JP2023515624A - 結節性硬化症をカンナビジオール及びエベロリムスで処置する方法 - Google Patents

結節性硬化症をカンナビジオール及びエベロリムスで処置する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、結節性硬化症(TSC)に伴う発作の処置における使用のためのカンナビジオール(CBD)製剤の使用に関する。特に、本発明は、エベロリムスを低減用量のカンナビジオール(CBD)と組み合わせて投与するステップを含む。代替実施形態において、本発明は、CBDで現在処置されているエベロリムス未処置患者における結節性硬化症に伴う発作の処置に関する。好ましくは、エベロリムスの用量が少なくとも10%低減される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年2月27日出願の米国特許仮出願第62/982,506号、及び2020年2月27日出願の英国特許仮出願第2002754.6号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらのそれぞれの内容はすべて、あらゆる目的において全体が参照により本明細書に組み込まれる。
結節性硬化症(TSC)は、多器官系における特有の良性腫瘍の増殖(過誤腫)及び形成異常(過誤組織)によって特徴づけられる遺伝性障害である。TSC患者における罹患と死亡の主要な原因は、中枢神経系(CNS)の腫瘍であり、次に腎疾患が続く。TSC患者は、発作、知的能力障害、及び発達遅延を含みうる脳の異常、並びに皮膚、肺、腎臓、及び心臓の異常に苦しむおそれがある。障害は、米国では25,000～40,000もの個人に影響を及ぼし、世界では約1～200万の個人に影響を及ぼし、有病率は、新生児6,000人に1人であると推定される。
TSCに伴う遺伝的欠損又はデノボ変異は、TSC1及びTSC2という2つの遺伝子の片方で生じる。これらの遺伝子の片方で問題が生じるだけで、TSCが出現してしまう。9番染色体上にあるTSC1遺伝子は、ハマルチンと呼ばれるタンパク質を産生する。1993年に発見されたTSC2遺伝子は、16番染色体上に存在し、ツベリンというタンパク質を産生する。科学者は、これらのタンパク質が、mTORと呼ばれる進化的に保存された主要キナーゼの活性化を阻害することによって複合体で増殖抑制因子として働くと考えている。mTORの制御の喪失は、ハマルチン又はチュベリンを欠いている細胞において起こり、これにより、TSCの脳病変において見られるように、異常な分化及び発生を引き起こし、巨大化細胞の生成に至る。
すべてのTSC小児の1/4～1/2が、自閉症スペクトラム障害(ASD)を発症する。ほとんどすべてのTSC患者はてんかんも発症し、大部分が複数の発作型を発症する。更に、大部分のTSC患者は難治性てんかんを患い、したがって1種又は複数の抗てんかん薬での処置に抵抗性を示す。平均的に、TSC患者は、5種のAEDに抵抗性を示す。
現在、TSCに伴うすべての状態及び症状を処置することができる単剤療法は存在しない。腫瘍及びてんかん性発作を処置するために、通常、TSC患者にmTor阻害剤(例えば、エベロリムス)や抗てんかん薬等薬物の組合せが投与される。TSCが一般に複数の抗てんかん薬に対して不応性であることに加えて、抗てんかん薬は、エベロリムスと有害な薬物相互作用(「DDI」)を示すおそれもある。したがって、患者をエベロリムス及び抗てんかん薬で処置する安全で効果的な方法が求められている。
米国特許出願公開第2019/0231833号 国際公開第2019/020738号 国際公開第2004/016277号 米国特許出願公開第2019/0160393号 国際公開第2004/026802号 米国特許出願公開第2019/0031601号 米国特許第9,447,019号 米国特許出願公開第2015/0320698号 欧州特許出願公開第2578561号 米国特許出願公開第2017/0008868号 米国特許出願公開第2016/0010126号 国際公開第2017/139496号 米国特許第10,111,840号 米国特許出願公開第2016/0166514号
Cholongitasら、「Systematic review:The model for end-stage liver disease--should it replace Child-Pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis?」、Alimentary Pharmacology & Therapeutics、22 (11-22):1079～89 FDA-approved drug label for everolimus (AFINITOR(登録商標) and AFINITOR DISPERZ(登録商標)、2019年1月更新) NCT02544750 GWEP17028 Clinical Drug Interaction Studies-Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry、FDA、2020年1月
本出願人は、TSC患者をカンナビジオール(「CBD」)及びエベロリムスで安全で効果的に処置する方法を発見した。
いくつかの実施形態において、本開示は、TSCの処置を必要とする患者におけるTSCを処置する方法であって、エベロリムスを低減用量のCBDと組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、患者に、約2mg～約10mgのエベロリムスを投与する。いくつかの実施形態において、患者に、約2.5mg、約5mg、又は約10mgのエベロリムスを投与する。いくつかの実施形態において、患者に2.5mg又は5mgのエベロリムスを投与する。いくつかの実施形態において、患者に2.5mgのエベロリムスを投与する。いくつかの実施形態において、患者に5mgのエベロリムスを投与する。
いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、患者がエベロリムスの非存在下で普通なら受けるはずのCBDの用量より少なくとも約10%少ない。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、患者がエベロリムスの非存在下で普通なら受けるはずのCBDの用量より10%～90%少ない。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、約5mg/kg/日～約20mg/kg/日の範囲である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、約5mg/kg/日、約7mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約12mg/kg/日、約14mg/kg/日、約15mg/kg/日、約16mg/kg/日、約18mg/kg/日、又は約20mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、約5mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、又は約20mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は約5mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は約10mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は約15mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は約20mg/kg/日である。
いくつかの実施形態において、患者に2.5mgのエベロリムス、並びに約5mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、及び約20mg/kg/日からなる群から選択される低減用量のCBDを投与する。いくつかの実施形態において、患者に2.5mgのエベロリムスを投与し、CBDの低減用量は、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、及び約20mg/kg/日からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、患者に2.5mgのエベロリムスを投与し、CBDの低減用量は約20mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、患者に5mgのエベロリムス、並びに約5mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、及び約20mg/kg/日からなる群から選択される低減用量のCBDを投与する。いくつかの実施形態において、患者に5mgのエベロリムス、並びに約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、及び約20mg/kg/日からなる群から選択されるCBDの低減用量を投与する。いくつかの実施形態において、患者に5mgのエベロリムスを投与し、CBDの低減用量は約20mg/kg/日である。
いくつかの実施形態において、CBDは高度精製植物性原薬中に存在する。いくつかの実施形態において、CBDは、少なくとも95w/w%の純度を有する。いくつかの実施形態において、CBDは、少なくとも98w/w%の純度を有する。いくつかの実施形態において、CBDは合成CBDである。
いくつかの実施形態において、本開示は、CBDで現在処置されているエベロリムス未処置患者において結節性硬化症に伴う発作を処置する方法であって、(a)エベロリムスを患者に投与するステップと、(b)患者のエベロリムス血漿中レベルをモニタリングするステップと、(c)患者のエベロリムス血漿中トラフ濃度が15ng/mLを超える場合、エベロリムスの用量を少なくとも10%低減するステップとを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は、25mg/kg/日のCBDで処置される。いくつかの実施形態において、ステップ(a)は、5mg/m2のエベロリムスを1日1回投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップ(a)は、5mg/m2のエベロリムスを1日1回というエベロリムスの開始用量を投与し、エベロリムスの用量を5mg以下(例えば、1、2、3、4、又は5mg)上方に調整するステップを含む。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、患者のエベロリムス血漿中トラフ濃度が5～15ng/mLの範囲内になるまで1～2週間毎に調整される。いくつかの実施形態において、ステップ(b)におけるモニタリングは、患者のエベロリムス投与開始後1～2週間行われる。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、エベロリムス血漿中トラフ濃度が5～15ng/mLの範囲内になるように低減される。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、Cmaxが約45ng/mL、約40ng/mL、約35ng/mL、約30ng/mL、約25ng/mL又は約20ng/mL以下となるように(例えば、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、又は約50%)低減される。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、AUC0-24が約490h*ng/mL、約450h*ng/mL、約400h*ng/mL、約350h*ng/mL、約300h*ng/mL、約250h*ng/mL、又は約200h*ng/mL以下となるように低減される。
いくつかの実施形態において、本開示は、CBDで現在処置されているエベロリムス未処置患者において結節性硬化症に伴う発作を処置する方法であって、(a)エベロリムスを患者に投与するステップと、(b)患者のエベロリムス血漿中レベルをモニタリングするステップと、(c)患者のCmaxが50ng/mLを超え、又はAUC0-lastが500h*ng/mLを超える場合、エベロリムスの用量を少なくとも10%低減するステップとを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は、25mg/kg/日のCBDで処置される。いくつかの実施形態において、ステップ(a)は、5mg/m2のエベロリムスを1日1回投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップ(a)は、5mg/m2のエベロリムスを1日1回というエベロリムスの開始用量を投与し、エベロリムスの用量を5mg以下(例えば、1、2、3、4、又は5mg)上方に調整するステップを含む。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、患者のエベロリムス血漿中トラフ濃度が5～15ng/mLの範囲内になるまで1～2週間毎に調整される。いくつかの実施形態において、ステップ(b)におけるモニタリングは、患者のエベロリムス投与開始後1～2週間行われる。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、エベロリムス血漿中トラフ濃度が5～15ng/mLの範囲内になるように低減される。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、Cmaxが約45ng/mL、約40ng/mL、約35ng/mL、約30ng/mL、約25ng/mL又は約20ng/mL以下となるように(例えば、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、又は約50%)低減される。いくつかの実施形態において、エベロリムス(everlimus)の用量は、AUC0-24が約490h*ng/mL、約450h*ng/mL、約400h*ng/mL、約350h*ng/mL、約300h*ng/mL、約250h*ng/mL、又は約200h*ng/mL以下となるように低減される。
いくつかの実施形態において、発作は焦点発作である。いくつかの実施形態において、焦点発作は、意識若しくは意識状態の障害を伴わない焦点運動発作;意識若しくは意識状態の障害を伴う焦点発作;又は両側全般けいれん発作及び全般発作に発展する焦点発作である。いくつかの実施形態において、全般発作は、強直-間代、強直、間代又は脱力発作である。いくつかの実施形態において、発作は全般発作である。いくつかの実施形態において、全般発作は、強直-間代、強直、間代又は脱力発作である。いくつかの実施形態において、発作の全数は、ベースラインと比べて10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%低減される。いくつかの実施形態において、発作の全数は、ベースラインと比べて少なくとも50%低減される。いくつかの実施形態において、焦点発作の全数は、ベースラインと比べて少なくとも50%低減される。いくつかの実施形態において、焦点発作は、意識若しくは意識状態の障害を伴わない焦点運動発作;意識若しくは意識状態の障害を伴う焦点発作;又は両側全般けいれん発作及び全般発作に発展する焦点発作である。いくつかの実施形態において、強直-間代、強直、間代、脱力又は欠神発作の全数は、ベースラインと比べて少なくとも50%低減される。
いくつかの実施形態において、本開示は、結節性硬化症に伴う発作の処置を必要とする患者において結節性硬化症に伴う発作を処置する方法であって、2.5～10mgのエベロリムスをカンナビジオール(CBD)と組み合わせて投与するステップを含み、CBDが、少なくとも95w/w%の純度を有し、CBDが、約10mg/kg/日～約20mg/kg/日の範囲の用量で投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者に、約2.5mg、約5mg、又は約10mgのエベロリムスを投与する。いくつかの実施形態において、患者に、2.5mg又は5mgのエベロリムスを投与する。いくつかの実施形態において、CBDの用量は、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、又は約20mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの用量は約20mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、発作は焦点発作である。いくつかの実施形態において、焦点発作は、意識若しくは意識状態の障害を伴わない焦点運動発作;意識若しくは意識状態の障害を伴う焦点発作;又は両側全般けいれん発作及び全般発作に発展する焦点発作である。いくつかの実施形態において、全般発作は、強直-間代、強直、間代又は脱力発作である。いくつかの実施形態において、発作は全般発作である。いくつかの実施形態において、全般発作は、強直-間代、強直、間代又は脱力発作である。いくつかの実施形態において、発作の全数は、ベースラインと比べて10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%低減される。いくつかの実施形態において、発作の全数は、ベースラインと比べて少なくとも50%低減される。いくつかの実施形態において、焦点発作の全数は、ベースラインと比べて少なくとも50%低減される。いくつかの実施形態において、焦点発作は、意識若しくは意識状態の障害を伴わない焦点運動発作;意識若しくは意識状態の障害を伴う焦点発作;又は両側全般けいれん発作及び全般発作に発展する焦点発作である。いくつかの実施形態において、強直-間代、強直、間代、脱力又は欠神発作の全数は、ベースラインと比べて少なくとも50%低減される。
エベロリムス(1日用量5mg)のCBD(25mg/kg/日)の薬物動態に及ぼす影響を測定するための試設計を概略的に示す図である。 エベロリムスを単独で受けた患者並びにエベロリムスとCBDを両方受けた患者におけるエベロリムス血中濃度プロファイル(ng/mL)を示す図である。 CBDを単独で受けた患者並びにエベロリムスとCBDを両方受けた患者におけるCBD血中濃度プロファイル(ng/mL)を示す図である。 CBDを単独で受けた患者並びにエベロリムスとCBDを両方受けた患者における1-OH-CBD血中濃度プロファイル(ng/mL)を示す図である。 CBDを単独で受けた患者並びにエベロリムスとCBDを両方受けた患者における1-COOH-CBD血中濃度プロファイル(ng/mL)を示す図である。
定義
本明細書では用語「約」は、当技術分野において許容されるばらつき度を指す。いくつかの実施形態において、「約」は、参照された数値の±10%を意味する。ただし、別段の記載がない場合又は別の解釈が文脈によって明らかでない場合を除き、またそのような範囲が可能値の100%を超える又は可能値の0%を下回る、例えばある成分含有量が0%未満である又は組成物の総含有量が100%を超える場合を除く。
用語「a」又は「an」は、その実体の1つ又は複数を指す。例えば、「抗てんかん薬」(AED)は、1つ若しくは複数のAED又は少なくとも1つのAEDを指す。したがって、用語「a」(又は「an」)、「1つ又は複数」及び「少なくとも1つ」は、本明細書において同義に使用される。更に、不定冠詞「a」又は「an」による「要素」への言及は、文脈上から、要素は1つ存在し、かつ1つのみ存在することが明確に求められている場合を除いて、要素が1つより多く存在する可能性を排除しない。
いくつかの実施形態において、組成物はカンナビジオール(「CBD」)を含有する。本明細書ではCBDは、合成CBD、又は95w/w%～100w/w%のCBDを含む大麻抽出物を指す。いくつかの実施形態において、CBD抽出物は、約95w/w%、約96w/w%、約97w/w%、約98w/w%、約99w/w%、又は約100w/w%のCBDを含むことができる。いくつかの実施形態において、CBD抽出物は、98w/w%のCBDを含む。少なくとも95w/w%のCBDを含むそのような大麻抽出物は、高純度植物性原薬と呼ばれることがある。いくつかの実施形態において、CBD抽出物は、約99w/w%のCBDを含む。別段の注記がない限り、本開示におけるCBDへの言及は、CBDの脱カルボキシレート版への言及と理解されるべきであり、酸性CBDAを含まない。
