CZ302562B6 - Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy - Google Patents
Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302562B6 CZ302562B6 CZ20011727A CZ20011727A CZ302562B6 CZ 302562 B6 CZ302562 B6 CZ 302562B6 CZ 20011727 A CZ20011727 A CZ 20011727A CZ 20011727 A CZ20011727 A CZ 20011727A CZ 302562 B6 CZ302562 B6 CZ 302562B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active substance
- pravastatin
- coa reductase
- reductase inhibitor
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 claims description 18
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- -1 simvastatin Chemical class 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000003570 air Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical group [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCGGXGCODUUTLZ-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na].[Na] Chemical compound [Na].[Na].[Na].[Na] QCGGXGCODUUTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance vhodná jako úcinná složka prípravku pro lécbu hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Uvedená substance je tvorena smesí inhibitoru HMG-CoA reduktázy a tlumivého prostredku, který je ve smesi prítomen v množství nižším než 1 % hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti farmaceuticky aktivní substance, pricemž pH vodného média obsahujícího jmenovanou aktivní substanci se pohybuje v rozmezí od 7 do 11. Inhibitorem HMG-CoA reduktázy je pravastatin, atorvastatin nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli.
Description
Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy
Oblast techniky
Vynález se týká nové stabilizované farmaceuticky aktivní substance, kterou obsahuje přípravek zvláště vhodný pro léčbu hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Přesněji se předložený vynález týká nové stabilizované farmaceuticky aktivní substance, která obsahuje jako účinnou složku inhibitor HMG-CoA reduktázy vybraný ze skupiny, kterou tvoří atorvastatín a pravastatin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dosavadní stav techniky
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatín, fluvastatin a cerivastatin, a jejich deriváty a analogy jsou známými inhibitory HMG-CoA reduktázy a používají se jako prostředky proti hypercholesterolémii. Většina z těchto sloučenin se vyrábí fermentací s použitím mikroorganismů různých druhů, patřícím k druhům rodu Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor nebo Penicillium. Některé z těchto sloučenin, jako simvastatin, se připravují chemickým zpracováním produktů získaných fermentací, nebo to mohou být produkty připravené celkovou chemickou syntézou jako fluvastatin, atorvastatín a cerivastatin.
Důležitým faktorem pro výrobu bezpečného a účinného farmaceutického přípravku je čistota účinné složky. Nejvyšší možná čistota je zvláště důležitá u farmaceutického přípravku určeného k dlouhodobé léčbě nebo k prevenci vysokých hladin cholesterolu v krvi. Akumulace nečistot pocházejících z léčiva majícího nižší čistotu mohou vyvolat během léčby různé vedlejší účinky. Kromě nečistot, které nelze během přípravy aktivní substance zcela eliminovat, mohou vyvolávat problémy také rozkladné produkty vznikající vystavením konečného léčivého přípravku různým podmínkám prostředí zahrnujícím teplotu, vlhkost, nízkou hodnotu pH a vliv světla. Inhibitory HMG-CoA reduktázy, které se používají v konečném léčivém přípravku ve formě solí, jako atorvastatin, pravastatin, fluvastatin a cerivastatin, jsou zvláště citlivé na kyselé prostředí, ve kterém dochází k degradaci hydroxy kyselin na laktony.
Kromě skutečnosti, že výše uvedené účinné složky se mohou rozkládat vlivem podmínek při uchovávání, jejich rozklad se také může zrychlovat interakcemi s pomocnými farmaceutickými prostředky jako jsou plniva, pojivá, kluzné prostředky, maziva a prostředky ovlivňující rozpadavost. Proto je nutné pečlivě volit farmaceutické pomocné prostředky a způsob přípravy farmaceutického přípravku k zamezení výše uvedených nežádoucích interakcí a reakcí.
V případě statinů ve formě jejich solí je jedním z hlavních problémů stabilita účinné složky v kyselém prostředí. Jedno z možných řešení výše uvedeného problému je popsané v EP 0 336 298, kde toto řešení zahrnuje stabilní lékovou formu obsahující pravastatin. Základem uvedené lékové formy je udržení alkalického prostředí na takové hodnotě, aby pH vodné disperze takového přípravku byla nad 9, výhodně nad 10. Kompozice podle uvedeného vynálezu obsahuje kromě účinné složky, pravastatinu, také prostředek pro alkalizaci jako oxid hořečnatý, který umožňuje aby pH vodné disperze výše uvedeného přípravku bylo nad 9. Z hlediska stability účinné složky je toto složení vhodné. Nicméně místně lokalizované alkalické prostředí, které vzniká v místě rozpouštění farmaceutického přípravku, může mít negativní dopad na žaludeční sliznici, kde je normálně kyselé prostředí. Tento negativní dopad může být zvláště zjevný u pacientů s poruchou funkce žaludeční sliznice, kde žaludeční sliznice není sama o sobě schopná produkovat dostatečně kyselé prostředí potřebné pro normální funkci zažívání. To je důležité zejména u dlouhodobých terapií, které zahrnují prevenci nebo terapii pomocí inhibitorů HMGCoA reduktázy.
