KR20010101105A - ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 안정한 약학적조제물 - Google Patents

ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 안정한 약학적조제물 Download PDF

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Abstract

로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴, 아토르바스타틴과 이들의 유도체 및 유사체들은 HMG-CoA 환원효소 억제제로 알려져 있으며 항-고콜레스테롤제 (antihypercholersterol agent)로 사용되고 있다. 이들 대부분은 아스퍼질러스 (Aspergillus), 모나스커스 (Monascus), 노카르디아 (Nocardia), 아미콜라톱시스 (Amycolatopsis), 뮤코 (Mucor) 또는 페니실리움 (Penicillium) 속 (genus)에 속하는 종(species)으로서 동정되는 다른 종들의 미생물을 이용한 발효에 의해 생산되고, 일부는 화학적 합성 방법을 이용하여 발효산물을 처리함으로써 생산되거나 또는 화학적 합성 방법만을 사용하여 생산된다. 상기된 활성물질은 환경요인에 의하여 불안정하게 될 수 있고, 또한 다른 약학적 성분, 즉 필러 (filler), 접합제, 윤활제, 유연제 (glidant), 그리고 분산제 (disintegrating agents) 등과의 상호작용으로 가속화될 수 있으므로, 약학적 조제물의 제조를 위한 약학적 성분 및 방법은 앞서 언급한 바람직하지 않은 상호작용 및 반응을 피하기 위하여 세심하게 선택되어야한다. 본 발명은 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia) 및 고지혈증 (hyperlipidemia) 치료를 위한 안정한 고형 약학적 조제물에 관련한 것이다. 더 상세히, 본 발명은 활성 성분으로서 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세르바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 신규의 안정한 고형 약학적 조제물에 관련한 것이다.

Description

ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 안정한 약학적 조제물 {Stable Pharmaceutical Formulation Comprising a HMG-CoA Reductase Inhibitor}
로바스타틴 (lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 메바스타틴 (mevastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 세르바스타틴(cevastatin)과 이들의 유도체 및 유사체들은 HMG-CoA 환원효소 억제제로 알려져 있으며 항-고콜레스테롤제 (antihypercholersterol agent)로 사용되고 있다. 이들 대부분은 아스퍼질러스(Aspergillus), 모나스커스 (Monascus), 노카디아 (Norcadia), 아미콜라톱시스 (Amycolatopsis), 뮤코 (Mucor) 또는 페니실리움 (Penicillium) 속 (genus)에 속하는 미생물을 이용한 발효에 의해 생산된다. 일부는 심바스타틴의 경우처럼 화학적 합성법을 이용하여 발효물을 처리함으로써 생산되고, 일부는 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 세르바스타틴과 같이 오직 화학적 합성의 생성물이다.
활성물질의 순도는 안전하고 효과적인 약학적 조제물을 제조함에 있어서 중요한 인자이다. 약학적 생성물이 혈중 고콜레스테롤 증상의 예방 또는 치료에 있어서 장기복용이 필요하다면 생성물의 최대가능순도가 특히 중요하다. 순도가 낮은 약물로부터의 불순물의 축적은 치료를 하는 동안 다양한 부작용을 유발할 것이다. 활성물질 제조과정에서 완전히 제거될 수 없는 불순물 외에, 최종 약학적 조제물이 온도, 습도, 낮은 pH 및 빛과 같은 다양한 환경적 요인에 영향을 받아 생성되는 분해산물이 또한 문제를 유발한다. 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 그리고 세르바스타틴과 같은 최종 약학적 조제물에 있어서 염형태로 만들어지는 HMG-CoA 환원효소 억제제는 수산화기 포함된 산 (hydroxy acids)이 락톤으로 변질되는 산성 환경에 특히 민감하다.
상기된 활성물질이 환경적 요인에 의해 불안정화될 수 있다는 사실과는 달리, 활성물질의 분해가 다른 약학적 성분, 즉 필러, 접합제, 윤활제, 유연제, 분산제 등과의 상호작용으로 인해 가속화될 수 있다. 따라서, 약학적 조제물의 제조를 위한 약학적 성분 및 방법은 상기 언급된 바람직 하지 않은 상호작용 및 반응을 피하기 위해 세심하게 선택되어야 한다.