本明細書では、CBDを修飾するとき「純度」及び「純粋な」は、原薬中のすべてのカンナビノイドの総質量に対する原薬中のCBDの質量を指す。原薬中に存在しうる追加のカンナビノイドとしては、限定されるものではないが、CBDV、Δ9THC、及びCBD-C4、及びそれらの組合せが挙げられる。疑義を避けるために、原薬は医薬品と異なる。医薬品は、原薬を含有する医薬組成物を指す。したがって、本開示が、少なくとも95w/w%の純度(又は同様の表現)を有するCBDを投与することを指すとき、純度は、医薬品中のCBDではなく、原薬中のCBDを指す。
本明細書に定義するように、CBDの「低減用量」は、その他の点では同一のTSC患者がエベロリムスを共投与されていなければ受けるはずの用量を下回る。言い換えれば、TSC患者にエベロリムスと組み合わせて投与されるCBDの低減用量は、エベロリムスの非存在下で同じ(又は同様の)TSC患者に投与されるCBDの用量を下回る。患者がエベロリムスの非存在下で普通なら(すなわち、患者がエベロリムスを共投与されていなければ)受けるはずのCBDの用量は、CBDの「参照用量」又は「推奨用量」と呼ばれることがある。“「参照用量」又は「推奨用量」は、同義に使用されることがある。更に、「参照用量」及び「推奨用量」は、「開始用量」と異なる。「開始用量」は、処置を開始するために患者に投与される用量である。「開始用量」は、「参照用量」より低い用量であり、ある期間(例えば、1週間の過程を通じて)投与された後に、患者が用量を「参照用量」に増加させる。
いくつかの実施形態において、CBDの「参照用量」又は「推奨用量」は、約10mg/kg/日～約50mg/kg/日の範囲である。いくつかの実施形態において、CBDの「参照用量」は、特定患者における発作を処置するために(例えば、FDA又はEMAによって)認可された用量である。ほぼすべてのFDA認可薬について、薬物の「推奨」用量(又は用量)は、所望の臨床的効果をもたらし、かつ/又は望ましくない副作用を避けるために必要とされる薬物の血漿中レベル(又は血漿中レベルの範囲)に基づいて決定される。特定薬物の推奨用量は、当技術分野において特定の身体的特性を有する(又は特定の特性の範囲内の)患者を処置するのに適していると認識されている用量であり、したがって薬物の添付文書に記載されている用量である。特定の状態に対して推奨用量が複数ありうる。例えば、レノックス-ガストー又はドラベ症候群に伴う発作を処置するためEPIDIOLEX(登録商標)の推奨用量が、(1)10mg/kg/日の維持投与量及び(2)20mg/kg/日の最大推奨維持投与量の2つある(11/2018;7/2020改定)。疑義を避けるために、両用量(すなわち(1)及び(2))は、本開示による「推奨用量」と考えられる。したがって、さまざまな実施形態において、本開示の方法は、特定の身体的特性を有するTSC患者を処置するのに適している例えばCBDの添付文書に記載されているFDA「推奨」用量に対する、CBDの投与における調整又は変更を対象とする。中等度又は重度肝障害の患者が、本明細書に記載され、EPIDIOLEX(登録商標)薬物表示(11/2018;7/2020改定)に従ってCBDの異なる推奨用量を受けるので、特定の特性として肝障害を挙げることができる。したがって、本明細書では、CBDの「参照用量」又は「推奨用量」は、特定患者のために特定医師によって開示されうる用量と異なる。薬物の特定の薬物動態及び薬物動力に応じて、推奨用量は、患者の1つ又は複数の身体的及び生理的特性、例えば年齢、性別、体重、肥満度指数、肝臓代謝酵素状態(例えば、低代謝群又は高代謝群状態)、病状等に応じて変わることがある。
本開示時に、出願人は、TSCのために(エベロリムスの非存在下で)認可されたCBDの投与が、(例えば、正常な肝臓状態又は軽度肝障害の患者に対して)5mg/kg/日～25mg/kg/日の範囲であることを企図する。出願人は、TSC患者がCBDの開始用量5mg/kg/日を受け、開始用量を、有効性を達成し、かつ/又は維持するために増加させうることを企図する。典型的に、有効用量は、エベロリムスの非存在下で投与されるとき10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、又は約25mg/kg/日でありうるが、正確な有効用量は、特定の患者及び患者の身体的及び生理的特性に依存する。したがって、いくつかの実施形態において、CBDの「参照用量」は、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、又は約25mg/kg/日である。(本出願の優先日後の)2020年7月に、FDAは、CBDをTSCに伴う発作を処置するために認可した。EPIDIOLEX(登録商標)の薬物表示(7/2020改定)によれば、TSCに伴う発作を処置するための推奨投与量は、(例えば、正常な肝臓状態又は軽度肝障害の患者に対して)25mg/kg/日である。したがって、いくつかの実施形態において、低減用量は、EPIDIOLEX(登録商標)の薬物表示(7/2020改定)に従ってTSCに伴う発作を処置するために認可されたEPIDIOLEX(登録商標)の参照用量25mg/kg/日を下回る。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、患者がエベロリムスの非存在下で普通なら受けるはずのCBDの用量の低減を提供する。例えば、TSC患者がエベロリムスの非存在下でCBDを10mg/kg/日投与される場合、エベロリムスを共投与されるとき、TSC患者は、低減用量として10mg/kg/日未満(例えば、約1mg/kg/日、約2mg/kg/日、約3mg/kg/日、約4mg/kg/日、約5mg/kg/日、約6mg/kg/日、約7mg/kg/日、約8mg/kg/日、又は約9mg/kg/日)を受ける。例えば、TSC患者がエベロリムスの非存在下でCBDを15mg/kg/日投与される場合、エベロリムスを共投与されるとき、TSC患者は、低減用量として15mg/kg/日未満(例えば、約1mg/kg/日、約2mg/kg/日、約3mg/kg/日、約4mg/kg/日、約5mg/kg/日、約6mg/kg/日、約7mg/kg/日、約8mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約11mg/kg/日、約12mg/kg/日、約13mg/kg/日、又は約14mg/kg/日)を受ける。別の例として、TSC患者がエベロリムスの非存在下でCBDを20mg/kg/日投与される場合、エベロリムスを共投与されるとき、TSC患者は、低減用量として20mg/kg/日未満(例えば、約1mg/kg/日、約2mg/kg/日、約3mg/kg/日、約4mg/kg/日、約5mg/kg/日、約6mg/kg/日、約7mg/kg/日、約8mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約11mg/kg/日、約12mg/kg/日、約13mg/kg/日、約14mg/kg/日、約15mg/kg/日、約16mg/kg/日、約17mg/kg/日、約18mg/kg/日、約19mg/kg/日)を受ける。更に別の例として、TSC患者がエベロリムスの非存在下でCBDを25mg/kg/日投与される場合、エベロリムスを共投与されるとき、TSC患者は、低減用量として25mg/kg/日未満(例えば、約1mg/kg/日、約2mg/kg/日、約3mg/kg/日、約4mg/kg/日、約5mg/kg/日、約6mg/kg/日、約7mg/kg/日、約8mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約11mg/kg/日、約12mg/kg/日、約13mg/kg/日、約14mg/kg/日、約15mg/kg/日、約16mg/kg/日、約17mg/kg/日、約18mg/kg/日、約19mg/kg/日、約20mg/kg/日、約21mg/kg/日、約22mg/kg/日、約23mg/kg/日、又は約24mg/kg/日)を受ける。本明細書では、CBDの量(単位:mg/kg/日又はmg/kg)は、原薬中のCBDの純度にかかわらず投与される原薬(すなわち、CBD)の量を指す。
本明細書では「処置する」又は「処置すること」は、対象における状態の少なくとも1つの症状の緩和、軽減、遅延、低減、好転、改善、又は管理の1つ又は複数を意味する。そのような症状としては、限定されるものではないが、1つ又は複数の型の発作の起始、頻度、又は期間を挙げることができる。TSCに伴う発作としては、限定されるものではないが、乳児発作、焦点発作(意識又は意識状態の障害を伴う又は伴わない;両側全般けいれん発作及び全般発作に発展する焦点発作)、強直発作、間代発作、強直間代発作、脱力発作、ミオクロニー発作、及び欠神発作が挙げられる。用語「処置すること」は、起始(すなわち、状態の臨床的顕在化より前の期間)を停止、遅延させること、又は状態を発症する若しくは悪化させるリスクを低下させることの1つ又は複数を意味することもある。
本明細書では用語「その他の点では同一の患者」又は「エベロリムスを共投与されていない、その他の点では同一の患者」は、薬物(例えば、CBD)投与に関連する身体的特性が、患者がエベロリムスを同時に投与されていないことを除いて、本開示の方法によるCBDの低減用量で処置されている患者の身体的特性と実質的に同じであると予想される患者を指す。いくつかの実施形態において、その他の点では同一の患者は、実質的に同じ年齢、性別、及び体重である。いくつかの実施形態において、実質的に同一の患者は、実質的に同一の肝機能及び薬物代謝も有する。
本明細書では用語「共投与される」は、1種又は複数の薬物が同日に投与されることを意味する。いくつかの実施形態において、1種又は複数の薬物(例えば、カンナビジオール及びエベロリムス)が連続投与される。いくつかの実施形態において、1種又は複数の薬物(例えば、カンナビジオール及びエベロリムス)が同時投与される。
本明細書では「肝障害」は、正常な肝臓の実行及び代謝機能において、その他の点では健常な肝臓と比べて低下を意味する。肝臓は、多くの薬物の、さまざまな酸化及び抱合代謝経路を通して並びに/又は未変化の薬物若しくは代謝物の胆汁中排泄によるクリアランスに関与する。これらの実行及び代謝活性の肝障害による変更は、薬物蓄積、又は頻繁ではないが活性代謝物形成の失敗を引き起こすことがある。いくつかの実施形態において、肝障害は、Child Pughスコアを使用して決定することができる。Child Pughスコアは、Cholongitasら、「Systematic review:The model for end-stage liver disease--should it replace Child-Pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis?」、Alimentary Pharmacology & Therapeutics、22 (11-22):1079～89に記載されており、この文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
Child Pughスコアは、肝疾患の5つの臨床的尺度を採用する。各尺度は、1～3のスコアを取り、3は、最も重度の障害を示す。プロトロンビン時間法又はINRの、両方ではなくどちらか一方を使用して、Child-Pughスコアを計算すべきである。
Figure 2023515624000001
慢性肝疾患は、上から加算されたスコアを採用して、Child-PughクラスA～Cに分類される。
Figure 2023515624000002
いくつかの実施形態において、「軽症度肝障害」患者は、Child PughスコアAを有する。いくつかの実施形態において、「中等症度肝障害」患者は、Child PughスコアBを有する。いくつかの実施形態において、「重度肝障害」患者は、Child PughスコアCを有する。
いくつかの実施形態において、「軽症度肝障害」は、ビリルビン≦1×正常範囲の上限(「ULN」)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「AST」)>1×ULNであり、又はビリルビン>1.0-1.5×ULNであり、ULNを超える任意の量のASTが存在する。いくつかの実施形態において、「中等症度肝障害」は、ビリルビン>1.5-3.033×ULNであり、ULNを超える任意の量のASTが存在する。いくつかの実施形態において、「重度肝障害」は、ビリルビン≧3.0×ULNであり、ULNを超える任意の量のASTが存在する。いくつかの実施形態において、血清トランスアミナーゼ(ALT及びAST)及び総ビリルビンレベルは、処置を始める前に得られる。
CBD及びエベロリムスを使用してTSCを処置する方法
TSC患者には、処置抵抗性てんかんがある。この形のてんかんは、限定されるものではないが、乳児発作、焦点発作(意識又は意識状態の障害を伴う又は伴わない;両側全般けいれん発作及び全般発作に発展する焦点発作)、強直発作、間代発作、強直間代発作、脱力発作、ミオクロニー発作、及び欠神発作、強直発作、ミオクロニー発作、及び欠神発作を含めていくつかの発作型を伴う。TSC患者は、脳、皮膚、腎臓、及び他の器官を含めて身体の多くの部分において、非がん性増殖も示す。本開示は、TSCと診断された患者において発作を処置する方法であって、エベロリムスを低減用量のCBDと組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
CBD(商品名EPIDIOLEX(登録商標))は、米国食品医薬品局(FDA)によって、レノックス-ガストー症候群及びドラベ症候群の処置のために5mg/kg/日～20mg/kg/日の範囲の用量で認可されている。エベロリムスは、FDAによって、上衣下巨細胞星状細胞腫(SEGA)を有するTSC患者の処置のために4.5mg/m2、1日1回の用量、TSC関連腎血管筋脂肪腫に対する処置のために10mg、1日1回の用量で経口投与、及びTSC関連部分起始発作に対する補助的処置として5mg/m2、1日1回の用量で認可されている。
TSC患者は、本明細書に記載される発作も経験するので、本出願人は、CBDをエベロリムスと組み合わせて使用して、TSC患者を処置できることを発見した。実際に、2020年7月、本出願の優先日後に、FDAは、CBDをTSCに伴う発作を処置するものとして認可した。EPIDIOLEX(登録商標)の薬物表示(7/2020改訂)によれば、TSCに伴う発作を処置するための推奨投与量は、(例えば、正常な肝臓状態又は軽症度肝障害の患者の場合)25mg/kg/日である。しかし、本出願人は、CBDとエベロリムスの間の潜在的に深刻で有害な薬物相互作用(「DDI」)を発見した。本出願人は、CBDとエベロリムスの間のDDIに対処するには、(例えば、エベロリムスの添付文書又は薬物表示に処方されている)エベロリムスの用量を低減することでは不十分であることを見出した。いくつかの実施形態において、本出願人は、驚いたことにかつ予想外なことに、CBDの参照用量を、エベロリムスで同時に処置されるTSC患者を安全に処置するためには低減しなければならず、その低減用量も効果的であることを見出した。いくつかの実施形態において、本出願人は、驚いたことにかつ予想外なことに、CBDとエベロリムスの両方の用量を低減することは、TSCを処置するためにCBDとエベロリムスとを安全にかつ効果的に共投与するのに決定的に重要であることを見出した。
最も一般的なタイプのDDIは、薬物による1種又は複数の薬物代謝酵素の阻害又は誘導を含む。特定の薬物代謝酵素の阻害剤又は誘導物質と、その酵素によって代謝される薬物(その酵素の基質と呼ばれる)とが共投与されるとき、一方又は両方の薬物の薬物動態パラメータは変化し、薬物曝露の増加又は減少を引き起こす。有害事象になりうるのは、この曝露の変化である。しかし、薬物動態パラメータが増加しただけでは、必ずしも有害事象を引き起こし、用量改変を必要とするというわけではない。薬物動態パラメータの増加がリスクを患者にもたらす場合に限り、用量改変が必要とされる。しかし、投与改変は予測不可能である。用量を低減しすぎると、患者の処置不十分の危険を冒すが、(例えば、用量を低減せず、又は用量を十分に低減しない)過剰投与は、潜在的に危険なレベルへの曝露を増加させるおそれがある。
目的の薬物は、プロトタイプのCYP3A4/CYP3A5基質ミダゾラムの血漿中曲線下面積(AUC)に及ぼす目的の薬物の効果に基づいて、弱い、中程度、又は強いCYP3A阻害剤と分類される。目的の薬物がミダゾラムのAUCを≧5倍増加させる場合、目的の薬物は、強いCYP3A阻害剤である。目的の薬物がミダゾラムのAUCを>2.0～4.9倍増加させる場合、目的の薬物は、中程度のCYP3A阻害剤である。目的の薬物がミダゾラムのAUCを≦2倍増加させる場合、目的の薬物は、弱いCYP3A阻害剤である。
エベロリムス(AFINITOR(登録商標)及びAFINITOR DISPERZ(登録商標)、2019年1月更新、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)についてFDA認可を受けた薬物表示(処方情報と呼ばれることもある)によれば、エベロリムスは、P-gp及びCYP3A4の基質である。エベロリムスは、CYP3A5及びCYP2C8の基質であることも報告されている。
組み合わされたP-pg及びCYP3A4阻害剤は、エベロリムス曝露を増加させることが知られている。例えば、P-gp及び強いCYP3A4阻害剤であるケトコナゾールは、エベロリムスのCmax及びAUCをそれぞれ3.9倍及び15倍増加させる。P-gp及び中程度のCYP3A4阻害剤であるエリスロマイシンは、エベロリムスのCmax及びAUCをそれぞれ2.0倍及び4.4倍増加させる。P-gp及び中程度のCYP3A4阻害剤であるベラパミルは、エベロリムスのCmax及びAUCをそれぞれ2.3倍及び3.5倍増加させる。
エベロリムスのFDA表示は、エベロリムスとP-gp及び強いCYP3A4阻害剤との併用投与を禁忌とする。P-gp及び中程度のCYP3A4阻害剤に関して、エベロリムスの表示は、エベロリムスの用量が低減されることを指示する。具体的に、TSC関連腎血管筋脂肪腫の患者について、表示は、患者にエベロリムスの用量を2.5mg、1日1回に低減するよう指示する。表示は、忍容性が認められうる場合には用量を5mgに増加させる指示も与える。P-gp及び中程度のCYP3A4阻害剤を中止してから3日後、患者は、阻害剤の使用前に投与されていた用量のエベロリムスでの処置を再開することができる。TSC関連SEGA及びTSC関連部分起始発作に関する特許において、表示は、患者に(本明細書及びFDA表示に記載される)1日用量を50%低減するよう指示する。低減用量がエベロリムスの利用可能な最低強度より低い場合、患者は、隔日の投与に変更するべきである。P-gp及び中程度のCYP3A4阻害剤を中止してから3日後、患者は、阻害剤の使用前に投与されていた用量のエベロリムスでの処置を再開することができる。
表示は、エベロリムスが示すCYP3A4又はCYP2D6阻害レベルは低いことも示すが、相互作用は「臨床的に有意でない」と考えられた(AFINITOR/AFINITOR DISPERZ Labelの12.3章)。具体的に、経口用量のミダゾラム(感受性CYP3A4基質)とAFINITORとの共投与によって、ミダゾラムのCmaxは25%増加し、ミダゾラムのAUC0-infは30%増加した。同様に、エベロリムスとアトルバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチンを含めて他のCYP3A4基質との共投与は、薬力学的結果を生み出さず、臨床的に意味がないと考えられた。したがって、本開示より前に、エベロリムスは、CYP3A4又はCYP2D6阻害を通して臨床的に有意な薬物相互作用を生じさせるとは予想されなかった。上記に鑑み、エベロリムスと共投与されるCBD等の薬物の投与量はTSC患者を安全に処置するために低減されるべきであるとは予想されなかった。
CBDの薬理学的特性は十分に解明されていない。EPIDIOLEX(登録商標)のFDA認可された表示に指示されているように、CBDは、肝臓及び腸において代謝され、CYP2C19及びCYP3A4酵素並びにUGT1A7、UGT1A9、及びUGT2B7アイソフォームの基質である。CBDは、ウリジン5'-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)酵素UGT1A9及びUGT2B7を阻害する。CBDは、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、及びCYP2C19の阻害剤であると報告されている。データは、CBDがCYP3A4を阻害する可能性をもつが、この相互作用の強度又は臨床的意味が不明であるということも示唆する。CBDは、臨床的に意味がある濃度でCYP1A2及びCYP2B6を誘導又は阻害する可能性ももつが、この相互作用の強度又は臨床的意味が不明である。したがって、CBDが、任意のCYPアイソフォームの強い、中程度の、若しくは弱い阻害剤であるかどうかも、実際にこれらの酵素のうちのいずれかのCBD媒介阻害が、臨床的に有意な結果を生み出すかどうかも知られていない。最後に、本出願人は、CBDの代謝物である7-COOH-CBDは、P-gpの基質であるということを発見した。7-COOH-CBDは、臨床的に意味がある濃度で、BCRP及びBSEPを介して媒介される輸送の阻害剤である。