- 1 CZ 302562 B6
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout stabilizovanou farmaceuticky aktivní substanci obsahující jako aktivní složku inhibitor HMG-CoA reduktázy s vynikající stabilitou a nevykazujících výše uvedené nevýhody. Cílem je zejména stabilizace účinné složky, jako preventivní ochrany inhibitoru HMG-CoA reduktázy před rozkladem.
Vynález umožňuje výše uvedené a další cíle realizovat.
Vynález poskytuje stabilizovanou farmaceuticky aktivní substanci obsahující pouze směs inhibitoru HMG-CoA reduktázy, vybraného ze skupiny, kterou tvoří pravastatín, atorvastatin ajejich farmaceuticky přijatelné soli, a tlumivého prostředku, kde tlumivý prostředek je přítomen ve směsi v množství nižším než 1% hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti farmaceuticky aktivní substance, kdy pH vodného média obsahujícího jmenovanou aktivní substanci se pohybuje v rozmezí od 7 do 11. Výraz „účinná složka nebo substance1 - používaná v popisu vynálezu znamená samotný inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo jeho směs s malým množstvím tlumivého prostředku.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. laje diagram růstu hmotnosti vzorku pravastatinu v krystalické formě a vzorku pravastatinu v lyofílizované formě při epoxidaci vzdušné vlhkosti. Obr. lb znázorňuje odpovídající rozdíly mezi výchozí hmotností a dosaženou hmotností v závislosti na čase.
Obr. 2 je diagram znázorňující výskyt laktonové formy pravastatinu při rozpuštění pravastatinu v různých pufrech majících hodnotu pH v rozmezí 7 až 11 (F = fosfátový pufr, C = citrátový pufr, B = borátový pufr).
Obr. 3 je diagram znázorňující tvorbu různých rozkladných produktů (nečistot) při rozpuštění pravastatinu v různých pufrech majících hodnotu pH v rozmezí 7 až 11 (F = fosfátový pufr, C = citrátový pufr, B = borátový pufr).
Podrobný popis výhodných provedení vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že u léčivého přípravku obsahujícího uvedenou účinnou substanci a u účinné substance samotné jako suroviny existují tři hlavní příčiny vedoucí k nestabilitě a s tím spojenými problémy.
První příčinou je, že uvedená účinná substance je velmi hygroskopická a odstranění veškeré vody z této složky je nemožné. Tuto skutečnost znázorňuje následující pokus: 111,07 mg pravastatinu v krystalické formě (prava izh) a 109,8 mg lyofilizovaného pravastatinu (prava lío) byly vystavený účinkům vzdušné vlhkosti. V různých časových intervalech byly měřeny hmotnosti vzorků. Růst hmotnosti obou vzorků a rozdíly mezi výchozími hmotnostmi a hmotnostmi dosaženými v příslušných časech jsou znázorněné na obr. la a obr. lb.
Dalším zjištěním je, že oxid uhličitý obsažený ve vzduchu se může íreverzibitně vázat na účinnou substanci a může vyvolat pokles hodnoty pH. Tuto skutečnost znázorňuje následující pokus: 5 g sodné soli pravastatinu se rozpustí v 30 ml methanolu a hodnota pH se upraví na 10 pomocí 3% vodného roztoku NaOH. Pak se přidá 400 ml ethylacetátu a nechají se vzniknout krystaly sodné soli pravastatinu. Krystaly se odfiltrují a vysuší se a potom vystaví vlivu tří různých druhů atmosféry: vzduch, dusík a oxid uhličitý. V tomto pokusu bylo zjištěno, že v atmosféře vzduchu a v atmosféře dusíku zůstává hodnota pH během 24 hodin stejná (vzduch: 9,2, dusík: 9,5) ale v atmosféře oxidu uhličitého klesla hodnota pH během prvních dvou minut z 9,2 na 6,9. Po
CZ 302562 Bó minutách byla hodnota pH 6,6 a za 1 hodinu 6,5. Pak zůstala hodnota pH na konstantní hodnotě.