산성 환경에서 활성물질의 안정성은 염형태 스타틴 (statin)의 경우에서 주요한 문제 중의 하나다. 상기된 문제의 가능한 해결책 중의 하나가 프라바스타틴을 위한 안정한 약학적 조제를 공지한 유럽특허 제 0 336 298호에 제시되어 있다. 그 조제물의 가장 중요한 특질은 약학적 조제물의 수용성 분산물이 pH 9 이상, 선호되는 바 대략 pH 10에 이르도록 알칼리 환경을 유지하는 것이다. 활성물질 프라바스타틴 뿐만 아니라, 상기 발명의 조성은 산화마그네슘과 같은 염기화 물질을 포함하는데, 이는 상기된 pH 9 이상의 조제의 수용성 분산물의 pH를 맞추기 위한 것이다. 활성물질의 안성정 관점에서 그러한 조제물은 효과적이다. 그러나, 약학적 조제물이 용해되는 부분에서 발생하는 국부적인 알칼리 환경은 일반적으로 산성인 위점막에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 이러한 부정적인 영향은 그 점막이 정상적인 소화 기능을 위해 복부 내에 충분한 산성 환경을 조성할 수 없는, 손상된 위점막 환자의 경우 특히 두드러진다. HMG-CoA 환원효소 억제제를 이용한 예방 및 치료의 경우에 만성적 처방에서 특히 중요하다.
발명의 요약
본 발명은 상기된 단점을 피하면서 탁월한 안정성을 보이는, 활성물질로서의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약학적 조제물을 제공함을 목적으로 한다. 특히, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제가 분해됨으로부터 미리 보호받을 수 있는 안정화된 활성물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기된 단점을 극복하는 반면 탁월한 안정성을 나타내는 안정한 약학적 조제물의 제조를 위한 생산방법을 제공함을 목적으로 한다.
이러한 목적들은 본 발명으로 성취된다.
본 발명에 따라, HMG-CoA 환원효소 억제제을 활성물질로서 포함하는, 안정한 고형 약학적 조제물을 제공하는 바, 활성물질은 pH가 7 내지 11 범위인 것이 포함된다. 본 발명에서, "활성물질(active substances)"이라는 용어는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 단독으로 또는 적은 양의 완충제 (buffering agent)와의 혼합물을 의미한다. 그러므로, 본 발명은 또한 안정화된 약학적 활성물질을 활용가능하게 하는 바, 상기 활성물질은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 적은 양의 완충제로 구성된다.
본 발명에 따라, HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성물질로서 포함하는, 안정한 고형 약학적 조제물을 또한 제공하며 상기 약학적 조제물은 pH 9 이하를 제공할 수 있다.
추가적으로, 본 발명에 따라, 상기 명시된 안정한 고형 약학적 조제물의 제조를 위한 적절한 생산방법이 제공되어 진다.
본 발명에 따라, 고형 약학적 조제물에서 활성물질로서 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화를 위한 방법을 제공하는 바, pH가 7 내지 11 범위의 값을 가지는 HMG-CoA 환원효소 억제제는 pH가 9 이하인 약학적 조제물에 혼합된다.
본 발명은 신규의 안정한 고형 약학적 조제물에 관한 것으로서, 특히 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia) 및 고지혈증 (hyperlipidemia)의 치료에 적합하다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 활성 성분으로서 아토르바스타틴 (atorvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 세르바스타틴 (cervastatin) 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 신규의 안정한 고형 약학적 조제물에 관련된 것이다.
도면 1a는 대기 수분에 노출되었을 때 결정형 프라바스타틴 시료 및 동결건조된 프라바스타틴 시료의 중량 증가를 보여주는 도표이다. 도면 1b는 초기 중량과 각 시각에서의 중량과의 차이를 보여준다.
도면 2는 프라바스타틴이 pH 7 내지 11 사이 범위의 다른 완충액 (F = 인산염(phosphate), C = 시트르산염(citrate), B = 붕산염(borate))에 용해되었을 때 락톤형 프라바스타틴의 발생을 보여주는 도표이다.
도면 3은 프라바스타틴이 pH 7 내지 11 사이 범위의 다른 완충액(F = 인산염(phosphate), C = 시트르산염(citrate), B = 붕산염(borate))에 용해되었을 때 다른 분해 생성물 (불순물)의 형성을 보여주는 도표이다.
본 발명자의 조사에서, 활성물질을 함유하는 약학적 조제물의 경우 및 대량 활성물질의 경우에서 불안정성 문제에 대한 세가지 주요한 이유가 있음을 발견했다.
첫째, 그러한 활성물질은 흡습성(hygroscopic)이 강하고, 그로부터 모든 수분을 제거하는 것이 불가능하다. 이것은 다음 실험으로 설명한다 : 111.07 mg의 결정형 프라바스타틴 (prava izh) 및 109.8mg의 락톤형 프라바스타틴 (prava lio)을 대기 수분에 노출시켰다. 그들의 중량을 각 시간 간격으로 측정하였다. 두 가지 시료의 중량 증가 및 초기 중량과 각 시각 중량의 차를 도면 1a 및 1b에 제시한다.
