TW202135796A - 口服大麻素調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於含大麻素口服液。較佳地，大麻素為大麻二酚(CBD)、次大麻二酚(CBDV)或大麻二酚-C4 (CBD-C4)。更佳地，CBD、CBDV或CBD-C4係以25 mg/ml至75 mg/ml之濃度存在。又更佳地，CBD、CBDV或CBD-C4係以50 mg/ml之濃度存在。在另一個實施例中，口服液係與一或多種食用油一起調配。較佳地，食用油為芝麻油。本發明之一個較佳實施例係口服調配物包含低濃度之乙醇。

Description

口服大麻素調配物
本發明係關於含大麻素口服液。較佳地，大麻素為大麻二酚(CBD)、次大麻二酚(CBDV)或大麻二酚-C4 (CBD-C4)。更佳地，CBD、CBDV或CBD-C4係以25 mg/ml至75 mg/ml之濃度存在。又更佳地，CBD、CBDV或CBD-C4係以50 mg/ml之濃度存在。
在另一個實施例中，口服液係與一或多種食用油一起調配。較佳地，食用油為芝麻油。本發明之一個較佳實施例係口服調配物包含低濃度之乙醇。
大麻素在醫學中之用途已需要尋找更有效之藥物遞送方式。此部分是由於因素(諸如差水性溶解度、有限生物可用度及大麻素不穩定性)引起，但大麻素以相對高劑量(以高達2000 mg之每日量)使用及/或用於具有挑戰性的患者組(例如幼兒)及/或用於特定適應症會帶來另外挑戰。
當前市場上有四種市售大麻素調配物。
屈大麻酚(Dronabinol) (Marinol®)為合成四氫大麻酚(THC)，其係含在芝麻油中呈膠囊經口遞送。
萘比隆(Nabilone) (Cesamet®)為合成大麻素及THC之類似物且係與聚維酮及玉米澱粉一起含在膠囊中經口遞送。
納比西莫斯(Nabiximols) (Sativex®)為含有限定量之THC及大麻二酚(CBD)之大麻素之天然提取物且係藉由口腔黏膜噴霧呈液體遞送。
Epidiolex®或Epidyolex®為含有100 mg/ml之口服液，其經批准用於治療與卓飛症候群(Dravet syndrome)及林諾克斯-戈斯托特症候群(Lennox-Gastaut syndrome)相關之癲癇發作。CBD係在芝麻籽油中調配且進一步包含甜味劑三氯蔗糖、草莓矯味劑及高達10% v/v之乙醇。
儘管沒有關於處方藥中最大允許乙醇濃度之明確FDA指南，但文章(Ethanol in Liquid Preparations Intended for Children, Paediatrics：Official Journal of The American Academy of Paediatrics，1984: 73:405)建議在單劑量之含酒精藥物後不得超過0.25 g/L (250 mg/L)之血液酒精濃度(BAC)。
WO 2015/184127 (Insys)揭示許多不同口服調配物，包括：無酒精調配物(其中將大麻素在聚乙二醇及丙二醇(視需要與水)之混合物中調配)、含酒精調配物及含脂質調配物。在所揭示的各調配物中，大麻素係合成產生之(與天然提取相反之)大麻二酚。調配物中CBD之存在量為1%至35%。
根據歐洲藥品管理局指南草案(European Medicine Agency draft guideline) (EMA/CHMP/507988/2013)，對於2至6歲的兒童，單次投與含酒精調配物後血液酒精濃度(BAC)之理論限值不超過0.01 g/L (10mg/L)且乙醇攝入量應不超過6 mg/kg/天。
對於針對幼兒之兒科產品，由於幼兒難以吞嚥膠囊，因此希望低或無乙醇調配物較佳以糖漿分配。其亦偏愛甜味產品，尤其是在大麻素味道需要掩蓋之情況下。
醫藥上可接受之甜味劑及矯味劑一般本質上係極性，且因此不像具有高度親脂性之大麻素，其需要極性溶劑來將其溶解。
口服遞送大麻素一般會導致不良生物可用度，例如Epidiolex，其以含在芝麻油中之100 mg/ml口服液提供，具有189 ng/ml之平均Cmax 及995 ng.h/ml之平均AUC0-t 。幼兒由於其無法吞嚥固體劑型而需要口服調配物，然而，由於調配物(諸如Epidiolex)之生物可用度差，因此需要提供大體積之藥物。此由於與大量攝取食用油(諸如芝麻油)相關之胃腸道問題而帶來一個問題。
本發明之一個目標係開發能夠提供高生物可用度之基於脂質之口服調配物。
驚人地，申請人已發現藉由降低口服調配物中大麻素之濃度，導致生物可用度之提高。此係出人意料之外且產生有益效果。
根據本發明之第一態樣，提供一種含大麻素口服液，其包含：大麻素及脂質溶劑，其特徵在於大麻素係以25 mg/ml至75 mg/ml之濃度存在。
在一個實施例中，在人體內產生的Cmax 為大於250 ng/ml。
在另一個實施例中，在人體內產生的AUC0-t 為大於1250 ng.h/ml。
較佳地，大麻素係選自：大麻色原烯(CBC)、大麻色烯酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基變體(CBGV)、大麻環酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基變體(CBNV)、大麻三酚(CBO)、四氫大麻酚(THC)、四氫大麻酚酸(THCA)、四氫次大麻酚(THCV)；四氫次大麻酚酸(THCVA)；大麻二酚-C1 (CBD-C1)；大麻二酚-C4 (CBD-C4)；及大麻二酚-C6 (CBD-C6)。
更佳地，大麻素為大麻二酚(CBD)。
在另一個實施例中，大麻素係以約50 mg/ml之濃度存在。
較佳地，脂質溶劑為食用油。更佳地，食用油係選自：椰子油；玉米油；棉籽油；大麻油；橄欖油；棕櫚油；花生油；菜子/芥花籽油；紅花油；芝麻油；大豆油；短鏈三酸甘油酯；中鏈三酸甘油酯；長鏈三酸甘油酯及葵花油。
較佳地，大麻素為大麻二酚(CBD)及食用油為芝麻油。
較佳地，大麻素為大麻二酚(CBD)及食用油為大豆油。
較佳地，大麻素為大麻二酚(CBD)及食用油為橄欖油。
較佳地，大麻素為大麻二酚(CBD)及食用油為中鏈三酸甘油酯。
較佳地，大麻素為次大麻二酚(CBDV)及食用油為芝麻油。
較佳地，大麻素為大麻二酚-C4 (CBD-C4)及食用油為芝麻油。
較佳地，大麻素為大麻二酚-C4 (CBD-C4)及食用油為大豆油。
較佳地，大麻素為大麻二酚-C4 (CBD-C4)及食用油為橄欖油。
較佳地，大麻素為大麻二酚-C4 (CBD-C4)及食用油為中鏈三酸甘油酯。
較佳地，調配物進一步包含乙醇。較佳地，乙醇之含量小於10% w/v。更佳地，乙醇之含量小於1% w/v。
較佳地，含大麻素口服液係用於治療選自由以下組成之群之疾病或病患：癲癇及其相關症候群、卓飛症候群、林諾克斯戈斯托特症候群、肌陣攣性癲癇發作、幼年型肌陣攣性癲癇、難治性癲癇、精神分裂症、幼年型痙攣、西方症候群(West syndrome)、嬰兒型痙攣、難治性嬰兒型痙攣、結節性硬化症、腦腫瘤、神經性疼痛、大麻成癮、創傷後壓力症候群、焦慮、早期思覺失調症、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)及自閉症。