Třetím zjištěním je, že uspokojivou stabilizaci účinné substance poskytuje již hodnota pH nejméně 7,0, ale prospěšnou vysokou stabilizaci poskytuje hodnota pH nejméně 8. Bylo zjištěno, že při pH pod 8 se objevuje tvorba laktonu a rovněž dalších nečistot. Přítomnost vzdušné vlhkosti a atmosféry s obsahem oxidu uhličitého má ještě negativnější vliv při nízkém pH. Tento'vliv lze znázornit následujícím pokusem: pravastatin se rozpustí v různých pufrech majících pH v rozmezí od 7 do 11 (F=fosfátový pufr, C=citrátový pufr, B-boraxový pufr). Výskyt laktonové formy pravastatinu v pravastatinu a tvorba dalších rozkladných produktů se stanoví po 1, 5, 13 a 28 dnech. Výsledky tohoto pokusu jsou znázorněny na obr. 2 a obr. 3.
Autoři vynálezu s překvapením zjistili a uvedli v předloženém vynálezu, že dostatečnou stabilitu účinné substance obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy, výhodně ve formě solí, lze dosáhnout ve farmaceutickém přípravku, který ve vodné disperzi netvoří výrazně alkalické prostředí.
Dále autoři vynálezu zjistili, že velký význam pro stabilitu a stravitelnost léčivého přípravku má jak pH generované přípravkem ve vodném prostředí (tvořícím obvykle disperzi) tak pH účinné složky (inhibitoru HMG-CoA reduktázy).
Dalším překvapujícím zjištěním je, že dostatečnou stabilitu inhibitoru HMG-CoA reduktázy jako suroviny ve formě soli lze získat přídavkem malých možností tlumivého prostředku k čistému inhibitoru HMG-CoA reduktázy ve formě soli. Uvedený přídavek malých množství tlumivého prostředku zabraňuje negativnímu účinku vody již přítomné v surovině a vody obsažené ve vzdušné vlhkosti, negativnímu účinku nízkého pH vyvolaného dalšími přísadami které se použijí při přípravě léčivého přípravku a rovněž zabraňuje snížení pH vyvolané oxidem uhličitým.
Účinná substance podle vynálezu je formulována tak, aby byl eliminován negativní účinek vody obsažené v surovině účinné substance a v léčivém přípravku, a aby byl eliminován negativní účinek nízkého pH, které může vzniknout vlivem dalších složek přípravku a aby bylo eliminováno snižování pH vyvolané vlivem oxidu uhličitého.
Nejvhodnější stabilita účinné složky v přípravcích se získá při použití účinné substance schopné poskytnout pH v rozmezí od 7 do 11. Uvedená hodnota pH je hodnota, která se získá měřením pH vodného prostředí obsahujícího uvedenou účinnou substanci. Tvorbou lokálního prostředí v blízkosti účinné složky poskytujícího nej lepší stabilitu účinné složky, se snižuje možnost negativního dopadu dalších přísad kompozice tvořící léčivý přípravek a rovněž jsou méně příznivé podmínky pro možné reakce mezi účinnou složkou a zbytkem přísad v kompozici tvořící léčivý přípravek. Podle výše uvedeného je účinná substance ve stabilní formě v případě, kdy léčivý přípravek obsahuje účinnou substanci schopnou poskytnout ve vodném prostředí hodnotu pH v rozmezí od 7 do 11.
Účinná složka je obvykle inhibitor HMG -CoA reduktázy ve formě soli. Hodnotu pH účinné složky lze nastavit do výše specifikovaného rozmezí v průběhu přípravy soli inhibitoru HMGCoA reduktázy z formy kyseliny a z alkalického prostředku. Jako příklad lze uvést přípravu sodné soli pravastatinu z pravastatin-kyseliny a z hydroxidu sodného. Výhodně se pH účinné složky nastaví na hodnotu ve výše specifikovaném rozmezí 7 až 11 a potom se účinná složka smísí s vhodným tlumivým prostředkem. Podle výše uvedeného, může tedy účinná složka obsahovat malá množství tlumivého prostředku, výhodně méně než 1 %, ještě výhodněji 0,1 až 0,5 % a nej výhod něj i asi 0,3 % vzhledem k hmotnosti účinné složky obsažené v přípravku. Vhodný tlumivý prostředek pro výše uvedený účel je uhličitanový pufr nebo fosforečnanový pufr, jako je uhličitan sodný nebo fosforečnan sodný. Například uhličitan sodný v množství 0,3 % v pravastatinu vede k pH pravastatinu mezi 9 až 10. Pravastatin je tedy možné smísit s dalšími přísadami které obsahuje farmaceutický přípravek bez obav, že dojde kjeho rozkladu vyvolaného jeho stykem s kyselými přísadami, protože mikroprostředí pravastatinu je díky uvedenému prí-3CZ 302562 Β6 dávku tlumivého prostředku stále bazické. Přídavek malých množství tlumívého prostředku je rovněž důležitý pro snadnější manipulaci s pravastatinem jako se surovinou bez požadavků na prostředí prosté oxidu uhličitého. Výhodně se okyselující účinek oxidu uhličitého na konečný přípravek neutralizuje dalším přídavkem vhodného tlumivého prostředku k úpravě pH přípravku do výše uvedeného rozmezí, výhodně v množství do 20 %, ještě výhodněji v množství do 10% vzhledem k celkovému množství tablety. Vhodný je každý tlumivý prostředek umožňující upravit pH konečného přípravku na hodnotu v požadovaném rozmezí, jako je citrát sodný nebo draselný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan sodný nebo vápenatý, askorbát sodný, benzoát sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, laurylsíran. nebo směsi těchto tlumivých prostředků. Jako specifické příklady lze uvést cttrátový pufr, uhličitanový pufr a fosťorečnanový nebo hydrogenfosforečnanový pufr.