또 다른 관찰은 대기 중의 이산화탄소가 비가역적으로 활성물질에 결합하여 pH의 감소를 유발할 수 있다는 것이었다. 이것은 다음의 실험으로 설명한다 : 5 g의 프라바스타틴 나트륨을 30 ml의 메탄올에 용해시키고, 3% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 조절하였다. 에틸아세테이트 400 ml를 첨가하고, 프라바스타틴 나트륨의 결정이 형성되었다. 결정은 여과하고 건조한 후, 세가지 다른 환경, 즉 보통의 대기, 질소, 그리고 이산화탄소 중에 두었다. 보통의 대기 및 질소 환경에서는 pH가 24시간 동안 동일하게 유지하였지만 (보통 대기: 9.2, 질소: 9.5), 이산화탄소 환경에서는 그 pH가 처음 2분 만에 9.2에서 6.9까지 떨어졌다. 12분 후에 6.6, 1시간 후에 6.5가 되었다. 그 후로는 pH가 동일하게 유지되었다.
세번째 관찰은 적어도 pH 7.0에서 활성물질이 벌써 충분히 안정화되지만, 적어도 pH 8.0에서 유익할 만큼 높은 안정성이 달성되어지는 것이다. pH 8 이하에서 락톤의 형성이 발생하고 또한 다른 불순물의 양이 증가한다는 것을 알게 되었다. 대기 중에 습기가 있을 경우 및 이산화탄소 환경의 경우는 낮은 pH의 역효과가 더욱 강화된다. 이것은 다음 실험으로 설명한다 : 프라바스타틴을 pH 7 내지 11 범위의 다른 완충액 (F = 인산염(phosphate), C = 시트르산염(citrate), B = 붕산염(borate))에 용해시켰다. 락톤형 프라바스타틴의 생성 및 다른 분해산물(불순물)의 형성을 1일, 5일, 13일, 28일 후에 각각 측정하였다. 결과는 도면 2 내지 3에 제시한다.
본 발명에서는 놀랍게도 주로 염형태의 HMG-CoA 환원효소 억제제인 활성물질의 충분한 안정성이 수용성 분산액에서 두드러진 알칼리 환경을 만들지 않는 약학적 조제물를 이용하여도 충분히 얻을 수 있다는 것이 발견됐다.
더욱이, 약학적 조제물의 안정성 및 소화성(digestibility)을 위하여, 수용성 배지 (보통은 분산액)에서 조제물에 의한 pH 및 활성물질 (HMG-CoA 환원효소 억제제)의 pH는 두가지 모두 상당히 중요하다.
다량의 염형태 HMG-CoA 환원효소 억제제의 충분한 안정성은 적은 양의 완충제를 순수한 염형태의 HMG-CoA 환원효소 억제제에 첨가함으로써 획득할 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 이렇게 적은 양의 완충제를 첨가하는 것은 다량의 그 억제제에 이미 존재하고 있는 수분 및 대기 중의 수분에 의한 악영향을 피하는 것이고, 약학적 조제물에 함께 혼합될 다른 성분으로 유발되는 낮은 pH의 부효과를 예방하는 것이며, 이산화탄소에 의한 발생할 수 있는 pH의 감소를 방지하는 것이다.
본 발명에 따른 활성물질 및 약학적 조제물은 다량의 물질 및 약학적 조제물에 있는 수분의 부효과를 방지하고, 약학적 조제물에 함께 혼합될 다른 성분으로 유발되는 낮은 pH의 부효과를 예방하고, 이산화탄소에 의한 발생할 수 있는 pH의 감소를 방지하도록 고안되었다.
조제물로서 활성물질의 가장 수용할 만한 안정성은 pH가 7 내지 11 범위인 활성물질을 이용하여 얻을 수 있다. pH 값은 상기 활성물질이 포함되는 수용성 배지의 pH를 측정할 때 얻을 수 있는 것이다. 본 발명에 따른 안정한 약학적 조제물에 있어서, 활성물질의 염기성 pH는 9 이하의 조제물 pH에 대하여 최소한의 영향을 준다. 활성물질의 최대 안정성을 가능하게 하는 환경을 활성물질 주변에 지역적으로 창출함으로써 약학적 조제물 조성물의 다른 성분의 잠재적인 부효과가 감소되고, 활성물질과 약학적 조제물의 조성의 나머지 성분 사이에서 발생할 수 있는 반응이 감소한다. 따라서, 7 내지 11 사이의 pH를 수용성 배지에서 제공할 수 있는 활성물질이 약학적 조제물에 첨가되었을 때, 그 활성물질은 안정한 형태로 유지된다.