本出願人は、CBDレベルの上昇によって、トランスアミナーゼ上昇、発疹、傾眠、鎮静、嗜眠、下痢、発熱、体重減少、鼻咽頭炎、被刺激性、中咽頭痛、及び食欲減退が生じるということを発見した。トランスアミナーゼは、未解明の悪心、嘔吐、右上腹部痛、疲労、食欲不振、又は黄疸及び/若しくは暗色尿を含めて肝機能障害を引き起こすおそれがある。エベロリムス曝露の曝露上昇は、非伝染性肺臓炎、感染症、反応に対する重度過敏症、血管性浮腫、口内炎、腎不全、創傷治癒障害、代謝障害、骨髄抑制、ワクチン接種による感染又は免疫応答低減のリスク、胚-胎児毒性、及びストマティス、気道感染症を引き起こすことが知られている。本開示の方法は、上記の副作用の1つ又は複数の発生率を低減する。
本出願人は、CBDが定常状態でミダゾラムと組み合わせて経口投与されるとき、CBDはミダゾラムの薬物動態パラメータに臨床的に有意な効果を及ぼさないことを見出した(実施例2を参照のこと)。言い換えれば、ミダゾラム(がある場合それ)とのDDIから、CBDがCYP3A4の弱い阻害剤であることが予想される。したがって、CBDは、臨床的に意味がある影響をエベロリムス(CYP3A4基質薬)に与えないはずである。同様に、本明細書に記載されるエベロリムスのDDI研究から、エベロリムスは、臨床的に意味がある影響をCBDに与えないはずであることが予想される。しかし、本出願人は、予想外なことに、エベロリムスとCBDが共投与されるとき、潜在的に臨床的に有意なDDIが生じることを見出した。特定の理論に拘泥されるものではないが、本出願人が観測したDDIは、CBDがP-gp媒介エベロリムス流出を阻害する、以前は知られていなかった機構によって生じうる。エベロリムス表示には、中程度又は強いCYP3A4阻害剤でもないP-gp阻害剤と投与されたとき、用量を調整するための指示が含まれていない。その上又は或いは、CBDとエベロリムスの両方による組み合わされたCYP3A4阻害は、新しく予想外の薬力学的作用を生み出すのに十分な程度に著しいことがある。
本出願人の発明より前に、FDA認可を受けた表示の指示に従ったエベロリムスの投与は、DDIに対処するのに十分であると考えられた。例えば、組み合わされたP-gp及び中程度のCYP3A4阻害剤では、エベロリムス表示は、患者にエベロリムスの用量を10mgから、5mg、次いで2.5mgの用量に低減するよう指示する。CBDが中程度のCYP3A4阻害剤であることは知られていないが、エベロリムスの用量のFDA認可を受けた調整であれば、CBDによって引き起こされるDDIに対処するのに十分であると予想された。しかし、本出願人は、CBD処置を開始する時点で既にエベロリムスで処置された患者の場合、調整が十分でなく、臨床的に有意な相互作用が持続することを発見して驚いた。エベロリムスの臨床的有効性を犠牲にすることなしには、エベロリムスの用量を更に低減することはできなかった。
いくつかの実施形態において、本出願人は、FDA表示によって推奨されたエベロリムスの用量低減に加えて、CBDの用量低減が、TSC患者において発作を安全にかつ効果的に処置するために必要とされることを見出した。いくつかの実施形態において、共投与されたときに効果的である、CBD及びエベロリムスの低減用量は、CBDとエベロリムスが共投与されていないとき(例えば、CBDの低減用量がエベロリムスなしで投与されるとき、又はエベロリムスがCBDなしで投与されるとき)無効である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、TSCに対する認可用量を下回るが、他の形のてんかん(例えば、レノックス-ガストー症候群及びドラベ症候群)に伴う発作を処置するために認可されたレベルの範囲内に入る。
本開示の目的のために、「低減用量」は、或いは用量低減、ダウン用量、下方用量、又は下方漸減と呼ばれることがある。例えば、いくつかの実施形態において、TSCに伴う発作を処置するためのCBDの推奨用量は、25mg/kg/日のCBDである。患者にエベロリムスを共投与する場合、患者は、CBDを20mg/kg/日、15mg/kg/日、又は10mg/kg/日に下方調整することができる。同様に、CBDの用量低減、ダウン用量又は下方用量は、TSCに伴う発作を安全にかつ効果的に処置するために必要とされ、望まれ、又は考えられうる。
いくつかの実施形態において、本開示は、エベロリムス未処置患者においてTSCに伴う発作を処置する方法であって、患者がCBDで現在処置されており、患者がエベロリムスでの処置を必要とする、方法を提供する。本明細書では「エベロリムス未処置患者」は、エベロリムスで現在処置されていない患者を指す。逆に、エベロリムス未処置患者は、発作を低減するためにCBDで現在処置されており、患者はエベロリムスを必要とする。用語「エベロリムス未処置患者」は、CBD処置を受け始めたときにエベロリムスで処置されていないことを条件として、以前にエベロリムスで処置されていてもよい患者を包含する。いくつかの実施形態において、方法は、患者のエベロリムス血漿中レベルをモニタリングし、エベロリムスのトラフ血漿中レベルが15ng/mLを超えるとき、Cmax(ss)が約46ng/mL、約40ng/mL、約35ng/mL、約30ng/mL、約25ng/mL、若しくは約20ng/mL(これらの間のすべての値及び範囲を含む)以上であるとき、かつ/又はAUC(ss)が約530h*ng/mL、約500h*ng/mL、約450h*ng/mL、約400h*ng/mL、約350h*ng/mL、約300h*ng/mL、約250h*ng/mL、若しくは約200h*ng/mL(これらの間のすべての値及び範囲を含む)以上であるとき、エベロリムスの用量を(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、又は50%)低減するステップを含む。
カンナビジオール(CBD)
CBDは以下の構造を有する。
Figure 2023515624000003
CBDはカンナビノイドであり、合成により生成することができ、又は大麻植物から抽出することができる。いくつかの実施形態において、カンナビジオールは、大麻植物から抽出される。大麻植物の非限定例としては、カンナビス・サティバ(Cannabis sativa)、カンナビス・インディカ(Cannabis indica)、又はカンナビス・ルデラリス(Cannabis ruderalis)が挙げられる。いくつかの実施形態において、CBDは、大麻の交配種から抽出される。CBDは、当技術分野において公知の方法に従って大麻植物から抽出されうる。そのような抽出物は、同義でCBD抽出物、植物性抽出物、又は植物性原薬とも呼ばれうる。非限定的な抽出方法としては、超音波処理、還流下加熱、ソックスレー抽出、固相マイクロ抽出、超臨界流体抽出、加圧液体抽出、マイクロ波支援抽出、固相抽出、及び界面活性剤媒介技法が挙げられる。いくつかの実施形態において、抽出ステップとしては、均質の抽出植物試料を得るために植物部位の予洗、乾燥又は凍結乾燥、及び粉砕が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、カンナビジオールは、アルコールベースの抽出を使用して抽出される。いくつかの実施形態において、カンナビジオールは、エタノールで抽出される。いくつかの実施形態において、カンナビジオールは、超臨界二酸化炭素ベースの抽出を使用して得られる。CBDを大麻植物から抽出する方法については、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる次の特許文献に記載されている:米国特許出願公開第2019/0231833号A1(2019年8月1日公開)、国際公開第2019/020738号(2019年1月31日公開)、国際公開第2004/016277号A1(2004年2月26日公開)、米国特許出願公開第2019/0160393号A1(2019年5月30日公開)、及び国際公開第2004/026802号(2004年1月4日公開)。
いくつかの実施形態において、カンナビジオールは、合成により生成される。本明細書に記載されるように、合成カンナビジオールとしては、CBD類似体、CBD塩、修飾CBD、及びプロピルカンナビノイド(CBDv)が挙げられる。合成CBDは、対象に投与されたとき天然に存在するCBDと同じ又は同様の治療効果を有する。合成カンナビノイドが記載されている米国特許出願公開第2019/0031601号(2019年1月31日公開)、米国特許第9,447,019号(2016年9月20日発行)、及び米国特許出願公開第2015/0320698号(2015年11月12日公開)等の特許文献が、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
カンナビジオール合成方法については、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる次の特許文献に記載されている:欧州特許出願公開第2578561号A1(2013年4月10日公開)、米国特許出願公開第2017/0008868号A1(2018年8月28日公開)。いくつかの実施形態において、カンナビジオールは、微生物において生成される。微生物においてカンナビジオールを生成する方法については、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2016/0010126号A1(2016年1月14日公開)及び国際公開第2017/139496号(2016年8月17日公開)に記載されている。
いくつかの実施形態において、CBDは植物性抽出物中に存在する。そのような抽出物において、CBDは、約95w/w%～約100w/w%のCBD純度を有する。いくつかの実施形態において、CBDは、中間のすべての値及び範囲を含めて少なくとも約95w/w%、約96w/w%、約97w/w%、約98w/w%、又は約99w/w%の純度を有する。いくつかの実施形態において、CBDは、少なくとも約98w/w%の純度を有する。いくつかの実施形態において、CBDは、少なくとも約99w/w%の純度を有する。上記に鑑み、本明細書では「CBD」は、約95%～約100%の範囲の純度を有するCBD、例えば少なくとも約98w/w%の純度のCBDを指す。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約5w/w%の他のカンナビノイド及び/又はテルペンを含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約2w/w%の他のカンナビノイド及び/又はテルペンを含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約5w/w%、約2w/w%、又は最大で約1%の他のカンナビノイドを含むが、テルペンを実質的に含まない。実際に、これらの追加成分の存在は、本開示の方法に従って投与されたCBDの薬理学的特性に影響することができる。カンナビノイドの非限定例としては、カンナビノール(CBN)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビバリン(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビジオール-C4(CBD-C4)、カンナビジオール-C1(CBD-C1)、カンナビエルソインC1型(CBEI)、カンナビエルソインC2型(CBEII)、6-OH-カンナビジオール、7-OH-カンナビジオール、及びテトラヒドロカンナビノール酸(THCA)が挙げられる。テルペンの非限定例としては、α-セドレン、α-フムレン、α-ピネン、α-テルピネン、β-ミルセン、β-ピネン、ボルネオール、カンフェン、カンファー、カリオフィレンオキシド、セドロール、α-ビサボロール、α-フェランドレン、イソプレゴール、cis-ネロリドール、3-カレン、フェンキルアルコール、ヘキサヒドロチモール、ユーカリプトール、イソボルネオール、ファルネセン、フェンコン、γ-テルピネン、ゲラニオール、酢酸ゲラニル、フムレン、グアイオール、リモネン、リナロール、ネロール、オシメン、α-フェランドレン、プレゴン、サビネン、サビネン水和物、テルピネオール、テルピノレン、trans-カリオフィレン、β-カリオフィレン、trans-ネロリドール、及びバレンセンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約1w/w%のCBDVを含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、中間のすべての値及び範囲を含めて約0w/w%、約0.05w/w%、約0.1w/w%、約0.15w/w%、約0.2w/w%、約0.25w/w%、約0.30w/w%、約0.35w/w%、約0.40w/w%、約0.45w/w%、約0.50w/w%、約0.55w/w%、約0.60w/w%、約0.65w/w%、約0.70w/w%、約0.75w/w%、約0.80w/w%、約0.85w/w%、約0.90w/w%、約0.95w/w%、又は約1.0w/w%のCBDVを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約1w/w%のTHCを含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、中間のすべての値及び範囲を含めて約0w/w%、約0.05w/w%、約0.1w/w%、約0.15w/w%、約0.2w/w%、約0.25w/w%、約0.30w/w%、約0.35w/w%、約0.40w/w%、約0.45w/w%、約0.50w/w%、約0.55w/w%、約0.60w/w%、約0.65w/w%、約0.70w/w%、約0.75w/w%、約0.80w/w%、約0.85w/w%、約0.90w/w%、約0.95w/w%、又は約1.0w/w%のTHCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約0.5w/w%のCBD-C4を含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、約0w/w%、約0.05w/w%、約0.1w/w%、約0.15w/w%、約0.2w/w%、約0.25w/w%、約0.30w/w%、約0.35w/w%、約0.40w/w%、約0.45w/w%、又は約0.50w/w%のCBD-C4を含む。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約0.15w/w%のCBD-C1を含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、中間のすべての値及び範囲を含めて約0w/w%、約0.005w/w%、約0.01w/w%、約0.015w/w%、約0.02w/w%、約0.025w/w%、約0.030w/w%、約0.035w/w%、約0.040w/w%、約0.045w/w%、約0.050w/w%、約0.055w/w%、約0.060w/w%、約0.065w/w%、約0.070w/w%、約0.075w/w%、約0.080w/w%、約0.085w/w%、約0.090w/w%、約0.095w/w%、約0.10w/w%、又は約0.15w/w%のCBD-C1を含む。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約0.2w/w%のCBEIを含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、中間のすべての値及び範囲を含めて約0w/w%、約0.005w/w%、約0.01w/w%、約0.015w/w%、約0.02w/w%、約0.025w/w%、約0.030w/w%、約0.035w/w%、約0.040w/w%、約0.045w/w%、約0.050w/w%、約0.055w/w%、約0.060w/w%、約0.065w/w%、約0.070w/w%、約0.075w/w%、約0.080w/w%、約0.085w/w%、約0.090w/w%、約0.095w/w%、約0.10w/w%、約0.15w/w%、又は約0.20w/w%のCBEIを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約0.2w/w%のCBEIIを含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、中間のすべての値及び範囲を含めて約0w/w%、約0.005w/w%、約0.01w/w%、約0.015w/w%、約0.02w/w%、約0.025w/w%、約0.030w/w%、約0.035w/w%、約0.040w/w%、約0.045w/w%、約0.050w/w%、約0.055w/w%、約0.060w/w%、約0.065w/w%、約0.070w/w%、約0.075w/w%、約0.080w/w%、約0.085w/w%、約0.090w/w%、約0.095w/w%、約0.10w/w%、約0.15w/w%、又は約0.20w/w%のCBEIIを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、最大で約0.2w/w%のCBEIとCBEIIの組合せを含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、中間のすべての値及び範囲を含めて約0w/w%、約0.005w/w%、約0.01w/w%、約0.015w/w%、約0.02w/w%、約0.025w/w%、約0.030w/w%、約0.035w/w%、約0.040w/w%、約0.045w/w%、約0.050w/w%、約0.055w/w%、約0.060w/w%、約0.065w/w%、約0.070w/w%、約0.075w/w%、約0.080w/w%、約0.085w/w%、約0.090w/w%、約0.095w/w%、約0.10w/w%、約0.15w/w%、又は約0.20w/w%のCBEIとCBEIIの組合せを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、約0.1w/w%未満のOH-CBDを含む。いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、中間のすべての値及び範囲を含めて約0w/w%、約0.005w/w%、約0.01w/w%、約0.015w/w%、約0.02w/w%、約0.025w/w%、約0.030w/w%、約0.035w/w%、約0.040w/w%、約0.045w/w%、約0.050w/w%、約0.055w/w%、約0.060w/w%、約0.065w/w%、約0.070w/w%、約0.075w/w%、約0.080w/w%、約0.085w/w%、約0.090w/w%、約0.095w/w%、又は約0.10w/w%のOH-CBDを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のCBD抽出物は、少なくとも95w/w%(例えば、98w/w%又は99w/w%)の純度のCBD、並びにCBDA、CBDV、THC及びCBD-C4を含む。いくつかの実施形態において、CBDAは、約0.15w/w%以下、例えば約0.15w/w%、約0.1w/w%、約0.05w/w%、又は約0.01w/w%の量(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)で存在する。いくつかの実施形態において、CBDVは、約1.0w/w%以下、例えば約1.0w/w%以下、約0.9w/w%、約0.8w/w%、約0.7w/w%、約0.6w/w%、約0.5w/w%、約0.4w/w%、約0.3w/w%、約0.2w/w%、約0.1w/w%、約0.09w/w%、約0.08w/w%、約0.07w/w%、約0.06w/w%、約0.05w/w%、約0.04w/w%、約0.03w/w%、約0.02w/w%、約0.01w/w%の量(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)で存在する。いくつかの実施形態において、THCは、約0.15w/w%以下、例えば約0.15w/w%、約0.1w/w%、約0.05w/w%、又は約0.01w/w%の量(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)で存在する。いくつかの実施形態において、CBD-C4は、約0.5w/w%以下、例えば約0.5w/w%、約0.4w/w%、約0.3w/w%、約0.2w/w%、約0.1w/w%、約0.09w/w%、約0.08w/w%、約0.07w/w%、約0.06w/w%、約0.05w/w%、約0.04w/w%、約0.03w/w%、約0.02w/w%、約0.01w/w%の量(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)で存在する。
