CN117715626A

CN117715626A - 大麻素的制剂

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Publication number: CN117715626A
Application number: CN202280043232.8A
Authority: CN
Inventors: R·诺瓦克; M·诺瓦克; J·J·诺瓦克; N·波林杰
Original assignee: Ed Advanced Drug Delivery Technology Co ltd
Current assignee: Ed Advanced Drug Delivery Technology Co ltd
Priority date: 2021-04-16
Filing date: 2022-04-19
Publication date: 2024-03-15

Abstract

一种固体分散体形式的药物制剂，其中所述固体分散体包含大麻素、作为增溶剂的两亲性嵌段共聚物、以及水溶性成膜剂的混合物。一种用于制备所限定的制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：(i)制备液体组合物，所述液体组合物包含大麻素、两亲性嵌段共聚物、和能够至少部分溶解大麻素和两亲性嵌段共聚物的溶剂；(ii)将所述液体组合物引入流化床造粒机中；(iii)除去溶剂以获得颗粒形式的固体分散体；以及(iv)从流化床造粒机回收颗粒形式的固体分散体。

Description

大麻素的制剂

技术领域

本发明涉及大麻素的制剂(特别是大麻二酚的制剂)，以及用于制备这种制剂的方法。本发明提供了用于大麻素(特别是大麻二酚)的口服给药的固体制剂。本发明还

背景技术

大麻素(特别是大麻二酚(CBD))已被认为是药物。有证据表明，大麻素可有益于治疗多种临床病症，包括疼痛、炎症、癫痫、睡眠障碍、多发性硬化症的适应症、厌食症和精神分裂症(N.Bruni et al.,Cannabinoid Delivery Systems for Pain and InflammationTreatment.Molecules 2018,23,2478)。

虽然已建议在各种适应症中使用大麻素，但迄今为止只有有限的应用获得了上市许可。

大麻素(特别是大麻二酚)由于其高度亲脂性难以配制。大麻素的生物利用度低且可变，特别是口服给药时，阻碍了这些化合物的有效临床应用。

事实上，大麻素是高度亲脂性分子(log P 6-7)，水溶性极低(2-10μg/ml)。log P是正辛醇/水分配系数的十进制对数。可以通过实验确定分配系数。数值通常指室温(25℃)。也可以从分子结构粗略地计算出分配系数。

除了溶解度差之外，大麻素(特别是CBD)会经历较高的首关代谢(first-passmetabolism)，这进一步导致口服给药后的全身利用度差。

已经提出了多种大麻素的制剂。

由于大麻素的高亲脂性，成盐(即pH调节)、潜溶(cosolvency)(例如乙醇、丙二醇、PEG400)、胶束化(例如聚山梨酯80、Cremophor-ELP)、乳化(包括微乳化和纳米乳化)、络合(例如环糊精)和包封在脂质基的制剂(例如脂质体)中是现有技术中考虑的制剂策略。还提出了纳米颗粒系统(N.Bruni等人，在上述引文中)。

专利文献中已提出了各种固体口服剂型，例如在WO 2008/024490 A2和WO 2018/035030A1中。这些文件不包含关于释放行为的数据，因此对所提出的大麻素给药形式的实际适用性尚不清楚。

WO 2015/065179 A1描述了除大麻二酚外还含有乳糖和蔗糖脂肪酸单酯的压制片剂。

屈大麻酚(Dronabinol，Δ9-THC)以胶囊和口服溶液的形式上市。胶囊是含有芝麻油中的活性成分的软明胶胶囊。

含nabiximols的药物产品是喷涂在面颊内侧的口腔喷雾剂。

自乳化药物传递系统(SEDDS)是油、表面活性剂和任选含有亲水性溶剂的混合物，其在提高某些大麻素口服生物利用度的方法中令人感兴趣(K.Knaubet al.(2019).ANovel Self-Emulsifying Drug Delivery System(SEDDS)Based onFormulation Technology Improving the Oral Bioavailability of Cannabidiol inHealthy Subjects.Molecules,24(16),2967)。当与水相(如胃液或肠液)接触时，SEDDS在温和搅拌的条件下自发乳化。

是由Vesifact AG(巴尔，瑞士)开发的自乳化药物传递制剂技术，已显示出某些亲脂性分子的口服生物利用度增加。

最近被US-FDA批准为用于治疗某些形式的癫痫的孤儿药(orphan drug)的制剂以口服溶液的形式提供，除活性成分大麻二酚外，还含有赋形剂无水乙醇、芝麻油、草莓味香剂和三氯蔗糖。

