CZ20011727A3

CZ20011727A3 - Stabilní léčivý přípravek obsahující inhibitor HMG-CoA reduktasy

Info

Publication number: CZ20011727A3
Application number: CZ20011727A
Authority: CZ
Inventors: Janez Kerč
Original assignee: Lek Pharmaceutical And Chemical Company D. D.
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2001-09-12
Also published as: DE69937691D1; RU2227019C2; WO2000035425A1; NZ511260A; KR20010101105A; SK8092001A3; HUP0104258A2; US20040072894A1; HRP20010325A2; ZA200103802B; DE69937691T2; ES2299265T3; AU775946B2; AU6360899A; IL143759A; CN1330538A; EP1148872B1; YU35501A; TR200101235T2; EP1911445A3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového stabilního léčivého přípravku v tuhé lékové formě, který je zvláště vhodný pro léčbu hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Přesněji se předložený vynález týká nového stabilního léčivého přípravku v tuhé lékové formě, který obsahuje jako účinnou složku inhibitor HMG-CoA reduktasy jako je atorvastatin, pravastatin, fluvastatin a cerivastatin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dosavadní stav techniky

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin a cerivastatin, a jejich deriváty a analogy jsou známými inhibitory HMG-CoA reduktasy a používají se jako prostředky proti hypercholesterolémii. Většina z těchto sloučenin se vyrábí fermentací s použitím mikroorganismů různých druhů, patřícím k druhům rodu Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor nebo Penicillium. Některé z těchto sloučenin, jako simvastatin, se připravují chemickým zpracováním produktů získaných fermentací, nebo to mohou být produkty připravené celkovou chemickou syntézou jako fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.

Důležitým faktorem pro výrobu bezpečného a účinného farmaceutického přípravku je čistota účinné složky. Nejvyšší možná čistota je zvláště důležitá u farmaceutického přípravku určeného k dlouhodobé léčbě nebo k prevenci vysokých hladin

cholesterolu v krvi. Akumulace nečistot pocházejících z léčiva majících nižší čistotu mohou vyvolat během léčby různé vedlejší účinky. Kromě nečistot, které nelze během přípravy aktivní substance zcela eliminovat, mohou vyvolávat problémy také rozkladné produkty vznikající vystavením konečného léčivého přípravku různým podmínkám prostředí zahrnujícím teplotu, vlhkost, nízkou hodnotu pH a vliv světla. Inhibitory HMG-CoA reduktasy které se používají v konečném léčivém přípravku ve formě solí, jako atorvastatin, pravastatin, fluvastatin a cerivastatin, jsou zvláště citlivé na kyselé prostředí, ve kterém dochází k degradaci hydroxykyselín na laktony.

Kromě skutečnosti, že výše uvedené účinné složky se mohou rozkládat vlivem podmínek při uchovávání, jejich rozklad se také může zrychlovat interakcemi s pomocnými farmaceutickými prostředky jako jsou plniva, pojivá, kluzné prostředky, maziva a prostředky ovlivňující rozpadavost. Proto je nutné pečlivě volit farmaceutické pomocné prostředky a způsob přípravy farmaceutického přípravku k zamezení výše uvedených nežádoucích interakcí a reakcí.

V případě statinů ve formě jejich solí je jedním z hlavních problémů stabilita účinné složky v kyselém prostředí. Jedno z možných řešení výše uvedeného problému je popsané v EP 0 336 298, kde toto řešení zahrnuje stabilní lékovou formu obsahující pravastatin. Základem uvedené lékové formy je udržení alkalického prostředí na takové hodnotě, aby pH vodné disperze takového přípravku byla nad 9, výhodně nad 10. Kompozice podle uvedeného vynálezu obsahuje kromě účinné složky, pravastatinu, také prostředek pro alkalizaci jako oxid horečnatý, který umožňuje aby pH vodné disperze výše uvedeného přípravku bylo nad 9. Z hlediska stability účinné složky je • · • · · ·

toto složeni vhodné. Nicméně místně lokalizované alkalické prostředí, které vzniká v místě rozpouštění farmaceutického přípravku, může mít negativní dopad na žaludeční sliznici, kde je normálně kyselé prostředí. Tento negativní dopad může být zvláště zjevný u pacientů s poruchou funkce žaludeční sliznice, kde žaludeční sliznice není sama o sobě schopná produkovat dostatečně kyselé prostředí potřebné pro normální funkci zažívání. To je důležité zejména u dlouhodobých terapií, které zahrnují prevenci nebo terapii pomocí inhibitorů HMG-CoA reduktasy.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout léčivý přípravek obsahující jako aktivní složku inhibitor HMG-CoA reduktasy s vynikající stabilitou a nevykazujícím výše uvedené nevýhody. Cílem je zejména stabilizace účinné složky, jako preventivní ochrany inhibitoru HMG-CoA reduktasy před rozkladem.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy stabilního léčivého přípravku vykazujícího vynikající stabilitu bez výše uvedených nevýhod.