Výhodně umožňuje účinná složka dosažení hodnoty pH v rozmezí od 8 do 10.
Dále, účinnou složku je možné zvolit ze skupiny zahrnující pravastatin, atorvastatin ajejich farmaceuticky přijatelné soli. Účinná složka je výhodně sodná sůl pravastatinu (pravastatin Na) nebo vápenatá sůl atorvastatinu (atorvastatin Ca).
Jak je uvedeno výše, dalším významným aspektem vynálezu je, že farmaceuticky aktivní substance podle vynálezu umožňuje dosažení pH pod 9, výhodně pod 8,5. Spodní hranice pH generovaného farmaceutického přípravkem je 6, výhodně 7.
Farmaceutický přípravek může obsahovat kromě inhibitoru HMGCoA reduktázy senzitivního na prostředí o nízkém pH, jedno nebo více plniv jako je mikrokrystalická celulóza, laktóza, cukry, škroby, modifikované škroby, mannitol, sorbitol a další polyoly, dextrin, dextran a maltodextran, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a/nebo hydrogenfosforečnan, síran, jedno nebo více plniv jako je laktóza, škroby, modifikovaný škrob, dextrin, dextran a maltodextrin, mikrokrystalická celulóza, cukry, polyethylethylenglykoly, hydroxypropylcelulóza, hydroxy propylmethylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, želatina, arabská guma, tragant, polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, jeden nebo více prostředků ovlivňujících rozpadavost jako je sodná sůl kroskarmelózy, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěný karboxymethylškrob, škroby a mikrokrystalická celulóza, křemičitan hořecnato-hhnitý, draselná sůl polyakrylinu, jeden nebo více různých kluzných prostředků jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearan zinečnatý, behenát vápenatý, stearylfumarát sodný, talek, trikřemičitan hořečnatý, kyselina stearová, kyselina palmitová, kamaubský vosk, oxid křemičitý, jeden nebo více tlumivých prostředků jako citrát sodný nebo draselný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan sodný nebo hořečnatý, askorbát sodný, benzoát, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, laurylsíran, nebo směsi uvedených tlumivých prostředků.
Je-li to žádoucí, uvedený přípravek může také obsahovat povrchově aktivní prostředky a další obvykle používané přísady pro tuhé léčivé přípravky jako jsou pigmenty, organická barviva, aromatizující prostředky a adsorbenty. Jako povrchově aktivní prostředky lze použít: ionogenní povrchově aktivní prostředky jako laurylsíran sodný nebo neionogenní povrchově aktivní prostředky jako poloxamery (kopolymery polyoxyethy lénu a póly oxy propylenu), přirozené a syntetické leeithiny, estery sorbitanu a mastných kyselin (jako Spán®, vyráběný firmou Atlas Chemie), estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin (jako Tween®, vyráběný firmou Atlas Chemie), polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej (jako Cremophor®, vyráběný firmou BASF), polyoxyethylenstearáty (jako Brij®, vyráběný firmou Atlas Chemie), dimethylpolysiloxan nebo jakékoliv kombinace výše uvedených povrchově aktivních prostředků.
Jestliže léčivý přípravek v tuhé formě je ve formě obalovaných tablet, potah může být připraven z nejméně jednoho filmotvorného prostředku jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, nejméně jednoho z zvláčňovacích prostředků jako jsou polyethylenglykoly,
-4CZ 302562 B6 dibutylsebakát, triethyIcitrát a z dalších farmaceutických pomocných prostředků obvykle používaných pro filmové potahy jako jsou pigmenty, plniva a další.
Tuhé léčivé přípravky lze připravit níže uvedenými způsoby:
• Směs účinné složky, plniva, pojivá, tlumivé přísady, prostředku ovlivňujícího rozpadavost a je-li to žádoucí, povrchově aktivního prostředku a dalších obvyklých přísad používaných pro tuhé lékové formy, se zhomogenizuje ve vhodných mísících zařízeních. Přidají se kluzné/nebo mazací prostředky a směs se znovu zhomogenizuje. Získaná směs se slisuje do tvaru tablet nebo se rozplní do tobolek. Je-li to zapotřebí, mohou se tablety opatřit potahem.