尽管有所有这些建议，仍然需要改进大麻素(例如大麻二酚)的剂型，特别是固体口服剂型。

特别地，需要显示出大麻素的高生物利用度和/或降低的食物效应和/或降低的药代动力学参数可变性的固体口服剂型。

发明内容

本发明提供了一种固体分散体形式的药物制剂，其中所述固体分散体包含大麻素、作为增溶剂的两亲性嵌段共聚物、以及水溶性成膜剂的混合物。

两亲性嵌段共聚物优选为含有至少一种聚氧乙烯嵌段和至少一种聚氧丙烯嵌段的嵌段共聚物，例如泊洛沙姆(poloxamer)。

水溶性成膜剂优选为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。

上述组分以以下重量比存在：大麻素：两亲性嵌段共聚物：水溶性成膜剂通常为1:0.11-0.41:0.03-0.33，优选1:0.16-0.36:0.08-0.28，更优选1:0.21-0.31:0.13-0.23。

大麻素特别是大麻二酚(2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)。

根据本发明的制剂可由大麻素、作为增溶剂的两亲性嵌段共聚物、水溶性成膜剂、抗氧化剂、稀释剂和水分吸附剂以及相对于制剂的所有组分不超过10重量％的其他组分，优选不超过5重量％的其他组分，特别是不超过2重量％的其他组分组成。

根据本发明的制剂优选含有抗氧化剂，特别是抗坏血酸棕榈酸酯。

本发明提供了实现大麻素的高生物利用度的制剂。可以通过在24小时的间隔内的AUC评估生物利用度。例如，在测定AUC的24小时间隔内，每次给药前30分钟内摄入350-600kcal的便餐后进行测定。

本发明还提供了一种用于制备包含大麻素的制剂的方法，该方法包括以下步骤：(i)制备液体组合物，该液体组合物包含大麻素、两亲性嵌段共聚物、和能够至少部分溶解大麻素和两亲性嵌段共聚物的溶剂；(ii)将所述液体组合物引入流化床造粒机中；(iii)除去溶剂以获得颗粒形式的固体分散体；以及(iv)从流化床造粒机回收颗粒形式的固体分散体。

从以下对本发明的详细描述可以得出进一步的目的及其方案。

具体实施方式

活性成分

大麻素是一组异质的药理活性物质，对所谓的大麻素受体具有亲和力。大麻素包括例如四氢大麻酚(THC)和非精神活性大麻二酚(CBD)。

大麻素可以是植物大麻素，也可以是合成大麻素。

植物大麻素是一组约70种的萜酚类(terpenophenolic)化合物(V.R.Preedy(ed.),Handbook of Cannabis and Related Pathologies(1997))。这些化合物通常含有单萜残基，该残基连接到酚环上，并具有位于酚羟基间位的C₃-C₅烷基链。

优选的一组大麻素是四氢大麻素，其具有以下通式(1)：

其中R选自C₁-C₂₀-烷基、C₂-C₂₀-烯基或C₂-C₂₀-炔基，并且任选地具有一个或多个取代基。

在进一步优选的一组具有上述通式(1)的化合物中，R选自C₁-C₁₀-烷基或C₂-C₁₀-烯基，并且任选地具有一个或多个取代基。

特别地，在式(1)中，R是式为C₅H₁₁的烷基。

通式(1)的化合物可以立体异构体的形式存在。中心6a和10a优选地各自具有R构型。

四氢大麻酚特别是Δ9-THC，化学名称为(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚。该结构由以下式(2)反映：

另一组优选的大麻素是大麻二酚，其具有以下通式(3)：

在进一步优选的一组具有上述通式(3)的化合物中，R选自C₁-C₁₀-烷基或C₂-C₁₀-烯基，并且任选地具有一个或多个取代基。

特别地，在式(3)中，R是式为C₅H₁₁的烷基。

大麻二酚特别是2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚。在本说明书中，除非另有说明，否则如果使用术语大麻二酚或其缩写CBD，则表示该特定化合物。

除精神药物Δ9-THC外，CBD是大麻(Cannabis sp.)的主要成分。THC的精神药物作用由主要在神经元上表达的大麻素受体CB1介导。与THC相比，CBD是一种外周和中枢作用的化合物，无精神活性。

根据本发明，可以使用Δ9-THC((6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚)和CBD(2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)的组合。

