KR101751516B1 - 생약의 안정화 건조분말을 포함하는 복합 액상 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펠라고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 말토덱스트린을 포함하는 혼합물의 건조 분말 및 아이비엽(Hedera helix) 추출물을 포함하는 복합 액상 약학 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

생약의 안정화 건조분말을 포함하는 복합 액상 약학 조성물{Combined liquid pharmaceutical composition comprising stabilized dried powder of herbal medicine}
본 발명은 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말을 포함하는 액상 약학 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 복합 액상 제제로서 제조 시 펠라고늄 시도이데스의 주성분의 보관 안정성이 개선된 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말을 포함하는 복합 액상 약학 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
호흡기 질환에는 감기, 기관지염, 부비강염, 편도염, 또는 인후염 등의 호흡기 감염질환, 천식, 기관지염, 또는 만성 폐쇄성폐질환 등이 있다. 이러한 호흡기질환은 호흡기의 감염 혹은 면역반응에 의한 염증에 기인하는 것으로 알려져 있으며, 구체적인 질병에 따라 정도의 차이는 있으나, 삶의 질 저하를 초래하고 심할 경우 일상 생활까지 타인에게 의존하게 되어, 주위사람들의 생산성과 삶의 질까지도 저하시킨다.
천식은 기관지 협착증에서 만성적인 기관지 염증질환으로 개념이 새로 정립되었으며, 증상이 있을 때에 이를 완화시키는 것도 중요하지만 장기적으로 염증을 관리하는 근본적인 치료방법이 중요하다.
기관지염은 외부의 세균, 바이러스 감염 또는 물리화학적 자극에 의해 기관 및 기관지의 점막에 발생한 염증반응을 말한다. 기관지염에 의한 염증 반응은 과도하게 발생할 경우 합병증을 일으켜 패결핵, 급성폐렴, 기관지확장증, 천식 등을 발생시키는 위험이 있다. 주로 기관지의 부종과 통증을 유발하여 환자의 통증을 가중시킨다.
만성폐쇄성폐질환은 원인이 되는 폐질환이나 심장질환이 없이 기도폐쇄가 발생하여 기류의 속도가 감소하는 질환군을 일컫는다. 임상적으로는 만성적으로 객담을 동반하는 기침을 하는 만성기관지염과 종말세기관지 이하의 폐포들이 비정상적으로 늘어나고 폐포 격벽이 파괴되는 폐기종이 혼합되어 구분이 힘든 경우에, 이들을 총칭하여 만성폐쇄성폐질환이라고 한다. 만성폐쇄성폐질환은 천식과 비슷하게 호흡곤란, 기침, 가래 등의 기도 질환 증상을 나타내다가 폐 기능을 악화시켜 결국에는 사망에 이르게 된다.
후두염(laryngitis)은 바이러스 혹은 세균 등의 감염에 의해 후두 자체에 염증이 생기거나, 인두염, 편도염 등과 같은 주변 조직의 염증이 후두로 파급되어 발생된다. 감기의 부분 증상으로 나타나는 경우가 많다. 후두염은 상기도 호흡기 질환으로 통칭되는 감염성 질환으로 인두염, 후두염, 기관지염과 명확히 구분하는 것은 어렵다.
이러한 호흡기 질환은 그 발병원인과 증상에 있어 일부 차이는 있지만, 염증성 질환이라는 측면에서 공통점을 가지고 있으며, 현재 사용하고 있는 약물 중 기도확장제는 질병을 악화시키는 염증엔 효과가 없이 단순히 증상만 완화하기 때문에 장기간 사용시 약제 내성이 발생되어 병증 악화의 우려가 있다. 또한 염증에 효과가 있다고 알려진 스테로이드제는 심각한 부작용으로 인해 장기간 사용시 문제가 된다. 또한, 기도확장제 및 스테로이드제를 병용투여하는 경우가 많으며, 스테로이드류의 부작용 문제를 가능한 회피하기 위해 흡입제 형태로 개발되어 복용이 어렵기 때문에 경구 제제에 비해 복용순응도가 떨어지는 문제점이 있다. 따라서, 부작용이 많은 스테로이드제 이외에 호흡기 질환의 염증 완화 및 기침 완화에 도움이 되면서 부작용은 적은 약물의 개발이 필요하다.