• Směs účinné složky, plniva, pojivá, tlumivé přísady, prostředku podporujícího rozpadavost a je-li to žádoucí, povrchově aktivního prostředku a dalších obvyklých přísad používaných pro tuhé lékové formy, se zhomogenizuje ve vhodných mísících zařízeních, směs se granuluje s vhodným rozpouštědlem jako je voda, ethanol, methanol, isopropylalkohol, butylalkohol, aceton, diethylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichlormethan a methanol a směsi těchto rozpouštědel jako je směs ethanolu a acetonu, dichlormethanu a methanolu ajejich směsi. Získaný granulát se vysuší ve vhodném sušicím zařízení jako jsou standardní skříňové sušárny, fluidní sušárny, vakuové sušárny a mikrovlnné sušárny. K suchému granulátu se přidají kluzné a/nebo mazací prostředky a je-li to potřebné tak také další obvyklé přísady používané pro přípravu tuhých lékových forem. Získaná směs se znovu zhomogenizuje a slisuje se do tvaru tablet nebo se rozplní do tobolek. Tablety se případně opatří potahem.
Kromě toho vynález umožňuje, aby inhibitor HMG-CoA reduktázy jako účinná složka tuhého léčivého přípravku, byl v tuhém léčivém přípravku účinně stabilizován, jestliže k přípravě přípravku se použije inhibitor HMG-GoA umožňující poskytnout hodnotu pH v rozmezí od 7 do 11 a přípravek umožňuje dosažení hodnoty pH pod 9. Hodnotu pH generovanou léčivým přípravkem lze nastavit včleněním vhodných přísad, jako tlumivých přísad a podobně.
Vynález je dále znázorněn pomocí následujících příkladů, ale není jimi žádným způsobem omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatinu se připraví následujícím způsobem: níže uvedené součásti přípravku se zhomogenizují a získaná směs se pak slisuje do tablet, kde jedna tableta obsahuje 5, 10, 20 nebo 40 mg sodné soli pravastatinu. Hodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,3.
-5 C7. 302562 B6
| složení přípravku: složka | % (hmotn.) |
| sodná sůl pravastatínu (pH 8,2) | 5 % |
| laktóza | 37,5¾ |
| mikrckrystalická celulóza | 38 % |
| ci trát sodný | 10 % |
| křemič ítan hiinito-hořečnatý | 2 % |
| draselná sůl polyakrylínu | 3 % |
| talek | 3 % |
| oxid křemičitý | 0,5 % |
| stearan hořečnatý | 1 % |
Příklad 2
Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatínu se připraví následujícím způsobem: níže uvedené součásti přípravku se zhomogenizují a získaná směs se pak slisuje do tablet, kde jedna tableta obsahuje 5, 10, 20, 40 nebo 80 mg sodné soli pravastatinu.
lodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,0.
| složení přípravku: složka | 5 (hmotn.) | |
| sodná sůl pravastatínu (pH | 8,5) | 10 % |
| laktóza | 32 % | |
| mikrckrystaiieká celulóza | 37 1 | |
| citrát sodný | 10 % | |
| sodná sůl kroskarmělózy | 2 % | |
| laurylsíran sodný | 0,5 % | |
| draselná sůl polyakrylínu | 3 % | |
| talek | 3 % | |
| oxid křemičitý | 0,5 % | |
| stearan vápenatý | 2 % |
Příklad 3
Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatínu se připraví následujícím způsobem: prvních šest níže uvedených složek přípravku se zhomogenizuje, připraví se granulát s vodou, vysuší se a přidá se zbytek níže uvedených přísad, směs se znovu zhomogenizuje a výsledná směs se slisuje do tablet s obsahem 5, 10, 20 nebo 40 mg sodné soli pravastatínu.
Hodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,2.
-6CZ 302562 B6
| složení přípravku: složka | % (hmotn.) |
| sodná sůl pravastatinu (pH 9} | 5 % |
| laktóza | 20 % |
| mikrokrystalická celulóza | 20 % |
| hydroxypropylcelulóza | 1,5 |
| citrát sodný | 10 % |
| křemičitan hlinito-hořečnatý | 2 % |
| draselná sůl polyakrylinu | 3 % |
| mikrokrystalická celulóza | 35 % |
| talek | 3 % |
| stearan hořečnatý | 0,5 % |
Příklad 4
Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatinu se připraví následujícím způsobem: (jednotlivé složky přípravku jsou uvedeny v níže uvedené tabulce): směs účinné složky, plniva, tlumivé přísady, prostředku podporujícího rozpadavost a povrchově aktivního prostředku se zhomogenizuje v některém z vhodných mísících zařízení. Ke směsi se to přidají kluzné a mazací prostředky a směs se znovu zhomogenizuje. Výsledná směs se slisuje do tvaru tablet.