본 발명의 조제물에 일반적으로 첨가되는 활성물질은 염형태의 HMG-CoA 환원효소 억제제이다. 그 활성물질의 pH는 산 (acid) 형태 및 알칼리 물질로부터 HMG-CoA 환원효소 억제제의 염을 제조하는 과정에서 상기 명시한 범위 안에서 조절될 것이다. 일례로서, 프라바스타틴산 및 수산화나트륨으로부터 프라바스타틴 나트륨을 제조과정을 언급할 수 있다. 조제물에 혼합되는 활성물질의 pH를 상기 명시한 7 내지 11의 범위로의 더 바람직한 조절을 위하여, 그 활성물질은 적절한 완충제와 또한 혼합된다. 따라서, 활성물질은 적은 양의 완충제를 함유하는데, 조제물에 첨가되는 활성물질의 중량을 기준으로, 선호되는 양으로 1% 미만, 더욱 선호되는 양으로 0.1 내지 0.5%, 가장 선호되는 양으로 0.3%을 함유한다. 이러한 목적에 알맞은 완충제는 탄산나트륨 또는 인산나트륨과 같은 탄산 완충액 또는 인산 완충액이다. 예를 들면, 프라바스타틴에서 0.3%의 탄산나트륨은 프라바스타틴의 pH를 9 내지 10으로 만들어준다. 그러므로, 프라바스타틴의 국소 주변이 적은 양의 완충제의 첨가로 인하여 계속적으로 염기성을 유지하기 때문에 산성 성분과 접촉함으로써 유발되는 분해 (degradation)를 염려할 필요 없이 프라바스타틴을 약학적 조제물의 다른 성분과 혼합하는 것이 가능하다. 이렇게 적은 양의 완충제를 첨가하는 것은 또한 이산화탄소 없는 공기를 위한 특별한 조치 없이 프라바스타틴의 다량 취급을 더욱 용이하게 하는데 중요하다. 바람직하게는 최종 조제물에 대한 이산화탄소의 산성화 효과를 적당한 완충제를 더 첨가하여 중화시키고 상기된 범위로 조제물의 pH를 조절하는 바, 정제 (tablet)의 총 중량 당 20%까지 첨가됨을 선호하고, 10%까지를 더욱 선호한다. 바람직한 범위 안에서 총 조제물의 pH를 조절할 수 있는 완충제는 어떤 것이든 적절한 바, 시트르산나트륨/칼륨 (sodium or potassium citrate), 인산나트륨 (dibasic sodium phosphate), 탄산칼슘, 중인산염 (hydrogen phosphate), 인산염 (phosphate), 황산염 (sulphate), 탄산나트륨/마그네슘 (sodium or magnesium carbonate), 아스코르빈산 나트륨 (sodium ascorbinate), 벤조산염 (benzoate), 중탄산나트륨/칼륨 (sodium or potassium hydrogen carbonate), 로릴 설페이트 (lauryl sulphate), 또는 이러한 완충제의 혼합물 등이 있다. 시트르산염, 탄산염, 그리고 인산염 또는 중인산염 완충액은 특정한 실시예로 언급될 것이다.
선호되는 바, 본 발명에 따른 약학적 조제물에 포함되는 활성물질은 8 내지 10의 pH를 가진다.
또한, 활성물질은 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 그리고 이러한 것들의 약학적으로 허용될 수 있는 염 중에서 선택된다. 선호되는 바, 활성물질은 프라바스타틴의 나트륨염 (프라바스타틴 Na) 또는 아토르바스타틴의 칼슘염 (아토르바스타틴 Ca)이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 더욱 중요한 측면은 그 약학적 조제물이 9 이하, 선호되는 바로는 8.5 이하의 pH를 보인다는 것이다. 약학적 조제물에 의하여 적절히 생성되는 pH의 하한선은 6, 선호되는 바로는 7이다.
본 발명의 개념을 따름으로서, 고형 약학적 조제물은 그 활성물질로서의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 쉽게 분해되지 않고 그 활성을 유지할만큼 안정하다. 이와 같은 이유로, 본 발명에 따른 약학적 조제물의 활성물질은 충분한 안정성을 보여주고 동시에 위점막에서 약학적 조제물이 용해되는 부분에 발생하는 국소적인 알칼리 환경의 악영향을 피할 수 있어야 하는데, 이는 약학적 조제물의 수용성 분산액의 pH가 9 또는 그 이상일 때 발생하고 소화기능에 이상이 발생한다.