いくつかの実施形態において、CBDは、約1mg/kg/日～約25mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約5mg/kg/日～約50mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約1mg/kg/日、約2mg/kg/日、約3mg/kg/日、約4mg/kg/日、約5mg/kg/日、約6mg/kg/日、約7mg/kg/日、約8mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約11mg/kg/日、約12mg/kg/日、約13mg/kg/日、約14mg/kg/日、約15mg/kg/日、約16mg/kg/日、約17mg/kg/日、約18mg/kg/日、約19mg/kg/日、約20mg/kg/日、約21mg/kg/日、約22mg/kg/日、約23mg/kg/日、約24mg/kg/日、約25mg/kg/日、約26mg/kg/日、約27mg/kg/日、約28mg/kg/日、約29mg/kg/日、約30mg/kg/日、約31mg/kg/日、約32mg/kg/日、約33mg/kg/日、約34mg/kg/日、約35mg/kg/日、約36mg/kg/日、約37mg/kg/日、約38mg/kg/日、約39mg/kg/日、約40mg/kg/日、約41mg/kg/日、約42mg/kg/日、約43mg/kg/日、約44mg/kg/日、約45mg/kg/日、約46mg/kg/日、約47mg/kg/日、約48mg/kg/日、約49mg/kg/日、又は約50mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約5mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約10mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約15mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約20mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約25mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約50mg/kg/日の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、CBDは、約2.5mg/kg～約12.5mg/kgの用量で1日2回投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約2.5mg/kg～約25mg/kgの用量で1日2回投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約2.5mg/kg、3mg/kg/、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg/日、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、又は約25mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約2.5mg/kgの用量で1日2回投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約5mg/kgの用量で1日2回投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約10mg/kgの用量で1日2回投与される。いくつかの実施形態において、CBDは、約12.5mg/kgの用量で1日2回投与される。
本明細書に開示されるように、いくつかの実施形態において、CBDがエベロリムスと共投与されるとき、CBDは低減用量で投与される。CBDの「低減用量」は、その他の点では同一のTSC患者がエベロリムスを共投与されていなければ受けるはずの用量を下回る。言い換えれば、TSC患者に組合せ療法として投与されるCBDの低減用量は、エベロリムスを共投与されていない同じ(又は同様の)TSC患者に投与されるCBDの用量を下回る。
いくつかの実施形態において、本出願人は、レノックス-ガストー又はドラベ症候群患者における発作を処置するためのEPIDIOLEX(登録商標)の認可投与範囲に基づいた、TSC患者に投与されるCBDの用量を企図する。いくつかの実施形態において、本出願人は、TSCに対するエベロリムスの非存在下におけるCBDの認可投与範囲が5mg/kg/日～5mg/kg/日であることを企図する。いくつかの実施形態において、本出願人は、患者がエベロリムスの非存在下で約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、又は約25mg/kg/日で処置されることを企図する。特定の実施形態において、本出願人は、患者がエベロリムスの非存在下で約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、又は約20mg/kg/日で処置されることを企図する。
治療有効量は、症状の重症度に応じて異なる。本明細書で論じられるように、本開示の方法は、エベロリムスの非存在下であれば治療上有効な用量に比べて低減用量のCBDを投与するステップを提供する。いくつかの実施形態において、TSCに対するCBDの治療有効量は、10mg/kg/日である。上記に鑑み、実施形態において、そのような患者に対するCBDの低減用量は、10mg/kg/日未満、例えば、1mg/kg/日、2mg/kg/日、3mg/kg/日、4mg/kg/日、5mg/kg/日、6mg/kg/日、7mg/kg/日、8mg/kg/日、又は9mg/kg/日である。
いくつかの実施形態において、TSCに対するCBDの治療有効量は、15mg/kg/日である。上記に鑑み、いくつかの実施形態において、そのような患者に対するCBDの低減用量は、15mg/kg/日未満、例えば1mg/kg/日、2mg/kg/日、3mg/kg/日、4mg/kg/日、5mg/kg/日、6mg/kg/日、7mg/kg/日、8mg/kg/日、9mg/kg/日、10mg/kg/日、11mg/kg/日、12mg/kg/日、13mg/kg/日、又は14mg/kg/日である。
いくつかの実施形態において、TSCに対するCBDの治療有効量は、20mg/kg/日である。上記に鑑み、いくつかの実施形態において、そのような患者に対するCBDの低減用量は、20mg/kg/日未満、例えば1mg/kg/日、2mg/kg/日、3mg/kg/日、4mg/kg/日、5mg/kg/日、6mg/kg/日、7mg/kg/日、8mg/kg/日、9mg/kg/日、10mg/kg/日、11mg/kg/日、12mg/kg/日、13mg/kg/日、14mg/kg/日、15mg/kg/日、16mg/kg/日、17mg/kg/日、18mg/kg/日、又は19mg/kg/日である。
いくつかの実施形態において、TSCに対するCBDの治療有効量は、25mg/kg/日である。上記に鑑み、いくつかの実施形態において、そのような患者に対するCBDの低減用量は、25mg/kg/日未満、例えば1mg/kg/日、2mg/kg/日、3mg/kg/日、4mg/kg/日、5mg/kg/日、6mg/kg/日、7mg/kg/日、8mg/kg/日、9mg/kg/日、10mg/kg/日、11mg/kg/日、12mg/kg/日、13mg/kg/日、14mg/kg/日、15mg/kg/日、16mg/kg/日、17mg/kg/日、18mg/kg/日、19mg/kg/日、20mg/kg/日、21mg/kg/日、22mg/kg/日、23mg/kg/日、又は24mg/kg/日である。
いくつかの実施形態において、TSC患者にエベロリムスと組み合わせて投与されるCBDの低減用量は、同じTSC患者にエベロリムスの非存在下で投与されるCBDの用量を下回る約10%～約75%である。いくつかの実施形態において、TSC患者にエベロリムスと組み合わせて投与されるCBDの低減用量は、同じTSC患者にエベロリムスの非存在下で投与されるCBDの用量を下回る約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、又は約75%(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)である。
いくつかの実施形態において、TSC患者にエベロリムスと組み合わせて投与されるCBDの低減用量は、患者がエベロリムスの非存在下であれば受けるはずのCBDの用量と比べて少なくとも約1mg/kg/日、約2mg/kg/日、約3mg/kg/日、約4mg/kg/日、約5mg/kg/日、約6mg/kg/日、約7mg/kg/日、約8mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約11mg/kg/日、約12mg/kg/日、約13mg/kg/日、約14mg/kg/日、約15mg/kg/日、約16mg/kg/日、約17mg/kg/日、約18mg/kg/日、約19mg/kg/日、又は約20mg/kg/日(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)低減される。いくつかの実施形態において、TSC患者にエベロリムスと組み合わせて投与されるCBDの低減用量は、患者がエベロリムスの非存在下であれば受けるはずのCBDの用量と比べて少なくとも約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、又は約20mg/kg(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)低減される。
いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、約1mg/kg/日～約23mg/kg/日の範囲である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、中間のすべての値及び範囲を含めて約1mg/kg/日、約2mg/kg/日、約2.5mg/kg/日、約3mg/kg/日、約4mg/kg/日、約5mg/kg/日、約6mg/kg/日、約7mg/kg/日、約8mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約11mg/kg/日、約12mg/kg/日、約12.5mg/kg/日、約13mg/kg/日、約14mg/kg/日、約15mg/kg/日、約16mg/kg/日、約17mg/kg/日、約18mg/kg/日、約19mg/kg/日、約20mg/kg/日、約21mg/kg/日、約22mg/kg/日、又は約23mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、約5mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、約10mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、約15mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、CBDの低減用量は、約20mg/kg/日である。
いくつかの実施形態において、CBD(25mg/kg/日)をエベロリムスと共投与すると、エベロリムスの薬物動態パラメータ(Cmax及びAUC)が2.5倍上昇する。いくつかの実施形態において、CBDの用量は、エベロリムスの薬物動態パラメータ(Cmax及びAUC)が2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、又は1.0以下増加するように低減される。
現在のFDA表示によれば、CBDは、正常な肝臓状態又は軽症度肝障害の患者において開始用量の5mg/kg/日で投与される。CBDは、肝トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及び/又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST))の、用量に関連する上昇を引き起こす。肝臓がCBD代謝を増加させ、肝トランスアミナーゼALT及び/又はASTの用量依存的上昇の発生率を低減することができるように肝臓をCBDに適応させるためには、維持用量と比べて低い開始用量(例えば、有効性を達成し、副作用を最小限に抑える薬物の最低用量)が重要である。
開始用量に忍容性が認められ、追加の発作低減が必要とされる場合、CBDの維持用量は、(エベロリムスの非存在下で)25mg/kg/日の最大用量に増加させうる。CBDは肝トランスアミナーゼの上昇を引き起こすおそれがあるので、これらの酵素の血清中濃度はモニタリングされる。
エベロリムスとのDDIのために、いくつかの実施形態において、CBDの開始用量は、現在認可されている開始用量の5mg/kg/日から低減する。いくつかの実施形態において、CBDは(エベロリムスと共投与されるとき)、約1mg/kg/日～約4mg/kg/日の開始用量(例えば、約1mg/kg/日、約1.5mg/kg/日、約2mg/kg/日、約2.5mg/kg/日、約3mg/kg/日、約3.5mg/kg/日、又は約4mg/kg/日)で投与され、CBDの用量は、例えば約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、又は24mg/kg/日の最大用量に至るまで増加させる。
いくつかの実施形態において、CBDの開始用量は、有効性のために増加させうる。いくつかの実施形態において、CBDの用量は、約0.5mg/kg/日の増分で約5mg/kg/日に増加させうる。いくつかの実施形態において、CBDの用量は、約0.5mg/kg/日、約1.0mg/kg/日、約1.5mg/kg/日、約2.0mg/kg/日、約2.5mg/kg/日、約3.0mg/kg/日、約3.5mg/kg/日、約4.0mg/kg/日、約4.5mg/kg/日、又は約5.0mg/kg/日増加させうる。
いくつかの実施形態において、CBDの用量は、毎日、隔日、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、又は7日毎、2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、毎月、2か月毎、又は毎年増加させうる。いくつかの実施形態において、CBDの用量は、1週間後に開始用量から増加させうる。用量増加は、その後1週間毎に1回行われうる。
いくつかの実施形態において、約1mg/kg/日～約50mg/kg/日(例えば、約1.0mg/kg/日、約2.0mg/kg/日、約2.5mg/kg/日、約3.0mg/kg/日、約3.5mg/kg/日、約4.0mg/kg/日、約5.0mg/kg/日、約6.0mg/kg/日、約7.5mg/kg/日、約8mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約11mg/kg/日、約12mg/kg/日、約13mg/kg/日、約14mg/kg/日、約15mg/kg/日、約16mg/kg/日、約17mg/kg/日、約18mg/kg/日、約19mg/kg/日、約20mg/kg/日、約21mg/kg/日、約22mg/kg/日、約23mg/kg/日、約24mg/kg/日、約25mg/kg/日、約26mg/kg/日、約27mg/kg/日、約28mg/kg/日、約29mg/kg/日、約30mg/kg/日、約31mg/kg/日、約32mg/kg/日、約33mg/kg/日、約34mg/kg/日、約35mg/kg/日、約36mg/kg/日、約37mg/kg/日、約38mg/kg/日、約39mg/kg/日、約40mg/kg/日、約41mg/kg/日、約42mg/kg/日、約43mg/kg/日、約44mg/kg/日、約45mg/kg/日、約46mg/kg/日、約47mg/kg/日、約48mg/kg/日、約49mg/kg/日、又は約50mg/kg/日)のCBDを投与した後、患者は、時間ゼロ(t1)から5時間(t2)の濃度時間曲線下定常状態面積(AUCt1-t2)が25ng*hr/mL～4000ng*hr/mLである。いくつかの実施形態において、AUCt1-t2は、中間のすべての範囲及び値を含めて約25ng*hr/mL、約50ng*hr/mL、約75ng*hr/mL、約100ng*hr/mL、約125ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約175ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約1000ng*hr/mL、約1100ng*hr/mL、約1200ng*hr/mL、約1300ng*hr/mL、約1400ng*hr/mL、約1500ng*hr/mL、約1600ng*hr/mL、約1700ng*hr/mL、約1800ng*hr/mL、約1900ng*hr/mL、約2000ng*hr/mL、約2100ng*hr/mL、約2200ng*hr/mL、約2300ng*hr/mL、約2400ng*hr/mL、約2500ng*hr/mL、約2600ng*hr/mL、約2700ng*hr/mL、約2800ng*hr/mL、約2900ng*hr/mL、約3000ng*hr/mL、約3100ng*hr/mL、約3200ng*hr/mL、約3300ng*hr/mL、約3400ng*hr/mL、約3500ng*hr/mL、約3600ng*hr/mL、約3700ng*hr/mL、約3800ng*hr/mL、約3900ng*hr/mL、又は約4000ng*hr/mLである。いくつかの実施形態において、AUCt1-t2は、上記の値の80%～125%である。
いくつかの実施形態において、AUCt1-t2は、幾何平均(変動係数(%))として報告される。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、25mg/kg/日のCBDに生物学的に同等なCBDのAUCt1-t2、すなわち2520(52.4%)ng*hr/mLの80%～約125%の範囲のAUCt1-t2を有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、50mg/kg/日のCBDのAUCt1-t2を下回るCBDのAUCt1-t2、すなわち2730(87.2%)ng*hr/mL未満(例えば、2700ng*hr/mL、2600ng*hr/mL、2500ng*hr/mL、2400ng*hr/mL、2300ng*hr/mL、2200ng*hr/mL、2100ng*hr/mL、2000ng*hr/mL、1900ng*hr/mL、1800ng*hr/mL、1700ng*hr/mL、1600ng*hr/mL、1500ng*hr/mL、1400ng*hr/mL、1300ng*hr/mL、1200ng*hr/mL、1100ng*hr/mL、又は1000ng*hr/mL未満等)を有する。
いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、ゼロ時間から5mg/kg/日のCBDと生物学的に同等な最終の検出可能な用量(t)までのCBDの定常状態AUC(AUC0-t)、すなわち241(101%)ng*hr/mLの80%～約125%の範囲のAUC0-tを有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、10mg/kg/日のCBDに生物学的に同等なCBDのAUC0-t、すなわち722(79.9%)ng*hr/mLの80%～約125%の範囲のAUC0-tを有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、20mg/kg/日のCBDに生物学的に同等なCBDのAUC0-t、すなわち963(93.4%)ng*hr/mLの80%～約125%の範囲のAUC0-tを有する。
エベロリムス