Vynález umožňuje výše uvedené a další cíle realizovat.

Vynález poskytuje stabilní léčivý přípravek v tuhé lékové formě, který obsahuje jako účinnou substanci inhibitor HMG-CoA reduktasy, kde obsažená účinná složka umožňuje poskytnout hodnotu pH v rozmezí od 7 do 11. Výraz účinná složka nebo substance používaná v popisu vynálezu znamená samotný inhibitor HMG-reduktasy nebo jeho směs s malým množstvím tlumivé přísady. Vynález tedy také poskytuje stabilizovanou léčivou účinnou složku jako takovou, kde účinná složka • · · · • ·

obsahuje inhibitor HMG-CoA reduktasy a malé množství tlumivé přísady.

Vynález dále poskytuje stabilní léčivý přípravek v tuhé lékové formě, který obsahuje jako účinnou složku inhibitor HMG-CoA reduktasy, kde uvedený léčivý přípravek umožňuje dosažení hodnoty pH pod 9.

Kromě toho vynález dále poskytuje vhodné způsoby přípravy výše uvedeného stabilního léčivého přípravku v tuhé formě.

Vynález dále poskytuje způsob stabilizace inhibitoru HMGCoA reduktasy jako účinné substance v tuhém léčivém přípravku, kde inhibitor HMG-CoA reduktasy schopný poskytnout hodnotu pH v rozmezí od 7 do 11 je součástí léčivého přípravku umožňujícího dosažení hodnoty pH nižší než 9.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr.la je diagram růstu hmotnosti vzorku pravastatinu v krystalické formě a vzorku pravastatinu v lyofilizované formě při expozici vzdušné vlhkosti. Obr.lb znázorňuje odpovídající rozdíly mezi výchozí hmotností a dosaženou hmotností v závislosti na čase.

Obr.2 je diagram znázorňující výskyt laktonové formy pravastatinu při rozpuštění pravastatinu v různých pufrech majících hodnotu pH v rozmezí 7 až 11 (F = fosfátový pufr, C = citrátový pufr, B = borátový pufr) .

Obr.3 je diagram znázorňující tvorbu různých rozkladných produktů (nečistot) při rozpuštění pravastatinu v různých • ♦ • · • · · ·

pufrech majících hodnotu pH v rozmezí 7 až 11 (F = fosfátový pufr, C = citrátový pufr, B = borátový pufr).

Podrobný popis výhodných provedení vynálezu

Autoři vynálezu zjistili, že u léčivého přípravku obsahujícího uvedenou účinnou substanci a u účinné substance samotné jako suroviny existují tři hlavní příčiny vedoucí k nestabilitě a s tím spojenými problémy.

První příčinou je, že uvedená účinná substance je velmi hygroskopická a odstranění veškeré vody z této složky je nemožné. Tutc skutečnost znázorňuje následující pokus: 111,07 mg pravastatinu v krystalické formě (prava izh) a 109,8 mg lyofilizovaného pravastatinu (prava lio) byly vystavený účinkům vzdušné vlhkosti. V různých časových intervalech byly měřeny hmotnosti vzorků. Růst hmotnosti obou vzorků a rozdíly mezi výchozími hmotnostmi a hmotnostmi dosaženými v příslušných časech jsou znázorněné na obr.la a obr.lb.

Dalším zjištěním je, že oxid uhličitý obsažený ve vzduchu se může ireverzibilně vázat na účinnou substanci a může vyvolat pokles hodnoty pH. Tuto skutečnost znázorňuje následující pokus: 5 g sodné soli pravastatinu se rozpustí v 30 ml methanolu a hodnota pH se upraví na 10 pomocí 3% vodného roztoku NaOH. Pak se přidá 400 ml ethylacetátu a nechají se vzniknout krystaly sodné soli pravastatinu. Krystaly se odfiltruji a vysuší se a potom vystaví vlivu tří různých druhů atmosféry: vzduch, dusík a oxid uhličitý. V tomto pokusu bylo zjištěno, že v atmosféře vzduchu a v atmosféře dusíku zůstává hodnota pH během 24 hodin stejná (vzduch: 9,2, dusík: 9,5) ale v atmosféře oxidu uhličitého klesla hodnota pH během prvních • · β

dvou minut z 9,2 na 6,9. Po 12 minutách byla hodnota pH 6,6 a za 1 hodinu 6,5. Pak zůstala hodnota pH na konstantní hodnotě.