Hodnota pH vodné disperze tohoto přípravku je 8,5.
| složení přípravku: složka | % (hmotn.) | funkce |
| sodná sůl pravastatinu* | 8, 3 | účinná složka |
| laktóza | 58,3 | plnivo |
| mikrokrystalická celulóza | 14,4 | plnivo |
| Na:HPO4 | 10 | tlumivý prostředek |
| laurylsíran sodný | 0,4 | prostředek podporující absorpci, surfaktant |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 4 | prostředek podporující rozpadavost |
| koloidní oxid křemičitý | 0,5 | kluzný prostředek |
| talek | 3 | mazadlo, klouzadlo |
| stearan hořečnatý | 1 | mazadlo |
* pravastatin obsahuje 0,3 % Na2CC>3, takže pH této účinné složky je mezi 9 a 10. Procentuální složení výše uvedeného přípravku odpovídá tabletám obsahujícím 40 mg pravastatinu. Obsah pravastatinu však může také být 80, 40, 20, 10 nebo 5 mg.
-7CZ 302562 Bó
Příklad 5
Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku sodnou sůl pravastatínu se připraví způsobem popsaným v příkladu 4. Výsledná směs se slisuje do tvaru tablet.
HodnotapH vodné disperze tohoto přípravku je 8,3.
| složení přípravku: složka | (hmotn.) | f un kce |
| sodná sůl pravastatínu* | 8x3 | účinná složka |
| laktóza | 58, 3 | plnivo |
| mikrokrystalieká celulóza | 16, 5 | plnivo |
| NaaHPCd (vysušený) | 7'9 | tlumivý prostředek |
| laurylsíran sodný | 0,4 | prostředek podporující absorpci, surfaktant |
| zesítěná karboxymethy1celulóza | 4 | prostředek podporuj ící rozpadavost |
| koloidní oxid křemičitý | 0,5 | kluzný prostředek |
| talek | 3 | mazadlo, kluzný prostředek |
| stearan hořečnatý | 1 | mazadlo |
* pravastatin obsahuje 0,3 % Na2CO3, takže pH této účinné složky je mezi 9 a 10. Obsah pravastatínu může být 80, 40, 20, 10 nebo 5 mg.
Příklad 6
Léčivý přípravek ve formě tablet obsahující jako účinnou složku vápenatou sůl pravastatínu se připraví způsobem popsaným v příkladu 4. Zpracovaná směs se slisuje do tablet.
-8CZ 302562 B6
| složení přípravku: složka | hmotnost (mg) | funkce |
| vápenatá sůl atorvastatinu | 20, 0 | účinná složka |
| laktosa | 140,0 | plnivo |
| mikrokrystalická celulóza | 34,8 | plnivo |
| Na2HPO4 (vysušený) | 24,0 | tlumivý prostředek |
| laurylsíran sodný | 2,0 | prostředek podporující absorpci, surfaktant |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 9, 6 | prostředek podporující rozpadavost |
| koloidní oxid křemičitý | 1,2 | kluzný prostředek |
| talek | 7,2 | mazadlo, kluzný prostředek |
| stearan hořečnatý | 1 | mazadlo |
V případě vyššího nebo nižšího obsahu vápenaté soli atorvastatinu (80, 40, 10 nebo 5 mg) se použije úměrně vyšších nebo nižších množství ostatních složek přípravku nebo se připraví větší nebo menší tablety.
Tablety obsahující pravastatin nebo atorvastatin, připravené podle příkladů 1 az 6 byly podrobeny hodnocení ve stabilitních studiích a bylo zjištěno, že takto připravené přípravky jsou vynikajícím způsobem stabilní; nebyly zjištěné v podstatě žádné rozkladné produkty pravastatinu nebo atorvastatinu.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance obsahující pouze směs inhibitoru HMG-CoA reduktázy vybraného ze skupiny, kterou tvoří pravastatin, atorvastatin ajejich farmaceuticky přijatelné soli, a tlumivého prostředku, vyznačující se tím, že tlumivý prostředek je přítomen ve směsi v množství nižším než 1 % hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti farmaceuticky aktivní substance, kdy pH vodného média obsahujícího jmenovanou aktivní substanci se pohybuje v rozmezí od 7 do 11.
- 2. Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy je ve formě soli.