본 발명의 약학적 조제물은 낮은 pH 환경에 민감한 HMG-CoA 환원효소 억제제를 비롯하여, 미세결정형 셀룰로즈 (cellulose), 락토즈 (lactose), 설탕 (sugars), 전분 (starches), 변형 전분, 만니톨 (mannitol), 소르비톨 (sorbitol) 및 다른 중합알콜 (polyol), 덱스트린 (dextrin), 덱스트란 (dextran) 및 말토덱스트린, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 중인산칼슘, 황산염 등과 같은 하나 이상의 충전제 (filler); 락토오즈, 전분, 변형 전분, 덱스트린, 덱트스란 및 말토덱스트린, 미세결정형 셀룰로즈, 설탕, 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol), 히드록시프로필 (hydroxypropyl) 셀룰로즈, 젤라틴, 아카시아 수지 (gum), 트래거캔스 고무 (tragacanth), 폴리비닐피롤리돈 (poylvinylpyrrolidone), 마그네슘알루미늄 실리케이트 (magnesium aluminium silicate) 등과 같은 하나 이상의 접합제 (binder); 크로스카르멜로즈 나트륨 (croscarmellose sodium), 가교 (cross-linked) 폴리비닐피롤리돈, 가교 카르복시메틸 (carboxymethyl) 전분, 전분 및 미세결정형 셀룰로즈, 마그네슘알루미늄 실리케이트, 폴리아크릴린 칼륨 (polyacrylin potassium) 등과 같은 하나 이상의 분산제 (disintegrating agent); 스테아르산 마그네슘 (magnesium stearate), 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 칼슘 베히네이트 (calcium behenate), 나트륨 스테아릴퓨마레이트 (sodium stearyl fumarate), 활석 (talc), 마그네슘 트리실리케이트 (magnesium trisilicate), 스테아르산, 팔미트산 (palmitic acid), 밀랍야자의 밀랍 (carnauba wax), 이산화규소 등과 같은 하나 이상의 유연제; 그리고 시트르산나트륨/칼륨, 인산나트륨, 탄산칼슘, 중인산염, 인산염, 황산염, 탄산나트륨/마그네슘, 아스코르빈산 나트륨, 벤조산염, 중탄산나트륨/칼륨, 로릴 설페이트, 또는 이러한 완충제의 혼합물 등과 같은 완충제 등을 포함한다.
필요하다면, 본 발명의 조제물은 또한 계면활성제 및 고형 약학적 조제물을 위한 통상적인 성분, 즉 착색제, 레이크 안료 (lakes), 방향제 (aromas) 그리고 흡착제 등을 포함할 것이다. 계면활성제로서, 하기 열거된 것들이 사용될 수 있다 : 나트륨 로릴 설페이트와 같은 이온성 계면활성제 또는 폴옥사머 (poloxamers, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체), 천연 또는 합성 레시틴 (lecithins),소르비탄 (sorbitan) 및 지방산의 에스터 (예 : Atlas Chemie사의 Span), 폴리옥시에틸렌소르비탄 및 지방산의 에스터 (예 : Atlas Chemie사의 Tween), 폴리옥시에틸화 수소화된 피마자유 (예 : BASF사의 Cremophor), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (예 : Atlas Chemie사의 Brij), 디메틸폴리실옥산 (dimethylpolysiloxane) 또는 상기 언급한 계면활성제의 혼합물 등과 같은 비이온성 계면활성제.
고형 약학적 조제물이 코팅된 정제 형태라면, 그 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈 등과 같은 적어도 하나의 막-형성제, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트 (dibutyl sebacate), 트리에틸 시트레이트 (triethyl citrate) 등과 같은 적어도 하나의 가소제 (plasticizer), 그리고 안료, 충전제 등과 같은 막 코팅에 통상적인, 다른 약학적으로 이용가능한 물질 등으로 구성된다.
본 발명에 따른 고형 약학적 조제물은 하기 기술된 바에 따라 제조된다.
●활성물질, 충전제, 접합제, 완충제, 분산제, 필요한 경우에 계면활성제, 그리고 고형 약학적 조제물에 일반적으로 쓰이는 성분 등의 혼합물을 적절한 혼합기를 이용하여 균질혼합한다. 유연제 및 윤활제를 첨가하고 그 혼합물을 다시 균질혼합한다. 그 결과 혼합물을 정제나 캡슐 형태로 만든다. 필요하면, 정제에 코팅을 한다.
●활성물질, 충전제, 접합제, 완충제, 분산제, 필요한 경우에 계면활성제, 그리고 고형 약학적 조제물에 일반적으로 쓰이는 성분 등의 혼합물을 적절한 혼합기를 이용하여 균질혼합하여, 적절한 용매로 과립화하는데, 그 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜, n-부틸알콜, 아세톤, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올, 그리고 에탄올/아세톤, 메탄올/아세톤 등과 같은 이러한 용매들의 혼합물 등이다. 그 결과의 과립을 표준 판건조기, 유동층 (fluid bed) 건조기 및 극초단파 건조기 등과 같은 적절한 건조기로 건조한다. 건조된 과립에 유연제 및 윤활제 그리고 필요하면, 고형 약학적 조제물의 일반적인 다른 성분을 첨가한다. 이 혼합물을 다시 균질혼합하고 정제 또는 캡슐 형태로 제조한다. 선택적으로, 정제는 막 코팅한다.