Třetím zjištěním je, že uspokojivou stabilizaci účinné substance poskytuje již hodnota pH nejméně 7,0, ale prospěšnou vysokou stabilizaci poskytuje hodnota pH nejméně 8. Bylo zjištěno, že při pH pod 8 se objevuje tvorba laktonu a rovněž dalších nečistot. Přítomnost vzdušné vlhkosti a atmosféry s obsahem oxidu uhličitého má ještě negativnější vliv při nízkém pH. Tento vliv lze znázornit následujícím pokusem: pravastatin se rozpustí v různých pufrech majících pH v rozmezí od ⁷ do 11 (F=fosfátový pufr, C=citrátový pufr, B=boraxový pufr). Výskyt laktonové formy pravastatinu v pravastatinu a tvorba dalších rozkladných produktů se stanoví po 1, 5, 13 a 28 dnech. Výsledky tohoto pokusu jsou znázorněny na obr.2 a obr.3.

Autoři vynálezu s překvapením zjistili a uvedli v předloženém vynálezu, že dostatečnou stabilitu účinné substance kterou je inhibitor HMG-CoA reduktasy, výhodně ve formě soli, lze dosáhnout ve farmaceutickém přípravku, který ve vodné disperzi netvoří výrazně alkalické prostředí.

Dále autoři vynálezu zjistili, že velký význam pro stabilitu a stravitelnost léčivého přípravku má jak pH generované přípravkem ve vodném prostředí (tvořícím obvykle disperzi) tak pH účinné složky (inhibitoru HMG-CoA reduktasy).

Dalším překvapujícím zjištěním je, že dostatečnou stabilitu inhibitoru HMG-CoA reduktasy jako suroviny ve formě soli lze získat přídavkem malých množství tlumivé přísady k čistému inhibitoru HMG-CoA reduktasy ve formě soli. Uvedený přídavek malých množství tlumivých přísad zabraňuje • ·

negativnímu účinku vody již přítomné v surovině a vody obsažené ve vzdušné vlhkosti, negativnímu účinku nízkého pH vyvolaného dalšími přísadami· které se použijí při přípravě léčivého přípravku a rovněž zabraňuje snížení pH vyvolané oxidem uhličitým.

Účinná substance a léčivý přípravek podle vynálezu jsou formulované tak, aby byl eliminován negativní účinek vody obsažené v surovině účinné substance a v léčivém přípravku, a aby byl eliminován negativní účinek nízkého ρΗ_χ které může vzniknout vlivem dalších složek přípravku a aby bylo eliminováno snižování pH vyvolané vlivem oxidu uhličitého.

Nejvhodnější.stabilita účinné složky v přípravcích se získá při použití účinné substance schopné poskytnout pH v rozmezí od 7 do získá změřením pH

11. Uvedená hodnota pH je hodnota^ která se vodného prostředí obsahujícího uvedenou účinnou subsatnci. Ve stabilních přípravcích podle vynálezu má základní hodnota pH účinné substance minimální vliv na pH přípravku, kde tato hodnota je nižší než 9. Tvorbou lokálního prostředí v blízkosti účinné složky poskytujícího nejlepší stabilitu účinné složky, se snižuje možnost negativního dopadu dalších přísad kompozice tvořící léčivý přípravek a rovněž jsou méně příznivé podmínky pro možné reakce mezi účinnou složkou a zbytkem přísad v kompozici tvořící léčivý přípravek.

Podle výše uvedeného je účinná substance ve stabilní formě v případě, kdy léčivý přípravek obsahuje účinnou substanci schopnou poskytnout ve vodném prostředí hodnotu pH v rozmezí od 7 do 11.