펠라고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides)는 쥐손이풀과의 다년생 관목 식물로서, 약 80%가 남아프리카에 분포한다. 펠라고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides)의 뿌리로부터 추출된 추출물은 호흡계 질환의 치료에 탁월한 것으로 알려져 있다. 20 세기 초반 미국에서는 펠라고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides)의 뿌리 추출물은 UmckaloaboTM이라는 상품명으로 비인두염, 편도선염, 정맥두염, 기관지염 등의 상기도 감염 치료에 사용되어 왔다 (비특허문헌 1). 또한, 펠라고늄 시도이데스의 뿌리의 에탄올 추출물은 호흡기 감염 및 이비인후과 분야의 감염 치료에 있어서 임상적으로 효능이 있음이 입증되었다 (비특허문헌 2). 펠라고늄 시도이데스 추출물의 함량은 에피카테킨양으로 환산한 총페놀량을 구함으로써 결정될 정도로, 그 주된 성분은 폴리페놀 화합물인 것으로 알려져 있다 (특허문헌 1).
아이비(Hedera helix)는 English ivy라 불리는 식물로서 아이비엽의 추출물은 거담작용이 있어 기관지염의 치료에 사용되고 있다(특허문헌 2). 그 주성분은 헤데라코시드 C(hederacoside C)라 불리는 사포닌 성분들로 보고되어 있다(비특허문헌 3 및 특허문헌 3). 이들의 거담작용 외에도 이들의 잎의 추출물에는 항박테리아작용, 항진균작용, 항레슈마니아작용, 소화촉진작용등이 보고되어 있고(비특허문헌 4-6), 또한, 아이비엽의 활성물질인 헤데라코시드(hederacoside) C의 여러 활성으로서 항염증활성, 항박테리아활성, 항진균작용 등이 보고되어 있다(비특허문헌 7).
한편, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 아이비 추출물을 모두 포함하여 장시간 동안 침전이 생기지 않는 등의 물리적 안정성을 유지할 수 있는 복합 액상 제제가 보고되어 있다(특허문헌 4). 그러나, 펠라고늄 시도이데스 및 대부분의 천연물에 포함되어 있는 폴리페놀은 수용액 상에서 산소와 전이금속이온 등에 의해 쉽게 산화되어 퀴논 형태로 변환되어서, 시간의 경과에 따라 주성분의 함량이 감소되는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 8). 따라서, 물리적 안정성의 확보만으로는 충분히 효과적인 펠라고늄 시도이데스 추출물 함유 복합 액상 조성물을 제조하기 어렵다. 따라서, 복합 액상 조성물 중에서 펠라고늄 시도이데스 추출물의 주성분인 폴리페놀 화합물의 보관 안정성을 확보할 수 있는 제제의 개발이 필요하다.
