CN101674851B - 制备天竺葵提取物的储存稳定性溶液的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备天竺葵提取物的储存稳定性溶液的方法，其特征在于用于储存天竺葵提取物溶液的包装的顶部空间中大气压力下的氧气量降到每体积份溶液最多0.025体积份(优选0.015体积份，尤其优选0.005体积份)，其中在25℃和60％的相对湿度下储存9个月后，前花青素(proanthocyanidine)和2H-1-苯并吡喃-2-酮的含量各减少最多10重量％(优选最多7重量％，尤其优选最多5重量％，特别是最多3重量％)。

Description

制备天竺葵提取物的储存稳定性溶液的方法
技术领域
本发明涉及一种制备天竺葵提取物的储存稳定性溶液的方法，其特征在于用于储存天竺葵提取物溶液的包装的顶部空间中大气压力下的氧气量降到每体积份溶液最多0.025体积份(优选0.015体积份，尤其优选0.005体积份)，其中在25℃和60％的相对湿度下储存9个月后，前花青素和2H-1-苯并吡喃-2-酮的含量各减少最多10重量％(优选最多7重量％，尤其优选最多5重量％，特别是最多3重量％)，所述氧气量是通过以下方式降低：a)用惰性气体进气，和/或b)减小顶部空间的体积，和/或c)加入除氧剂，所述除氧剂由一种或一种以上物质组成并且具有完全不与液体制剂反应或仅在可忽略程度上与液体制剂反应的性质。
背景技术
本发明方法中所用的天竺葵提取物溶液一方面可为提取物制备中直接获得的液体提取物，或为干燥提取物或浓缩提取物于医药学上可接受的溶剂(尤其是水以及醇和多元醇(例如甘油和乙醇)水溶液，和其混合物)中的溶液。
可通过本身已知的方法制备液体天竺葵提取物，其也可呈天竺葵提取物溶液形式使用。一般来说，任何含有前花青素和2H-1-苯并吡喃-2-酮的液体提取物都可用在本发明的方法中。在本发明方法中呈液体提取物形式使用的天竺葵提取物溶液例如可通过以下方法获得：首先以常规方式，例如在10℃到100℃的温度下，在选自包含水、醇水溶液、多元醇水溶液和其混合物的群组的溶剂中，对狭花天竺葵(Pelargonium sidoides)和/或肾叶天竺葵(Pelargonium reniforme)的经干燥并经粉碎的根进行提取。必要时榨出药物残余物并且任选地使粗提取物进行过滤。
根据EP 1 429 795，优选用以下方法制备液体天竺葵提取物：先任选地用含水乙醇溶剂捣碎，之后用含水乙醇溶剂渗透。
其它合适的液体天竺葵提取物还描述于DE 10 2004 063910的专利说明书中，例如尤其在第[0017]段以及实例3和4中。后两个文献内容中就液体天竺葵提取物的制备而言都以引用的方式明确包括在本文中。提取物溶液可直接获自制备过程或通过溶解合适的干燥提取物而获得。
从原产于南非的天竺葵物种狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵所获得的制剂在此地区中传统上用于治疗性处理呼吸病症和胃肠症状。
来自天竺葵物种、尤其狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵的提取物可用于药物或食品中并且一般以固体或液体剂型口服投予。这些提取物的基本组分是前花青素和经取代2H-1-苯并吡喃-2-酮(香豆素)。
然而，天竺葵提取物溶液(例如呈溶液形式的含有这些狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵提取物的液体草本剂型)具有储存稳定性不足的缺点。已发现前花青素和2H-1-苯并吡喃-2-酮的含量在储存后减少。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供天竺葵提取物的储存稳定性溶液。在所述溶液中，前花青素的含量和2H-1-苯并吡喃-2-酮的含量在规定条件下储存期间各减少最多不应超过10％。具体来说，在25℃的温度和60％的相对湿度下储存9个月后含量减少不应超过10重量％，优选不超过7重量％，尤其优选不超过5重量％，且特别是不超过3重量％。
本发明通过一种制备天竺葵提取物溶液的方法来达到此目的，所述方法的特征在于用于储存天竺葵提取物溶液的包装的顶部空间中大气压力下的氧气量降到每体积份溶液最多0.025体积份，其中在25℃和60％的相对湿度下储存9个月后，前花青素和2H-1-苯并吡喃-2-酮的含量各减少最多10重量％，其中所述氧气量是通过以下方式降低：a)用惰性气体进气，和/或b)减小顶部空间的体积，和/或c)加入除氧剂，所述除氧剂由一种或一种以上物质组成并且具有完全不与液体制剂反应或仅在可忽略程度上与液体制剂反应的性质。
前花青素是由黄烷-3-醇单元构成的单体、寡聚和多聚黄酮衍生物，优选没食子儿茶酚(gallocatechol)、表没食子儿茶酚(epigallocatechol)、儿茶酚(catechol)和表儿茶酚(epicatechol)，并且通常由基团测定法测定，例如根据福林-西奥卡特法(Folin-Ciocalteu)由光度测定法测定。
