ES2299265T3 - Formulacion farmaceutica estable que incluye pravastatina o atorvastatina. - Google Patents

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Abstract

Una sustancia farmacéuticamente activa estabilizada consistente solamente de una mezcla de un inhibidor reductasa HMG-CoA seleccionado entre un grupo consistente de pravastatina, atorvastatina y una de sus sales farmacéuticamente activas y de un agente amortiguador. caracterizado en que el agente amortiguador está presente en la mezcla en una cantidad inferior a 1% basado en el peso total de la sustancia farmacéuticamente activa, donde el pH de un medio acuoso que contenga dicha sustancia activa está en el rango 7 a 11.

Description

Formulación farmacéutica estable que incluye pravastatina o atorvastatina.
Campo de la invención
La presente invención tiene que ver con una nueva formulación farmacéutica sólida estable que es particularmente adecuada para el tratamiento de la hipercolesterolemia e hiperlipidemia. Más precisamente, la presente invención se relaciona con la nueva formulación sólida estable que contiene como sustancia activa un inhibidor de reductasa HMG-CoA seleccionado entre atorvastatina, pravastatina o sus sales farmacéuticamente activas.
La presente invención se relaciona con una sustancia activa farmacéuticamente estabilizada consistente de solamente una mezcla de un inhibidor reductasa HMG-CoA seleccionado entre pravastatina, atorvastatina y una de sus sales también farmacéuticamente estables y un agente amortiguador, caracterizada en que el agente amortiguador está presente en la mezcla en una cantidad inferior al 1% en peso basado en el peso total de la sustancia farmacéuticamente activa, donde el pH del medio acuoso que contiene a dicha sustancia activa está en el rango 7 a 11.
Antecedentes de la invención
La lovastatina, pravastatina, simvastatina, mevastatina, atorvastatina, fluvastatina y cervastatina, sus derivados y análogos se conocen como inhibidores de la reductasa HMG-CoA y se utilizan como agentes antihipercolesterolémicos. La mayoría de ellos son producidos por fermentación utilizando microorganismos de diferentes especies identificadas como especies pertenecientes a los genus Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor o Penicillium. Algunos son obtenidos tratando los productos de fermentación mediante métodos de síntesis química como la simvastatina o son los productos de síntesis química total como la fluvastatina, atorvastatina y cervastatina.
La pureza de la sustancia activa es un factor importante para la fabricación de una formulación farmacéutica segura y efectiva. La pureza máxima posible del producto es de importancia particular si el producto farmacéutico tiene que ser administrado en una base de término prolongado en el tratamiento o prevención de altos niveles de colesterol en la sangre. La acumulación de impurezas por drogas de un bajo nivel de pureza puede causar una variedad de efectos colaterales durante el tratamiento. Aparte de impurezas, que no pueden ser eliminadas completamente en el proceso de preparación de la sustancia activa, también se puede tener problemas debido a productos de degradación que ocurren al exponer la formulación farmacéutica a varios factores ambientales como temperatura, humedad, bajo pH y luz. Los inhibidores HMG-CoA que ocurren en la formulación farmacéutica final en forma de sales tales como atorvastatina, pravastatina, fluvastatina y cervastatina, son particularmente sensibles a un ambiente ácido en el cual los hidroxiácidos son degradados a lactona.
Aparte del hecho de que la sustancia activa mencionada puede ser desestabilizada por factores ambientales, su degradación puede también ser acelerada por interacciones con otros ingredientes farmacéuticos tales como rellenos, aglomerantes, lubricantes, glidantes y agentes de desintegración. Por lo tanto los ingredientes farmacéuticos y los procesos de preparación de la formulación se deben escoger meticulosamente con el fin de evitar las interacciones y reacciones mencionadas.