- 3. Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy je sodná sůl pravastatinu nebo vápenatá sůl atorvastatinu.-9 C7 302562 B6
- 4. Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance podle kteréhokoli z nároku 1 až 3, vyzná čující se tím, že jmenovaná aktivní substance má pl 1 v rozmezí od 8 do 10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800309A SI20109A (sl) | 1998-12-16 | 1998-12-16 | Stabilna farmacevtska formulacija |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011727A3 CZ20011727A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ302562B6 true CZ302562B6 (cs) | 2011-07-13 |
Family
ID=20432372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011727A CZ302562B6 (cs) | 1998-12-16 | 1999-10-29 | Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6680341B1 (cs) |
| EP (2) | EP1148872B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002532409A (cs) |
| KR (1) | KR100638307B1 (cs) |
| CN (1) | CN1198597C (cs) |
| AT (1) | ATE380020T1 (cs) |
| AU (1) | AU775946B2 (cs) |
| BG (1) | BG105559A (cs) |
| CA (1) | CA2348988C (cs) |
| CZ (1) | CZ302562B6 (cs) |
| DE (1) | DE69937691T2 (cs) |
| ES (1) | ES2299265T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20010325A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0104258A3 (cs) |
| IL (2) | IL143759A0 (cs) |
| IS (1) | IS5939A (cs) |
| NZ (1) | NZ511260A (cs) |
| PL (1) | PL347686A1 (cs) |
| RU (1) | RU2227019C2 (cs) |
| SI (2) | SI20109A (cs) |
| SK (1) | SK8092001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200101235T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000035425A1 (cs) |
| YU (1) | YU35501A (cs) |
| ZA (1) | ZA200103802B (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060141036A1 (en) * | 1997-12-12 | 2006-06-29 | Andrx Labs Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| ES2401598T3 (es) | 2000-04-10 | 2013-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composiciones farmacéuticas estables que contienen ácidos 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoicos o ácidos 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptenoicos |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| EP1296672B2 (en) † | 2000-06-09 | 2018-10-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Stable pharmaceutical product and formulation |
| AU4943400A (en) | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulationcomprising the same |
| US20050215636A1 (en) * | 2000-10-05 | 2005-09-29 | Vilmos Keri | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| EP1372616A4 (en) * | 2001-03-27 | 2004-06-23 | Ranbaxy Lab Ltd | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON PRAVASTATIN |
| GB0111077D0 (en) * | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| WO2003000177A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin |
| JP2003055217A (ja) * | 2001-08-10 | 2003-02-26 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 医薬組成物 |
| IL162937A0 (en) | 2002-01-11 | 2005-11-20 | Athpharma Ltd | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| EP1905431A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-04-02 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| AR038839A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulacion de atorvastatina estabilizada con aditamentos de metales alcalinos. metodo para su elaboracion |
| CA2385529A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| SE0202365D0 (sv) * | 2002-08-05 | 2002-08-05 | Pharmacia Ab | New formulation and use thereof |
| WO2004021973A2 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Biovail Laboratories Inc. | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| ATE389396T1 (de) * | 2002-12-20 | 2008-04-15 | Pfizer Prod Inc | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
| US20080242725A1 (en) * | 2004-03-01 | 2008-10-02 | Janez Kerc | Pharmaceutical Composition |
| KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| WO2006008757A2 (en) * | 2004-05-05 | 2006-01-26 | Cadila Healthcare Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of pravastatin |
| AU2005271407A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
| US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
| AU2005271413A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
| EP1814541A4 (en) * | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
| US20060229277A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP1940391A4 (en) * | 2005-08-05 | 2010-01-20 | Orbus Pharma Inc | STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH EXTENDED RELEASE WITH AN HMG COA REDUCTASE INHIBITOR |
| US20090247603A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| US20080038332A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Cai Gu Huang | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium |
| HU227610B1 (en) * | 2006-09-18 | 2011-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin potassium |
| WO2008062476A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-29 | Glenmark Pharmaceutical Limited | Pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or pharmaceutically accepatble salts thereof |
| BG934U1 (bg) * | 2006-12-14 | 2007-11-30 | "Софарма" Ад | Състав за твърда лекарствена форма, съдържащ правастатин |
| EP2170294A1 (en) * | 2007-06-25 | 2010-04-07 | Pharmathen S.A. | Improved pharmaceutical formulation containing an hmg-coa reductase inhibitor and method for the preparation thereof |
| GB0713707D0 (en) * | 2007-07-13 | 2007-08-22 | Generics Uk Ltd | Stable compositions |
| WO2009024889A2 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| JPWO2011049122A1 (ja) * | 2009-10-21 | 2013-03-14 | 第一三共株式会社 | プラバスタチンナトリウム口腔内速崩壊錠及びその製造方法 |
| US8372877B2 (en) * | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| KR101248804B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2013-03-29 | 한미사이언스 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제 |
| TR201005326A2 (tr) | 2010-06-30 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çoklu dozaj formları. |
| JP5829607B2 (ja) * | 2010-06-30 | 2015-12-09 | 持田製薬株式会社 | ω３脂肪酸の配合製剤 |