口服遞送大麻素一般會導致不良生物可用度，例如以含在芝麻油中之100 mg/ml口服液提供之Epidiolex具有189 ng/ml之Cmax 及995 ng.h/ml之AUC0-t 。幼兒由於其無法吞嚥固體劑型而需要口服調配物，然而，由於調配物(諸如Epidiolex)之生物可用度差，因此需要提供大體積之藥物。此由於與大量攝取食用油(諸如芝麻油)相關之胃腸道問題而帶來一個問題。
本發明之一個目標係開發能夠提供高生物可用度之基於脂質之口服調配物。
驚人地，申請人發現藉由降低口服調配物中大麻素之濃度，導致生物可用度之提高。此係出人意料之外且產生有益效果。
隨後的實施例描述提供提高之生物可用度之所主張調配物之開發。藥物動力學參數
Cmax 最大觀測濃度。
Tmax 達到最大觀測濃度之時間。
AUC0-t 或AUClast 自0小時至最後可測量濃度之血漿濃度-時間曲線下面積，藉由線性梯形法則估算得。
AUC0-inf 自時間0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積，計算為AUC0 -inf = AUC0-t + Ct / λz ，其中Ct 為最後觀測可量化濃度及λz 為消除速率常數。
t1/2 消除半衰期，藉由ln(2) / λz 來測定。
CL/F 口服後藥物自血漿之表觀總清除率
Vz /F 非靜脈內投與後末期期間之表觀分佈體積
M:P 代謝產物與親本比，計算為： [Cmax /D及AUC0-24 /D 7-OH-CBD] / [Cmax /D及AUC0-24 /D親本] [Cmax /D及AUC0-24 /D 7-COOH-CBD] / [Cmax /D及AUC0-24 /D親本]
實例 1– 調配物之藥物動力學測試
測試包含大麻二酚(CBD)之各種口服調配物之藥物動力學性質。
此等調配物之組成描述於下表1中。表 1. 調配物之組成
調配物編號 CBD 濃度 (mg/ml) 食用油 乙醇 (% w/v)
1 100 芝麻油 7.9
2 50 芝麻油 0.79
3 100 芝麻油 0.79
4 150 芝麻油 0.79
調配物另外包含甜味劑及矯味劑。
按照以下程序在健康志願者中測試此等調配物。詳細程序內容
將個體隨機分組至4個治療順序中之1個，其中其等在治療期1至4中投與單次口服劑量之各CBD調配物：
測試治療1：禁食條件下，單次口服劑量為750 mg CBD (100 mg/ml CBD)，總體積為7.5 ml。
測試治療2：禁食條件下，單次口服劑量為750 mg CBD還原乙醇調配物(50 mg/ml CBD)，總體積為15 ml。
測試治療3：禁食條件下，單次口服劑量為750 mg CBD還原乙醇調配物(100 mg/ml CBD)，總體積為7.5 ml。
測試治療4：禁食條件下，單次口服劑量為750 mg CBD還原乙醇調配物(150 mg/ml CBD)，總體積為5 ml。
在以下時間經由血液採樣測試藥物動力學性質：給藥後0小時、0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、12小時及24小時。結果
圖1至3詳述所測試的四種不同調配物之CBD及其兩種主要代謝產物7-OH CBD及7-COOH CBD之PK曲線。
如圖1中可見，與其他調配物相比，調配物2使得CBD之血漿濃度顯著增加。此係出人意料之外，因為此係50 mg/ml時之較低CBD濃度。
如所預期，與其他調配物相比，調配物2亦使得兩種代謝產物7-OH CBD及7-COOH CBD之濃度增加。
以下表2至4概述此等資料，其中OS為調配物1；50 mg/ml 為調配物2；100 mg/ml為調配物3及150 mg/ml為調配物4。表 2. CBD 之 PK 結果之概述
Figure 02_image001
表 3. 7-OH CBD 之 PK 結果之概述
Figure 02_image003
表 4. 7-COOH CBD 之 PK 結果之概述
Figure 02_image005
如下表5中可見，對於調配物2 (50 mg/ml)，測試調配物與參考調配物(調配物1)之比率高得多。調配物3及4均提供約1之比率，意指此等調配物與參考調配物有效生物等效。表 5. 測試調配物與參考調配物之比 率
幾何平均值測試:參考之比率
CBD 7-OH-CBD 7-COOH-CBD
Cmax  (ng/mL) 50 mg/mL 2.458 1.776 1.665
100 mg/mL 1.174 1.226 1.150
150 mg/mL 1.029 1.167 1.099
AUC0-t  (ng.h/mL) 50 mg/mL 2.078 1.627 1.567
100 mg/mL 1.068 1.083 1.079
150 mg/mL 0.960 1.028 1.044
AUC0-inf  (ng.h/mL) 50 mg/mL 2.061 1.607 1.553
100 mg/mL 1.070 1.088 1.071
150 mg/mL 0.961 1.023 1.038
表6詳述四種不同調配物之CBD代謝產物與親本化合物CBD之比率。表 6. CBD 代謝產物與親本 (CBD) 之比 率
幾何平均代謝產物:親本之比率
7-OH-CBD 7-COOH-CBD
Cmax  (ng/mL) OS 0.805 8.804
50 mg/mL 0.582 5.967
100 mg/mL 0.841 8.625
150 mg/mL 0.913 9.406
AUC0-t  (ng.h/mL) OS 1.043 43.224
50 mg/mL 0.817 32.604
100 mg/mL 1.057 43.652
150 mg/mL 1.116 46.973
AUC0-∞  (ng.h/mL) OS 1.034 42.371
100 mg/mL 0.806 31.923
100 mg/mL 1.051 42.423
150 mg/mL 1.100 45.773
此等資料顯示，調配物2 (50 mg/ml CBD)之CBD之生物可用度增加兩倍。此調配物之代謝產物:親本比亦存在差異。與其他調配物相比，調配物2中CBD代謝產物與親本化合物CBD之比率降低。結論：
此實例中提出的資料證實提供較低濃度之CBD於口服調配物中能夠產生更佳生物可用度。此外，此等資料顯示較低濃度之CBD調配物產生更有益之代謝產物與親本比率。
此等資料非常重要，因為CBD之7-COOH CBD代謝產物係非活性且因此減少此代謝產物之形成量將表明親本化合物之作用會增加。
較低濃度之CBD調配物之另外優點在於與CBD相關之非所欲肝臟毒性。在臨床試驗中，發現Epidiolex(植物衍生之高度純化CBD)可引起肝臟轉胺酶(丙胺酸胺基轉移酶–ALT及/或天冬胺酸胺基轉移酶-AST)升高，尤其是在與其他抗癲癇藥物(諸如氯巴占(clobazam)及丙戊酸鹽)組合使用時。