另一组优选的大麻素是大麻酚，其具有以下通式(4)：

在进一步优选的一组具有上述通式(4)的化合物中，R选自C₁-C₁₀-烷基或C₂-C₁₀-烯基，并且任选地具有一个或多个取代基。

特别地，在式(4)中，R是式为C₅H₁₁的烷基。

大麻酚特别是6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-酚。

根据本发明，也可以使用大麻提取物的大麻素或大麻素混合物。

例如，Nabiximols是一种植物提取物混合物，用作大麻植株(Cannabis sativaL.)叶和花的药物，具有标准化含量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。

也可以使用合成大麻素。

其中包括3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮。该化合物含有两个立体异构源中心。药物纳比隆(nabilone)是(6aR,10aR)形式和(6aS,10aS)形式的1:1混合物(外消旋体)。根据本发明，纳比隆是优选的大麻素。

合成大麻素的另一个示例是JWH-018(1-萘基-(1-戊基吲哚-3-基)甲酮)。

大麻素(特别是大麻二酚)的使用是基于其药效学特性。大麻素受体包括主要在大脑中表达的CB1和主要在免疫系统细胞上发现的CB2。在免疫细胞上发现了CB1和CB2受体这一事实表明，大麻素在免疫系统的调节中起着重要作用。独立于这一发现，几项研究表明，大麻素下调细胞因子和趋化因子的产生，并在一些模型中上调T调节细胞(Treg)，作为抑制炎症反应的机制。内源性大麻素(endocannabinoid)系统也参与免疫调节。

盖仑制剂(Galenics)

本发明提供了一种药物制剂，其为包含大麻素(特别是大麻二酚)的固体分散体。如下文进一步详述，以这种方式可以获得显示出令人满意的生物利用度的口服固体剂型。根据本发明的剂型也显示出降低的食物效应。

高度亲脂性的大麻素(如几乎不溶于水的CBD)与两亲性嵌段共聚物和水溶性成膜剂结合形成固体分散体。将增溶剂和水溶性成膜剂的组合掺入制剂中来调节大麻素的释放速率。

包含大麻素(特别是大麻二酚)、两亲性嵌段共聚物和水溶性成膜剂的固体分散体在与水或其他水性介质(例如胃肠液)接触时导致胶束的形成。胶束基本上由原料药(drugsubstance)形成，该原料药被增溶赋形剂包围(见图1)。

因此，本发明的一方面是胶束组合物，其包含分散有胶束的水相，该胶束包含大麻素(特别是大麻二酚)和增溶赋形剂(特别是两亲性嵌段共聚物)和水溶性成膜剂。

本发明制剂中存在的两亲性嵌段共聚物充当增溶剂。对两亲性嵌段共聚物的提及包括存在超过一种这样的共聚物的可能性。

大麻素和两亲性嵌段共聚物以以下重量比存在：大麻素：两亲性嵌段共聚物通常为1:0.11-0.41，优选为1:0.16-0.36，更优选为1:0.21-0.31。

两亲性嵌段共聚物在环境温度下为固体。

它们具有表面活性剂特性，并且如果在水性介质(特别是水)中以适当的浓度范围使用，可以形成胶束溶液。

具体地，可以使用含有至少一种聚氧乙烯嵌段和至少一种聚氧丙烯嵌段的嵌段共聚物。

优选的嵌段共聚物是泊洛沙姆。泊洛沙姆是分子量为1,100至14,000以上的嵌段共聚物。不同的泊洛沙姆仅在制造过程中添加的环氧丙烷和环氧乙烷的相对量上有所不同。

泊洛沙姆具有以下通式：

在该通式中，n表示聚氧乙烯单元的数量，m表示聚氧丙烯单元的数量。

在一个实施例中，增溶剂是泊洛沙姆188(Kolliphor P188；前品牌名Lutrol F68)/BASF；CAS编号：9003-11-6)。

Kolliphor P188是上述通式的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中n约为79且m约为28。

Kolliphor P188为白色至微黄色蜡状物质，呈微珠状，熔点为52-57℃。它符合欧洲药典、美国药典和国家处方集(Ph.Eur.,USP/NF)对泊洛沙姆188的要求。

作为其他赋形剂，本发明的制剂含有水溶性成膜剂。对水溶性成膜剂的提及再次包括使用两种或更多种这样的成膜剂的组合的可能性。

大麻素和水溶性成膜剂以以下重量比存在：大麻素：水溶性成膜剂通常为1:0.03-0.33，优选为1:0.08-0.28，更优选为1:0.13-0.23。

水溶性成膜剂在本制剂中充当聚合物粘合剂和附加的增溶剂。

合适的水溶性成膜剂的示例有甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

优选的成膜剂是PVP，特别是PVP K30(例如30)。

另一优选的成膜剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，特别是低粘度HPMC，例如在20℃下2％(w/w)的水性溶液中粘度为6mPa·s或更低的HPMC。