Účinná substance, kterou obsahuje přípravek podle vynálezu, je obvykle inhibitor HMG-CoA reduktasy ve formě soli. Hodnotu pH účinné složky lze nastavit do výše specifikovaného rozmezí v průběhu přípravy soli inhibitoru HMG-CoA reduktasy z formy kyseliny a z alkalického prostředku. Jako příklad lze uvést přípravu sodné soli pravastatinu z pravastatin-kyseliny a z hydroxidu sodného. Výhodně se pH účinné složky, určené k přípravě výše uvedeného přípravku, nastaví na hodnotu ve výše specifikovaném rozmezí 7 až 11 a potom se účinr.á složka smísí s vhodným tlumivým prostředkem. Podle výše uvedeného, může tedy účinná složka obsahovat malá množství tlumivého prostředku, výhodně méně než 1 %, ještě výhodněji 0,1 až 0,5 % a nejvýhodněji asi 0,3 % vzhledem k hmotnosti účinné složky obsažené v přípravku. Vhodný tlumivý prostředek pro výše uvedený účel je uhličitanový pufr nebo fosforečnanový pufr, jako je uhličitan sodný nebo fosforečnan sodný. Například uhličitan sodný v množství 0,3 % v pravastatinu vede k pH pravastatinu mezi 9 až 10. Pravastatin je tedy možné smísit s dalšími přísadami^ které obsahuje farmaceutický přípravek bez obav, že dojde k jeho rozkladu vyvolaného jeho stykem s kyselými přísadami, protože mikroprostředí pravastatinu je díky uvedenému přídavku tlumivého prostředku stále bazické. Přídavek malých množství tlumivého prostředku je rovněž důležitý pro snadnější manipulaci s pravastatinem jako se surovinou bez požadavků na prostředí prosté oxidu uhličitého. Výhodně se okyselující účinek oxidu uhličitého na konečný přípravek neutralizuje dalším přídavkem vhodného tlumivého prostředku k úpravě pH přípravku do výše uvedeného rozmezí, výhodně v množství do 20 %, ještě výhodněji v množství do 10 % vzhledem k celkovému množství tablety. Vhodný je každý tlumivý prostředek umožňující upravit pH konečného přípravku hodnotu v požadovaném rozmezí, které zahrnují citran sodný nebo draselný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan sodný nebo vápenatý, askorbát sodný, benzoát sodný,

4 4444

hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, laurylsiran, nebo směsi těchto tlumivých prostředků. Jako specifické příklady lze uvést citrátový pufr, uhličitanový pufr a fosforečnanový nebo hydrogenfosforečnanový pufr.

Výhodně umožňuje účinná složka obsažená v přípravku podle vynálezu dosažení hodnoty pH v rozmezí od 8 do 10.

Dále, účinnou složku je možné zvolit ze skupiny zahrnující pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Účinná složka je výhodně sodná sůl pravastatinu (pravastatin Na) nebo vápenatá sůl atorvastatinu (atorvastatin Ca).

Jak je uvedeno výše, dalším významným aspektem vynálezu je, že farmaceutický přípravek podle vynálezu umožňuje dosažení pH pod 9, výhodně pod 8,5. Spodní hranice pH generovaného farmaceutickým přípravkem je 6, výhodně Ί.

Při použití výše uvedených zásad podle vynálezu je připravená tuhá léková forma stabilní, takže inhibitor HMG-CoA reduktasy jako účinná složka přípravku nepodléhá rozkladu a v podstatě si zachovává svoji účinnost. Tím je zajištěno, že účinná složka v léčivém přípravku podle vynálezu má dostatečnou stabilitu za podmínek, při kterých nedochází k lokálním výskytům vysoce alkalického prostředí v místech disoluce léčivého přípravku s negativním dopadem na žaludeční sliznici ke kterým dochází v případech, kdy pH vodné disperze léčivého přípravku je 9 nebo více, které rovněž vede poruchám trávících funkcí.

Farmaceutický přípravek podle vynálezu může obsahovat kromě inhibitoru HMG-CoA reduktasy senzitivního na prostředí o • 4 ···· nízkém pH, jedno nebo více plniv jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, cukry, škroby, modifikované škroby, mannitol, sorbitol a další polyoly, dextrin, dextran a maltodextrin, uhličitan vápenatý , fosforečnan vápenatý a/nebo hydrogenfosforečnan, síran, jedno nebo více plniv jako je laktosa, škroby, modifikovaný škrob, dextrin, dextran a maltodextrin, mikrokrystalická celulosa, cukry, polyethylethylenglykoly, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, želatina, arabská guma, tragant, polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, jeden nebo více prostředků ovlivňujících rozpadavost jako je sodná sůl kroskarmelosy, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěný karboxymethylškrob, škroby a mikrokrystalická celulosa, křemičitan hořečnatohlinitý, draselná sůl polyakrylinu, jeden nebo více různých kluzných prostředků jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearan zinečnatý, behenát vápenatý, stearylfumarát sodný, talek, trikřemičitan hořečnatý, kyselina stearová, kyselina palmitová, karnaubský vosk, oxid křemičitý, jeden nebo více tlumivých prostředků jako citran sodný nebo draselný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan sodný nebo hořečnatý, askorbát sodný, benzoát, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, laurylsíran, nebo směsi uvedených tlumivých prostředků.