在對照研究中，與安慰劑患者中的1%相比，經Epidiolex治療之患者中ALT升高超過正常上限3倍之發生率為13%，及少於1%的經Epidiolex治療之患者具有大於正常上限20倍之ALT或AST濃度。實例 2– 大鼠中 CBD 調配物之藥物動力學測試
在大鼠中測試包含大麻二酚(CBD)之各種口服調配物之藥物動力學性質。
此等調配物之組成描述於下表7中。表 7. 調配物之組成
調配物編號 CBD 濃度 (mg/mL) 食用油 劑量體積 (mg/mL)
1 50 芝麻油 1.0
2 100 芝麻油 0.5
3 50 橄欖油 1.0
4 100 橄欖油 0.5
5 200 橄欖油 0.25
6 50 大豆油 1.0
7 100 大豆油 0.5
8 200 大豆油 0.25
9 50 MCT油 1.0
10 100 MCT油 0.5
11 200 MCT油 0.25
12 50 大麻油 1.0
13 100 大麻油 0.5
14 200 大麻油 0.25
詳細程序內容
使動物適應最短5天時間。將大鼠飼養在恆溫維持在19至25℃之溫度且相對濕度為40%至70%之房間中，且每天暴露於螢光燈(標稱12小時)。
將適宜量之所需測試物質轉移至適宜調配物容器，且加入適宜體積之所需油媒劑以達成必需最終濃度，如附錄4中所詳述。
各動物接受單次口服劑量，藉由胃管灌食法以50 mg/kg之標稱劑量程度及介於0.25 mL/kg至1 mL/kg之間之標稱劑量體積投與。自給藥前及給藥後給藥設備之間的重量差以及劑量調配物之濃度(基於測試物質重量及總調配物重量計)來測定投與各動物之劑量調配物之量。
各調配物測試三隻動物。
給藥後，將動物放回飼養籠。在以下各時間點藉由靜脈穿刺術自頸靜脈採集血液樣本(約150 µL)：
給藥後0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時、16小時及24小時。
將樣本採集於含有K2EDTA抗凝血劑之管中且在30分鐘內離心(2300 g，10分鐘，4℃)以產生血漿。丟棄血細胞。在樣本採集的1小時內處理樣本且在＜-50℃下冷凍。
在進行最後一次血液採集之後，藉由安樂死經由過量戊巴比妥鈉殺死動物(藉由頸椎脫位或放血確認死亡)。結果
圖4顯示暴露量，如藉由所測試的不同調配物之兩個藥物動力學參數AUClast 及Cmax 評定。表8至10概述平均藥物動力學參數。調配物 1 及 2 ( 芝麻油 )
如圖4及表8中可見，與含在芝麻油中之其他調配物(調配物2)相比，調配物1產生更高AUClast 及Cmax 值。此與實例1之結果一致且係再次出人意料之外，因為此係50 mg/ml之較低CBD濃度。
如所預期，與調配物2相比，調配物1亦使得兩種代謝產物7-OH CBD及7-COOH CBD之濃度增加。表9及10證明此點。調配物 3 、 4 及 5 ( 橄欖油 )
類似於調配物1及2，與調配物4之較高CBD調配物相比，調配物3產生更高AUClast 及Cmax 值(參見圖4)。在200 mg/ml之最高CBD濃度(調配物5)下，Cmax 驚人地仍低於在100 mg/ml時之數值。此提供之數據再次顯示低CBD濃度調配物之生物可用度增加。調配物 6 、 7 及 8 ( 大豆油 )
如圖4所顯示測試的所有調配物中，調配物6具有最高Cmax 值。與較高CBD濃度時之調配物7及8相比，調配物6具有更高CBD生物可用度。
表9及10顯示，與調配物7及8相比，調配物6亦產生增加濃度之兩種代謝產物7-OH CBD及7-COOH CBD。調配物 9 、 10 及 11 (MCT 油 )
與調配物10及11二者相比，調配物9具有更高AUClast 及Cmax 值，儘管具有50 mg/ml之最低CBD濃度(參見圖4及表8)。
如所預期，與調配物10及11相比，調配物9亦產生增加濃度之兩種代謝產物7-OH CBD及7-COOH CBD，由表9及10證明。調配物 12 、 13 及 14 ( 大麻油 )
與調配物12及14相比，調配物13產生更高AUClast 及Cmax 值。表 8. 單次口服投與 CBD 後大鼠血漿中 CBD 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0 -inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 1550 4 11500 11800 4.22
2 平均值 1070 4 7040 7200 4.04
3 平均值 1040 4 9190 NR NR
4 平均值 996 4 6500 6690 4.64
5 平均值 731 4 9390 9720 4.33
6 平均值 1870 4 10700 NR NR
7 平均值 199 2 2770 3180 7.44
8 平均值 403 8 5020 NR NR
9 平均值 882 8 9360 NR NR
10 平均值 515 4 4290 4410 3.98
11 平均值 836 4 5850 5980 4.09
12 平均值 1610 4 8690 8880 4.28
13 平均值 1700 4 10500 10700 3.74
14 平均值 913 4 8590 9030 5.12
NR    未記錄表 9. 單次口服投與 CBD 後大鼠血漿中 7-OH CBD 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0 -inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 253 4.00 1610 1640 3.82
SD 109 0.00 272 272 0.506
CV% 43.1 0.00 16.8 16.6 13.2
2 平均值 177 4.00 1210 1220 3.33
SD 59.7 0.00 236 241 0.185
CV% 33.8 0.00 19.5 19.7 5.57
3 平均值 128 10.7 1330 1810 3.85
SD 82.2 11.5 832 NA NA
CV% 64.1 108 62.4 NA NA
4 平均值 150 4.00 1070 1100 4.20
SD 52.4 0.00 261 263 0.516
CV% 34.8 0.00 24.3 24.0 12.3
5 平均值 149 4.00 1450 668 3.73
SD 83.5 3.46 1380 NA NA
CV% 56.0 86.6 95.1 NA NA
6 平均值 108 4.67 1070 822 3.28
SD 62.1 3.06 831 NA NA
CV% 57.4 65.5 78.0 NA NA
7 平均值 46.1 2.00 515 532 3.70
SD 14.7 0.00 115 NA NA
CV% 32.0 0.00 22.4 NA NA
8 平均值 92.1 6.00 942 712 3.30
SD 29.6 3.46 382 NA NA
CV% 32.2 57.7 40.5 NA NA
