ) интервалов ЭКГ (QTcF, HR, PR, QRS и длительность зубца Р [PDur]), а также сегментов зубца Т (от точки J до пика Т [JTp] и от пика Т до конца Т [ТрТе]).Continuous 12-lead Holter ECG monitoring data were recorded at baseline and 11 time points thereafter. For each dose at Cmax , the mean of baseline and placebo-subtracted (ΔΔ) ECG intervals (QTcF, HR, PR, QRS, and P wave duration [PDur]) and T wave segments (J point to peak T) were calculated [JTp] and from peak T to end T [TrTe]).
Результаты: HBI-3000 хорошо переносился без очевидных ограничивающих дозу неблагоприятных явлений или аритмий.Results: HBI-3000 was well tolerated with no apparent dose-limiting adverse events or arrhythmias.
В табл. 2 приведены данные ЭКГ при Cmax для каждой дозы, прогнозируемые с помощью моделирования со смешанными эффектами. HBI-3000 вызывал дозопропорциональные изменения всех параметров ЭКГ. Увеличение QRS и PDur согласовывалось с блоком INa-Peak. Увеличение интервала PR согласовывалось с увеличением PDur и с подавлением как INa-Peak, так и ICa,L. Удлинение ТрТе согласовывалось с блоком IKr, что, согласно ожиданиям, при выделении также будет удлинять JTp. Наблюдаемое дозозависимое уменьшение JTp, вероятно, связано с противодействующим эффектом HBI-3000 на IKr в результате его ингибирования как INa-Late, так и ICa,L.In table Figure 2 shows the ECG data at Cmax for each dose predicted by mixed-effects modeling. HBI-3000 caused dose-proportional changes in all ECG parameters. The increase in QRS and PDur was consistent with block I Na-Peak . The increase in the PR interval was consistent with an increase in PDur and with suppression of both I Na-Peak and I Ca , L. The elongation of TrTe was consistent with the IKr block, which would also be expected to elongate JTp upon isolation. The observed dose-dependent decrease in JTp is likely due to the counteracting effect of HBI-3000 on IKr as a result of its inhibition of both INa-Late and ICa , L .
- 8 045624- 8 045624
Таблица 2. AAECG по дозе по результатам регрессионной модели зависимости концентрации от эффектаTable 2. AAECG by dose based on concentration-effect regression model
В табл. 3 показаны избранные фармакокинетические данные для каждой дозы. _____Таблица 3. Избранные фармакокинетические данныеIn table Figure 3 shows selected pharmacokinetic data for each dose. _____Table 3. Selected pharmacokinetic data
Дополнительные результаты: при введении сулькардина сульфата в определенных дозах соединение не только становилось фармакодинамически активным у субъектов-людей, но также быстро становилось неэффективным. Другими словами, соединение можно вводить в определенных дозах, что приводит в результате к быстрым эффектам у субъекта, а затем соединение перестает быть эффективным для сердечно-сосудистой системы субъекта. Неизвестно, каким путем соединение удаляется или выделяется из сердечно-сосудистой системы так, чтобы оно теряло свою эффективность. Однако было обнаружено, что при введении сульфата сулькардина в количестве от около 400 до около 800 мг в соответствии с указанным выше протоколом соединение быстро начинало оказывать свой эффект, а затем быстро теряло свой эффект. Специалисты в настоящей области техники поймут, что такие эффекты могут дополнительно повышать профиль безопасности данного соединения, в силу чего можно приготовить и вводить определенные дозы и/или лекарственные формы, которые позволяют избежать нежелательных побочных эффектов.Additional Findings: When sulcardine sulfate was administered at certain doses, the compound not only became pharmacodynamically active in human subjects, but also rapidly became ineffective. In other words, the compound may be administered at certain doses resulting in rapid effects in a subject, and then the compound is no longer effective for the cardiovascular system of the subject. It is unknown how the compound is removed or released from the cardiovascular system so that it loses its effectiveness. However, it was found that when sulcardine sulfate was administered in an amount of about 400 to about 800 mg in accordance with the above protocol, the compound quickly began to exert its effect and then quickly lost its effect. Those skilled in the art will appreciate that such effects may further enhance the safety profile of a given compound such that certain dosages and/or dosage forms may be prepared and administered that avoid undesirable side effects.