天竺葵物种中所含的2H-1-苯并吡喃-2-酮的稳定化所需的是在5位到8位中经羟基、甲氧基和/或硫氧基双重到四重取代的2H-1-苯并吡喃-2-酮。通常利用UV检测借助于HPLC进行定量，选择一种或一种以上例如6，8-双(硫氧基)-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物I)或7-羟基-5，6-二甲氧基-8-硫氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物II)的主要物质用于测定。
令人惊讶的是，已发现通过限制或降低用于储存的包装的顶部空间中的氧气体积可获得所述天竺葵提取物的储存稳定性溶液。特别令人惊讶的是，即使在2H-1-苯并吡喃-2-酮的情况下，所述稳定化也是成功的，因为认为这些2H-1-苯并吡喃-2-酮不易受氧气影响。
碱性2H-1-苯并吡喃-2-酮结构在中性或弱酸性介质中通常高度稳定，因此上述经取代2H-1-苯并吡喃-2-酮的不稳定性可预计最多是由硫酸酯基团的水解分离产生。因此，应有可能通过相应调节pH值、而并非通过本发明的步骤使化合物I和II稳定化来防止水解。因此，特别令人惊讶的是，借助于本发明的方法进行稳定化即使在2H-1-苯并吡喃-2-酮的情况下也是成功的。
本发明用于降低氧气含量的方法包含：选择具有适宜小顶部空间的包装；和/或通过用惰性气体进气来替换氧气；和/或通过除氧剂(氧气清除剂)从包装顶部空间排出氧气。所述清除剂可由一种或一种以上物质组成并且具有完全不与天竺葵提取物溶液的组分反应或仅在可忽略程度上与天竺葵提取物溶液的组分反应的性质。
根据本发明，包装顶部空间体积和/或用惰性气体进气的条件应如此选择以致在大气压力下顶部空间中的氧气体积达到每体积份的天竺葵物种溶液不超过0.025体积份(优选0.015体积份，尤其优选0.005体积份)的氧气。尤其合适的惰性气体是氮气、二氧化碳或稀有气体(例如氩气)，以及混合物形式。
除氧剂(氧气清除剂)含有一种或一种以上物质，其单独或彼此组合能够通过吸附和/或吸收和/或化学反应去除包装顶部空间中截留的氧气。本发明中氧气清除剂的组成应如此选择以致包装顶部空间中的氧气含量降到每体积份的天竺葵提取物溶液不超过0.025体积份(优选0.015体积份，尤其优选0.005体积份)的氧气。
举例来说，以下物质是合适的氧气清除剂组分：抗坏血酸；抗坏血酸盐，例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钾或抗坏血酸钙；抗坏血酸与例如棕榈酸或硬脂酸的脂肪酸形成的酯；呈低氧化态的金属或金属盐，例如铁、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)或氯化铁(II)；或适于氧化的聚合物，例如MXD6(间二甲苯二胺与己二酸的缩合聚合物)。
根据文献可知合适的氧气清除剂的众多可能的实施例。
举例来说，JP 301 44 81揭示一种透氧袋，其含有铁以及任选地具有低湿气渗透性的其它物质，所述透氧袋可用于消除填充有液体的包装中的氧气。
根据JP 2003 081 353已知具有多层结构的粘合，其包括吸氧层，所述粘合片可附着到打算用于储存易受氧气影响的产品的包装构件内部。
举例来说，具有吸氧插入物的螺旋盖描述于EP 1 742 850中。
另一个可能的实施例是多层塑料容器，其中氧气是由例如WO 2005 01 44 10中所揭示的至少一种可氧化聚合物层结合。
前花青素(＝全体酚)和2H-1-苯并吡喃-2-酮I和II的测定描述于下：
根据福林-西奥卡特法测定前花青素：
类似地根据药典(DAB 2000)中所述的鞣制物质的方法在与钼酸盐钨酸盐试剂反应之后通过光度测定法测定前花青素。就此来说，将提取物溶解于乙醇水溶液中，用碳酸钠溶液碱化并且加入钼酸盐钨酸盐试剂。离心后，在720nm下相对于水测量上清液溶液的吸光度。对于表儿茶酚进行计算。
2H-1-苯并吡喃-2-酮I和II的测定：
用RP 18柱借助于HPLC测定化合物I和II。使用乙腈/水/磷酸梯度(10∶990∶4→205∶795∶4)作为流动相。在330nm的UV下进行检测。依据东莨菪素(scopoletine)进行个别香豆素峰的计算。
使用标准方法测定包装顶部空间中的氧气量(用具有导热性检测的分子筛柱实施GC)。
除非另外说明，否则前述描述和以下实例中的百分比都是以重量计。
附图说明
无
具体实施方式
实例
在实例1到4中使用以下乙醇-水性提取物：
用两倍重量的乙醇(35重量％)浸软狭花天竺葵的地下根并在室温下储存20小时。随后，使用8倍重量的乙醇(6重量％)将混合物渗透10小时并且接着进行过滤。
实例1(比较实例)：
在正常大气条件(21％氧气)下将含有80重量％上述乙醇-水性狭花天竺葵提取物和20重量％甘油的溶液填充到棕色玻璃瓶中。填充体积是20ml，瓶的顶部空间体积是5ml。瓶上配备有滴剂分配器并用螺旋盖紧紧密封。顶部空间中的氧气含量是每体积份溶液0.053体积份氧气。在25℃/60％相对湿度下储存9个月后，通过福林-西奥卡特法测定出的溶液的前花青素含量和通过HPLC测定出的化合物I和II的含量均减少。