上述组分以以下重量比存在：大麻素(特别是大麻二酚)：两亲性嵌段共聚物：水溶性成膜剂(聚乙烯吡咯烷酮)通常为1:0.11-0.41:0.03-0.33，优选1:0.16-0.36:0.08-0.28，更优选1:0.21-0.31:0.13-0.23。

特别考虑进一步包括抗氧化剂或抗氧化剂的组合以保护大麻素(特别是大麻二酚)免于氧化。

大麻素，特别是大麻二酚，容易氧化。例如，大麻二酚可以被氧化成单体和二聚羟基醌。氧化会导致变色。

氧化不仅可以通过分子氧发生，还可以通过过氧化物发生，过氧化物可以通过所用的一种或多种赋形剂引入到制剂中。

可包含在制剂中的有用抗氧化剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、丁基羟基甲苯(BHT,E321)、丁基羟基茴香醚(BHA,E320)、抗坏血酸和乙二胺四乙酸(EDTA)钠。

抗坏血酸棕榈酸酯是优选的抗氧化剂。它能有效抑制氧化变色。

相对于大麻素(特别是大麻二酚)的量，抗氧化剂的典型用量为0.5至2.5wt％，优选0.8至2wt％，特别是1.0至1.8wt％。

另外可能存在其他赋形剂。

在优选的实施例中，制剂还包含稀释剂。可以使用通常用于固体口服剂型的稀释剂(或填充剂)。这样的稀释剂是纤维素材料、糖或无机盐。优选的稀释剂是微晶纤维素(例如PH 101)。另一种优选的稀释剂是甘露醇(例如Pearlitol 160 C)。

在含有稀释剂的制剂中，通常会有两相，一个相包含嵌入如上文详述的聚合物赋形剂中的活性剂，而另一相包含稀释剂。

活性成分和稀释剂通常以以下重量比存在：大麻素(特别是大麻二酚)：稀释剂(特别是微晶纤维素)为1:0.5-2.7，优选1:0.9-2.3，特别是1:1.3-1.9。

在更进一步的实施例中，二氧化硅(例如244FP Silica)和/或胶体二氧化硅(例如200)包含在制剂中，特别是用作水分吸附剂。

活性成分和总二氧化硅组分通常以以下重量比存在：大麻素(特别是大麻二酚)：所有二氧化硅组分的总量为0.14-0.44，优选0.19-0.39，特别是0.24-0.34。

虽然根据本发明的制剂不限于含有上述赋形剂的那些，但制剂优选不含或基本上不含甘油三酯。基本上不含是指相对于所有组分，制剂含有少于5重量％的甘油三酯。

固体分散体优选不含或基本上不含甘油三酯。基本上不含是指相对于所有组分，制剂含有少于5重量％的甘油三酯。

此外，固体分散体优选不含或基本上不含甘油单酯和甘油二酯。基本上不含是指相对于所有组分，制剂含有少于5重量％的甘油单酯和甘油二酯。

此外，固体分散体优选不含或基本上不含脂肪酸。基本上不含是指相对于所有组分，制剂含有少于5重量％的脂肪酸。

优选地，相对于所有组分，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯和脂肪酸的总量小于5重量％。

可以通过湿法造粒技术获得固体分散体形式的本发明的药物制剂。造粒可以在搅拌机中进行。优选地，可以使用流化床造粒技术。

根据本发明，用于制备包含大麻素的制剂的方法包括以下步骤：(i)制备液体组合物，该液体组合物包含大麻素、两亲性嵌段共聚物、和能够至少部分溶解大麻素和两亲性嵌段共聚物的溶剂；(ii)将所述液体组合物引入流化床造粒机中；(iii)除去溶剂以获得颗粒形式的固体分散体；以及(iv)从流化床造粒机回收颗粒形式的固体分散体。