9 平均值 179 5.33 1570 1590 4.34
SD 21.7 2.31 115 NA NA
CV% 12.1 43.3 7.30 NA NA
10 平均值 129 3.00 925 1240 3.24
SD 99.1 1.73 623 NA NA
CV% 77.0 57.7 67.3 NA NA
11 平均值 175 3.33 1280 1190 3.62
SD 29.4 1.15 232 NA NA
CV% 16.8 34.6 18.1 NA NA
12 平均值 277 4.00 1480 1490 3.39
SD 184 0.00 376 379 0.506
CV% 66.5 0.00 25.4 25.4 14.9
13 平均值 234 4.00 1570 1590 3.32
SD 61.8 0.00 535 540 0.179
CV% 26.4 0.00 34.1 34.0 5.38
14 平均值 188 5.33 1600 1370 3.73
SD 90.9 2.31 554 NA NA
CV% 48.3 43.3 34.7 NA NA
NA    不適用。表 10. 單次口服投與 CBD 後大鼠血漿中 7-COOH CBD 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0 -inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 987 5.33 8480 9830 3.35
SD 373 2.31 3390 NA NA
CV% 37.8 43.3 39.9 NA NA
2 平均值 828 4.00 6130 6180 3.06
SD 151 0.00 1450 1460 0.155
CV% 18.2 0.00 23.6 23.6 5.06
3 平均值 1050 16.0 11300 NA NA
SD 837 8.00 10800 NA NA
CV% 79.7 50.0 95.2 NA NA
4 平均值 854 4.00 7080 10200 4.48
SD 705 0.00 5740 NA NA
CV% 82.5 0.00 81.1 NA NA
5 平均值 1110 5.33 12400 3810 3.23
SD 1180 2.31 15800 NA NA
CV% 106 43.3 128 NA NA
6 平均值 494 9.33 5680 4430 2.62
SD 415 6.11 4710 NA NA
CV% 83.9 65.5 82.9 NA NA
7 平均值 129 8.67 1620 NA NA
SD 82.2 7.02 1010 NA NA
CV% 63.8 81.0 62.3 NA NA
8 平均值 386 10.7 5190 NA NA
SD 209 4.62 3820 NA NA
CV% 54.0 43.3 73.5 NA NA
9 平均值 1560 6.67 18700 24700 7.28
SD 170 2.31 2640 NA NA
CV% 10.9 34.6 14.1 NA NA
10 平均值 918 5.33 10100 2830 3.21
SD 1100 2.31 12700 NA NA
CV% 120 43.3 126 NA NA
11 平均值 1180 5.33 12500 14800 4.37
SD 696 2.31 4960 NA NA
CV% 59.2 43.3 39.7 NA NA
12 平均值 787 4.00 5030 6780 2.70
SD 892 0.00 4920 NA NA
CV% 113 0.00 97.8 NA NA
13 平均值 1350 4.00 11500 11600 2.84
SD 635 0.00 5800 5860 0.220
CV% 47.2 0.00 50.4 50.5 7.76
14 平均值 711 9.33 8960 NA NA
SD 495 6.11 7960 NA NA
CV% 69.6 65.5 88.9 NA NA
下表11.1至11.5詳述不同調配物之CBD代謝產物與親本化合物CBD之比率。表 11.1 代謝產物與親本之比 率 ( 芝麻油 )
調配物編號 幾何平均 代謝產物 : 親本之比 率
7-OH-CBD 7-COOH-CBD
C max /D  (ng/mL) 1 0.161 0.627
2 0.165 0.765
AUC0 - 24 /D  (ng.h/mL) 1 0.141 0.742
2 0.171 0.865
此等資料顯示，此兩種調配物之代謝產物:親本比率存在差異。與調配物2相比，調配物1中代謝產物與親本之比率降低。表 11.2 代謝產物與親本之比 率 ( 橄欖油 )
調配物編號 幾何平均 代謝產物 : 親本之比 率
7-OH-CBD 7-COOH-CBD
C max /D  (ng/mL) 3 0.138 1.14
4 0.150 0.852
5 0.192 1.24
AUC0 - 24 /D (ng.h/mL) 3 0.164 1.40
4 0.164 1.08
5 0.170 1.31
此等資料顯示，此三種調配物之代謝產物:親本比率存在差異。與調配物5相比，調配物3中7-OH CBD:CBD比率降低。表 11.3 代謝產物與親本之比 ( 大豆油 )
調配物編號 幾何平均代謝產物 : 親本之比 率
7-OH-CBD 7-COOH-CBD
C max /D (ng/mL) 6 0.104 0.476
7 0.229 0.633
8 0.231 0.958
AUC0 - 24 /D (ng.h/mL) 6 0.133 0.709
7 0.176 0.548
8 0.190 1.02
與調配物7及8相比，調配物6中代謝產物與親本比率顯著降低。表 11.4 代謝產物與親本之比 率 (MCT 油 )
調配物編號 幾何平均 代謝產物 : 親本之比 率
7-OH-CBD 7-COOH-CBD
C max /D  (ng/mL) 9 0.180 1.58
10 0.251 1.84
11 0.208 1.43
AUC0 - 24 /D (ng.h/mL) 9 0.168 2.00
10 0.218 2.46
11 0.204 2.06
與調配物10及11相比，調配物9中7-OH CBD:CBD比率降低。表 11.5 代謝產物與親本之比 率 ( 大麻油 )
調配物編號 幾何平均代謝產物 : 親本之比 率
7-OH-CBD 7-COOH-CBD
C max /D (ng/mL) 12 0.172 0.488
13 0.136 0.776
14 0.175 0.673
AUC0 - 24 /D (ng.h/mL) 12 0.170 0.581
13 0.148 1.08
14 0.188 1.06
與調配物14相比，調配物12中7-OH CBD:CBD及7-COOH CBD:CBD二者的比率均降低。結論
對於不同媒劑，與100 mg/mL及200 mg/mL相比，一般會觀測到暴露量(藉由CBD及代謝產物Cmax 及AUC值評定)在50 mg/mL給藥濃度下更高。