| US8877221B2 (en) | 2010-10-27 | 2014-11-04 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same |
| US9107983B2 (en) | 2010-10-27 | 2015-08-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising statins |
| EP2698159A4 (en) * | 2011-04-12 | 2014-11-05 | Sawai Seiyaku Kk | PITAVASTATE-CONTAINING PREPARATION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
| WO2012153181A1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2012170417A2 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| KR20140030505A (ko) * | 2012-08-31 | 2014-03-12 | 한미약품 주식회사 | 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제 |
| KR101597004B1 (ko) | 2013-07-25 | 2016-02-23 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| CN109044989A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-21 | 河南师范大学 | 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0336298A1 (en) * | 1988-03-31 | 1989-10-11 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| EP0547000A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-16 | Sandoz Ltd. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor compound |
| WO1994016693A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| WO1997023200A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent |
| US5798375A (en) * | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
| EP1148872A1 (en) * | 1998-12-16 | 2001-10-31 | Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. | Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US579837A (en) * | 1897-03-30 | Saw-sharpening machine | ||
| MX7065E (es) * | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5180589A (en) * | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| LT3300B (en) * | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FR2751316B1 (fr) * | 1996-07-19 | 1998-08-28 | Granger Maurice | Appareil distributeur de bandes de papier ouate pour essuie-mains, papier toilette et similaire |
| FR2751540B1 (fr) * | 1996-07-26 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique antithrombotique |
| US6235311B1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| AU4943400A (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulationcomprising the same |
| SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| TW589178B (en) * | 2003-02-21 | 2004-06-01 | China Chemical & Pharmaceutica | A novel industrial process to obtain pravastatin sodium of high purity |
-
1998
- 1998-12-16 SI SI9800309A patent/SI20109A/sl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-29 WO PCT/IB1999/001749 patent/WO2000035425A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-29 CN CNB998144037A patent/CN1198597C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 SK SK809-2001A patent/SK8092001A3/sk unknown
- 1999-10-29 HU HU0104258A patent/HUP0104258A3/hu unknown
- 1999-10-29 SI SI9931000T patent/SI1148872T1/sl unknown
- 1999-10-29 EP EP99951034A patent/EP1148872B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 DE DE69937691T patent/DE69937691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 EP EP07122298A patent/EP1911445A3/en not_active Withdrawn
- 1999-10-29 YU YU35501A patent/YU35501A/sh unknown
- 1999-10-29 TR TR2001/01235T patent/TR200101235T2/xx unknown
- 1999-10-29 CZ CZ20011727A patent/CZ302562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 US US09/600,436 patent/US6680341B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 RU RU2001115716/15A patent/RU2227019C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 AT AT99951034T patent/ATE380020T1/de active
- 1999-10-29 CA CA002348988A patent/CA2348988C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 ES ES99951034T patent/ES2299265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 JP JP2000587746A patent/JP2002532409A/ja active Pending
- 1999-10-29 HR HR20010325A patent/HRP20010325A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-10-29 KR KR1020017006808A patent/KR100638307B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 IL IL14375999A patent/IL143759A0/xx unknown
- 1999-10-29 AU AU63608/99A patent/AU775946B2/en not_active Ceased
- 1999-10-29 PL PL99347686A patent/PL347686A1/xx unknown
- 1999-10-29 NZ NZ511260A patent/NZ511260A/xx unknown
-
2001
- 2001-05-10 ZA ZA200103802A patent/ZA200103802B/en unknown
- 2001-05-15 IS IS5939A patent/IS5939A/is unknown
- 2001-06-04 BG BG105559A patent/BG105559A/xx unknown
- 2001-06-14 IL IL143759A patent/IL143759A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-04 US US10/655,263 patent/US20040072894A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-11 US US12/172,143 patent/US20090264497A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0336298A1 (en) * | 1988-03-31 | 1989-10-11 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| EP0547000A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-16 | Sandoz Ltd. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor compound |
| WO1994016693A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| US5798375A (en) * | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
| WO1997023200A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent |
| EP1148872A1 (en) * | 1998-12-16 | 2001-10-31 | Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. | Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302562B6 (cs) | Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy | |
| EP1292293B1 (en) | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same | |
| AU2000249434A1 (en) | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same | |
| CA2514720C (en) | Coated particles and pharmaceutical dosage forms | |
| US20070202159A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles | |
| IL104041A (en) | Pharmaceutical compositions comprising an hmg-CoA reductase inhibitor compound and method for their preparation | |
| ZA200406970B (en) | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions. | |
| CA2692862C (en) | Stable compositions | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| SI21400A (sl) | Stabilna farmacevtska oblika z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze | |
| US6806290B2 (en) | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121029 |