La estabilidad de la sustancia activa en un ambiente ácido es uno de los principales problemas en el caso de las estatinas en forma salina. Una de las posibles soluciones del mencionado problema se describe en EP 0 336 298 donde se revela una formulación farmacéutica estable para la pravastatina. La esencia de la formulación es mantener un ambiente alcalino de tal manera que la dispersión acuosa de la formulación farmacéutica alcance un pH por encima de 9, preferiblemente cercano a 10. Adicionalmente a la sustancia activa prevastatina, la composición de la invención incluye un agente alcalinizante, tal como óxido de magnesio, el cual imparte a la dispersión acuosa de la formulación mencionada un pH superior a 9. En vista de la estabilidad de la sustancia activa, tal formulación es efectiva. Sin embargo, el ambiente alcalino local que ocurre en el lugar de la disolución de la formulación farmacéutica puede tener un impacto negativo sobre la mucosa gástrica con su ambiente natural ácido. Este impacto negativo puede ser particularmente evidente en pacientes con una membrana gástrica mucosa dañada donde la mucosa por sí misma no es capaz de crear un ambiente suficientemente ácido dentro del estómago para el funcionamiento digestivo normal. Es particularmente importante en terapias crónicas como en el caso de profilaxis o tratamiento con inhibidores reductasa HMG-CoA.
Resumen de la invención
Es un objetivo de la presente invención el proveer una formulación farmacéutica que contenga como sustancia activa pravastatina o atorvastatina que ejerzan una excelente estabilidad al tiempo que eviten las desventajas mencionadas anteriormente. Es un objetivo particular el proveer una sustancia activa estabilizada como tal donde la pravastatina o la atorvastatina sean protegidas en forma precautelativa de ser degradadas.
Es un objetivo adicional de la invención el proveer un proceso para la preparación de una formulación farmacéuticamente estable que ejerza una estabilidad excelente al tiempo que evite las desventajas anteriormente mencionadas.
Estos y otros objetivos adicionales son alcanzados por la presente invención.
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De acuerdo a la presente invención, se provee una formulación farmacéutica estable sólida que contenga pravastatina o atorvastatina como sustancia activa, donde la sustancia activa contenida sea capaz de proveer un pH en el rango 7 a 11. Dentro del significado de la presente invención el termino "sustancia activa" denota a la pravastatina o atorvastatina, solas o en mezcla entre ellas, con una pequeña cantidad de agente amortiguador. Por lo tanto la presente invención también hace disponible una sustancia activa farmacéuticamente estabilizada como tal, la cual consiste de pravastatina o atorvastatina y una pequeña cantidad del agente tampón.
De acuerdo a la presente invención se provee adicionalmente una formulación sólida farmacéuticamente estable que contiene, como sustancia activa, pravastatina o atorvartatina donde la formulación farmacéutica es capaz de proveer un pH por debajo de 9.
Adicionalmente, de acuerdo a la presente invención, se provee un proceso adecuado para la preparación de la formulación farmacéutica sólida estable especificada anteriormente.
De acuerdo a la presente invención adicionalmente se provee un método para la estabilización de la pravastatina o atorvastatina como sustancia activa en una formulación farmacéutica sólida, donde la pravastatina o atorvastatina, que son capaces de proveer un pH en el rango 7 a 11, son incorporadas a la formulación farmacéutica la cual a su vez es capaz de proveer un pH por debajo de 9.
Breve descripción de las ilustraciones
La figura 1a es un diagrama que muestra el crecimiento en peso de una muestra de pravastatina en forma cristalina y una muestra de pravastatina liofilizada cuando es expuesta a la humedad de aire. La figura 1b muestra la diferencia correspondiente en el peso inicial y el peso en función del tiempo.
La figura 2 es un diagrama que muestra la ocurrencia de la pravastatina en forma de lactona cuando la pravastatina se disuelve en diferentes soluciones amortiguadoras con el pH en un rango entre 7 y 11 (F=fosfato, C=citrato, B=borato).
La figura 3 es un diagrama que muestra la formación de diferentes productos de degradación (impurezas) cuando la pravastatina fue disuelta en diferentes soluciones amortiguadoras con pH en el rango entre 7 y 11 (F=fosfato, C=citrato, B=borato).
Descripción detallada de las modalidades referenciadas
Durante las investigaciones de los inventores se encontró que existen tres razones principales para los problemas de inestabilidad en el caso de formulaciones farmacéuticas que contienen una sustancia activa y en el caso de contener una sustancia activa en masa.
Primero, la sustancia activa como tal es muy higroscópica y es imposible retirar toda el agua de ella. Esto es ilustrado por el siguiente experimento: 111,07 mg de pravastatina en cristales (prava izh) y 109,8 mg de pravastatina liofilizada (prava lio) fueron expuestos a la humedad del aire. Sus pesos fueron medidos a diferentes intervalos de tiempo. El aumento del peso en ambas muestras y la diferencia en los pesos iniciales y de los pesos en función del tiempo se ilustran en las figuras 1a y 1b.