한국특허공개 2009-0008727A 한국특허공개 2004-106201 한국특허공개 2006-008310 국제출원공개 WO 2014/060525
Kauffer, H.J.(1915) Dental Cosmos 57, 1366 Kolodziej et al., Deutsche Apotheker Zeitung 143 (12): 55 - 64 (2003) Demirci 등, Pharmazie 59, 770-774, 2004: Majester-Savornin등, Planta Med. 57, 260-262, 1991; Exp. Parasitol. 116, 340-345, 2007, Mendel등, J. Ethnopharmacol. 134, 796-802, 2011 Gepdiremen등, Phytomedicicne 12, 440-444, 2005 Akagawa 등, Biosci. Biotechnol. Biochen. 67, 2632-2640, 2003
본 발명의 목적은 펠라고늄 시도이데스의 주성분의 보관 안정성이 개선된, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물의 조합을 포함하는 복합 액상 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 복합 액상 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 펠라고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 말토덱스트린을 포함하는 혼합물의 건조 분말인 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말; 및 아이비엽(Hedera helix) 추출물을 포함하는 액상 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
펠라고늄 시도이데스 추출물에 말토덱스트린을 가하고 용해하여 혼합용액을 제조하는 단계;
상기 혼합용액을 건조분말화하여 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말을 제조하는 단계;
상기 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말, 아이비엽 추출물, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 물에 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및
상기 혼합용액을 여과하여 여액을 획득하는 단계를 포함하는 상기 본 발명에 따른 액상 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 펠라고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 말토덱스트린을 포함하는 안정화 건조분말 및 아이비엽 추출물을 포함하는 복합 액상 약학 조성물은, 액상 형태이면서도 펠라고늄 시도이데스의 주성분의 보관 안정성이 현저히 높을 뿐만 아니라 조합되는 아이비엽 추출물의 주성분의 보관 안정성 또한 우수하다. 따라서, 본 발명에 따르면, 주성분의 보관 안정성이 우수한, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 포함하는 복합 액상 약학 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은 일 양상에 있어서,
펠라고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 말토덱스트린을 포함하는 혼합물의 안정화 건조분말; 및 아이비엽(Hedera helix) 추출물을 포함하는 액상 약학 조성물을 제공한다.
상기 펠라고늄 시도이데스 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 조합으로 추출될 수 있으며, 상기 유기용매로는 C1 -3 저급 알코올, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 에틸아세테이트, 헥산, 또는 이들의 조합 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 펠라고늄 시도이데스 추출물은 물 또는 C1 -3 저급 알코올 추출물이다. 상기 C1 -3 알코올로는 메탄올, 에탄올, 및 프로판올을 예시할 수 있으며, 에탄올이 가장 바람직하다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 펠라고늄 시도이데스 에탄올 추출물은 약 11% 에탄올 추출물이다.
본 명세서에서 생약 조성물을 구성하는 생약들은 당업계에서 자명하게 동속에 해당한다고 여겨지고, 상기 호흡기 질환에 효과가 있는 동속생약을 모두 포함한다.
상기 펠라고늄 시도이데스 추출물은 생약 추출 분야에서 당업자에게 공지된 임의의 추출법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 실온(약 25℃)의 추출온도에서 10 내지 80시간, 바람직하게는 2일 내지 3일 동안 열수추출, 냉침추출, 환류냉각추출 또는 초음파추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 냉침추출로 1회 내지 5회 연속하여 추출함으로써 액상추출물로서 제조될 수 있다. 그리하여 얻어진 용매 추출물에 상기 말토덱스트린을 부가하고 용해한 다음, 건조분말화 함으로써 상기 안정화 건조분말을 제조할 수 있다. 상기 건조분말화는 임의의 건조분말 제법에 의해 수행할 수 있으며, 일 구체예에서는 감압여과 후 진공건조에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 진공회전농축기(rotary evaporator)로 20 내지 100℃, 바람직하게는 약 50℃에서 진공건조하여 건조분말로서 얻을 수 있다.
상기 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 말토덱스트린을 포함하는 혼합물의 건조 분말(이하, "펠라고늄 시도이데스 추출물의 안정화 건조분말"이라고 약칭하기도 한다), 안정화제로서 말토덱스트린을 함유함으로써 펠라고늄 시도이데스 추출물의 주성분의 보관 안정성이 향상될 수 있다. 종래 시판 펠라고늄 시도이데스 추출물의 시럽제에서는 글리세롤이 펠라고늄 시도이데스 추출물의 보관 안정성 향상을 위해 사용되었는데(WO2008-125240), 이러한 글리세롤에 비해 말토덱스트린을 함유할 경우가 펠라고늄 시도이데스 추출물의 주성분의 보관 안정성이 현저히 증가하는 것으로 나타났다(시험예 1 참조). 특히 가속조건에서, 펠라고늄 시도이데스 주성분의 안정성이 비교예 2 액제는 3개월 뒤에 현저히 감소하였으나 실시예 2의 액제는 주성분의 함량은 처음과 거의 유사할 정도로 그 안정성이 매우 높게 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 액상 약학 조성물은 장시간 보관 시에 특히 주성분의 안정성이 매우 높은 것으로 나타났다.