エベロリムスは、PI3K/AKT経路の下流に位置するセリン-トレオニンキナーゼである哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の阻害剤である。エベロリムスは、細胞内タンパク質FKBP-12に結合し、mTOR複合体1(mTORC1)と阻害複合体を形成し、mTORキナーゼ活性を阻害する。エベロリムスは、タンパク質合成に関与する、mTORの下流エフェクターであるS6リボソームタンパク質キナーゼ(S6K1)及び真核生物延長因子4E-結合タンパク質(4E-BP1)の活性を低減する。S6K1は、mTORC1の基質であり、エストロゲン受容体の活性化領域1をリン酸化し、それによって、受容体のリガンド非依存性活性化が生じる。更に、エベロリムスは、低酸素誘導因子(例えば、HIF-1)の発現を阻害し、血管内皮増殖因子(VEGF)の発現を低減した。エベロリムスによるmTORの阻害は、インビトロ及び/又はインビボ研究で細胞増殖、血管新生、及びグルコース取り込みを低減することが示された。
PI3K/Akt/mTOR経路の恒常的活性化は、乳がんにおいて内分泌抵抗性を起こす要因になりうる。インビトロ研究から、エストロゲン依存性及びHER2+の乳がん細胞はエベロリムスの阻害効果に感受性を示すこと、エベロリムスとAkt、HER2、又はアロマターゼ阻害剤との組合せ処置はエベロリムスの抗腫瘍活性を相乗的に高めることが明らかである。
mTORC1シグナル伝達の2つの調節因子は、癌遺伝子抑制因子であるツベリン硬化症複合体1及び2(TSC1、TSC2)である。TSC1又はTSC2のどちらかの喪失又は不活性化は、下流シグナル伝達の活性化につながる。結節性硬化症において、TSC1又はTSC2遺伝子における不活性化突然変異は、身体全体にわたる過誤腫形成につながる。
エベロリムスは、次の状態の処置のためにFDAによって認可されている:ホルモン受容体陽性HER2陰性進行乳がん(進行HR+ BC)の閉経後の女性の、レトロゾール又はアナストロゾールでの処置の失敗後にエキセメスタンと組み合わせた処置;切除不能、局所進行性又は転移性である膵起源進行性神経内分泌腫瘍(PNET)の成人;スニチニブ又はソラフェニブ処置の失敗後の進行腎細胞癌(RCC)の成人;腎血管筋脂肪腫及びTSCを有するが、即時手術を必要としない成人;並びに治療的介入を必要とするが、治癒切除することができない上衣下巨細胞星状細胞腫(SEGA)がある小児及び成人のTSC患者;バシリキシマブ、シクロスポリン(低減用量)及びコルチコステロイドと組み合わせた腎移植並びにタクロリムス(低減用量)及びコルチコステロイドと組み合わせた肝移植を含めて、成人患者における器官拒絶反応の予防。
エベロリムスは以下の構造を有する。
Figure 2023515624000004
TSC関連腎血管筋脂肪腫のためのエベロリムス推奨投与量は、10mg、1日1回の経口投与である。TSC関連上衣下巨細胞星状細胞腫(SEGA)のためのエベロリムス推奨投与量は、4.5mg/2、1日1回の経口投与である。TSC関連部分起始発作のためのエベロリムス推奨投与量は、5mg/2、1日1回の経口投与である。
いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約2mg～約10mgの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態において、約2mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、又は約10.0mgのエベロリムスが投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、2.5mgのエベロリムスである。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、5mgのエベロリムスである。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、7.5mgのエベロリムスである。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、10mgのエベロリムスである。いくつかの実施形態において、患者の体表面積(BSA)が0.5m2～1.2m2の範囲である場合、エベロリムスの用量は、2.5mg、1日1回である。いくつかの実施形態において、患者のBSAが1.3m2～2.1m2の範囲である場合、エベロリムスの用量は、5mg、1日1回である。いくつかの実施形態において、患者のBSAが2.2m2以上である場合、エベロリムスの用量は、7.5mg、1日1回である。
いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約2.5mg/m2～約5.5mg/m2の範囲、例えば約2.5mg/m2、約3.0mg/m2、約3.5mg/m2、約4.0mg/m2、約4.5mg/m2、約5.0mg/m2、又は約5.5mg/m2の用量(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、5.0mg/m2のエベロリムスである。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、4.5mg/m2のエベロリムスである。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、2.5mg/m2のエベロリムスである。
いくつかの実施形態において、5ng/mL～15ng/mLのトラフ濃度を達成するのに十分なエベロリムスが投与される。
いくつかの実施形態において、エベロリムスは、1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、エベロリムスは、毎日、隔日、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、2週間毎、毎月、又は毎年投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、毎日投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、隔日投与される。
いくつかの実施形態において、エベロリムスの開始用量約4.5mg/m2が投与され、エベロリムスの用量は、約5ng/mL～約15ng/mLのトラフ濃度を得るように調整される。
いくつかの実施形態において、エベロリムスの開始用量約5.0mg/m2が投与され、エベロリムスの用量は、約5ng/mL～約15ng/mLのトラフ濃度を得るように調整される。いくつかの実施形態において、用量は、約5.5mg/m2、約6mg/m2、約6.5mg/m2、約7mg/m2、約7.5mg/m2、約8mg/m2、約8.5mg/m2、9mg/m2、約9.5mg/m2、又は約10mg/m2(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)に調整される。
いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量は、開始用量から増加させる。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量を、開始用量から減少させる。いくつかの実施形態において、投与されるエベロリムスの用量は、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、又は50%(これらの間のすべての値及び範囲を含む)低減される。いくつかの実施形態において、エベロリムスの用量低減
エベロリムスは、CYP3A4、CYP3A5、及びCYP2C8によって代謝される。エベロリムスの経口投与後に、エベロリムスは、血液の主な循環成分である。エベロリムスの3つのモノヒドロキシル化代謝物、2つの加水分解開環生成物、及びホスファチジルコリンコンジュゲートを含めて、6つの主なエベロリムス代謝物がヒト血液中に検出された。
エベロリムスは、CYP3A4及びP-gpの基質である。エベロリムスのFDA表示は、強いP-gp及び強いCYP3A4阻害剤の併用使用を回避し、P-gp及び中程度のCYP3A4阻害剤を用いてエベロリムスの用量を低減することを示唆する(Table 1(表3)及びTable 2(表4))。
Figure 2023515624000005
Figure 2023515624000006
進行固形腫瘍患者においてエベロリムスを投与した後、エベロリムスは、5mg～70mgの範囲の経口用量の投与1～2時間後にピーク濃度に到達する。単一用量の後に、Cmaxは、5mg～10mgの1日投与では用量比例である。20mg以上の単一用量では、Cmaxの増加は、用量比例を下回る。しかし、AUCは、5mg～70mgの用量範囲にわたって用量比例性を示す。定常状態は、1日1回投与後2週間以内に達成された。TSC関連SEGA患者において、エベロリムスCminは、1.35mg/m2～14.4mg/m2用量範囲内でほぼ用量比例であった。
エベロリムス曲線下面積(AUC)は、2.5mg～70mgの用量範囲で直線状である。
いくつかの実施形態において、約1mg～約20mg(例えば、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg)のエベロリムスを投与した後に、患者は、観測最大血漿中薬物濃度(Cmaxss)が1ng/mL～200ng/mLである。いくつかの実施形態において、Cmaxssは、中間のすべての範囲及び値を含めて約1ng/mL、約5ng/mL、約10ng/mL、約15ng/mL、約20ng/mL、約21.6ng/mL、約25ng/mL、約30ng/mL、約35ng/mL、約40ng/mL、約45ng/mL、約50ng/mL、約55ng/mL、約60ng/mL、約65mg/mL、約70ng/mL、約75ng/mL、約80ng/mL、約85ng/mL、約90ng/mL、約95ng/mL、約100ng/mL、約105ng/mL、約110ng/mL、約115ng/mL、約120ng/mL、約125ng/mL、約130ng/mL、約135ng/mL、約140ng/mL、約145ng/mL、約150ng/mL、約155ng/mL、約160ng/mL、約165ng/mL、約170ng/mL、約175ng/mL、約180ng/mL、約185ng/mL、約190ng/mL、約195ng/mL、又は約200ng/mLである。いくつかの実施形態において、Cmaxssは、上記の値又は上記の値の間の範囲のいずれかの80%～125%である。
いくつかの実施形態において、Cmaxssは、幾何平均±標準偏差(SD)として報告される。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、2.5mgのエベロリムスに生物学的に同等なエベロリムスのCmaxss、すなわち62.1±13.1ng/mLの80%～約125%の範囲のCmaxssを有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、5mgのエベロリムスに生物学的に同等なエベロリムスのCmaxss、すなわち114±36ng/mLの80%～約125%の範囲のCmaxssを有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、10mgのエベロリムスに生物学的に同等なエベロリムスのCmaxss、すなわち139ng/mLの80%～約125%の範囲のCmaxssを有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、2.5mgのCmaxss～10mgのCmaxssの範囲内にエベロリムスのCmaxssを有する。
いくつかの実施形態において、約1mg～約20mg(例えば、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg)のエベロリムスを投与した後、患者は、エベロリムスの観測最小定常状態血漿中薬物濃度(Cminss)が1ng/mL～100ng/mLである。いくつかの実施形態において、Cminssは、中間のすべての範囲及び値を含めて約1ng/mL、約5ng/mL、約10ng/mL、約15ng/mL、約20ng/mL、約21.6ng/mL、約25ng/mL、約30ng/mL、約35ng/mL、約40ng/mL、約45ng/mL、約50ng/mL、約55ng/mL、約60ng/mL、約65mg/mL、約70ng/mL、約75ng/mL、約80ng/mL、約85ng/mL、約90ng/mL、約95ng/mL、又は約100ng/mLである。いくつかの実施形態において、Cminssは、上記の値又は上記の値の間の範囲のいずれかの80%～125%である。
いくつかの実施形態において、Cminssは、幾何平均±標準偏差(SD)として報告される。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、2.5mgのエベロリムスに生物学的に同等なエベロリムスのCminss、すなわち13.6±9.0ng/mLの80%～約125%の範囲のCminssを有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、5mgのエベロリムスに生物学的に同等なエベロリムスのCminss、すなわち17.4±4.5ng/mLの80%～約125%の範囲のCminssを有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、10mgのエベロリムスに生物学的に同等なエベロリムスのCminss、すなわち16.5ng/mLの80%～約125%の範囲のCminssを有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、2.5mgのCminss～10mgのCminssの範囲内にCmaxssを有する。
いくつかの実施形態において、約1.0mg～約20mgのエベロリムスを投与した後に、患者は、Cmax(tmax)に達する時間が0.1時間～2時間である。いくつかの実施形態において、tmaxは、約0.1時間、約0.2時間、約0.3時間、約0.4時間、約0.5時間、約0.6時間、約0.7時間、約0.8時間、約0.9時間、約1.0時間、約1.1時間、約1.2時間、約1.3時間、約1.4時間、約1.5時間、約1.6時間、約1.7時間、約1.8時間、約1.9時間、又は約2.0時間である。いくつかの実施形態において、tmaxは、上記の値又は上記の値の間の範囲のいずれかの約80%～約125%である。
いくつかの実施形態において、tmaxは、中央値(範囲)として報告される。いくつかの実施形態において、患者は、2.5mgのエベロリムスの投与1.0時間(1.0時間～1.5時間)後の80%～約125%の範囲のtmaxを有する。いくつかの実施形態において、患者は、5mgのエベロリムスの投与0.8時間(0.8時間～1.5時間)後の80%～約125%の範囲のtmaxを有する。いくつかの実施形態において、患者は、10mgのエベロリムスの投与1.0時間後の80%～約125%の範囲のtmaxを有する。
いくつかの実施形態において、約1.0mg～約20mg(例えば、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg)のエベロリムスを投与した後、患者は、ゼロ時間から24時間までの濃度時間曲線下面積(AUC24)が100ng*hr/mL～2000ng*hr/mLである。いくつかの実施形態において、AUC24は、中間のすべての範囲及び値を含めて約25ng*hr/mL、約50ng*hr/mL、約75ng*hr/mL、約100ng*hr/mL、約125ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約175ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約1000ng*hr/mL、約1100ng*hr/mL、約1200ng*hr/mL、約1300ng*hr/mL、約1400ng*hr/mL、約1500ng*hr/mL、約1600ng*hr/mL、約1700ng*hr/mL、約1800ng*hr/mL、約1900ng*hr/mL、又は約2000ng*hr/mLである。いくつかの実施形態において、AUC24は、上記の値の80%～125%である。
いくつかの実施形態において、AUC24は、幾何平均±標準偏差(SD)として報告される。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、2.5mgのエベロリムスに生物学的に同等なAUC24、すなわち570±195ng*hr/mLの80%～約125%の範囲のAUC24を有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、5mgのエベロリムスに生物学的に同等なAUC24、すなわち716±123ng*hr/mLの80%～約125%の範囲のAUC24を有する。いくつかの実施形態において、エベロリムス及びCBDの投与後に、患者は、10mgのエベロリムスに生物学的に同等なAUC24、すなわち1470ng*hr/mLの80%～約125%の範囲のAUC24を有する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、5～15ng/mLの範囲、例えば約5ng/mL、約6ng/mL、約7ng/mL、約8ng/mL、約9ng/mL、約10ng/mL、約11ng/mL、約12ng/mL、約13ng/mL、約14ng/mL又は15ng/mLのエベロリムス血漿中トラフ濃度(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)を達成するための用量低減を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、46mg/mL未満、例えば約45ng/mL、約44ng/mL、約43ng/mL、約42ng/mL、約41ng/mL、約40ng/mL、約39ng/mL、約38ng/mL、約37ng/mL、約36ng/mL、35ng/mL、約34ng/mL、約33ng/mL、約32ng/mL、約31ng/mL、約30ng/mL、約29ng/mL、約28ng/mL、約27ng/mL、約26ng/mL、25ng/mL、約24ng/mL、約23ng/mL、約22ng/mL、約21ng/mL、約20ng/mL、約19ng/mL、約18ng/mL、約17ng/mL、約16ng/mL、15ng/mLのエベロリムス最大血漿中濃度(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む)を達成するために用量低減を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、500n*ng/mL未満、例えば約490n*ng/mL、約480n*ng/mL、約460n*ng/mL、約450n*ng/mL、約440n*ng/mL、約430n*ng/mL、約420n*ng/mL、約410n*ng/mL、約400n*ng/mL、約390n*ng/mL、約380n*ng/mL、約360n*ng/mL、約350n*ng/mL、約340n*ng/mL、約330n*ng/mL、約320n*ng/mL、約310n*ng/mL、約200n*ng/mL、約190n*ng/mL、約180n*ng/mL、約160n*ng/mL、約150n*ng/mL、約140n*ng/mL、約130n*ng/mL、約120n*ng/mL、約110n*ng/mL、又は約100n*ng/mL(これらの間のすべての値及び範囲を含む)のAUC0-lastを達成するために用量低減を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、530n*ng/mL未満、例えば約520n*ng/mL、約510n*ng/mL、約500n*ng/mL、約490n*ng/mL、約480n*ng/mL、約460n*ng/mL、約450n*ng/mL、約440n*ng/mL、約430n*ng/mL、約420n*ng/mL、約410n*ng/mL、約400n*ng/mL、約390n*ng/mL、約380n*ng/mL、約360n*ng/mL、約350n*ng/mL、約340n*ng/mL、約330n*ng/mL、約320n*ng/mL、約310n*ng/mL、約200n*ng/mL、約190n*ng/mL、約180n*ng/mL、約160n*ng/mL、約150n*ng/mL、約140n*ng/mL、約130n*ng/mL、約120n*ng/mL、約110n*ng/mL、又は約100n*ng/mL(これらの間のすべての値及び範囲を含む)のAUC0-infを達成するために用量低減を提供する。
CBD/エベロリムス有効性を評価する方法