더욱이, 본 발명에 따라 고형 약학적 조제물에서 활성물질로서 HMG-CoA 환원효소 억제제는 pH 7 내지 11 범위의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 pH 9 이하의 약학적 조제물에 혼합시킴으로서 효과적으로 안정화될수 있다. 약학적 조제물에 발생하는 pH는 완충제 등과 같은 적절한 제제를 첨가하여 조절한다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 상세히 설명되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
활성성분인 프라바스타틴 나트륨의 약학적 조제물은 정제 형태로 하기 설명된 바에 따라 제조되었다.
하기 목록에 나열된 성분을 균질혼합한 후, 5, 10, 20 또는 40 mg의 프라바스타틴 나트륨을 함유하는 정제 형태로 압축하였다.
이 조제물의 수용성 분산물의 pH는 8.3이다.
성 분 % 중 량
프라바스타틴 나트륨 (pH 8.2) 5%
락토오즈 37.5%
미세결정 셀룰로즈 38%
시트르산 나트륨 10%
마그네슘알루미늄 실리케이트 2%
폴리아크릴린 칼륨 3%
활석 3%
이산화규소 0.5%
스테아르산 마그네슘 1%
실시예 2
활성성분인 프라바스타틴 나트륨의 약학적 조제물은 정제 형태로 하기 설명된 바에 따라 제조되었다.
하기 목록에 나열된 성분을 균질혼합한 후, 5, 10, 20 또는 40 mg의 프라바스타틴 나트륨을 함유하는 정제 형태로 압축하였다.
이 조제물의 수용성 분산물의 pH는 8.0이다.
성 분 % 중 량
프라바스타틴 나트륨 (pH 8.5) 10%
락토오즈 32%
미세결정 셀룰로즈 37%
시트르산 나트륨 10%
크로스카멜로즈 나트륨 2%
나트륨 로릴 설페이트 0.5%
폴리아크릴린 칼륨 3%
활석 3%
이산화규소 0.5%
스테아르산 칼슘 2%
실시예 3
활성성분인 프라바스타틴 나트륨의 약학적 조제물은 정제 형태로 하기 설명된 바에 따라 제조되었다.
하기 목록에 나열된 성분 중 상위 여섯 가지를 균질혼합한 후, 물로 과립화하고, 건조한 다음, 나머지 성분을 첨가하여 균질혼합하였다. 그 결과물은 5, 10, 20 또는 40 mg의 프라바스타틴 나트륨을 함유하는 정제 형태로 압축하였다.
이 조제물의 수용성 분산물의 pH는 8.2이다.
성 분 % 중 량
프라바스타틴 나트륨 (pH 9) 5%
락토오즈 20%
미세결정 셀룰로즈 20%
히드록시프로필 셀룰로즈 1.5%
시트르산 나트륨 10%
마그네슘알루미늄 실리케이트 2%
폴리아크릴린 칼륨 3%
미세결정 셀룰로즈 35%
활석 3%
스테아르산 마그네슘 0.5%
실시예 4
활성성분인 프라바스타틴 나트륨의 약학적 조제물은 정제 형태로 하기 설명된 바에 따라 제조되었다 (성분들은 하기된 표에 나열하였다). 활성물질, 충전제, 완충제, 분산제 및 계면활성제의 혼합물을 균질혼합한다. 유연제 및 윤활제를 첨가하고 다시 혼합한다. 그 결과 혼합물을 압축하여 정제로 만든다. 이 조제물의 수용성 분산액 pH는 8.5다.
성 분 중 량 % 기 능
프라바스타틴 나트륨* 8.3 활성 물질
락토오즈 58.3 충전제
미세결정 셀룰로즈 14.4 충전제
Na2HPO4 10 완충제
나트륨 로릴 설페이트 0.4 흡착 가속제, 계면활성제
가교 카르복시메틸셀룰로즈 4 분산제
콜로이드성 이산화규소 0.5 유연제
활석 3 유연제, 윤활제
스테아르산 마그네슘 1 윤활제
* 프라바스타틴은 활성물질의 pH가 9 내지 10이 되도록 Na2CO30.3%를 함유한다. 상기 언급한 조제물의 비율은 프라바스타틴 40 mg을 함유하는 정제에 대하여 계산한 것이다. 프라바스타틴의 양은 80, 40, 20, 10 또는 5 mg이 될 수 있다.