상기 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 중의 말토덱스트린의 함량은, 펠라고늄 시도이데스의 주성분의 보관 안정성을 증가시킬 수 있는 임의의 함량으로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말은, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 말토덱스트린을, 펠라고늄 시도이데스 건조 잔여물:말토덱스트린 비율이 1 : 2-10의 중량비가 되도록 포함하는 혼합물의 건조분말이다.
상기 "펠라고늄 시도이데스 건조 잔여물"이란 펠라고늄 시도이데스의 임의의 용매 추출물을 건조감량이 약 3.0% 이하가 될 때까지 건조하여 얻어진 잔여물을 의미한다.
상기 아이비엽 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 조합으로 추출될 수 있으며, 상기 유기용매로는 C1 -3 저급 알코올, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 에틸아세테이트, 헥산, 또는 이들의 조합 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 C1 -3 알코올로는 메탄올, 에탄올, 및 프로판올을 예시할 수 있으며, 에탄올이 가장 바람직하다. 일 구체예에서, 상기 아이비엽 에탄올 추출물은 약 30% 에탄올 추출물이다.
일 구체예에서, 상기 아이비엽 추출물은 아이비엽 용매추출물을 건조한 분말상인 건조엑스의 형태이다. 상기 아이비엽 추출물 건조엑스는 아이비엽 용매 추출물을 감압농축하여 동결건조시킴으로서 얻어질 수 있다.
상기 아이비엽 추출물은 생약 추출 분야에서 당업자에게 공지된 임의의 추출법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 실온(약 25℃)의 추출온도에서 10 내지 80시간, 바람직하게는 2일 내지 3일 동안 열수추출, 냉침추출, 환류냉각추출 또는 초음파추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 냉침추출로 1회 내지 5회 연속하여 추출함으로써 액상 용매추출물로서 제조될 수 있다. 그리하여 얻어진 용매 추출물을 감압여과하고 그 여과추출물을 진공회전농축기(rotary evaporator)로 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온(약 25℃)에서 감압농축하여 동결건조시킴으로써 아이비엽 추출물 건조엑스를 제조할 수 있다.
상기 액상 약학 조성물에서 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 및 아이비엽 추출물은 그 조합되는 비율에 있어서 특별히 한정되는 것은 아니지만, 일 구체예에서는 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 및 아이비엽 추출물 건조엑스를 약 2:1 내지 약 50:1의 중량비의 비율로 포함할 수 있다. 또 다른 일 구체예에 따른 생약 조성물은 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 및 아이비엽 추출물 건조엑스를 약 2:1 내지 10:1의 중량비의 비율로 포함할 수 있다. 한국특허출원 2014-195084에 따르면, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물의 복합 조성물이 각각을 단독으로 사용할 경우에 비해 상승적인 면역증강작용, 염증완화작용, 및 진해작용을 나타내므로, 각종 호흡기 질환의 예방, 치료, 또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있는 것으로 입증되었다. 상기 특허문헌은 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
상기 액상 약학 조성물은 액상 약학 조성물로서 공지된 임의의 제형일 수 있으며, 예를 들어 액제, 1회용 드링크제, 시럽제 또는 겔제 타입의 제형을 가질 수 있다. 이러한 다양한 액상 제형의 제조는 당해 기술분야에 공지된 제조방법을 이용하여 통상의 기술자가 적절히 제조할 수 있다.