此實例中提出的資料進一步證實提供較低濃度之CBD在所測試的不同油調配物(包括芝麻油、橄欖油、大豆油、MCT油及大麻油)中能夠產生更佳生物可用度。此與實例1之芝麻油中低CBD濃度調配物之結果一致且再申其結論。
此外，此等資料顯示較低濃度之CBD調配物產生更有益之代謝產物與親本比率。
如前文提及，此等資料非常重要，因為CBD之7-COOH CBD代謝產物係非活性且因此減少此代謝產物之形成量將表明親本化合物之作用會增加。實例 3– 大鼠中 CBDV 調配物之藥物動力學測試
在大鼠中測試包含次大麻二酚(CBDV)之各種口服調配物之藥物動力學性質。
此等調配物之組成描述於下表12中。表 12. 調配物之組成
調配物編號 CBDV 濃度 (mg/ml) 食用油 劑量體積 (mg/mL)
1 25 芝麻油 2.0
2 50 芝麻油 1.0
3 75 芝麻油 0.667
詳細程序內容
按照描述於實例2中之程序在大鼠中測試此等調配物。結果
圖5顯示所測試的不同調配物之兩個藥物動力學參數AUClast 及Cmax 。表13至15概述平均藥物動力學參數。
如圖5中可見，在三種調配物中，調配物1產生最高AUClast 值，而調配物2產生最高Cmax 值。因此，75 mg/ml之最高CBDV濃度(調配物3)未產生預期的最高值。此發現與實例1及2之結果一致，其中較低大麻素濃度調配物產生更佳生物可用度結果。
如所預期，與調配物3相比，調配物1及2亦產生增加濃度之兩種代謝產物7-OH CBD及7-COOH CBDV。表14及15證明此點。表 13. 單次口服投與 CBDV 後大鼠血漿中 CBDV 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0 -inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 2140 4.00 15600 16100 4.06
SD 520 0.00 542 611 0.429
CV% 24.3 0.00 3.47 3.81 10.6
2 平均值 2580 3.33 14400 14700 3.93
SD 875 1.15 3580 3550 0.366
CV% 33.9 34.6 24.8 24.1 9.30
3 平均值 2130 4.00 12200 12600 5.05
SD 317 0.00 470 440 0.594
CV% 14.9 0.00 3.85 3.49 11.8
表 14. 單次口服投與 CBDV 後大鼠血漿中 7-OH CBDV 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0-inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 551 3.33 6810 7100 4.68
SD 109 1.15 862 773 0.688
CV% 19.8 34.6 12.7 10.9 14.7
2 平均值 879 2.33 7210 7440 4.42
SD 262 1.53 1300 1150 1.14
CV% 29.8 65.5 18.0 15.5 25.8
3 平均值 714 2.67 5650 5910 5.06
SD 39.5 1.15 634 603 0.462
CV% 5.53 43.3 11.2 10.2 9.13
表 15. 單次口服投與 CBDV 後大鼠血漿中 7-COOH CBDV 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0 -inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 8040 10.7 126000 NA NA
SD 4890 4.62 78500 NA NA
CV% 60.7 43.3 62.5 NA NA
2 平均值 7300 10.7 104000 NA NA
SD 1900 4.62 33500 NA NA
CV% 26.0 43.3 32.3 NA NA
3 平均值 1640 5.33 22300 12100 4.81
SD 1050 2.31 18800 NA NA
CV% 64.0 43.3 84.1 NA NA
結論
對於含在芝麻油中之調配物，暴露量(藉由CBDV及代謝產物Cmax 及AUC值評定)隨著給藥濃度自75 mg/mL降低至25 mg/mL而增加。
此實例中提出的資料證實，在不同調配物中提供較低濃度CBDV能夠產生更佳生物可用度。此與實例1及2之結果一致，提供進一步證據如下：具有較低大麻素濃度之調配物可導致意外的有益效果。實例 4–CBD-C4 調配物於大鼠中之藥物動力學測試
測試包含大麻二酚-C4 (CBD-C4)之各種口服調配物之藥物動力學性質。
此等調配物之組成描述於下表16中。表 16. 調配物之組成
調配物編號 CBD-C4 濃度 (mg/ml) 食用油 劑量體積 (mg/mL)
1 50 芝麻油 1.0
2 100 芝麻油 0.5
3 200 芝麻油 0.25
4 50 橄欖油 1.0
5 100 橄欖油 0.5
6 200 橄欖油 0.25
7 50 大豆油 1.0
8 100 大豆油 0.5
9 200 大豆油 0.25
10 50 MCT油 1.0
11 100 MCT油 0.5
12 200 MCT油 0.25
13 50 大麻油 1.0
14 100 大麻油 0.5
15 200 大麻油 0.25
詳細程序內容
按照描述於實例2中之程序在大鼠中測試此等調配物。結果
圖6顯示所測試的不同調配物之兩個藥物動力學參數AUClast 及Cmax 。表17至19概述平均藥物動力學參數。調配物 1 、 2 及 3 ( 芝麻油 )
如圖6中可見，與含在芝麻油中之其他兩種調配物(調配物2及3)相比，調配物1產生更高AUClast 及Cmax 值。此點與實例1、2及3之結果一致，其中由較低大麻素濃度調配物得到更佳生物可用度。調配物 4 、 5 及 6 ( 橄欖油 )
類似於調配物1，與調配物4及5之較高CBD-C4調配物相比，較低濃度調配物3產生更佳生物可用度結果(參見圖6)。調配物 7 、 8 及 9 ( 大豆油 )
含在大豆油中之調配物展現相似模式，其中在三種調配物中，該200 mg/ml CBD-C4調配物(調配物9)產生最低AUClast 及Cmax 值。與較高CBD濃度時之調配物7及8相比，調配物6具有更高CBD生物可用度。
表18及19顯示，與調配物8及9相比，調配物7亦產生濃度增加之兩種代謝產物7-OH CBD及7-COOH CBD。調配物 10 、 11 及 12 (MCT 油 )
與調配物10及12相比，中等劑量調配物11產生較低AUClast 及Cmax 值(見圖6)。調配物 13 、 14 及 15 ( 大麻油 )