CBDの治療有効量は、臨床試験で決定されうる。例えば、いくつかの実施形態において、用量漸増は、CBDの治療有効量を決定することでありうる。用量漸増研究は、例えばNCT02544750に記載されている。特定の用量の有効性は、有害事象の発生率及び特定の用量の有効性を決定することによって評価されうる。有効性を決定する手段の非限定例としては、発作頻度の変化、処置レスポンダー数、発作頻度において悪化、変化なし、又は改善の患者数、複合焦点発作スコアの変化、発作消失日数の変化、サブタイプ別の発作の数の変化、参加者/介護者によってアセスメントされる全身状態の変化、医師によってアセスメントされる全身状態の変化、ビネランド-IIスコアの変化、下位検査別のウェクスラースコアの変化、異常行動チェックリストスコアの変化、社会的コミュニケーションアンケートスコアの変化、生活の質スコアの変化、血清IGF-1レベルの変化、タナー段階の変化を伴う参加者数、自殺傾向の発生率が挙げられる。臨床成績は、一般的にベースラインからの変化に基づいて評価される。本明細書では「ベースライン」は、臨床成績が測定されるCBDでの処置を始める前の4週間を指す。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、発作頻度のベースラインからの変化を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される患者は、発作頻度が少なくとも5%の低下を呈する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される患者は、発作頻度が、中間のすべての値及び範囲を含めて約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又はそれ以上の低下を呈する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される患者は、発作頻度が少なくとも約50%の低下を呈する。
いくつかの実施形態において、開示の方法による処置後に、患者は、欠神、ミオクロニー、焦点感覚、乳児、及びてんかん性けいれんからなる群から選択される発作の数が、ベースラインからの低下を呈する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される患者は、ミオクロニー発作頻度が、中間のすべての値及び範囲を含めて約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又はそれ以上の低下を呈する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される患者は、焦点感覚発作頻度が、中間のすべての値及び範囲を含めて約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又はそれ以上の低下を呈する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される患者は、欠神発作頻度が、中間のすべての値及び範囲を含めて約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又はそれ以上の低下を呈する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される患者は、乳児けいれん頻度が、中間のすべての値及び範囲を含めて約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又はそれ以上の低下を呈する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される患者は、てんかん性けいれん頻度が、中間のすべての値及び範囲を含めて約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又はそれ以上の低下を呈する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、処置レスポンダー数を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、患者の少なくとも約20%は、本開示の方法による処置後に改善されたTSC症状を示す。いくつかの実施形態において、中間のすべての値及び範囲を含めて約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又はそれ以上は、本開示の方法による処置後に改善されたTSC症状を示す。いくつかの実施形態において、発作の変化率は、処置の有効性を分類するために使用される。患者は以下の群に分類される:
(a) TSC発作頻度増加 >25%=悪化
(b) TSC発作頻度変化 -25%～25%=TSCの変化なし
(c) TSC発作頻度の減少 25%～50%=TSCの改善
(d) TSC発作頻度の減少 50%～75%=TSCの改善
(e) TSC発作頻度の減少 >75%=TSCの改善
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、発作頻度の悪化、変化なし、又は改善の患者数を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、前記の処置する前と比べて発作頻度の改善の患者数を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、患者の約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10%、又は約5%は、前記の処置する前と比べて、本開示の方法による処置後に発作頻度の改善を示す。
いくつかの実施形態において、本開示の方法によって処置された患者は、前記の処置する前と比べて発作頻度の低減を示す。いくつかの実施形態において、患者は、前記の処置する前と比べて発作頻度の約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%低減を示す。いくつかの実施形態において、患者は、TSC関連発作頻度の≧50%低減を示す。
いくつかの実施形態において、本開示の方法によって処置された患者は、けいれん性及び非けいれん性てんかん重積状態のエピソード数の低減を示す。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、けいれん性及び非けいれん性てんかん重積状態のエピソード数は、ベースラインと比べて、中間のすべての値及び範囲を含めて約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%減少した。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって処置された患者は、けいれん性てんかん重積状態のエピソード数の低減を示す。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、けいれん性てんかん重積状態のエピソード数は、中間のすべての値及び範囲を含めて約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%減少する。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって処置された患者は、非けいれん性てんかん重積状態のエピソード数の低減を示す。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、非けいれん性てんかん重積状態のエピソード数は、ベースラインと比べて、中間のすべての値及び範囲を含めて約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%減少する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、患者のレスキュー薬の使用を評価することによって決定される。レスキュー薬の非限定例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、及びミダゾラムを含めてベンゾジアゼピンが挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、患者のレスキュー薬の使用は、中間のすべての値及び範囲を含めて約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%減少する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、複合焦点発作スコアの変化を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、複合焦点発作は、(1×意識又は意識状態の障害を伴わない焦点運動発作の数)+(2×意識又は意識状態の障害を伴う焦点発作の数)+(3×両側けいれん発作に発展する焦点発作の数)の和として計算される。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、複合焦点発作スコアは、前記処置前と比べて低下する。いくつかの実施形態において、複合焦点発作スコアは、中間のすべての値及び範囲を含めて約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%、又は約100%低下する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、発作消失日数の変化を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、発作消失日数は、中間のすべての値及び範囲を含めて約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%、約100%、約200%、約300%、約400%、約500%、又はそれ以上増加する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、サブタイプ別の発作の数の変化を測定することによって決定される。TSC患者が経験する発作サブタイプの非限定例としては、乳児けいれん、焦点、部分、強直間代、脱力、ミオクロニー、及び欠神が挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置することによって、1つ又は複数の発作サブタイプが減少する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置することによって、1つ又は複数の発作サブタイプの頻度が約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又はそれ以上低減する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、ビネランド適応行動スケール(VABS)の変化を測定することによって決定される。ビネランド適応行動スケール(VABS)、3版は、誕生から成人期まで個人のパーソナル及び社会的スキルを評価するために使用される適応行動の標準化尺度である。個人は、先生又は介護者のどちらかによってVABSスケールで評価されうる。VABSによれば、個人は、個人の機能を彼又は彼女と同年齢の他者と比べて測定するVABS適応行動合成スコアを割り当てられる。個人は、コミュニケーション、日常生活スキル、社会性、及び個人の適応行動の強弱をアセスメントするための運動技能における領域スコアも割り当てられる。個人は、領域スコアのそれぞれ及びVABS適応行動合成スコアにおいて20～140のスコアを受ける。20～70のスコアは、低い適応レベルを表す。71～85のスコアは、中程度に低い適応レベルを表す。86～114のスコアは、中程度に十分な適応レベルを表す。115～129のスコアは、中程度に高い適応レベルを表す。130～140のスコアは、高い適応レベルを表す。
いくつかの実施形態において、前記処置後に、患者は、処置前と比べてVABS適応行動合成スコアが少なくとも1点増加することによって特徴づけられる、TSCに伴う症状の低減を経験する。いくつかの実施形態において、VABS適応行動スコアの増加は、前記の処置する前と比べて約1点、約2点、約3点、約4点、約5点、約6点、約7点、約8点、約9点、約10点、約11点、約12点、約13点、約14点、約15点、約16点、約17点、約18点、約19点、約20点、約21点、約22点、約23点、約24点、約25点、約26点、約27点、約28点、約29点、約30点、約31点、約32点、約33点、約34点、約35点、約36点、約37点、約38点、約39点、約40点、約41点、約42点、約43点、約44点、約45点、約46点、約47点、約48点、約49点、約50点、約51点、約52点、約53点、約54点、約55点、約56点、約57点、約58点、約59点、約60点、約61点、約62点、約63点、約64点、約65点、約66点、約67点、約68点、約69点、又は約70点である。
いくつかの実施形態において、VABS適応行動合成スコアの増加は、前記の処置する前と比べて少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、又は少なくとも約60%である。
いくつかの実施形態において、前記処置後に、患者は、処置前と比べてVABS適応行動社会性領域スコアの増加によって特徴づけられる社交性の増加を経験する。いくつかの実施形態において、VABS適応行動社会性領域スコアの増加は、前記の処置する前と比べて約1点、約2点、約3点、約4点、約5点、約6点、約7点、約8点、約9点、約10点、約11点、約12点、約13点、約14点、約15点、約16点、約17点、約18点、約19点、約20点、約21点、約22点、約23点、約24点、約25点、約26点、約27点、約28点、約29点、約30点、約31点、約32点、約33点、約34点、約35点、約36点、約37点、約38点、約39点、約40点、約41点、約42点、約43点、約44点、約45点、約46点、約47点、約48点、約49点、約50点、約51点、約52点、約53点、約54点、約55点、約56点、約57点、約58点、約59点、約60点、約61点、約62点、約63点、約64点、約65点、約66点、約67点、約68点、約69点、又は約70点である。
いくつかの実施形態において、VABS適応行動社会性領域スコアの増加は、前記の処置する前と比べて少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、又は少なくとも約60%である。いくつかの実施形態において、患者は、処置後のVABS社会性領域スコアにおいて少なくとも10%の改善を経験する。いくつかの実施形態において、患者は、処置後のVABS社会性領域スコアにおいて少なくとも35%の改善を経験する。
いくつかの実施形態において、前記処置後に、患者は、処置前と比べてVABS適応行動コミュニケーション領域スコアの増加によって特徴づけられるコミュニケーションの改善を経験する。いくつかの実施形態において、VABS適応行動コミュニケーション領域スコアの増加は、処置前と比べて約1点、約2点、約3点、約4点、約5点、約6点、約7点、約8点、約9点、約10点、約11点、約12点、約13点、約14点、約15点、約16点、約17点、約18点、約19点、約20点、約21点、約22点、約23点、約24点、約25点、約26点、約27点、約28点、約29点、約30点、約31点、約32点、約33点、約34点、約35点、約36点、約37点、約38点、約39点、約40点、約41点、約42点、約43点、約44点、約45点、約46点、約47点、約48点、約49点、約50点、約51点、約52点、約53点、約54点、約55点、約56点、約57点、約58点、約59点、約60点、約61点、約62点、約63点、約64点、約65点、約66点、約67点、約68点、約69点、又は約70点である。
いくつかの実施形態において、VABS適応行動コミュニケーション領域スコアの増加は、前記の処置する前と比べて少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、又は少なくとも約60%である。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、下位検査別のウェクスラー成人知能スケール、4版(WAIS-IV)スコアの変化を測定することによって決定される。ウェクスラー成人知能スケール(WAIS-IV)は、成人及び年上の青年における知能及び認知能力を測定するように設計されたIQ検査である。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、ウェクスラー小児知能スケールは、成人又は年上の青年の知的能力において約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%の改善を示す。いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、ウェクスラー就学前児童及び就学児童知能スケールの変化を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後の合成スコアは増加する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後の合成スコアは、中間のすべての値及び範囲を含めて約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%増加する。いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、ウェクスラー小児知能スケールの変化を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、ウェクスラー小児知能スケールは、小児の知的能力において約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%の改善を示す。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、異常行動チェックリストスコアの変化を測定することによって決定される。異常行動チェックリスト(ABC)は、個人を5つのサブスケール:(1)被刺激性、激越、及び号泣、(2)嗜眠、引きこもり、(3)常同行動、(4)多動及び服薬不履行、並びに(5)不適切な発話で評価するように利用される行動評価スケールである。個人は、個人をよく知る任意の成人によるABCで評価されうる。ABCは、5つのサブスケールをアセスメントするために利用される58項目のアンケートを含む。58項目のアンケートの各項目は、0～3と評価される。スコア0は、症状が存在していないことを意味する。スコア3は、個人が高重症度の症状を経験することを意味する。サブスケールスコアを得るために、各サブスケール内の項目が加えられる。ABCにおいて可能なサブスケールスコアは、0～48の範囲であり、より高いサブスコアは行動障害を示す。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、患者は、ABC被刺激性、激越及び号泣(ABC-I)サブスコアが少なくとも1点低下することによって特徴づけられるTSCに伴う症状の低減を経験する。いくつかの実施形態において、前記処置後に、患者は、処置前と比べてABC-Iコミュニケーション領域スコアの低下によって特徴づけられる被刺激性の低減を経験する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、社会的コミュニケーションアンケートスコアの変化を測定することによって決定される。TSC患者には、自閉症スペクトラム障害(ASD)があることが多い。社会的コミュニケーションアンケートは、ASD患者をスクリーニングするために医師によって使用されるツールである。個人の介護者は、言葉を話す個人を0～39のスコアで又は言葉を話さない個人を0～33のスケールで評価する。ASDがある個人は、15を超える社会的コミュニケーションアンケートによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、前記処置後に、患者は、前記処置前と比べて、社会的コミュニケーションアンケートスケールが少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%低下することによって特徴づけられる、ASDに伴う症状の低減を経験する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、患者の生活の質における変化を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、小児期てんかんにおける生活の質(QOLCE)アンケートの変化を利用して、本開示の方法の有効性を決定する。最大QOLCEスコアは100である。より高いスコアは、生活の質の改善と相互関係がある。いくつかの実施形態において、QOLCEスコアは、本開示の方法による処置後に、中間のすべての値及び範囲を含めて約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%増加する。いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、てんかんにおける生活の質(QOLIE-31-P)スコアを使用して評価される。いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置後に、QOLIE-31-Pスコアは、前記処置前と比べて低下する。いくつかの実施形態において、QOLIE-31-Pは、中間のすべての値及び範囲を含めて少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%低下する。