根据本发明，包含大麻素、两亲性嵌段共聚物和溶剂的液体组合物优选还包含至少部分溶解形式的水溶性成膜剂。

进一步根据本发明，包含大麻素、两亲性嵌段共聚物和溶剂以及任选的水溶性成膜剂的液体组合物优选还包含至少部分溶解形式的抗氧化剂。

液体组合物还可以包含一种或多种其他赋形剂。这些可以以任何合适的形式存在，例如以溶解形式或以分散形式存在。

例如，二氧化硅可以以分散形式存在于液体组合物中。

大麻二酚和赋形剂优选以如本文针对药物制剂所示的重量比存在于液体组合物中。

用于制备液体组合物的溶剂可以是任何能够至少部分溶解大麻素、两亲性嵌段共聚物和优选还有水溶性成膜剂和/或抗氧化剂的溶剂。

优选的溶剂是包含不超过10％v/v的水的乙醇，例如包含不超过4％v/v的水的乙醇，例如96％v/v的乙醇。

如上所述，将液体组合物引入流化床造粒机中。在优选的实施例中，将液体组合物喷入已经含有固体颗粒的流化床造粒机中。

造粒机中所含的固体颗粒可包含一种或多种赋形剂。在优选的实施例中，固体颗粒包含稀释剂，例如微晶纤维素。

也可以存在一种或多种其他赋形剂，例如胶体二氧化硅。

操作流化床造粒机以除去溶剂并获得颗粒形式的固体分散体。例如，可以选择45±10℃的入口空气温度。

可以继续除去溶剂，直到达到预定的干燥失重(LOD)。例如，产品可以干燥最高达不超过2.0％的干燥失重。

排出干燥后的产品并过筛。

获得的颗粒大小不受限制。合适的尺寸在50μm至2000μm的范围内，例如在100μm至1000μm的范围内。

根据本发明的制剂优选对变色稳定。在长期条件下(25℃/60％rh)储存三个月，优选六个月，特别是12个月，颜色保持稳定或仅略微变为灰白色。

颗粒代表自乳化固体分散体。在与水性介质结合后，可以获得胶束溶液。

根据本发明的制剂，当按照USP桨法(USP paddle method)在0.1N HCl中进行体外溶出试验时，在60分钟内释放至少60wt％的大麻素，优选在60分钟内释放至少90wt％，特别是在45分钟内释放至少90wt％。

可以使用商业标准技术和设备将固体分散体颗粒填充到瓶子、小袋或棒状包装中。将固体分散颗粒撒在食物上或分散在液体(例如，水)中。

通过将固体分散体颗粒分散在液体中所获得的组合物可以借助通过胃管的注射器施用于不能吞咽的患者。

根据每单位的最终剂量强度，可以将固体分散体颗粒填充到适用于吞咽的胶囊中(例如，胶囊尺寸为2-1，用于25mg/剂量)。或者，对于高剂量单位，可以使用更大的胶囊作为颗粒的主要包装材料。此类胶囊不可用于吞咽(例如，胶囊大小高达000/散剂胶囊，用于100-200mg/剂量)。相反，固体分散颗粒将撒在食物上或分散在液体(例如，水)中。

或者，也可以将固体分散颗粒加工成片剂。将固体分散体颗粒与一种或多种赋形剂(例如崩解剂、助流剂和/或润滑剂)组合。然后将所获得的混合物压缩成片剂。

在一个实施例中，将它们加工成口服可分散片剂。

与基于油的大麻二酚溶液相比，根据本发明的固体剂型显示出增加的生物利用度、降低的可变性(尤其是在禁食状态下)以及更好的对食物相互作用的鲁棒性(robustness)。

提供了根据本发明的含有大麻素的固体剂型，其在口服给药后显示出大麻素的高生物利用度。

例如，根据本发明，在每天两次重复口服给药本发明固体制剂形式的1500mg大麻二酚剂量后24小时内，大麻二酚的稳态AUC达到约9000(h*ng/mL)。

例如，大麻二酚的AUC可以在9000+/-3000(h*ng/mL)内。

在测定AUC的24小时间隔内，每次给药前30分钟内摄入350-600kcal的便餐后，可达到上述AUC。

每天重复给药两次1500mg后，在24小时内大麻二酚的稳态峰谷波动(PTF)约为250％。可根据PTF＝{[C_max-C_min]/C_av}x 100确定峰谷波动，其中C_max、C_min和平均C_av在24小时间隔内呈现稳态值。

例如，大麻二酚的稳态峰谷波动(PTF)可以在250+/-60％以内。

在测定峰值和谷值浓度的24小时间隔内，每次给药前30分钟内摄入350-600kcal的便餐后，可达到上述PTF。

此外，根据本发明，提供了固体口服剂型，其实现的生物利用度与作为参考产品的油性大麻二酚溶液100mg/ml的相比并不差。在大麻素是大麻二酚的情况下，大麻二酚溶液(DAC C-052“大麻二酚”/NRF 22.10“Cannabidiol-100mg/ml”(“油性大麻二酚溶液100mg/ml”))是参考产品。在这种情况下，生物利用度是指24小时的时间段内AUC所反映的全身暴露。尤其是在测定AUC的24小时间隔内，每次给药前30分钟内摄入350-600kcal的便餐后达到该AUC。