Otra observación fue la de que el dióxido de carbono del aire se puede unir en forma irreversible a la sustancia activa y puede causar una caída en el pH. Esto se ilustra mediante el siguiente experimento: 5 g de pravastatina de sodio fueron disueltos en 30 ml de metanol y el pH fue ajustado a 10 con una solución acuosa de NaOH al 3%. Se adicionaron 400 ml de acetato de etilo y se formaron los cristales de pravastatina. Los cristales fueron filtrados, secados y expuestos a tres atmósferas diferentes: aire normal, atmósfera de nitrógeno y atmósfera de dióxido de carbono. En el aire normal y en la atmósfera de nitrógeno el pH se mantuvo igual durante un período de 24 horas (aire normal: 9,2; nitrógeno: 9,5) pero en la atmósfera de dióxido de carbono el pH cayó en los dos primeros minutos de 9,2 a 6,9. Luego de 12 minutos el pH era de 6,6 y luego de una hora el pH era de 6,5. Luego de esto el pH permaneció constante. La tercera observación es que una suficiente estabilización de la sustancia activa se logra a un pH de al menos 7,0, pero que una estabilidad altamente benéfica es afectada a un pH de al menos 8,0. Hemos notado que a un pH inferior a 8 ha ocurrido formación de lactona y también que la cantidad de otras impurezas igualmente ha aumentado. La presencia de humedad en el aire y una atmósfera rica en dióxido de carbono hacen más fuerte aún el efecto negativo de un pH bajo. Esto se ilustra mediante el siguiente experimento: Se disolvió pravastatina en diferentes soluciones amortiguadoras con pH en el rango 7 a 11 (F=fosfato, C=citrato, B=borato). La ocurrencia de pravastina en forma de lactona y la formación de diferentes productos de degradación (impurezas) fueron medidas luego de 1, 5, 13 y 28 días. Los resultados se muestran en las figuras 2 y 3.
En la presente invención hemos encontrado sorprendentemente que una estabilidad suficiente de la sustancia activa, que es pravastatina o atorvastatina preferiblemente en forma de sal, también se puede lograr usando una formulación farmacéutica que no cree un ambiente marcadamente alcalino en una dispersión acuosa.
Adicionalmente, hemos encontrado que para la estabilidad y digestibilidad de una formulación farmacéutica son de gran importancia tanto el pH generado por la formulación en un medio acuoso (usualmente una dispersión) como el pH de la sustancia activa.
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Otro hallazgo sorprendente fue que una estabilidad suficiente de la pravastatina o de la atorvastatina en forma de una sal en masa, puede ser obtenida mediante la adición de pequeñas cantidades de un agente amortiguador a la pravastatina o atorvastatina en forma de sal. Tal adición de pequeñas cantidades de agente amortiguador evita el efecto negativo del agua ya presente en la sustancia en masa y de la humedad del aire, evitando el efecto negativo de un pH bajo causado por otros ingredientes que serán co-adicionados a la formulación farmacéutica y evitando la posible disminución en el pH causada por el dióxido de carbono.
La sustancia activa y la formulación farmacéutica acordes a la presente invención fueron diseñadas para evitar el efecto negativo del agua presente en la sustancia en masa y en la formulación farmacéutica, para evitar el efecto negativo de un bajo pH que puede ser causado por otros ingredientes de la formulación farmacéutica y para evitar la posible disminución del pH causada por el dióxido de carbono.
La estabilidad de la sustancia activa más aceptable en las formulaciones se obtiene con una sustancia activa capaz de proveer un pH en el rango 7 a 11. El pH es el obtenido cuando se mide el pH de un medio acuoso que contiene dicha sustancia activa. En la formulación farmacéutica estable acorde a la presente invención el pH básico de la sustancia activa tiene una influencia mínima sobre el pH de la formulación el cual es inferior a 9. Creando localmente un ambiente alrededor de la sustancia activa que comunique la mejor estabilidad para la sustancia activa se reduce el potencial de impacto negativo de otros ingredientes de la composición de la formulación farmacéutica e igualmente se favorece menos las posibles reacciones entre la sustancia activa y el resto de los ingredientes de la composición de la formulación farmacéutica. En este sentido, la sustancia activa es mantenida en una forma estable cuando se adiciona a la formulación farmacéutica una sustancia activa capaz de proveer un pH en medio acuoso en el rango de 7 a 11.