いくつかの実施形態において、患者の生活の質は、治験担当医師による全般改善度(PGIC)スコアを使用してアセスメントされる。いくつかの実施形態において、患者は、1～7のスコアを割り付けられ、1は、患者が大変改善されることを意味し、7は、患者の状態が悪化してきたことを意味する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、PGICは、中間のすべての値及び範囲を含めて少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%低下する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、血清インスリン様成長因子-1(IGF-1)レベルの変化を測定することによって決定される。IGF-1は、mTOR経路の活性化後に放出される。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、IGF-1は、前記処置前と比べて少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%低減される。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、コロンビア自殺重症度評価スケール(C-SSRS;19歳以上又はC-SSRS小児(6～18歳)スコアを使用して患者の自殺リスクを評価することによって決定される。
いくつかの実施形態において、本開示の方法による処置の有効性は、てんかんが原因による院内入院回数を測定することによって決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置した後に、患者の院内入院回数は減少する。いくつかの実施形態において、院内入院回数は、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%減少する。
患者母集団
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、TSC患者を処置するために利用される。
TSC患者の半数を超える患者が、自閉症スペクトラム障害(ASD)も発症する。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ASDを有するTSC患者を処置するために利用される。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、0～80歳の患者を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、約0歳～約22歳の患者を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、患者は、約0歳、約1歳、約2歳、約3歳、約4歳、約5歳、約6歳、約7歳、約8歳、約9歳、約10歳、約11歳、約12歳、約13歳、約14歳、約15歳、約16歳、約17歳、約18歳、約19歳、約20歳、約21歳、又は約22歳である。
いくつかの実施形態において、患者は、患者の体表面積(BSA)に基づいてCBD及び/又はエベロリムスが投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約0.25～2.5のBSAを示す。いくつかの実施形態において、患者は、中間のすべての値及び範囲を含めて約0.25、又は約0.30、又は約0.35、又は約0.40、又は約0.45、又は約0.50、又は約0.55、又は約0.60、又は約0.65、又は約0.70、又は約0.75、又は約0.80、又は約0.85、又は約0.90、又は約0.95、又は約1.0、又は約1.1、又は約1.2、又は約1.3、又は約1.4、又は約1.5、又は約1.6、又は約1.7、又は約1.8、又は約1.9、又は約2.0、又は約2.1、又は約2.2、又は約2.3、又は約2.3、又は約2.4、又は約2.5、又はそれ以上のBSAを有する。いくつかの実施形態において、患者の体表面積は、次式に従って計算される:BSA=体重(kg)0.425×身長(cm)0.725×0.007184。いくつかの実施形態において、患者の体表面積は、次式に従って計算される:
Figure 2023515624000007
いくつかの実施形態において、本開示は、中等度又は重度肝障害を伴うTSC患者を処置するためにエベロリムスと(例えば、少なくとも95w/w%又は98w/w%の純度を有する)CBDとを共投与する方法を提供する。いくつかの実施形態において、そのような患者は、その他の点では同一の、中等度又は重度肝障害を伴う患者がエベロリムスの非存在下であれば受けるはずの用量と比べて低い開始用量、維持用量、及び最大用量を受けることができる。Table 3(表5)は、エベロリムスの非存在下における中等度又は重度肝障害患者に対するCBDの用量を列挙する。
Figure 2023515624000008
いくつかの実施形態において、軽度腎障害を伴うTSC患者には、2.5又は5mgのエベロリムスと、5mg/kg/日未満(例えば、約1、約2、約3、約4、又は約5mg/kg/日)であるCBDの開始用量とが共投与される。いくつかの実施形態において、開始用量は、約1mg/kg/日～約5mg/kg/日(例えば、約1、約2、約3、約4、又は約5mg/kg/日)ずつ、25mg/kg/日未満(例えば、約24、約23、約22、約21、約20、約19、約18、約17、約16、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8、約7、約6、約5mg/kg/日(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む))の最大用量まで増加させる。いくつかの実施形態において、軽度肝障害患者は、約5～約20mg/kg/日の範囲の用量のCBDで処置される。
いくつかの実施形態において、中等度腎障害を伴うTSC患者には、2.5又は5mgのエベロリムスと、2.5mg/kg/日未満(例えば、約0.5mg/kg/日、又は約1mg/kg/日)であるCBDの開始用量とが共投与される。いくつかの実施形態において、開始用量は、約0.5mg/kg/日～約2.5mg/kg/日(例えば、約0.5、約1、約1.5又は約2mg/kg/日)ずつ、12.5mg/kg/日未満(例えば、約12、約11、約10、約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、約2.5mg/kg/日(これらの値の間のすべての値及び範囲を含む))の最大用量まで増加させる。いくつかの実施形態において、中等度肝障害患者は、約2.5～約10mg/kg/日の範囲の用量のCBDで処置される。
いくつかの実施形態において、重度腎障害を伴うTSC患者には、2.5又は5mgのエベロリムスと、1mg/kg/日未満(例えば、約0.25mg/kg/日、又は約0.5mg/kg/日)であるCBDの開始用量とが共投与される。いくつかの実施形態において、開始用量は、約0.5mg/kg/日ずつ、5mg/kg/日未満(例えば、約0.5、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、又は4.5mg/kg/日)の最大用量まで増加させる。
いくつかの実施形態において、患者はTSCと診断され、発作は、少なくとも1種の併用抗てんかん薬(AED)では、迷走神経刺激又はケトン食療法を伴っても伴わなくても制御不十分であった。いくつかの実施形態において、AEDは、バルプロエート、ビガバトリン、レベチラセタム、クロバザム、又はそれらの組合せである。
(実施例1)
CBD抽出物の調製
TSC患者の処置のための高度精製(>98w/w%のCBD)カンナビジオール抽出物を調製した。この抽出物の生成は、米国特許第10,111,840号及び米国特許出願公開第2016/0166514号(これらのそれぞれは、参照により全体が本明細書に組み込まれる)にも記載されている。
概要:CBDは、液体二酸化炭素抽出方法を使用してカンナビス・サティバL.の高CBD含有ケモタイプから抽出した。溶媒結晶化方法を使用して、CBD抽出物を更に精製して、CBDを得た。結晶化方法は、具体的には他のカンナビノイドを除去して、95w/w%を超えるCBD、典型的に98w/w%を超えるCBDを含有するCBD抽出物を得る。
手順:カンナビス・サティバL.植物を栽培し、収穫し、加工して、植物性抽出物(中間体)を作製する。植物の出発物質は、植物性原料(BRM)と呼ばれる。原薬とも呼ばれる医薬品活性成分(API)はCBDである。
BRM及び植物性抽出物(中間体)は、仕様書によって制御される。原薬仕様書は、Table 4(表6)に記載されている。
Figure 2023515624000009
Figure 2023515624000010
CBD原薬の達成された純度は98%を超える。抽出物中に見出されうる他のカンナビノイドは、CBDA、CBDV、CBD-C4及びTHCである。
特定の化学構成要素であるカンナビノイドの産出量を最大にするために、カンナビス・サティバL.植物の別個のケモタイプが産生された。植物の1種が、CBDを圧倒的に産生する。(-)-トランス異性体のみが天然に存在し、更に精製時に、CBDの立体化学は影響されない。
植物性抽出物、中間体を産生するステップの概観は以下の通りである:
(i) 栽培
(ii) 脱炭酸
(iii) 抽出番号1:液体CO2使用
(iv) 抽出番号2:エタノールを使用する「脱ろう」
(v) 濾過
(vi) 蒸発
高CBD化学変種を栽培し、収穫し、乾燥し、必要になるまで乾燥室に貯蔵した。1mmのふるいを装着したApexミルを使用して、植物性原料(BRM)を細かく刻んだ。ミリングしたBRMを、抽出する前に最大で3か月間冷凍庫に貯蔵した。
大型のHeraeusトレイオーブンを使用して、CBDAを脱炭酸して、CBDにした。Heraeusにおける脱炭酸のバッチサイズは、約15Kgである。トレイをオーブン中に置き、105℃に加熱した。BRMは、105℃に達するのに96.25分間かかった。105℃で15分間保持した。次いで、オーブンを150℃に設定した。BRMは、150℃に達するのに75.7分間かかった。BRMを150℃で130分間保持した。オーブンにおける総時間は、45分の冷却及び15分の換気を含めて380分であった。
抽出番号1は、液体CO2を60バール/10℃で使用して行い、植物性原薬(BDS)を生成し、結晶化に使用して、試験材料を生成した。
粗製CBD BDSを、抽出番号2において標準条件下(2体積のエタノール、-20℃で約50時間)で脱ろうした。沈殿したろうを濾過により除去した。
原薬(CBD)を中間体の植物性抽出物から生成する製造ステップは以下の通りである:
(i) C5～C12直鎖又は分枝状アルカンを使用する結晶化
(ii) 濾過
(iii) C5～C12直鎖又は分枝状アルカンからのオプションの再結晶
(iv) 真空乾燥
上記の方法を使用して生成された中間体の植物性抽出物(12kg)を、30リットルのステンレス鋼容器中のC5～C12直鎖又は分枝状アルカン(9000ml、0.75体積)に分散した。混合物を手動で撹拌して、いずれの塊も分解し、次いで密封容器を冷凍庫に約48時間置いた。
結晶を真空濾過により単離し、一定分量の冷C5～C12直鎖又は分枝状アルカン(全部で12000ml)で洗浄し、原薬を分析に供する前に乾燥するまで<10mbの真空下に60℃の温度で乾燥した。乾燥した生成物を、FDA食品グレード認可のシリコーンシール及びクランプを備えた医薬品グレードのステンレス鋼容器中で-20℃の冷凍庫に貯蔵した。
医薬品は、原薬を含有する経口液剤として呈示される。経口液剤呈示物は、25mg/ml又は100mg/mlのCBDを添加物のゴマ油、エタノール、スクラロース及び香味剤と含む。2つの製品強度は、広い用量範囲にわたって用量調整を可能にすることができる。25mg/mlの溶液は、より低い用量で適切であり、100mg/mlの溶液は、より高い用量で適切である。
医薬品は、以下のTable 5(表7)に記載されている。
Figure 2023515624000011
原薬CBDは、水に不溶性である。ゴマ油は、原薬を可溶化するために添加物として選択された。甘味剤及びフルーツ香味剤は、ゴマ油溶液の嗜好性を改善するのに必要である。エタノールが、甘味剤及び香味剤を可溶化するために必要とされた。組成は実質的に等しいことがあり、これは、機能成分が、Table 6(表8)に指定された定性的組成から最大で10%の量変動しうることを意味する。
(実施例2)
CBDによるCYP450の阻害
CBDによるCYP450阻害を測定するために、インビトロ研究を行った。CBDは、CYP3A4媒介テストステロンヒドロキシル化に対してIC50=1.42μMを有する。CBDは、CYP3A4媒介テストステロンヒドロキシル化に対してKI=1.5μM、Kinact=0.14分-1も有する。
インビトロデータから、CBDが、複数のCYP450をインビボで阻害する可能性を有することは明らかである。
インビトロデータはCBDがCYP3A4基質とDDIを生じうるということを示唆するが、ミダゾラムを用いた臨床的DDI研究(GWEP17028、参照により本明細書に組み込まれる)は、定常状態におけるCBDと併用投与されたとき(750mg、1日2回、摂取状態)、経口投与ミダゾラムのPKパラメータに対して臨床的に有意な効果がないことを示した。
(実施例3)
エベロリムスの薬物動態(PK)に及ぼすカンナビジオールの効果を調査するための第1相非盲検薬物動態学的薬物相互作用試験
原理的説明:エベロリムスは、結節性硬化症(TSC)患者においてTSC関連発作を管理するための経口処置剤として認可されたmTOR阻害剤であり、CBDと併用使用されうる。非臨床的ADMEデータから、CBDがエベロリムスの吸収及び消失に関与する経路と相互作用する可能性があることが明らかである。この試験の主要な目的は、CBDがエベロリムスの薬物動態(PK)パラメータに及ぼす効果をアセスメントすることであった。
主要目的:健常参加者においてエベロリムスの単回投与のPKに及ぼす、繰り返し投与後のCBD処置の効果を調査すること。
主要評価項目:単独投与された1日目におけるエベロリムス血漿中濃度-時間プロファイルに由来するPKパラメータエンドポイント、及びCBDを12.5mg/kg、1日2回(b.i.d)5日間投与した後のCBD定常状態の参加者におけるエベロリムスの単回投与に由来するPKパラメータエンドポイント。
副次的目的:健常参加者においてエベロリムスの単回投与と共に投与されるときのCBDの安全性及び忍容性を評価すること;健常参加者においてCBDの定常状態におけるPKパラメータに及ぼすエベロリムスの単回投与の効果を調査すること
副次的評価項目:安全性には、有害事象(AE)の発生率及び重症度、血液検査、臨床化学、及び尿検査結果に基づく検査値異常の発生率;12誘導心電図(ECG)パラメータ、バイタルサイン測定値、身体検査、コロンビア自殺重症度評価スケール(C-SSRS)アンケートスコア;単独投与された1日目におけるエベロリムスの血漿中濃度-時間プロファイルに由来するPKパラメータエンドポイント、及びCBDを12.5mg/kg、1日2回(b.i.d)(1日総用量25mg/kg/日)5日間投与した後のCBD定常状態の参加者におけるエベロリムスの単回投与に由来するPKパラメータエンドポイントが含まれる。
探索的目的:エベロリムス曝露及びCBDとの任意の相互作用に及ぼすCYP3A遺伝子型の潜在的効果を調査すること
探索的エンドポイント:CYP3A酵素においてよく見られる遺伝的変異体の薬理遺伝学的アセスメント(この情報は、PK結果と相互関係がありうる)
設計:これは、健常参加者におけるエベロリムスのPKに及ぼすCBDの多回投与の効果を調査するための第1相非盲検単施設試験であった。試験期間は、スクリーニング期(最大で4週間)、処置期間(18日)及び安全性追跡調査期(2週間)を含む約9週間であった。インフォームドコンセントフォーム(ICF)に署名した後に、参加者は、スクリーニング期(-28日目～-1日目)に入る。-1日目に、スクリーニングを受け適格性基準を満たし続けた参加者は、臨床研究ユニット(CRU)に2pm頃入院し、試験に登録された。1日目に、参加者は、標準食を始めて30分後にエベロリムスを受けた。2日目～8日目に、参加者は、7日間の休薬期間を設けた。9日目～12日目に、参加者は、標準食を始めて30分後にCBDを受けた。13日目に、参加者は、標準食を始めて30分後にエベロリムス及びCBDを受けた。14日目～18日目に、参加者は、標準食を始めて30分後にCBDを受けた。18日目に、参加者は、すべてのアセスメントが完了すると一旦CRUから退院した。治験医薬品(IMP)CBDの最終投与14日(±3日)後の32日目に、安全性追跡調査来院を実施した。
最初の試験時に、患者は、5mgのエベロリムス及び12.5mg/kgのCBD、1日2回(1日総用量25mg/kg/日)を受けた。
Table 6(表8)に示すように、CBD及びエベロリムスの多くの用量を、以上に概要を記した研究デザインに従って試験した。CBDは、Table 6(表8)に列挙される用量で1日2回投与される。
Figure 2023515624000012
Figure 2023515624000013
製剤、投与様式、用量、レジメン:CBD製剤は、外観が清澄で、無色～黄色の経口液体製剤である(ゴマ油並びに無水エタノール、添加甘味剤(スクラロース)、及びイチゴ香味剤中100mg/mLのCBD)。経口液体製剤は注射器で投与される。CBD製剤は、標準食を始めて30分後に1日2回服用された。
エベロリムスは、標準食30分後に口から(p.o)服用された。
手順:すべての来院は、可能な限り常に、1日のほぼ同じ時刻(すなわち、午前又は午後)に行われる予定であった。大麻又はベンゾジアゼピンは、試験を通して許可されない。アルコールは、CRUへの入院ごとに48時間前から入院期間を通して、及び安全性追跡調査来院48時間前から許可されなかった。
薬物動態アセスメント:エベロリムス及びCBD、7-ヒドロキシ-カンナビジオール(7-OH-CBD)及び7-カルボキシ-カンナビジオール(7-COOH-CBD)のためにPK血液採取を行って、処置期間中、アセスメントの予定に列挙された時点で収集した。IMP投与日に施設で摂取した食事の時刻を、IMPの用量及び投与時刻が(必要に応じて)記録されたように採取時刻に対して記録した。
次のアセスメントを行った:人口動態、病歴、身体検査、バイタルサイン、体重、身長、12誘導ECG、有害事象(AE)、記録された以前の薬物治療及び併用薬物治療。治験責任医師又は代理人がC-SSRSを記入する。臨床検査室試料は、化学、血液検査、血清学、尿中薬物スクリーニング、アルコール試験、及び薬理遺伝学を含む。
処置期間アセスメント:すべての組み入れ基準を満たし続け、いずれの除外基準も満たし続けなかった参加者は登録されて、エベロリムス及びCBDを受けた。次のアセスメントを行った。身体検査、バイタルサイン、12誘導ECG、記録された併用薬物治療、及びAEが再検討される。治験責任医師又は代理人がC-SSRSを記入する。臨床検査室試料は、化学、凝固、血液検査、及びPK分析用の試料を含む。
安全性追跡調査来院アセスメント:次のアセスメントを行った:身体検査、バイタルサイン、12誘導ECG、有害事象(AE)、及び記録された併用薬物治療。治験責任医師又は代理人がC-SSRSを記入した。臨床検査室試料は、化学及び血液検査を含む。
エベロリムスの単回投与後に、CBD定常状態におけるCBD、7-OH-CBD及び7-COOH-CBDのPKパラメータの変化をアセスメントするために、薬物動態パラメータ推定値を評価した。