示例

本发明借助于具体的示例来说明，而不受其任何限制。

示例1

颗粒的制备

含有29.7％w/w活性成分的大麻二酚(CBD)颗粒根据以下批次制剂制备：

在第一个加工步骤中，对CBD和药用赋形剂泊洛沙姆188、抗坏血酸棕榈酸酯、微晶纤维素、二氧化硅、胶体二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮进行造粒。

使用流化床造粒技术进行造粒。

将原料药大麻二酚和药用赋形剂泊洛沙姆188、抗坏血酸棕榈酸酯和聚乙烯吡咯烷酮溶解在乙醇96％v/v中。二氧化硅(244FP)分散在溶液中。

将微晶纤维素和胶体二氧化硅(200)装入流化床造粒机中并与所述溶液一起造粒。将颗粒排出并过筛。

在流化床干燥器的干燥阶段，从颗粒中去除挥发性成分乙醇96％v/v。入口空气温度为45±10℃，产品温度为30–35℃。

将颗粒干燥最高达不超过2.0％的干燥失重(LOD)百分比的参考值。

剂型

将含有29.7％w/w大麻二酚的大麻二酚颗粒填充到HDPE瓶中，以提供1500mg大麻二酚的总剂量。颗粒与总共240ml自来水(室温)一起给药。首先将颗粒分散在100ml水中。剩余的水量用于冲洗容器两次。

大麻二酚颗粒的稳定性

在加速条件(40℃/75％)下、中间条件(30℃/65％rh)下和长期条件(25℃/60％rh)下储存样本。

在加速储存条件下储存，一个月后外观变色，从白色变为淡黄色，两个月后变为黄色。在长期条件下三个月后的和在中间条件下四个月后的，颜色仅略微变为灰白色。

在加速条件下储存三个月后的溶解度略有下降，但仍完全符合规格。在长期条件下三个月后和在中间条件下四个月后，溶解度保持不变。

观察到在加速条件下三个月后测定结果降低约6％，但产品仍在保质期规格内。在中期和长期条件下，分别在四个月和三个月后没有观察到测定结果的显著下降。

水性分散体的稳定性

在保持时间研究中测试了含有1500mg大麻二酚的水性分散体的化学稳定性。为此目的，将约5g开发批次(不含Aerosil 200的制剂)分散在240ml水中并在环境温度下搅拌。监测杂质分布2小时。

杂质分布在两小时的检查时间段内保持不变。因此，用于给药的产品在水中的分散在给药所需的时间段内将是稳定的。

CBD释放

根据EP 2.9.3/USP<711>测试释放。使用桨式溶解装置。在37℃±0.5℃的标准温度和100rpm的搅拌器速度下进行溶出试验。

45分钟后，在0.1M HCl+2％十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)中观察到完全释放。

生物利用度和药代动力学特性

在一项临床研究中评估了以含有29.7％w/w大麻二酚的上述CBD颗粒形式口服施用大麻二酚时的生物利用度和药代动力学特性。

该研究涉及与参考产品油性大麻二酚溶液(DAC C-052“大麻二酚”/NRF 22.10“Cannabidiol-100mg/ml”(“油性大麻二酚溶液100mg/ml”))的比较，并且该研究设置为在具有直接转换(switch-over)的2周期、2序列交叉设计进行开放标签、随机(治疗顺序)、平衡、多次给药试验。

随机分配十八(18)名男性和女性健康受试者。纳入标准包括体重指数(BMI)≥18.5kg/m²且≤30.0kg/m²。

在便餐后给予临床试验用药品(investigational medicinal product)，单次口服1500mg大麻二酚(即分散在水中或15ml溶液中的5.051g颗粒)，每天两次(即每12小时一次)，连续7天。

在2个给药间隔内进行稳态表征。在第13次给药后24小时内(因而包括第14次给药)进行血液取样，以表征在一整天间隔内多次给药后的药代动力学参数。此外，在I期第一次给药前采集给药前样本，并在研究第5天和第6天早晨和晚上给药前以及研究第7天早晨给药前获得谷值，以表征稳态建立阶段。

食品和饮料的摄入量标准化如下。

在研究第1天至第6天的早晨和晚上(分别为门诊或住院期间)，在给予临床试验用药品前的30分钟内受试者接受了约350-600kcal的零食。除了热量(calorie content)的范围外，零食的含量/成分没有标准化。