상기 액상 약학 조성물은 구체적인 제형에 따라 달라질 수 있지만, 약제학적으로 허용되는 용제, 희석제, 보존제, 감미제, 방향제, pH 조절제, 점도 조절제, 착색제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 약제학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 용제는 액상 약학 조성물에서 용매로서의 역할을 하며, 물, 생리식염수, 에탄올, 에탄올과 정제수의 혼합물 및 이소프로필알콜 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는 물이다.
상기 희석제는 액상 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 임의의 희석제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 덱스트린, 말토덱스트린, 솔비톨액, 만니톨액, 글리세린, 액상과당, 설탕시럽, 또는 이들의 임의의 조합 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 보존제는 액상 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 임의의 보존제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 안식향산, 안식향산나트륨, 안식향산칼륨, 안식향산칼슘, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산이소프로필, 파라옥시안식향산부틸, 파라옥시안식향산이소부틸, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 디히드로초산, 디히드로초산나트륨, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤잘토늄, 페놀(p체), 크레솔, 클로로크레솔, 벤질알코올, 또는 이들의 임의의 조합이 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 감미제는 액상 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 임의의 천연 감미제 또는 합성 감미제가 사용될 수 있다. 상기 천연감미제로는, 당류로서 백당, 압축설탕, 제과용 설탕, 포도당, 물엿, 과당, 이성화당, 맥아당, 꿀, 젖당, 크실로오스, 프락토올리고당 등이 있으며; 당알콜류로서 소르비톨, 디-소르비톨, 말티톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 등이 있으며; 배당체로서 글리씨리진 및 그 염류, 스테비오사이드 등이 있으며; 단백질로서 도오마틴 등이 있다. 상기 합성 감미제로는 아스파탐; 사카린, 사카린칼슘 및 사카린나트륨을 포함한 사카린유도체; 알리탐; 아세설팜-K; 수크랄로오스; L-설탕; 글리세린; 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 알파-사이클로덱스트린 등과 같은 사이클로덱스트린류 및 그 유도체; 덱스트로스, 락투로오스, 환원성 팔라티노오스, 트레할로오스, 이소말트, 이소말트올리고당 등이 있다. 이들 천연 감미제 또는 합성 감미제를 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 방향제는 액상 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 임의의 방향제가 사용될 수 있다. 상기 방향제로는, 박하유, 살리실산메틸, 너트메그유, 오렌지플라워 오일, 오렌지플라워 워터, 오렌지유, 가당오렌지껍질틴크, 복합오렌지 주정, 페파민트, 페파민트유, 페파민트 주정, 파인니들유, 장미유, 농장미수, 스피아민트, 스피아민트유, 치몰, 톨루발삼틴크, 바닐린, 바닐라, 바닐라틴크, 펜넬오일, 감초, 순수감초엑스, 액체포도당, 벤즈알데히드, 아네톨, 카라웨이유, 카라웨이, 카르다몸유, 아몬드유, 카르다몸 종자, 카르다몸틴크, 복합카르다몸, 체리쥬스, 계피 및 계피유, 클로바유, 코코아, 코리안더유, 에리오딕티온유동엑스, 에리오딕티온, 초산에틸, 에틸바닐린, 유카립투스, 라벤다유, 레몬유, 멘톨, 생강 및 각종 과일향과 기타 무독성의 방향제를 단일성분으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
상기 pH 조절제는 액상 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 임의의 방향제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 알칼리화제로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 프롤아민, 암모니아수, 탄산암모늄 등을 포함할 수 있으며, 산성화제로서 초산, 구연산, 말산, 주석산, 염산을 비롯한 각종 인산염 등의 무독성 pH 조절제를 사용할 수 있다.
상기 점도 조절제는 액상 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 임의의 방향제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 점도 조절제는 산탄검, 아카시아검, 트라가칸타가루, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
상기 착색제는 액상 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 임의의 착색제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 내복용 타르색소로서 적색3호, 적색40호, 황색4호, 황색5호, 황색203호, 녹색3호, 청색1호, 청색2호 등 약제학적으로 허용가능한 각종 색소 및 기타 무독성의 색소를 단일성분으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 액상 약학 조성물은 활성성분으로서 상기 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 및 아이비엽 추출물과 함께 약제학적 첨가제로서 말토덱스트린, 솔비톨, 소르빈산칼륨, 자일리톨, 수크랄로오스, 및 구연산을 물(특히, 정제수) 중에 용해한 형태의 경구용 액제이다.