與調配物13及14相比，調配物15產生更高AUClast 及Cmax 值。表 17. 單次口服投與 CBD-C4 後大鼠血漿中 CBD-C4 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0 -inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 2610 4.00 17800 18800 5.28
SD 954 0.00 3450 3680 1.03
CV% 36.5 0.00 19.3 19.6 19.4
2 平均值 1910 4.00 11100 11600 5.21
SD 328 0.00 1640 1660 0.141
CV% 17.2 0.00 14.7 14.3 2.70
3 平均值 523 10.7 6400 NA NA
   SD 265 4.62 2290 NA NA
   CV% 50.7 43.3 35.8 NA NA
4 平均值 1270 2.67 9070 10500 5.74
SD 353 1.15 2850 NA NA
CV% 27.8 43.3 31.5 NA NA
5 平均值 1190 4.67 9180 9230 5.38
SD 354 3.06 1240 NA NA
CV% 29.8 65.5 13.5 NA NA
6 平均值 601 6.00 5880 7770 5.60
SD 334 3.46 1550 NA NA
CV% 55.5 57.7 26.3 NA NA
7 平均值 1100 5.33 9700 9840 4.42
SD 494 2.31 2770 NA NA
CV% 45.1 43.3 28.5 NA NA
8 平均值 1270 4.00 8100 8390 4.57
SD 430 0.00 1530 1430 0.648
CV% 34.0 0.00 18.9 17.0 14.2
9 平均值 835 8.00 7560 NA NA
SD 465 0.00 2680 NA NA
CV% 55.7 0.00 35.5 NA NA
10 平均值 776 6.67 8360 12900 3.85
SD 474 2.31 4520 NA NA
CV% 61.1 34.6 54.0 NA NA
11 平均值 522 5.33 5940 5910 4.88
SD 51.0 2.31 751 NA NA
CV% 9.77 43.3 12.6 NA NA
12 平均值 834 5.33 7320 8910 4.84
SD 356 2.31 2210 NA NA
CV% 42.7 43.3 30.1 NA NA
13 平均值 752 4.00 7480 5070 5.37
SD 575 0.00 5590 NA NA
CV% 76.4 0.00 74.7 NA NA
14 平均值 988 5.33 9540 8820 5.87
SD 274 2.31 3080 NA NA
CV% 27.7 43.3 32.3 NA NA
15 平均值 1510 4.00 9700 10100 4.86
SD 808 0.00 2940 3020 0.426
CV% 53.4 0.00 30.3 30.0 8.78
NA    不適用。表 18. 單次口服投與 CBD-C4 後大鼠血漿中 7-OH CBD-C4 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0 -inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 534 4.00 4740 5010 5.18
SD 26.6 0.00 837 786 0.766
CV% 4.98 0.00 17.6 15.7 14.8
2 平均值 632 4.00 4680 4800 4.19
SD 217 0.00 791 768 0.403
CV% 34.3 0.00 16.9 16.0 9.63
3 平均值 280 6.67 3240 4850 4.45
   SD 167 2.31 1230 NA NA
   CV% 59.8 34.6 37.8 NA NA
4 平均值 578 2.67 3990 4260 5.33
SD 83.5 1.15 778 NA NA
CV% 14.4 43.3 19.5 NA NA
5 平均值 760 3.33 4820 5120 5.25
SD 321 1.15 484 464 1.03
CV% 42.3 34.6 10.0 9.07 19.7
6 平均值 377 6.00 3240 4190 5.17
SD 247 3.46 693 NA NA
CV% 65.4 57.7 21.4 NA NA
7 平均值 513 4.00 4350 4590 5.01
SD 249 0.00 1350 1400 1.57
CV% 48.5 0.00 31.0 30.4 31.3
8 平均值 457 4.00 3210 3310 4.37
SD 125 0.00 545 558 0.442
CV% 27.4 0.00 16.9 16.9 10.1
9 平均值 331 8.00 3410 NA NA
SD 92.6 0.00 584 NA NA
CV% 27.9 0.00 17.1 NA NA
10 平均值 384 3.33 3870 3970 3.99
SD 173 1.15 1640 1640 0.790
CV% 45.0 34.6 42.3 41.3 19.8
11 平均值 439 3.33 3820 3960 4.42
SD 216 1.15 934 978 0.552
CV% 49.2 34.6 24.4 24.7 12.5
12 平均值 374 3.33 3460 3590 4.44
SD 114 1.15 785 859 0.736
CV% 30.6 34.6 22.7 24.0 16.6
13 平均值 388 2.67 3990 4250 4.78
SD 211 1.15 2550 2840 1.65
CV% 54.2 43.3 63.8 66.9 34.6
14 平均值 508 3.33 4520 4760 4.99
SD 216 1.15 1390 1480 1.50
CV% 42.6 34.6 30.7 31.0 30.1
15 平均值 493 3.33 3800 3930 4.62
SD 124 1.15 702 747 0.403
CV% 25.2 34.6 18.5 19.0 8.74
表 19. 單次口服投與 CBD-C4 後大鼠血漿中 7-COOH CBD-C4 之平均藥物動力學參數
調配物編號 C max (ng/mL) T max (h) AUC0 - t (ng.h/mL) AUC0 -inf (ng.h/mL) t1/2 (h)
1 平均值 2350 8.00 32600 NA NA
SD 834 0.00 14500 NA NA
CV% 35.5 0.00 44.3 NA NA
2 平均值 3750 8.00 52600 NA NA
SD 2410 0.00 38300 NA NA