在适当时间在研究第6天供应进一步的膳食。从研究第7天早晨的早餐(便餐)预期开始时间前至少8小时吃完晚餐(便餐)。自由进行水的液体摄入。

在PK分析日(研究第7天)期间，受试者在以下时间点接受标准化膳食：

·研究第7天的早晨给药前30分钟开始的便餐；

·前次给药后4小时和8小时；

·研究第7天的晚上给药前30分钟开始的便餐；

所提供的便餐由一个三籽卷(three-seed-roll)、一片奶酪、两片鸡胸肉片、一片黄油、蜂蜜、一个番茄和一根香蕉组成，总热量为543kcal。

在PK分析日(研究第7天)按照以下方式对液体摄入量进行标准化：

·从0小时至给药后(p.a.)1小时无液体摄入。

·从早晨给药后1小时至10小时，每小时给予150ml非碳酸水(室温)，即给予10次150ml。

·从给药后10小时至11小时，自由进行非碳酸水的摄入。从给药后11小时至12小时(即，在下一次给药前1小时内)无液体摄入。

·从晚上给药后1小时至4小时，每小时给予150ml非碳酸水(室温)，即给予4次150ml。

之后，自由进行非碳酸水的摄入。

为了进行药代动力学测定，在以下时间点抽取血液样本(1个给药前样本+2x 31个样本＝每个受试者63个样本)：

·给药前样本：在I期第一次给予临床试验用药品前1.0小时内；

·谷值样本：第9次、第10次、第11次、第12次和第13次给药前5分钟内；

·第13次给药(包括第14次给药)后的给药后样本：第13次给药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时、8小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、14.5小时、15小时、15.5小时、16小时、16.5小时、17小时、18小时、20小时和24小时。

通过使用经验证的LC-MS/MS分析血浆样本中的大麻二酚(CBD)及其代谢产物7-羟基大麻二酚(7-OH-CBD)；CBD的LLOQ为5.00ng/ml，7-OH-CBD的为1.000ng/ml。

下表(表1)示出了连续7天每天两次在便餐后口服多剂量给予大麻二酚颗粒(每单剂量1,500mg CBD；每次治疗21,000mg CBD)后，在第13次和第14次给药后的最后2个给药间隔24小时内(给药期的144小时至168小时)获得的大麻二酚的药代动力学参数。

上表示出，在每天重复给予两次1500mg根据本发明的大麻二酚颗粒后24小时内的平均稳态AUC为约9000(h*ng/mL)，例如9000+/-3000(h*ng/mL)。

每天重复给予两次1500mg后24小时内的平均稳态峰谷波动(PTF)为约250％，例如250+/-60％，其可根据PTF＝{[C_{max,144-168,ss}-C_{min,144-168,ss}]/C_{av,144-168,ss}}x 100确定。

下表(表2)示出了连续7天每天两次在便餐后口服多剂量给予参考产品(每单剂量1,500mg CBD；每次治疗21,000mg CBD)后，在第13次和第14次给药后的最后2个给药间隔24小时内(给药期的144小时至168小时)获得的大麻二酚的药代动力学参数。

上述数据表明，本发明的固体制剂实现了不差于参考产品的生物利用度，其由AUC表示。

术语“不差于参考产品”是指生物利用度在统计上没有显著降低。

类似的考虑适用于对本发明的固体制剂所观察到的PTF，其在统计学上并不显著高于对参考产品所观察到的。

这些观察结果特别适用于在如上所述的便餐后给予药品的情况。

下表(表3)示出了连续7天每天两次在便餐后口服多剂量给予大麻二酚颗粒(每单剂量1,500mg CBD；每次治疗21,000mg CBD)后，在第13次和第14次给药后的最后2个给药间隔24小时内(给药期的144小时至168小时)获得的7-羟基-大麻二酚的药代动力学参数。

下表(表4)示出了连续7天每天两次在便餐后口服多剂量给予参考产品(每单剂量1,500mg CBD；每次治疗21,000mg CBD)后，在第13次和第14次给药后的最后2个给药间隔24小时内(给药期的144小时至168小时)获得的7-羟基-大麻二酚的药代动力学参数。