  物质   以起始值计的含量
  前花青素   85.4％
  化合物I   89.0％
  化合物II   90.9％
实例2(顶部空间体积的减小)：
在正常大气条件(21％氧气)下将含有80重量％上述乙醇-水性狭花天竺葵提取物和20重量％甘油的溶液填充到棕色玻璃瓶中。填充体积是23ml，瓶的顶部空间体积是2ml。在正常大气条件下使瓶上配备有滴剂分配器并用螺旋盖紧紧密封。顶部空间中的氧气含量是每体积份溶液0.018体积份氧气。在25℃/60％相对湿度下储存9个月后，通过福林-西奥卡特法测定出的溶液的前花青素含量和通过HPLC测定出的化合物I和II的含量在不如实例1(比较实例)明显的程度上减少。
  物质   以起始值计的含量
  前花青素   94.0％
  化合物I   91.3％
  化合物II   94.5％
实例3(用氮气保护性进气)
在正常大气条件下将含有80重量％上述乙醇-水性狭花天竺葵提取物和20重量％甘油的溶液倒入棕色玻璃瓶中。填充体积是20ml，瓶的顶部空间体积是5ml。瓶上覆盖有氮气层，配备有滴剂分配器并用螺旋盖紧紧密封。密封后所测量的顶部空间中的氧气含量是7％。顶部空间中的氧气含量是每体积份溶液0.018体积份氧气。在25℃/60％相对湿度下储存9个月后，通过福林-西奥卡特法测定出的溶液的前花青素含量和通过HPLC测定出的化合物I和II的含量在不如实例1(比较实例)明显的程度上减少。
  物质   以起始值计的含量
  前花青素   99.0％
  化合物I   93.5％
  化合物II   93.3％
实例4(在安瓿中填充氮气进气)
将含有80重量％上述乙醇-水性狭花天竺葵提取物和20重量％甘油的溶液填充到具有氮气进气的安瓿中。填充体积是5ml。将安瓿熔封。安瓿的顶部空间体积是1ml。密封后所测量的顶部空间中的氧气含量是1％。顶部空间中的氧气含量是每体积份溶液0.002体积份氧气。在25℃/60％相对湿度下储存9个月后，通过福林-西奥卡特法测定出的溶液的前花青素含量和通过HPLC测定出的化合物I和II的含量分别为与起始值相当或几乎完全未减少。
  物质   以起始值计的含量
  前花青素   100.9％
  化合物I   97.5％
  化合物II   98.5％
在本发明实例2、3和4中，在25℃/60％湿度下储存9个月后，前花青素和化合物I和II的含量各高于90％(顶部空间中的氧气含量为每体积份溶液小于0.025体积份氧气)，因此满足所需稳定性要求。另一方面，比较实例(实例1，即顶部空间中每体积份溶液大于0.025体积份氧气)中三种相应含量中的两种低于90％，因此不满足所需稳定性要求。

Claims (7)

1.一种制备天竺葵提取物的储存稳定性溶液的方法，所述天竺葵提取物溶液是水、乙醇和甘油混合溶剂中的溶液，其特征在于用于储存所述天竺葵提取物溶液的包装的顶部空间中大气压力下的氧气量降到每体积份所述溶液最多0.025体积份，其中在25℃和60％的相对湿度下储存9个月后，前花青素和2H-1-苯并吡喃-2-酮的含量各减少最多10重量％，所述氧气量是通过以下方式降低：a)用惰性气体进气，和/或b)减小所述顶部空间的体积，所述2H-1-苯并吡喃-2-酮选自6,8-双(硫氧基)-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮和7-羟基-5,6-二甲氧基-8-硫氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性气体选自由稀有气体和氮气、二氧化碳以及所述气体的混合物组成的群组。
3.根据权利要求2所述的方法去，其中所述稀有气体是氩气。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述天竺葵提取物是从狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵中取得。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中用于储存所述天竺葵提取物溶液的所述包装的顶部空间中大气压力下的氧气量降到每体积份所述溶液最多0.015体积份。
6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中用于储存所述天竺葵提取物溶液的所述包装的顶部空间中大气压力下的氧气量降到每体积份所述溶液最多0.005体积份。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在25℃和60％的相对湿度下储存9个月后，前花青素和2H-1-苯并吡喃-2-酮的含量各减少最多3重量％。
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