Je-li to žádoucí, uvedený přípravek může také obsahovat povrchově aktivní prostředky a další obvykle používané přísady pro tuhé léčivé přípravky jako jsou pigmenty, organická barviva, aromatizující prostředky a adsorbenty. Jako povrchově aktivní prostředky lze použít: iontogenní povrchově aktivní prostředky jako laurylsíran sodný nebo neiontogenní povrchově . .* ······ ·· ·

.. . . ·· ....

, ... . · ... · · ·

...... .··· · ····· ····

...............

aktivní prostředky jako poloxamery (kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu), přirozené a syntetické lecithiny, estery sorbitanu a mastných kyselin ( jako Spán®, vyráběný firmou Atlas Chemie), estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin (jako Tween®, vyráběný firmou Atlas Chemie), polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej (jako Cremophor®, vyráběný firmou BASF), polyoxyethylenstearáty (jako Brij®, vyráběný firmou Atlas Chemie), dimethylpolysiloxan nebo jakékoliv kombinace výše uvedených povrchově aktivních prostředků.

Jestliže léčivý přípravek v tuhé formě je ve formě obalovaných tablet, potah může být připraven z nejméně jednoho filmotvorného prostředku jako je hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, nejméně jednoho z zvláčňovacích prostředků jako jsou polyethylenglykoly, dibutylsebakát, triethylcitrát a z dalších farmaceutických pomocných prostředků obvykle používaných pro filmové potahy jako jsou pigmenty, plniva a další.

Tuhé léčivé přípravky podle vynálezu lze připravit níže uvedenými způsoby:

• Směs účinné složky, plniva, pojivá, tlumivé přísady, prostředku ovlivňujícího rozpadavost a je-li to žádoucí, povrchově aktivního prostředku a dalších obvyklých přísad používaných pro tuhé lékové formy, se zhomogenizuje ve vhodných mísících zařízeních. Přidají se kluzné/nebo mazací prostředky a směs se znovu zhomogenizuje. Získaná směs se slisuje do tvaru tablet nebo se rozplní do tobolek. Je-li to zapotřebí, mohou se tablety opatřit potahem.

·· ···· • Směs účinné složky, plniva, pojivá, tlumivé přísady, prostředku podporujícího rozpadavost a je-li to žádoucí, povrchově aktivního prostředku a dalších obvyklých přísad používaných pro tuhé lékové formy, se zhomogenizuje ve vhodných mísících zařízeních, směs se granuluje s vhodným rozpouštědlem jako je voda, ethanol, methanol, isopropylalkohol, butylalkohol, aceton, diethylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichlormethan a methanol a směsi těchto rozpouštědel jako je směs ethanolu a acetonu, dichlormethanu a methanolu a jejich směsi. Získaný granulát se vysuší ve vhodném sušícím zařízení jako jsou standardní skříňové sušárny, fluidni sušárny, vakuové sušárny a mikrovlnné sušárny. K suchému granulátu se přidají kluzné a/nebo mazací prostředky a je-li to potřebné tak také další obvyklé přísady používané pro přípravu tuhých lékových forem. Získaná směs se znovu zhomogenizuje a slisuje se do tvaru tablet nebo se rozplní do tobolek. Tablety se případně opatří potahem.

Kromě toho vynález umožňuje, aby inhibitor HMG-CoA reduktasy jako účinná složka tuhého léčivého přípravku, byl v tuhém léčivém přípravku účinně stabilizován, jestliže k přípravě přípravku se použije inhibitor HMG-CoA umožňující poskytnout hodnotu pH v rozmezí od 7 do 11 a přípravek umožňuje dosažení hodnoty pH pod 9. Hodnotu pH generovanou léčivým přípravkem lze nastavit včleněním vhodných přísad, jako tlumivých přísad a podobně.

Vynález je dále znázorněn pomocí následujících příkladů, ale není jimi žádným způsobem omezen.

Příklady provedeni vynálezu • 4 ···» • 44

Příklad 1

Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatinu se připraví následujícím způsobem: níže uvedené součásti přípravku se zhomogenizuji a získaná směs se pak slisuje do tablet, kde jedna tableta obsahuje 5, 10, 20 nebo 40 mg sodné soli pravastatinu.

Hodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,3.

složení přípravku: složka	% (hmotn.)
sodná sůl pravastatinu (pH 8,2)	5 %
laktosa	37,5 %
mikrokrystalická celulosa	38 %
citran sodný	10 %
křemičitan hlinito-hořečnatý	2 %
draselná sůl polyakrylinu	3 %
talek	3 %
oxid křemičitý	0,5%
stearan hořečnatý	1 %

Příklad 2

Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatinu se připraví následujícím způsobem: níže uvedené součásti přípravku se zhomogenizují a získaná směs se pak slisuje do tablet, kde jedna tableta obsahuje 5, 10, 20 40 nebo 80 mg sodné soli pravastatinu.

Hodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,0.

ΦΦ · φ ΦΦΦ

ΦΦΦ

ΦΦΦ ©

ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦ • ·· ·· · • ··»

19 9 φ 4Φ

4Φ·99

ΦΦ ΦΦΦΦ « ·♦ φΦΦΦΦ

Φ ΦΦ

Φ ΦΦ • φ «ΦΦ φφ ···· « * ♦ ··«

složení přípravku: složka	% (hmotn.)
sodná sůl pravastatinu (pH 8,5)	10 %
laktosa	32 %
mikrokrystalická celulosa	37 %
citran sodný	10 %
sodná sůl kroskarmelosy	2 %
laurylsíran sodný	0,5 %
draselná sůl polyakrylinu	3 %
talek	3 %
oxid křemičitý	0,5 %
stearan vápenatý	2 %

Přiklad 3

Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatinu se připraví následujícím způsobem: prvních šest níže uvedených složek přípravku se zhomogenizuje, připraví se granulát s vodou, vysuší se a přidá se zbytek níže uvedených přísad, směs se znovu zhomogenizuje a výsledná směs se slisuje do tablet s obsahem 5, 10, 20 nebo 40 mg sodné soli pravastatinu.

Hodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,2.

složení přípravku: složka	% (hmotn.)
sodná sůl pravastatinu (pH 9)	5 %
laktosa	20 %
mikrokrystalická celulosa	20 %
hydroxypropylcelulosa	1,5 %
citran sodný	10 %
křemičitan hlinito-hořečnatý	2 %
draselná sůl polyakrylinu	3 %
mikrokrystalická celulosa	35 %
talek	3 %
stearan hořečnatý	0,5 %

Příklad 4

Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatinu se připraví následujícím způsobem (jednotlivé složky přípravku jsou uvedeny v níže uvedené tabulce): směs účinné složky , plniva, tlumivé přísady, prostředku podporujícího rozpadavost a povrchově aktivního prostředku se zhomogenizuje v některém z vhodných mísících zařízení. Ke směsi se přidají kluzné a mazací prostředky a směs se znovu zhomogenizuje. Výsledná směs se slisuje do tvaru tablet.

Hodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,5.

složení přípravku: složka	o o (hmotn.)	funkce
sodná sůl pravastatinu*	8,3	účinná složka
laktosa	58,3	plnivo
mikrokrystalická celulosa	14,4	plnivo
Na₂HPO₄	10	tlumivý prostředek
laurylsíran sodný	0,4	prostředek podporující absorpci, surfaktant
zesítěná karboxymethylcelulosa	4	prostředek podporující rozpadavost
koloidní oxid křemičitý	0,5	kluzný prostředek
talek	3	mazadlo, klouzadlo
stearan hořečnatý	1	mazadlo

* pravastatin obsahuje 0,3 % Na₂CO₃, takže pH této účinné složky je mezi 9 a 10. Procentuální složení výše uvedeného přípravku odpovídá tabletám obsahujícím 40 mg pravastatinu. Obsah pravastatinu však může také být 80, 40, 20, 10 nebo 5 mg.

Příklad 5

Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatinu se připraví způsobem popsaným v příkladu 4. Výsledná směs se slisuje do tvaru tablet.

Hodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,3.

složení přípravku: složka	Q. O (hmotn.)	funkce
sodná sůl pravastatinu*	8,3	účinná složka
laktosa	58,3	plnivo
mikrokrystalická celulosa	16, 5	plnivo
Na₂HPO4 (vysušený)	7,9	tlumivý prostředek
laurylsíran sodný	0,4	prostředek podporující absorpci, surfaktant
zesítěná karboxymethylcelulosa	4	prostředek podporující rozpadavost
koloidní oxid křemičitý	0,5	kluzný prostředek
talek	3	mazadlo, kluzný prostředek
stearan hořečnatý	1	mazadlo

* pravastatin obsahuje 0,3 % Na₂CO₃, takže pH této účinné složky je mezi 9 a 10. Obsah pravastatinu může být 80, 40, 20, 10 nebo 5 mg.

Přiklad 6

Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku vápenatou sůl atorvastatinu se připraví způsobem podle příkladu 4. Zpracovaná směs se slisuje do tablet.