示例2

按照示例1中所概述的方法制备另外的颗粒。关于组合物的信息包含在下表中。

Pearlitol 160 C是结晶D甘露醇粉末，平均粒径为160μm。

使用体外溶出方法(1000mL 0.1M HCl+2％(w/v)CTAB)测定释放。

Claims

1.一种固体分散体形式的药物制剂，其中所述固体分散体包含大麻素、作为增溶剂的两亲性嵌段共聚物、以及水溶性成膜剂的混合物。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述大麻素和所述两亲性嵌段共聚物以以下重量比存在：大麻素：两亲性嵌段共聚物为1:0.11-0.41，优选1:0.16-0.36，更优选1:0.21-0.31。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述两亲性嵌段共聚物为含有至少一种聚氧乙烯嵌段和至少一种聚氧丙烯嵌段的嵌段共聚物。

4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述两亲性嵌段共聚物为泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述大麻素和所述水溶性成膜剂以以下重量比存在：大麻素：水溶性膜剂为1:0.03-0.33，优选1:0.08-0.28，更优选1:0.13-0.23。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中所述水溶性成膜剂为聚乙烯吡咯烷酮，特别是PVP K-30。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中所述水溶性成膜剂为羟丙基甲基纤维素。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中组分以以下重量比存在：大麻素：两亲性嵌段共聚物：水溶性成膜剂为1:0.11-0.41:0.03-0.33，优选1:0.16-0.36:0.08-0.28，更优选1:0.21-0.31:0.13-0.23。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述固体分散体另外包含抗氧化剂。

10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述抗氧化剂的使用的量相对于大麻素的量为0.5至2.5wt％，优选0.8至2wt％，特别是1.0至1.8wt％。

11.根据权利要求9和10中任一项所述的制剂，其中所述抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述固体分散体包含稀释剂。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述大麻素和所述稀释剂以以下重量比存在：大麻素：稀释剂为1:0.5-2.7，优选1:0.9-2.3，特别是1:1.3-1.9。

14.根据权利要求12和13中任一项所述的制剂，其中所述稀释剂为微晶纤维素和/或甘露醇。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述固体分散体包含水分吸附剂。

16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述大麻素和所述水分吸附剂以以下重量比存在：大麻素：水分吸附剂为0.14-0.44，优选0.19-0.39，特别是0.24-0.34。

17.根据权利要求15和16中任一项所述的制剂，其中所述水分吸附剂包含二氧化硅。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的制剂，其中所述固体分散体不含或基本上不含甘油三酯；和/或甘油单酯和甘油二酯；和/或脂肪酸。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述大麻素是大麻二酚(2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的制剂，其由以下各项组成：大麻素、作为增溶剂的两亲性嵌段共聚物、水溶性成膜剂、抗氧化剂、稀释剂和水分吸附剂以及相对于制剂的所有组分不超过10重量％的其他组分，优选不超过5重量％的其他组分，特别是不超过2重量％的其他组分。

21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述大麻素是大麻二酚；其中所述两亲性嵌段共聚物为泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188；其中所述水溶性成膜剂是聚乙烯吡咯烷酮，特别是PVP K-30。

22.根据权利要求21所述的制剂，其中所述组分以大麻素：两亲性嵌段共聚物：聚乙烯吡咯烷酮为1:0.21-0.31:0.13-0.23的重量比存在。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的制剂，其中在所述制剂与水性介质组合时形成胶束溶液。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的制剂，其中当按照USP桨法在0.1N HCl+2％CTAB中进行体外溶出试验时，所述制剂在60分钟内释放至少75wt％的大麻素，优选在60分钟内释放至少90wt％的大麻素。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的制剂，其中当按照USP桨法在0.1N HCl+2％CTAB中进行体外溶出试验时，所述制剂在45分钟内释放至少75wt％的大麻素，优选在45分钟内释放至少85wt％的大麻素。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的制剂，其中实现的生物利用度与作为参考产品的油性大麻素溶液100mg/ml的相比并不差。

27.根据权利要求26所述的制剂，其中所述生物利用度由24小时的间隔内的AUC表示。

28.根据权利要求27所述的制剂，其中所述AUC是在每次给药前30分钟内摄入350-600kcal的便餐后，在测定AUC的24小时间隔内测定的。

29.一种用于制备根据权利要求1至28中任一项所述的制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：

(i)制备液体组合物，所述液体组合物包含大麻素、两亲性嵌段共聚物、和能够至少部分溶解大麻素和两亲性嵌段共聚物的溶剂；

(ii)将所述液体组合物引入流化床造粒机中；

(iii)除去溶剂以获得颗粒形式的固体分散体；以及

(iv)从所述流化床造粒机回收所述颗粒形式的固体分散体。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述液体组合物还包含水溶性成膜剂。

31.根据权利要求29或30所述的方法，其中将所述液体组合物喷入已经含有固体颗粒的流化床造粒机中。