상기 본 발명의 액상 약학 조성물에 대해 보관 안정성 시험을 수행한 결과, 안정화제로서 말토덱스트린을 함유한 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말을 포함하는 액제(실시예 2)는 안정화제로서 글리세롤 및 펠라고늄 시도이데스 추출물의 액상 혼합물을 포함하는 액제(비교예 2)에 비해, 주성분의 보관 안정성이 현저히 우수한 것으로 나타났다. 구체적으로는, 장기보존조건(25℃/60%상대습도) 및 가속조건(40℃/75%상대습도)에서 안정성 시험 결과, 두가지 조건 모두에서 실시예 2의 액제가 비교예 2의 액제에 비해 펠라고늄 시도이데스의 지표성분인 페놀성 화합물의 함량이 시간의 경과함에 따라 현저히 높은 것으로 나타났으며, 실시예 2의 액제는 페놀성 화합물이 거의 분해되지 않는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 및 아이비엽의 추출물을 포함하는 액상 약학 조성물은 활성성분의 보관 안정성이 매우 우수한 복합액제로서 제조될 수 있는 것으로 확인되었다 (시험예 1 참조).
상기 호흡기 질환은 상기 면역증강효과, 염증저하 효과 및 진해 효과에 에 의해 치료, 개선, 및/또는 예방 효과가 있는 것으로 공지된 임의의 호흡기 질환일 수 있다. 예를 들어, 상기 호흡기 질환에는 호흡기 감염질환, 천식, 만성 기관지염, 또는 만성 폐쇄성폐질환이 있으며, 상기 호흡기 감염질환은 감기, 기관지염, 부비강염, 편도염, 인후염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
더욱이, 본 발명의 일 양상에 따른 액상 약학 조성물은 종래 매우 오랫동안 사용되면서 안전성이 입증된 생약을 포함하고 있어 독성 및 부작용은 거의 없으므로, 호흡기 질환의 예방 목적으로 장기간 복용하거나, 장기간의 치료 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
상기 액상 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등을 포함한 각종 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.
상기 액상 약학 조성물은 호흡기 질환의 치료 또는 예방 효과를 효과적으로 유지하는 범위 내에서 적절하게 그 구성생약의 혼합비를 적절하게 가감할 수 있으며, 상기 본 발명에 따른 조성물을 구성하는 생약 성분을 0.01-80 중량%, 보다 구체적으로는 1-50 중량%를 포함할 수 있다.
상기 액상 약학 조성물은, 호흡기 질환의 예방 또는 치료 효과를 얻기 위하여, 상기 조성물의 유효성분을 용매 추출물의 건조분말을 기준으로 0.01-10g/kg/일, 바람직하게는 0.1-5g/kg/일을 1 일 1 회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며, 환자의 나이, 성별, 체중, 식이, 배설율, 중증도, 현재 복용중인 다른 약물에 따라 적절히 증감하여 투여될 수 있다. 따라서, 상기 액상 약학 조성물은 유효량의 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위제형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정시간 간격으로 수 회 투여할 수 있다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
펠라고늄 시도이데스 추출물에 말토덱스트린을 가하고 용해하여 혼합용액을 제조하는 단계;
상기 혼합용액을 건조분말화하여 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말을 제조하는 단계;
상기 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말, 아이비엽 추출물, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 물에 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및
상기 혼합용액을 여과하여 여액을 획득하는 단계를 포함하는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 액상 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 양상에 따른 액상 약학 조성물의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 액상 약학 조성물에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
일 구체예에서는, 우선 약제학적 첨가제를 용제에 용해한 후 그 용액에 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 및 아이비엽 추출물을 혼합하여 여과하여 여액을 획득할 수 있다. 일 구체예에서 상기 약제학적 첨가제는 말토덱스트린, 솔비톨액, 자일리톨, 소르빈산칼륨, 수크랄로오스, 구연산을 포함하며, 상기 용제는 정제수이다.