• · · ·

složení přípravku: složka	hmotnost (mg)	funkce
vápenatá sůl atorvastatinu	20,0	účinná složka
laktosa	140, 0	plnivo
mikrokrystalická celulosa	34,8	plnivo
Na₂HPO₄ (vysušený)	24,0	tlumivý prostředek
laurylsíran sodný	2,0	prostředek podporující absorpci, surfaktant
zesítěná karboxymethylcelulosa	9, 6	prostředek podporující rozpadavost
koloidní oxid křemičitý	1,2	kluzný prostředek
talek	7,2	mazadlo, kluzný prostředek
stearan hořečnatý	1	mazadlo

V případě vyššího nebo nižšího obsahu vápenaté soli atorvastatinu (80, 40, 10 nebo 5 mg) se použije úměrně vyšších nebo nižších množství ostatních složek přípravku nebo se připraví větší nebo menší tablety.

Tablety obsahující pravastatin nebo atorvastatin, připravené podle příkladů 1 až 6 byly podrobeny hodnocení ve stabilitních studiích a bylo zjištěno, že takto připravené přípravky jsou vynikajícím způsobem stabilní; nebyly zjištěné v podstatě žádné rozkladné produkty pravastatinu nebo atorvastatinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě obsahující jako účinnou substanci inhibitor HMG-CoA reduktasy, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku, která sama o sobě poskytuje pH v rozmezí 7 až 11, přičemž tato hodnota pH se získá, měří-li se pH vodného prostředí obsahujícího tuto účinnou látku.
2. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku, která poskytuje pH v rozmezí 8 až 10.
3. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 1 nebo

2, vyznačující se tím, že účinná substance je inhibitor HMG-CoA reduktasy ve formě soli.
4. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že účinná substance, která se použije k přípravě přípravku, obsahuje tlumívý prostředek.
5. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 4, vyznačující se tím, že účinná substance, která se použije k přípravě uvedeného přípravku, obsahuje tlumivý prostředek v množství menším než 1 %.
6. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že účinná substance se zvolí ze skupiny zahrnující pravastatin, změněné nároky *

atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
7. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 6, vyznačující se tím, účinná substance je sodná sůl pravastatinu (pravastatin Na) nebo vápenatá sůl atorvastatinu (atorvastatin Ca).
8. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje nejméně jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, prostředek ovlivňující rozpadavost, kluzný prostředek, tlumivý prostředek; a případně dále obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny zahrnující pigmenty, barviva, aromatizující prostředky, adsorbenty, filmotvorné prostředky a zvláčňovaci prostředky.
9. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě obsahující jako účinnou substanci inhibitor HMG-CoA reduktasy, vyznačující se tím, že je-li uvedený léčivý přípravek obsažen ve vodném prostředí, poskytuje dosaženi hodnoty pH pod 9, přičemž tato hodnota pH se získá, měří-li se pH vodného prostředí obsahujícího uvedený léčivý přípravek.
10. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 9, vyznačující se tím, že léčivý přípravek poskytuje hodnotu pH v rozmezí 6 až 9.
11. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 9, vyznačující se tím, že léčivý přípravek poskytuje hodnotu pH v rozmezí 7 až 8,5.

změněné nároky
12. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku, která sama o sobě poskytuje pH v rozmezí 7 až 11, přičemž tato hodnota pH se získá, měří-li se pH vodného prostředí obsahujícího tuto účinnou látku a která je včleněna do uvedeného léčivého přípravku v tuhé formě.
13. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou substanci, která poskytuje dosažení hodnoty pH v rozmezí od 8 do 10 a která je včleněna do uvedeného léčivého přípravku v tuhé formě.
14. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 9, vyznačující se tím, že účinnou substancí je inhibitor HMG-CoA reduktasy ve formě soli.
15. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 9, vyznačující se tím, že účinná substance včleněna v přípravku obsahuje tlumivý prostředek.
16. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedený tlumivý prostředek je obsažený v množství menším než 1 %.
17. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 15, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje další množství tlumivého prostředku.
18. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle kteréhokoliv z nároků 9 až 17, vyznačující se tím, že účinná substance se zvolí ze skupiny zahrnující pravastatin, změněné nároky • · · · · · · ··· · · ♦ · · atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
19. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 18, vyznačující se tím, že účinná substance je sodná sůl pravastatinu (pravastatin Na) nebo vápenatá sůl atorvastatinu (atorvastatin Ca).
20. Stabilní léčivý přípravek v tuhé formě podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje nejméně jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, prostředek ovlivňující rozpadavost, kluzný prostředek, tlumivý prostředek; a případně dále obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny zahrnující pigmenty, barviva, aromatizující prostředky, adsorbenty, filmotvorné prostředky a zvláčňovací prostředky.
21. Způsob přípravy stabilního léčivého přípravku v tuhé formě podle kteréhokoli z výše uvedených nároků,v yznačuj ίο! se tím, že směs účinné substance, plniva, pojivá, tlumivého prostředku, prostředku ovlivňujícího rozpadavost a případně povrchově aktivního prostředku a dalších obvykle používaných přísad pro tuhé lékové formy se homogenizuje ve vhodném mísícím zařízení, přidají se kluzné a/nebo mazací prostředky, směs se znovu homogenizuje a výsledná směs se lisuje do tvaru tablet nebo se rozplňuje do tobolek; tablety se mohou případně opatřit potahem.
22. Způsob přípravy stabilního léčivého přípravku v tuhé formě podle kteréhokoli z nároků 1 až, 20 vyznačuj ici se tím, že směs účinné substance, plniva, pojivá, tlumivého prostředku, prostředku ovlivňujícího rozpadavost a případně povrchově aktivního prostředku a dalších obvykle používaných změněné nároky • · • · · ♦ · · • · · · ·9 9