CV% 64.3 0.00 72.9 NA NA
3 平均值 2270 10.7 35400 NA NA
   SD 1390 4.62 24000 NA NA
   CV% 61.3 43.3 67.9 NA NA
4 平均值 2820 6.67 53300 NA NA
SD 2150 2.31 47000 NA NA
CV% 76.1 34.6 88.3 NA NA
5 平均值 4620 8.00 78300 NA NA
SD 3080 0.00 56900 NA NA
CV% 66.6 0.00 72.7 NA NA
6 平均值 2120 13.3 33400 NA NA
SD 972 9.24 17000 NA NA
CV% 45.9 69.3 51.0 NA NA
7 平均值 5380 10.7 87700 NA NA
SD 1980 4.62 34300 NA NA
CV% 36.7 43.3 39.1 NA NA
8 平均值 3760 8.00 50200 NA NA
SD 910 0.00 13800 NA NA
CV% 24.2 0.00 27.5 NA NA
9 平均值 1180 10.7 16200 NA NA
SD 292 4.62 3740 NA NA
CV% 24.8 43.3 23.1 NA NA
10 平均值 4310 8.00 61400 NA NA
SD 2680 0.00 36400 NA NA
CV% 62.1 0.00 59.3 NA NA
11 平均值 4780 8.00 79700 NA NA
SD 2360 0.00 44400 NA NA
CV% 49.4 0.00 55.7 NA NA
12 平均值 3060 8.00 41400 NA NA
SD 1510 0.00 21200 NA NA
CV% 49.3 0.00 51.2 NA NA
13 平均值 2390 6.67 36700 5240 4.41
SD 1720 2.31 28900 NA NA
CV% 72.1 34.6 78.8 NA NA
14 平均值 1980 6.67 31600 15200 5.17
SD 688 2.31 17500 NA NA
CV% 34.7 34.6 55.4 NA NA
15 平均值 2330 6.67 36600 12200 6.63
SD 2400 2.31 43000 NA NA
CV% 103 34.6 118 NA NA
下表20.1至20.2詳述不同調配物之CBD-C4代謝產物與親本化合物CBD-C4之比率。表 20.1 代謝產物與親本之比 率 ( 芝麻油 )
調配物編號 幾何平均代謝產物 : 親本之比 率
7-OH-CBD-C4 7-COOH-CBD-C4
C max /D (ng/mL) 1 0.205 0.906
2 0.331 1.96
3 0.531 4.38
AUC0 - 24 /D (ng.h/mL) 1 0.266 1.84
2 0.421 4.73
3 0.507 5.52
此等資料顯示，此三種調配物之代謝產物:親本比率存在差異。與調配物2及3相比，調配物1中代謝產物與親本之比率降低。表 20.2 代謝產物與親本之比 率 ( 橄欖油 )
調配物編號 幾何平均代謝產物 : 親本之比 率
7-OH-CBD-C4 7-COOH-CBD-C4
C max /D (ng/mL) 4 0.454 2.23
5 0.648 3.95
6 0.635 3.60
AUC0 - 24 /D (ng.h/mL) 4 0.441 5.92
5 0.529 8.74
6 0.556 5.64
與調配物5及6相比，調配物4中代謝產物與親本比率降低。結論
對於不同媒劑，暴露量(藉由CBD-C4及代謝產物Cmax 及AUC值評定)隨著給藥濃度自200 mg/mL降低至50 mg/mL而增加。
此實例中提出的資料證實，在所測試的不同油調配物中，較低濃度CBD-C4能夠產生更佳生物可用度。
此外，此等資料顯示較低濃度之CBD-C4調配物產生更有益之代謝產物與親本比率。
因此，資料另外驗證先前實例之結果，藉此在口服調配物中提供較低濃度之大麻素導致驚人且意外之增加之生物可用度效應。
下文中參考附圖進一步描述本發明之實施例，其中：
圖1顯示以四種不同調配物測試後之CBD之PK曲線；
圖2顯示以四種不同調配物測試後之7-OH CBD之PK曲線；及
圖3顯示以四種不同調配物測試後之7-COOH CBD之PK曲線。
圖4顯示在不同油中調配的變化之劑量濃度之CBD之效應。
圖5顯示變化之劑量濃度之CBDV之效應。
圖6顯示在不同油中調配之變化之劑量濃度之CBD-C4之效應。

Claims (21)

  1. 一種含大麻素口服液，其包含：大麻素及脂質溶劑，其特徵在於該大麻素係以25 mg/ml至75 mg/ml之濃度存在。
  2. 如請求項1之含大麻素口服液，其中在人體內產生的Cmax 為大於250 ng/ml。
  3. 如請求項1之含大麻素口服液，其中在人體內產生的AUC0 - t 為大於1250 ng.h/ml。
  4. 如請求項1至3中任一項之含大麻素口服液，其中該大麻素係選自：大麻色原烯(cannabichromene)(CBC)、大麻色烯酸(cannabichromenic acid)(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(cannabidivarin)(CBDV)、大麻萜酚(cannabigerol)(CBG)、大麻萜酚丙基變體(CBGV)、大麻環酚(cannabicyclol)(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基變體(CBNV)、大麻三酚(CBO)、四氫大麻酚(THC)、四氫大麻酚酸(THCA)、四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)；四氫次大麻酚酸(tetrahydrocannabivarinic acid)(THCVA)；大麻二酚-C1 (CBD-C1)；大麻二酚-C4 (CBD-C4)；及大麻二酚-C6 (CBD-C6)。
  5. 如請求項4之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚(CBD)。
  6. 如請求項1至3中任一項之含大麻素口服液，其中該大麻素係以約50 mg/ml之濃度存在。
  7. 如請求項1至3中任一項之含大麻素口服液，其中該脂質溶劑為食用油。
  8. 如請求項7之含大麻素口服液，其中該食用油係選自：椰子油；玉米油；棉籽油；大麻油；橄欖油；棕櫚油；花生油；菜子/芥花籽油；紅花油；芝麻油；大豆油；短鏈三酸甘油酯；中鏈三酸甘油酯；長鏈三酸甘油酯及葵花油。
  9. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚(CBD)及該食用油為芝麻油。