상기 여액을 그대로 액제로서 이용할 수도 있고, 당해 기술분야에 공지된 통상적인 제제화 방법에 따라 다른 제형의 액상 약학 조성물로서 제조할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말의 제조
펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말을 펠라고늄 시도이데스의 11% 에탄올 추출물 및 말토덱스트린의 혼합물로서 제조하였다.
우선, 펠라고늄 시도이데스 뿌리를 세척하여 협잡물을 제거하고 잘 건조된 상태의 생약을 추출물의 제조에 사용하였다. 분쇄기로 잘 분쇄한 상태의 펠라고늄 시도이데스 1 kg에 35 중량% 에탄올 수용액 2 kg를 가하고 실온에서 20시간 동안 저장하였다. 그 후 혼합물을 10시간 동안 6 중량% 에탄올 수용액 8 kg으로 삼출시킨 후 여과하였다. 여과액의 건조 잔여물은 1.78 중량%였다.
5 kg의 상기 액체 추출물에 0.41 kg의 말토덱스트린을 용해시킨 다음, 그 용액을 진공 하에 50℃에서 건조시켜, 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말을 획득하였다.
비교예 1: 펠라고늄 시도이데스 및 글리세롤 액상 혼합물의 제조
펠라고늄 시도이데스의 11% 에탄올 추출물 및 글리세롤의 액상 혼합물을 제조하였다.
우선, 펠라고늄 시도이데스 뿌리를 세척하여 협잡물을 제거하고 잘 건조된 상태의 생약을 추출물의 제조에 사용하였다. 분쇄기로 잘 분쇄한 상태의 펠라고늄 시도이데스 1 kg에 35 중량% 에탄올 수용액 2 kg를 가하고 실온에서 20시간 동안 저장하였다. 그 후 혼합물을 10시간 동안 6 중량% 에탄올 수용액 8kg으로 삼출시킨 후 여과하였다. 여과액의 건조 잔여물은 1.78 중량%였다.
4 kg의 상기 액체 추출물에 1 kg의 글리세롤을 혼합하여, 펠라고늄 시도이데스 및 글리세롤의 액상 혼합물을 제조하였다.
실시예 2: 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 및 아이비엽 추출물 함유 액제의 제조
하기 표 1의 조성에 따라, 액제를 제조하였다. 하기 표 1에 기재된 말토덱스트린, 솔비톨액, 자일리톨, 소르빈산칼륨, 자일리톨, 수크랄로오스, 및 구연산을 정제수에 녹인 후, 상기 실시예 1에서 제조된 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말(11% 에탄올 추출물 및 말토덱스트린의 혼합 건조분말), 아이비엽 30% 에탄올 건조엑스를 넣어 녹이고, 충분히 혼합한 후 여과하여 액제를 제조하였다.
구분 성분명 실시예 2
g/100 mL
주성분 펠라고늄 시도이데스 11% 에탄올 추출물/말토덱스트린 혼합 건조분말 1.144
주성분 아이비엽 30% 에탄올 건조엑스 0.389
희석제 말토덱스트린 0.432
솔비톨액 15.000
보존제 소르빈산칼륨 0.117
감미제 자일리톨 7.000
수크랄로오스 0.020
pH조절제 구연산 0.040
용제 정제수 적량
비교예 2: 펠라고늄 시도이데스 액상 혼합물 및 아이비엽의 추출물 함유 복합액제의 제조
하기 표 2의 조성에 따라, 액제를 제조하였다. 하기 표 2에 기재된 비교예 1의 조성에 나타낸 바와 같이, 솔비톨액, 자일리톨, 소르빈산칼륨, 수크랄로오스, 및 구연산을 정제수에 녹인 후, 상기 비교예 1에서 제조된 펠라고늄 시도이데스 및 글리세롤의 액상 혼합물 (펠라고늄 시도이데스 11% 에탄올 추출물 및 글리세린의 액상 혼합물), 아이비엽 30% 에탄올 건조엑스를 넣어 녹이고, 충분히 혼합한 후 여과하여 액제를 제조하였다.