9 9 9 9 9 99

9 9 9 99 « · · · ·· · · přísad pro tuhé lékové formy se homogenizuje ve vhodném mísícím zařízení a granuluje se s vhodným rozpouštědlem;

získaný granulát se suší ve vhodných sušičkách; k vysušenému granulátu se přidají kluzné a/nebo mazací prostředky a případně další přísady pro tuhé lékové formy a získaná směs se znovu homogenizuje a lisuje se do tvaru tablet nebo se rozplňuje do tobolek; tablety se mohou případně opatřit potahem.
23. Stabilizovaná tuhá léčivá substance, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje pouze směs inhibitoru HMG-CoA reduktásy a tlumivého prostředku.
24. Stabilizovaná tuhá léčivá substance podle nároku 23, vyznačující se tím, že obsah tlumivého prostředku ve směsi je menší než 1 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti léčivé substance.
25. Stabilizovaná tuhá léčivá substance podle nároku 23 nebo

24,vyznačující se tím, že inhibitor HMGreduktasy je ve formě soli.
26. Stabilizovaná tuhá léčivá substance podle nároku 23 nebo

24, vyznačující se tím, že tlumivý prostředek udílí uvedené léčivé substanci hodnotu pH v rozmezí od 7 do 11.
27. Stabilizovaná tuhá léčivá substance podle kteréhokoliv z nároků 23 nebo 26, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktasy se zvolí ze skupiny zahrnující pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

změněné nároky
28. Stabilizovaná tuhá léčivá substance podle nároku 27, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktasy je sodná sůl pravastatinu (pravastatin Na) nebo vápenatá sůl atorvastatinu (atorvastatin Ca).
29. Způsob stabilizace inhibitoru HMG-CoA reduktasy jako účinné substance léčivého přípravku v tuhé formě vyznačující se tím, že uvedený léčivý přípravek obsahuje účinnou substanci poskytující ve vodném prostředí hodnotu pH v rozmezí od 7 do 11 a uvedený léčivý přípravek ve vodném prostředí poskytuje hodnotu pH pod 9.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že léčivý přípravek poskytuje hodnotu pH v rozmezí 6 až 9.
31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že léčivý přípravek poskytuje hodnotu pH v rozmezí 7 až 8,5.
32. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že účinnou substancí je inhibitor HMG-CoA reduktasy ve formě soli.
33. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že účinná substance obsahuje tlumivou přísadu poskytující uvedené účinné substance hodnotu pH v rozmezí 7 až 11.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsažená účinná substance obsahuje méně než 1 % tlumivé přísady.
35. Způsob podle nároku 33 nebo 34, vyznačuj ící tím, že další podíly tlumivé přísady se včlení do léčivého změněné nároky • φ • · φ φφ φφφφ·· φ · ·· • · ··· · φφφ φφφφ · φ φΦΦΦ· φφ φφφ ·♦·♦♦ přípravku za účelem dosažení hodnoty pH léčivého přípravku pod

9.
36. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 29 až 35, vyznačující se tím, že účinná substance se zvolí ze skupiny zahrnující pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že účinná substance je sodná sůl pravastatinu (pravastatin Na) nebo vápenatá sůl atorvastatinu (atorvastatin Ca).
38. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedený stabilní léčivý přípravek v tuhé formě dále obsahuje nejméně jednu další složku zvolenou ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, prostředek ovlivňující rozpadavost, kluzný prostředek, tlumivý prostředek; případně dále obsahuje nejméně jednu další složku zvolenou ze skupiny zahrnující pigmenty, barviva, aromatizující prostředky, adsorbenty, filmotvorné prostředky a zvláčňovadla.