실시예 5
활성성분인 프라바스타틴 나트륨의 약학적 조제물은 정제 형태로 실시예 4에 따라 제조되었다. 그 결과 혼합물은 정제로 압축된다. 이 조제물의 수용성 분산액의 pH는 8.3이다.
성 분 중 량 % 기 능
프라바스타틴 나트륨* 8.3 활성 물질
락토오즈 58.3 충전제
미세결정 셀룰로즈 16.5 충전제
Na2HPO4(건조) 7.9 완충제
나트륨 로릴 설페이트 0.4 흡착 가속제, 계면활성제
가교 카르복시메틸셀룰로즈 4 분산제
콜로이드성 이산화규소 0.5 유연제
활석 3 유연제, 윤활제
스테아르산 마그네슘 1 윤활제
* 프라바스타틴은 활성물질의 pH가 9 내지 10이 되도록 0.3%의 Na2CO3를 함유한다. 프라바스타틴의 양은 80, 40, 20, 10 또는 5 mg이 될 수 있다.
실시예 6
활성성분인 아토르바스타틴 칼슘의 약학적 조제물은 정제 형태로 실시예 4에 따라 제조되었다. 그 결과 혼합물은 정제로 압축된다.
성 분 중 량 (mg) 기 능
아토르바스타틴 칼슘 20.0 활성 물질
락토오즈 140.0 충전제
미세결정 셀룰로즈 34.8 충전제
Na2HPO4(건조) 24.0 완충제
나트륨 로릴 설페이트 2.0 흡착 가속제, 계면활성제
가교 카르복시메틸셀룰로즈 9.6 분산제
콜로이드성 이산화규소 1.2 유연제
활석 7.2 유연제, 윤활제
스테아르산 마그네슘 1.2 윤활제
아토르바스타틴 칼슘의 투입양 (80, 40, 10 또는 5 mg)이 많아지거나 작아지는 경우에 그에 비례하여 다른 성분의 양이 많거나 작게 조절되거나, 그에 비례하여 정제의 크기가 커지거나 작아진다.
실시예 1 내지 6에 따라 만들어진, 프라바스타틴 또는 아토르바스타틴을 함유하는 정제의 안정성에 대한 연구를 수행하였고, 정제는 탁월한 안정성을 보임을 알게되었다. 즉, 프라바스타틴 또는 아토르바스타틴의 분해산물이 전혀 관찰되지 않았다.

Claims (38)

  1. 활성물질로서 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는, 안정한 고형 약학적 조제물. 단, 상기 활성물질은 7 내지 11의 범위의 pH를 제공할 수 있음을 특징으로 한다.
  2. 제 1항에 있어서, 8 내지 11의 범위의 pH를 제공할 수 있는 활성물질이 포함됨을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 활성물질이 염 형태의 HMG-CoA 환원효소 억제제임을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  4. 제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 있어서, 상기 조제물에 혼합된 활성물질이 완충제를 포함함을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 조제물에 혼합된 활성물질이 완충제를 1% 이하의 양으로 포함함을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  6. 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질이 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 그리고 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염 중에서 선택됨을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 활성물질이 프라바스타틴 나트륨염 (프라바스타틴 Na) 또는 아토르바스타틴 칼슘염 (아토르바스타틴 Ca)임을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  8. 제 1항에 있어서, 충전제, 접합제, 분산제, 유연제, 완충제 중에서 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함하고; 선택적으로, 착색제, 레이크 안료 (lakes), 방향제 (aromas), 흡착제, 막-형성제 그리고 가소제 중에서 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함함을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  9. 활성물질로서 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약학적 조제물.단, 상기 약학적 조제물은 9 이하의 pH를 제공할 수 있음을 특징으로 한다.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 약학적 조제물이 6 내지 9의 범위의 pH를 제공할 수 있음을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 약학적 조제물이 7 내지 8.5의 범위의 pH를 제공할 수 있음을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  12. 제 9항에 있어서, 7 내지 11의 범위의 pH를 제공할 수 있는 활성물질이 상기 고형 약학적 조제물에 혼합됨을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  13. 제 9항에 있어서, 8 내지 10의 범위의 pH를 제공할 수 있는 활성물질이 상기 고형 약학적 조제물에 혼합됨을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 활성물질이 염형태의 HMG-CoA 환원효소 억제제인 안정한 고형 약학적 조제물.