구분 성분명 비교예 2
g/100 mL
주성분 펠라고늄 시도이데스 11% 에탄올 추출물/글리세린 액상 혼합물 17.160
주성분 아이비엽 30% 에탄올 건조엑스 0.389
희석제 말토덱스트린 0.432
솔비톨액 15.000
보존제 소르빈산칼륨 0.117
감미제 자일리톨 7.000
수크랄로오스 0.020
pH조절제 구연산 0.040
용제 정제수 적량
실험예 1: 펠라고늄 시도이데스 및 아이비엽의 추출물 함유 복합액제의 안정성 시험
상기 실시예 2 및 비교예 2의 펠라고늄 시도이데스 및 아이비엽의 추출물 함유 복합액제를 25℃/60%상대습도의 장기보존 조건 및 40℃/75%상대습도의 가속 조건 하에서 1 내지 3개월에 걸쳐 보관한 후, 각각의 잔존하는 펠라고늄시도이데스의 지표성분인 총 페놀성 화합물 및 아이비엽의 지표성분인 헤데라코시드C의 함량 비율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다(단위 : %).
개시 1개월 3개월
총페놀 헤데라코시드C 총페놀 헤데라코시드C 총페놀 헤데라코시드C
장기보존조건 실시예2 100 100 100 101.0 103 103
비교예2 100 100 98.7 96.5 84.0 100
가속조건 실시예2 100 100 98.0 100 92.0 102
비교예2 100 100 92.8 95.8 66.0 97
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 펠라고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 말토덱스트린을 펠라고늄 시도이데스 추출물의 건조 잔여물:말토덱스트린 비율이 1:2-10의 중량비가 되도록 포함하는 혼합물의 건조 분말인 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말; 및 아이비엽(Hedera helix) 추출물을 포함하는 액상 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 펠라고늄 시도이데스 추출물은 물 또는 C1 -3 저급 알코올 추출물인 것인 액상 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 아이비엽 추출물은 물 또는 C1 -3 저급 알코올 추출물인 것인 액상 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 아이비엽 추출물은 물 또는 C1 -3 저급 알코올 추출물을 건조한 분말상인 아이비엽 추출물 건조엑스인 것인 액상 약학 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말 및 아이비엽 추출물 건조엑스를 2:1 내지 50:1의 중량비로 포함하는 것인 액상 약학 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 약학 조성물은 액제, 1회용 드링크제, 시럽제 또는 겔제 타입의 제형을 갖는 것인 액상 약학 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 약학 조성물은 희석제, 보존제, 감미제, pH 조절제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 약제학적 첨가제를 더 포함하는 것인 액상 약학 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 액상 약학 조성물은 말토덱스트린, 솔비톨, 소르빈산칼륨, 자일리톨, 수크랄로오스, 및 구연산을 포함하는 것인 액상 약학 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 호흡기 감염질환 치료용인 것인 액상 약학 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 호흡기 감염질환은 감기, 기관지염, 부비강염, 편도염, 또는 인후염인 것인 액상 약학 조성물.
  12. 펠라고늄 시도이데스 추출물에 말토덱스트린을 가하고 용해하여 혼합용액을 제조하는 단계;
    상기 혼합용액을 건조분말화하여 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말을 제조하는 단계;
    상기 펠라고늄 시도이데스 안정화 건조분말, 아이비엽 추출물, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 물에 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합용액을 여과하여 여액을 획득하는 단계를 포함하는 청구항 1, 2, 및 4 내지 11 중 어느 한 항에 따른 액상 약학 조성물의 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 건조분말화는 진공건조에 의해 수행하는 것인 제조방법.
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