  10. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚(CBD)及該食用油為大豆油。
  11. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚(CBD)及該食用油為橄欖油。
  12. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚(CBD)及該食用油為中鏈三酸甘油酯。
  13. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為次大麻二酚(CBDV)及該食用油為芝麻油。
  14. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚-C4 (CBD-C4)及該食用油為芝麻油。
  15. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚-C4 (CBD-C4)及該食用油為大豆油。
  16. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚-C4 (CBD-C4)及該食用油為橄欖油。
  17. 如請求項8之含大麻素口服液，其中該大麻素為大麻二酚-C4 (CBD-C4)及該食用油為中鏈三酸甘油酯。
  18. 如請求項1至3中任一項之含大麻素口服液，其進一步包含乙醇。
  19. 如請求項18之含大麻素口服液，其中該乙醇之含量小於10% w/v。
  20. 如請求項18之含大麻素口服液，其中該乙醇之含量小於1% w/v。
  21. 一種如請求項1至20中任一項之含大麻素口服液，其用於製造用於治療選自由以下組成之群之疾病或病患之藥物：癲癇及其相關症候群、卓飛症候群(Dravet Syndrome)、林諾克斯戈斯托特症候群(Lennox Gastaut Syndrome)、肌陣攣性癲癇發作、幼年型肌陣攣性癲癇、難治性癲癇、精神分裂症、幼年型痙攣、西方症候群(West syndrome)、嬰兒型痙攣、難治性嬰兒型痙攣、結節性硬化症、腦腫瘤、神經性疼痛、大麻成癮、創傷後壓力症候群、焦慮、早期思覺失調症、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)及自閉症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
US11903920B2 (en) * 2022-02-04 2024-02-20 Chirosyn Discovery Technologies Inc. Cannabinoid formulation: production method and use
US12036228B2 (en) 2022-04-12 2024-07-16 Shackelford Pharma Inc. Treatment of seizure disorders
CA3173746A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-14 Cannabis Orchards Inc. Use of minor cannabinoids in the treatment of seizure disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11224660B2 (en) 2014-05-29 2022-01-18 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
GB2530001B (en) * 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2531282A (en) * 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
CA2986268C (en) * 2015-05-28 2024-01-02 Insys Development Company, Inc. Stable cannabinoid formulations
GB2539472A (en) * 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2542155B (en) * 2015-09-09 2018-08-01 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of mental disorders
GB2548873B (en) * 2016-03-31 2020-12-02 Gw Res Ltd Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome
EP3463304A4 (en) * 2016-05-24 2020-01-08 Bol Pharma Ltd. COMPOSITIONS COMPRISING CANNABIDIOL AND HYALURONIC ACID FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY JOINT DISEASES
GB2551987A (en) * 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
IL246790A0 (en) * 2016-07-14 2016-09-29 Friedman Doron Self-dissolving compounds of cannabinoids
US11173128B2 (en) * 2018-04-27 2021-11-16 Thomas Jefferson University Nanospun hemp-based materials
WO2019211795A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Radient Technologies Inc. Continuous flow microwave-assisted extraction of a cannabis biomass
GB2579179A (en) * 2018-11-21 2020-06-17 Gw Res Ltd Cannabidiol-type cannabinoid compound
CN110215443A (zh) * 2019-07-08 2019-09-10 云南绿新生物药业有限公司 一种抗衰老、改善睡眠软胶囊的制备方法
CN110279617A (zh) * 2019-08-05 2019-09-27 云南绿新生物药业有限公司 一种含火麻精油的洗发水及其制备方法

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