La sustancia activa que se adiciona a la formulación de la presente invención es generalmente pravastatina o atorvastatina en forma de sal. Durante el curso de preparación de la sal de pravastatina o atorvastatina a partir de la forma ácida y una sustancia alcalina se puede ajustar el pH de la sustancia activa dentro del rango anteriormente especificado. Como ejemplo se puede mencionar la preparación de la pravastatina de sodio a partir de ácido pravastatínico e hidróxido de sodio. Para un ajuste preferido del pH de la sustancia activa que va a ser incorporada a la formulación dentro del rango especificado anteriormente de 7 a 11, la sustancia es adicionalmente mezclada con un agente tampón apropiado. De esta manera la sustancia activa puede contener cantidades pequeñas de un agente tampón, preferiblemente menos del 1%, más preferiblemente entre 0,1 y 0,5%, más preferiblemente aproximadamente 0,3% basado en el peso de la sustancia activa adicionada a la formulación. Un agente tampón adecuado para este propósito es una solución amortiguadora de carbonato o fosfato tales como carbonato de sodio o fosfato de sodio. Por ejemplo, una cantidad de 0,3% de carbonato de sodio en pravastatina da como resultado un pH para la pravastatina entre 9 y 10. De esta manera es posible mezclar la pravastatina con otros ingredientes de la formulación farmacéutica sin temor a que se pueda causar una degradación por el contacto de la pravastatina con ingredientes ácidos puesto que el microambiente de la pravastatina es aún básico debido a la adición de la pequeña cantidad de agente tampón. Esta adición de pequeñas cantidades de un agente tampón es también importante para una manipulación más fácil de la pravastatina en masa sin requerimientos especiales de una atmósfera libre de dióxido de carbono. Preferiblemente, el efecto acidificante del dióxido de carbono sobre la formulación final es neutralizado por la incorporación adicional de un agente tampón adecuado que ajuste el pH de la formulación en el rango especificado anteriormente, preferiblemente por la adición de un 20%, preferiblemente más del 10% en peso con base al peso total de la tableta. Cualquier agente tampón capaz de ajustar el pH de la formulación total en el rango deseado es adecuado, incluyendo citrato de sodio o de potasio, fosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, carbonato de calcio, fosfato ácido, fosfato, sulfato, carbonato de sodio o magnesio, ascorbinato de sodio, benzoato, bicarbonato de sodio o potasio, lauril sulfato o mezclas de los anteriores agentes tampón. El tampón citrato, tampón carbonato y tampón fosfato ácido pueden ser mencionados como ejemplos específicos.
Preferiblemente, una sustancia activa contenida en la formulación farmacéutica acorde a la presente invención es capaz de proveer un pH en el rango de 8 a 10.
Más aún, la sustancia activa es seleccionada entre la pravastatina, atorvastatina y una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente la sustancia activa es una sal sódica de la pravastatina (pravastatina Na) o una sal cálcica de atorvastatina (atorvastatina Ca).
Como se mencionó anteriormente, es un aspecto significativo adicional de la presente invención el que la formulación farmacéutica sea capaz de proveer un pH por debajo de 9, preferiblemente por debajo de 8,5. El límite inferior del pH generado por la formulación farmacéutica adecuada es 6, preferiblemente 7.
Siguiendo los conceptos de la presente invención, la formulación farmacéutica sólida es estable de tal forma que la pravastatina o atorvastatina, como sustancias activas, no tiendan a descomponerse y esencialmente retengan su actividad. Así, se asegura que la sustancia activa en la formulación farmacéutica acorde a la presente invención muestre una estabilidad suficiente mientras que al mismo tiempo se evite el impacto negativo de un ambiente local altamente alcalino en el sitio de disolución de la formulación farmacéutica sobre la mucosa gástrica, que ocurriría si el pH de una dispersión acuosa de la formulación farmacéutica fuera 9 ó más lo que resultaría en un funcionamiento digestivo anormal.