Как видно на фиг. 1, при введении сульфата сулькардина в различных дозах данное соединение достигало Cmax приблизительно за 0,5 ч, а затем быстро удалялось или выделялось из плазмы. Такой эффект проявлялся в диапазоне доз от около 180 до около 600 мг. Что было неожиданным, так это то, что введение приводило к быстрому изменению параметров ЭКГ, а затем субъект быстро возвращался в стабильное состояние (фиг. 2А, 2В, 2С и 2D). Подобно переключателю включение/выключение эффект от введения сульфата сулькардина появлялся, а затем исчезал в течение неожиданно короткого промежутка времени.As can be seen in FIG. 1, when sulcardine sulfate was administered at various doses, this compound reached Cmax in approximately 0.5 hours and was then rapidly cleared or isolated from plasma. This effect occurred over a dose range from about 180 to about 600 mg. What was unexpected was that the administration resulted in a rapid change in ECG parameters, and then the subject quickly returned to a stable state (Figs. 2A, 2B, 2C and 2D). Like an on/off switch, the effects of sulcardine sulfate appeared and then disappeared within an unexpectedly short period of time.
Модель зависимости концентрации от dECG, сочетающая все дозы HBI-3000, представлена на фиг. 3А, 3В, 3С и 3D. Односторонний 95% доверительный интервал вокруг скоса HBI-3000 представлен светлой полосой.A concentration-dECG model combining all doses of HBI-3000 is presented in FIG. 3A, 3B, 3C and 3D. The one-sided 95% confidence interval around the HBI-3000 slope is represented by a light bar.
Выводы:Conclusions:
Из представленных данных видно, что HBI-3000 является мощным ингибитором множества сердечных ионных каналов, которые играют роль в возникновении и сохранении AF. Сильное уменьшение JTp под его действием позволяет прогнозировать отсутствие аритмий, связанных с блокадой IKr. Исходя из представленных результатов и доклинических данных, свидетельствующих о низком проаритмическом риске, данное лекарственное средство на данный момент вошло во 2-ю фазу исследований на недавно начавшейся AF.From the data presented, it is clear that HBI-3000 is a potent inhibitor of multiple cardiac ion channels that play a role in the occurrence and maintenance of AF. A strong decrease in JTp under its influence makes it possible to predict the absence of arrhythmias associated with blockade of I Kr . Based on the presented results and preclinical data indicating a low proarrhythmic risk, this drug has now entered phase 2 studies in recent-onset AF.
Специалистам в настоящей области техники также будут известны различные способы определения концентрации сулькардина в плазме у пациента в любой момент времени с помощью иммунофермент-Those skilled in the art will also be aware of various methods for determining the plasma concentration of sulcardine in a patient at any given time using enzyme-linked immunosorbent assays.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/779,056 | 2018-12-13 | ||
| US62/858,324 | 2019-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045624B1 true EA045624B1 (en) | 2023-12-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11883380B2 (en) | Sulcardine administration for treatment of acute atrial fibrillation | |
| JP6173391B2 (en) | Slow infusion of salcardin and its salts | |
| JP6116908B2 (en) | Treatment of atrial fibrillation | |
| JP2013511473A5 (en) | ||
| JP2013511472A5 (en) | ||
| KR20100135814A (en) | Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for regulating the potassium level in the blood | |
| US20110166221A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardioversion | |
| EA045624B1 (en) | ADMINISTRATION OF SULCARDINE FOR TREATMENT OF ACUTE ATRIAL FIBRILLATION | |
| US11813245B2 (en) | Sulcardine administration for treatment of acute atrial fibrillation | |
| JP2957618B2 (en) | Cardioprotective pharmaceutical composition comprising amiodarone, a nitro derivative, especially isosorbitol dinitrate, and optionally a β-blocker |