エベロリムスの対数変換Cmax、AUC(0-∞)、及びAUC(0-t)パラメータを、処置に対する固定効果と参加者に対する変量効果をもつ線形混合効果モデルを使用して分析した。処置差は、幾何平均の比及び対応する90%信頼区間(CI)を呈示するために逆変換する。
tmaxについては、ウィルコクソン符号付順位検定を使用して、同じ比較のノンパラメトリック分析を行った。処置間の中央値及び中央値差を、中央値差の約90%CIと共に呈示した。
幾何平均値比及び90%CIは、任意の相互作用の大きさを推定するために使用され、臨床的関連性に基づいて解釈される。
CBD、7-OH-CBD及び7-COOH-CBDのCトラフ値を列挙し、適宜まとめる。
すべてのAEを列挙し、記述法を使用してまとめる。各処置期間のAEの発生率は、重症度及び治験責任医師(又は被指名人)によって決定されるIMPとの関連性により呈示される。すべての安全性データを列挙し、記述法を使用してまとめる。薬理遺伝データを列挙する。
結果:
最初に、患者は、上記の試験設計に従って5mgのエベロリムス、又は5mgのエベロリムス及び12.5mg/kgのCBD、1日2回(1日総用量25mg/kg/日)を受けた。図1を参照のこと。5mgのエベロリムス及び25mg/kg/日のCBDはそれぞれ、TSC患者が現在のFDA表示に基づいて受けるはずのエベロリムス及びCBDの用量を表す。
エベロリムス及びCBDの血漿中濃度プロファイルを上記の時点で測定した。図2は、エベロリムスを単独で受けた患者及びエベロリムスとCBDの両方を受けた患者におけるエベロリムスの血中濃度プロファイル(ng/mL)を示す。図2に示すように、CBDは、驚いたことにかつ予想外なことに、たとえCBDが中程度の又は強いCYP3A4及びP-gp阻害剤であるとみなされなかったにもかかわらずエベロリムス血漿中濃度の上昇を引き起こす。結果を下記のTable 7(表9)に要約する。
Figure 2023515624000014
上記のTable 7(表9)及び図2に示すように、(SSにおける)CBDは、エベロリムスのCmax及びAUCを少なくとも2.5倍増加させた。これは、臨床的に有意な中程度の相互作用である(Clinical Drug Interaction Studies-Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry、FDA、2020年1月)。その結果、エベロリムスとのDDIを軽減するようにCBDの用量を(例えば、本明細書に記載されるように)低減した。
図3～図5は、それぞれCBD、又はその代謝物7-OH-CBD及び7-COOH-CBDの薬物動態に、エベロリムスが臨床的に有意な影響を及ぼさなかったことを示す。
以上で指摘したように、(SSにおける)CBDは、エベロリムスのCmax及びAUCを少なくとも2.5倍増加させた。CBDのエベロリムス血漿中濃度への影響を軽減し、エベロリムス過剰曝露に関連した副作用のリスクを低下させるために、TSCに投与されるCBDの用量を本明細書に記載されるように低減する。エベロリムスとCBDを安全にかつ効果的に共投与するために、CBDの用量を2.5分の1に低減する必要はない(が、CBDを2.5分の1に低減することは本開示によって包含される)ということに留意することが重要である。いくつかの実施形態において、CBDの用量は、エベロリムスのAUC(又はCmax)が2倍以下増加するように低減されるだけでよい。特定の理論に拘泥されるものではないが、これは、20mg/kg/日のCBDをエベロリムスと組み合わせて投与することによって達成されうる。というのは、エベロリムスのAUC(又はCmax)の2倍未満の増加が臨床的に意味があると考えられないからである。
別の例として、CBDのエベロリムス血漿中濃度への影響を軽減し、エベロリムス過剰曝露に関連した副作用のリスクを低下させるために、エベロリムスの用量が本明細書に記載されるように低減される。エベロリムスとCBDを安全にかつ効果的に共投与するために、エベロリムスの用量を2.5分の1に低減する必要はない(が、CBDを2.5分の1に低減することは本開示によって包含される)ということに留意することが重要である。いくつかの実施形態において、CBDの用量は、エベロリムスのAUC(又はCmax)が2倍以下増加するように低減されるだけでよい。特定の理論に拘泥されるものではないが、これは、エベロリムスの用量を10%、15%、20%、及び/又は25%低減することによって達成されうる。
本開示の番号付き実施形態
添付の特許請求の範囲にもかかわらず、本開示は、以下の番号付き実施形態を記載する。
実施形態1. 結節性硬化症(TSC)に伴う発作の処置を必要とする患者において結節性硬化症(TSC)に伴う発作を処置する方法であって、エベロリムスを低減用量のカンナビジオール(CBD)と組み合わせて投与するステップを含む方法。
実施形態2. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が、約5mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、及び約20mg/kg/日からなる群から選択される、実施形態1の方法。
実施形態3. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約5mg/kg/日である、実施形態1又は2の方法。
実施形態4. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約10mg/kg/日である、実施形態1又は2の方法。
実施形態5. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約15mg/kg/日である、実施形態1又は2の方法。
実施形態6. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約20mg/kg/日である、実施形態1又は2の方法。
実施形態7. CBDの参照用量が20mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が、約5mg/kg/日、約10mg/kg/日、及び約15mg/kg/日からなる群から選択される、実施形態1の方法。
実施形態8. CBDの参照用量が20mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約5mg/kg/日である、実施形態1又は7の方法。
実施形態9. CBDの参照用量が20mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約10mg/kg/日である、実施形態1又は7の方法。
実施形態10. CBDの参照用量が20mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約15mg/kg/日である、実施形態1又は7の方法。
実施形態11. CBDの参照用量が15mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が、約5mg/kg/日及び約10mg/kg/日からなる群から選択される、実施形態1の方法。
実施形態12. CBDの参照用量が15mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約5mg/kg/日である、実施形態1又は11の方法。
実施形態13. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約10mg/kg/日である、実施形態1又は11の方法。
実施形態14. CBDの参照用量が10mg/kg/日であり、患者に2.5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約5mg/kg/日である、実施形態1又は7の方法。
実施形態15. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が、約5mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、及び約20mg/kg/日からなる群から選択される、実施形態1の方法。
実施形態16. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約5mg/kg/日である、実施形態1又は15の方法。
実施形態17. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約10mg/kg/日である、実施形態1又は15の方法。
実施形態18. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約15mg/kg/日である、実施形態1又は15の方法。
実施形態19. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約20mg/kg/日である、実施形態1又は15の方法。
実施形態20. CBDの参照用量が20mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が、約5mg/kg/日、約10mg/kg/日、及び約15mg/kg/日からなる群から選択される、実施形態1の方法。
実施形態21. CBDの参照用量が20mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約5mg/kg/日である、実施形態1又は20の方法。
実施形態22. CBDの参照用量が20mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約10mg/kg/日である、実施形態1又は20の方法。
実施形態23. CBDの参照用量が20mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約15mg/kg/日である、実施形態1又は20の方法。
実施形態24. CBDの参照用量が15mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が、約5mg/kg/日及び約10mg/kg/日からなる群から選択される、実施形態1の方法。
実施形態25. CBDの参照用量が15mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約5mg/kg/日である、実施形態1又は24の方法。
実施形態26. CBDの参照用量が25mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約10mg/kg/日である、実施形態1又は24の方法。
実施形態27. CBDの参照用量が10mg/kg/日であり、患者に5mgのエベロリムスが投与され、CBDの低減用量が約5mg/kg/日である、実施形態1又は15の方法。
参照による組込み
本明細書に引用されたすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願は、すべての目的で参照によりそれらの全体が組み込まれる。しかし、本明細書に引用された参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願のいずれの言及も、それらが世界の任意の国で有効な先行技術を構成し、又は共通一般知識の一部分をなすという認識又は任意の形の示唆として考えられず、また考えられるべきでない。

Claims (34)

  1. 結節性硬化症に伴う発作の処置における使用のためのカンナビジオール(CBD)であって、CBDが、低減用量で投与され、エベロリムスと組み合わせて投与されることを特徴とする、使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  2. エベロリムスの用量が約2mg～約10mgである、請求項1に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  3. CBDの低減用量が、エベロリムスの非存在下で普通なら投与されるはずのCBDの用量より少なくとも約10%少ない、請求項1又は2に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  4. CBDの低減用量が、エベロリムスの非存在下で普通なら投与されるはずのCBDの用量より10%～90%少ない、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  5. CBDの低減用量が、約5mg/kg/日～約20mg/kg/日の範囲である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  6. エベロリムスの用量が2.5mg～5mgであり、CBDの低減用量が約20mg/kg/日である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  7. CBDが、高度精製植物性原薬中に存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  8. CBDが、少なくとも95w/w%の純度を有する、請求項7に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  9. CBDが合成CBDである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  10. 発作が焦点発作である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  11. 焦点発作が、意識若しくは意識状態の障害を伴わない焦点運動発作;意識若しくは意識状態の障害を伴う焦点発作;又は両側全般けいれん発作及び全般発作に発展する焦点発作である、請求項10に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  12. 発作が全般発作である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  13. 全般発作が、強直-間代、強直、間代又は脱力発作である、請求項12に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  14. 発作の全数が、ベースラインと比べて10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%低減される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  15. 発作の全数が、ベースラインと比べて少なくとも50%低減される、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  16. 結節性硬化症に伴う発作の処置における使用のためのカンナビジオール(CBD)であって、CBDが、約10mg/kg/日～約20mg/kg/日の範囲の用量で投与され、エベロリムスが、2.5～10mgのエベロリムスの用量で投与され、CBDが、少なくとも95w/w%の純度を有することを特徴とする、使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  17. 発作が焦点発作である、請求項16に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  18. 焦点発作が、意識若しくは意識状態の障害を伴わない焦点運動発作;意識若しくは意識状態の障害を伴う焦点発作;又は両側全般けいれん発作及び全般発作に発展する焦点発作である、請求項17に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  19. 発作が全般発作である、請求項16に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  20. 全般発作が、強直-間代、強直、間代又は脱力発作である、請求項19に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  21. 発作の全数が、ベースラインと比べて10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%低減される、請求項16から20のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  22. 発作の全数が、ベースラインと比べて少なくとも50%低減される、請求項16から21のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  23. 結節性硬化症に伴う発作の処置における使用のためのカンナビジオール(CBD)であって、CBDが、CBDで現在処置されているエベロリムス未処置患者に投与され、
    a) エベロリムスをエベロリムス未処置患者に共投与するステップと、
    b) 患者のエベロリムス血漿中濃度をモニタリングするステップと、
    c) 患者のエベロリムス血漿中トラフ濃度が15ng/mLを超える場合、エベロリムスの用量を少なくとも10%低減するステップと
    を含むことを特徴とする使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  24. 患者が、25mg/kg/日のCBDで処置される、請求項23に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  25. ステップ(a)が、5mg/m2のエベロリムスを1日1回投与するステップを含む、請求項23又は24に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  26. エベロリムスの用量が、患者のエベロリムス血漿中トラフ濃度が5～15ng/mLの範囲内になるまで5mg以下上方に調整される、請求項25に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  27. エベロリムスの用量が、患者のエベロリムス血漿中トラフ濃度が5～15ng/mLの範囲内になるまで1～2週間毎に調整される、請求項26に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  28. ステップ(b)におけるモニタリングが、患者のエベロリムス投与開始後1～2週間行われる、請求項23から27のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  29. 結節性硬化症に伴う発作の処置における使用のためのカンナビジオール(CBD)であって、CBDが、CBDで現在処置されているエベロリムス未処置患者に投与され、
    (a) エベロリムスをエベロリムス未処置患者に共投与するステップと、
    (b) 患者のエベロリムス血漿中濃度をモニターするステップと、
    (c) 患者のCmaxが50ng/mLを超え、又はAUC0-24が500h*ng/mLを超える場合、エベロリムスの用量を少なくとも10%低減するステップと
    を含むことを特徴とする使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  30. 患者が、25mg/kg/日のCBDで処置される、請求項29に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  31. ステップ(a)が、5mg/m2のエベロリムスを1日1回投与するステップを含む、請求項29又は30に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  32. エベロリムスの用量が、患者のエベロリムス血漿中トラフ濃度が5～15ng/mLの範囲内になるまで5mg以下上方に調整される、請求項31に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  33. エベロリムスの用量が、患者のエベロリムス血漿中トラフ濃度が5～15ng/mLの範囲内になるまで1～2週間毎に調整される、請求項32に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
  34. ステップ(b)におけるモニタリングが、患者のエベロリムス投与開始後1～2週間行われる、請求項29から33のいずれか一項に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
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