La formulación farmacéutica de ésta invención puede incluir, adicionalmente a la pravastatina o atorvastatina que son sensibles a ambientes de bajo pH, uno o más materiales de relleno tales como celulosa microcristalina, lactosa, azúcares, almidones, almidón modificado, manitol, sorbitol y otros polialcoholes, dextrina, dextrán y maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato y/o bifosfato de calcio, sulfato, uno o más aglutinantes tales como latosa, almidones, almidón modificado, dextrina, dextrán y maltodextrina, celulosa microcristalina, azúcares, polietilenglicoles, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa, gelatina, goma de acacia, tragacanto, polivinilpirrolidona, silicato de aluminio y magnesio, uno o más agentes desintegrantes como croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetil almidón entrecruzado, almidones y celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, poliacrilina de potasio, uno o más glidantes diferentes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, behenato de calcio, estearil fumarato de sodio, talco, trisilicato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, cera carnauba, dióxido de silicio, uno o más agentes tampón tales como citrato de sodio o potasio, fosfato de sodio, fosfato dibásico de sodio, carbonato de calcio, bifosfato, fosfato, sulfato, carbonato de sodio o magnesio, ascorbinato de sodio, benzoato, bicarbonato de sodio o potasio, lauril sulfato o mezclas de tales agentes amortiguadores.
Si se requiere, la formulación también puede contener surfactantes y otros componentes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas tales como agentes colorantes, lagos, aromas y absorbentes. Como surfactantes se pueden emplear los siguientes: surfactantes iónicos tales como lauril sulfato de sodio o surfactantes no iónicos tales como diferentes poloxámeros (copolímeros polioxietileno y polioxipropileno), lecitinas naturales o sintéticas, ésteres de sorbitán y ácidos grasos (tales como Span®, fabricado por Atlas Chemie), ésteres de polioxietilensorbitan y ácidos grasos (tales como Tween®, fabricado por Atlas Chemie), aceite de ricino hidrogenado y polioxietilado (tal como Cremophor®, fabricado por BASF), estearatos polioxietilados (tales como Brij®, fabricado por Atlas Chemie), dimetilpolisiloxano o cualquier combinación de los surfactantes anteriormente mencionados.
Si la formulación farmacéutica sólida está en forma de tabletas recubiertas, el recubrimiento se puede preparar a partir de, al menos, un formador de película tal como hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, al menos a partir de un plastificante tal como polietilenglicoles, dibutil sebacato, trietilcitrato y otras substancias farmacéuticamente auxiliares convencionales para películas de recubrimiento tales como pigmentos, rellenos y otros.
Las formulaciones farmacéuticas sólidas acordes con la presente invención pueden ser preparadas como se describe a continuación:
* La mezcla de la substancia activa, relleno, aglomerante, agente tampón, agente desintegrante y, si se requiere, un surfactante y otros ingredientes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas, es homogenizada empleando mezcladores adecuados. Se adicionan los glidantes y/o lubricantes y se re-homogeniza la mezcla. La mezcla resultante se comprime en tabletas o se llena en cápsulas. Si se requiere, las tabletas pueden ser recubiertas con una película.
* La mezcla de la sustancia activa, relleno, aglomerante, agente tampón, agente desintegrante y, si se requiere, un surfactante y otros ingredientes convencionales para formulaciones farmacéuticas, se homogeniza empleando mezcladores adecuados, se granulan con un solvente adecuado tal como agua, etanol, metanol, isopropanol, n-butanol, acetona, dietil éter, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, diclorometano y metanol y mezclas de estos solventes tales como etanol y acetona, metanol y acetona, diclorometano y metanol y sus mezclas. El granulado resultante se seca en secadores adecuados tales como planchas de secado estándares, secadoras de vacío o de microondas. Se adiciona al granulado seco glidantes y/o lubricantes y si se requiere otros ingredientes convencionales para formulaciones farmacéuticas. La mezcla resultante es re-homogenizada y comprimida en tabletas o es llenada en cápsulas. Opcionalmente las tabletas son recubiertas con una película.
Más aún, de acuerdo a la presente invención, la pravastatina o atorvastatina como sustancias activas en una formulación sólida farmacéuticamente activa, pueden ser estabilizadas en forma efectiva incorporando la sustancia activa que es capaz de proveer un pH en el rango 7 a 11 a la formulación farmacéutica capaz de proveer un pH inferior a 9. El pH generado por la formulación farmacéutica puede ser ajustado mediante la incorporación de agentes apropiados tales como agentes amortiguadores y similares.