  15. 제 12항 내지 제 14항의 어느 한 항에 있어서, 혼합된 활성물질이 완충제를 포함함을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 완충제를 1% 이하의 양으로 포함함을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  17. 제 15항에 있어서, 완충제의 추가량이 상기 조제물에 혼합됨을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  18. 제 9항 내지 제 17항의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질이 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 그리고 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염 중에서 선택됨을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 활성물질이 프라바스타틴 나트륨염 (프라바스타틴 Na) 또는 아토르바스타틴 칼슘염 (아토르바스타틴 Ca)임을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  20. 제 9항에 있어서, 충전제, 접합제, 분산제, 유연제, 완충제 중에서 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함하고; 선택적으로, 착색제, 레이크 안료 (lakes), 방향제 (aromas), 흡착제, 막-형성제 그리고 가소제 중에서 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함함을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물.
  21. 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 있어서, 활성물질, 충전제, 접합제, 완충제, 분산제와 필요한 경우에 계면활성제 그리고 고형 약학적 조제물에 일반적으로 사용되어지는 다른 성분의 혼합물을 적절한 혼합기를 이용하여 균질혼합하고; 유연제 및 윤활제를 첨가하고 그 혼합물을 다시 균질혼합한 다음; 그 결과 혼합물을 정제나 캡슐 형태로 만들고; 선택적으로, 정제에 코팅을 함을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물의 제조방법.
  22. 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 있어서, 활성물질, 충전제, 접합제, 완충제, 분산제와 필요한 경우에 계면활성제 그리고 고형 약학적 조제물에 일반적으로 사용되어지는 다른 성분의 혼합물을 적절한 혼합기를 이용하여 균질혼합하여, 적절한 용매로 과립화하고; 그 결과의 과립을 적절한 건조기로 건조하고; 그 건조된 과립에 유연제 및 윤활제 그리고 선택적으로 고형 약학적 조제물의 일반적인 다른 성분을 첨가한 후; 이 혼합물을 다시 균질혼합하고 정제 또는 캡슐 형태로 제조하고; 선택적으로 정제를 막 코팅함을 특징으로 하는 안정한 고형 약학적 조제물의 제조방법.
  23. HMG-CoA 환원효소 억제제와 완충제의 혼합물로만 구성된 안정화된 약학적 활성물질.
  24. 제 23항에 있어서, 완충제가 혼합물에 약학적 활성물질의 총중량을 기준으로 1 중량% 이하의 양으로 포함됨을 특징으로 하는 안정화된 약학적 활성물질.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 염의 형태임을 특징으로 하는 안정화된 약학적 활성물질.
  26. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 완충제가 약학적 활성물질에 7 내지 11 범위의 pH를 부여함을 특징으로 하는, 안정화된 약학적 활성물질.
  27. 제 23항 내지 제 26항의 어느 한 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 그리고 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염 중에서 선택됨을 특징으로 하는 안정화된 약학적 활성물질.
  28. 제 27항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 프라바스타틴 나트륨염 (프라바스타틴 Na) 또는 아토르바스타틴 칼슘염 (아토르바스타틴 Ca)임을 특징으로 하는 안정화된 약학적 활성물질.
  29. 7 내지 11 범위의 pH를 제공할 수 있는 활성물질이 9 이하의 pH를 제공할 수 있는 약학적 조제물에 혼합됨을 특징으로 하는 고형 약학적 조제물에서의 활성물질로서 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 약학적 조제물이 6 내지 9 범위의 pH를 제공할 수 있음을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  31. 제 29항에 있어서, 약학적 조제물이 7 내지 8.5 범위의 pH를 제공할 수 있음을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  32. 제 29항에 있어서, 활성물질이 염 형태의 HMG-CoA 환원효소 억제제임을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  33. 제 29항에 있어서, 상기 혼합된 활성물질이 상기 활성물질을 위하여 7 내지 11 범위의 pH를 제공할 수 있도록 완충제를 포함함을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 혼합된 활성물질이 1% 이하의 완충제를 포함함을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  35. 제 33항 또는 제 34항에 있어서, 약학적 조제물의 pH를 9 이하로 제공할 수 있도록 약학적 조제물에 완충제의 추가량이 혼합됨을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  36. 제 29항 내지 제 35항의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질은 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 그리고 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염 중에서 선택됨을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 활성물질이 프라바스타틴 나트륨염 (프라바스타틴 Na) 또는 아토르바스타틴 칼슘염 (아토르바스타틴 Ca)임을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
  38. 제 29항에 있어서, 상기된 안정한 고형 약학적 조제물이 충전제, 접합제, 분산제, 유연제, 완충제 중에서 선택된 적어도 하나의 구성성분을 더 포함하고; 선택적으로 착색제, 레이크 안료 (lakes), 방향제 (aromas), 흡착제, 막-형성제 그리고 가소제 중에서 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함함을 특징으로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법.
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