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La presente invención es ilustrada mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplos Ejemplo 1
(Ejemplo de referencia)
La formulación farmacéutica con el ingrediente activo pravastatina de sodio en forma de tabletas fue preparado como sigue: Los ingredientes listados fueron homogenizados y la mezcla resultante fue entonces comprimida en tabletas cada una con 5, 10, 20 ó 40 mg de pravastatina de sodio.
El pH de la dispersión acuosa de ésta formulación es 8,3.
1 
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Ejemplo 2
(Ejemplo de referencia)
La formulación farmacéutica con el ingrediente activo pravastatina de sodio en forma de tabletas fue preparado como sigue: Los ingredientes listados a continuación fueron homogenizados y la mezcla resultante fue entonces comprimida en tabletas de 5, 10, 20, 40 u 80 mg de pravastatina de sodio.
El pH de la dispersión acuosa de esta formulación es 8,0.
3 
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Ejemplo 3
(Ejemplo de referencia)
La formulación farmacéutica con el ingrediente activo pravastatina de sodio en forma de tabletas se preparó como sigue: Los seis ingredientes listados a continuación fueron homogenizados, granulados con agua y secados. Los otros ingredientes listados fueron adicionados y homogenizados y la mezcla resultante fue comprimida en tabletas de 5, 10, 20 ó 40 mg de pravastatina de sodio.
El pH de la dispersión acuosa de esta formulación es 8,2.
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4 
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Ejemplo 4
La formulación farmacéutica con el ingrediente activo pravastatina de sodio en forma de tabletas fue preparada como sigue (los ingredientes se listan en la siguiente tabla): la mezcla de la sustancia activa, relleno, agente amortiguador, desintegrante y surfactante se homogeniza empleando mezcladores adecuados. A la mezcla se adicionan glidantes y lubricantes y la mezcla es re-homogenizada. La mezcla resultante se comprime en tabletas. El pH de la dispersión acuosa de esta formulación es 8,5.
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5 
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La formulación farmacéutica con el ingrediente activo pravastatina de sodio en forma de tabletas fue preparada como en el ejemplo 4. La mezcla resultante se comprime en tabletas. El pH de la dispersión acuosa de esta formulación es 8,3.
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6 
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Ejemplo 6
(Ejemplo de referencia)
La formulación farmacéutica con el ingrediente activo atorvastatina de calcio en forma de tabletas fue preparado como en el ejemplo 4. La mezcla resultante se comprime en tabletas.
7
En caso de dósis superiores o inferiores de atorvastatina de calcio (80, 40, 10 ó 5 mg), se utilizan cantidades superiores o inferiores de otros ingredientes o se preparan tabletas proporcionalmente más grandes o más pequeñas.
Las tabletas que contienen pravastatina o atorvastatina que fueron obtenidas de acuerdo a los ejemplos 1 a 6 fueron sujetas a estudios de estabilidad y se encontró que las tabletas proveen una excelente estabilidad; esencialmente no se observaron productos de degradación de la pravastatina o la atorvastatina.

Claims (4)

1. Una sustancia farmacéuticamente activa estabilizada consistente solamente de una mezcla de un inhibidor reductasa HMG-CoA seleccionado entre un grupo consistente de pravastatina, atorvastatina y una de sus sales farmacéuticamente activas y de un agente amortiguador.
caracterizado en que el agente amortiguador está presente en la mezcla en una cantidad inferior a 1% basado en el peso total de la sustancia farmacéuticamente activa, donde el pH de un medio acuoso que contenga dicha sustancia activa está en el rango 7 a 11.
2. La sustancia activa farmacéuticamente estabilizada de acuerdo a la reivindicación 1 donde el inhibidor reductasa HMG-CoA está en forma de sal.
3. La sustancia activa farmacéuticamente activa de acuerdo a la reivindicación 2 donde el inhibidor reductasa HMG-CoA es una sal de sodio de pravastatina o una sal de calcio de atorvastatina.
4. La sustancia activa farmacéuticamente estabilizada de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada en que dicha sustancia activa tiene un pH en el rango 8 a 10.
ES99951034T 1998-12-16 1999-10-29 Formulacion farmaceutica estable que incluye pravastatina o atorvastatina. Expired - Lifetime ES2299265T3 (es)

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