CN1300159C - 一种布洛芬糖衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布洛芬糖衍生物及其制备方法和应用。本发明利用固定化脂肪酶由未保护的α-甲基-D-葡萄糖苷直接与2-(4’-异丁基苯基)-丙酸偶联制备目标化合物，简化了操作步骤，反应条件温和，产物纯度高，使之工业化生产成为可能。本发明的布洛芬糖衍生物可用于制造治疗风湿、类风湿性关节炎的药物。其结构通式如下。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及葡萄糖苷的苯丙酸酯衍生物，尤其是6-(α-甲基-D-葡萄糖苷)-(±)布洛芬及其制备方法和应用。
背景技术
非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有解热、镇痛，且多数还有抗炎、抗风湿作用的药物，临床上广泛应用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎及其他风湿性疾病，为数以亿计的风湿病患者解除痛苦。目前临床上常用的非甾体抗炎药有阿司匹林(Aspirin)、吲哚美辛(Indomethacin)、布洛芬(Ibuprofen，IB)、双氯芬酸钠(Diclofanicpotassium)、美洛昔康(Meloxican)等。据国外报道，布洛芬是萘普生(Naproxen)、酮基洛芬(Ketoprofen)、双氯芬酸钠等11种非甾体消炎药物毒副作用最小的一种，绝大部分西方发达国家都将其作为非处方药。
布洛芬又名异丁基苯基丙酸，化学名为2-(4’-异丁基苯基)丙酸，作为一种疗效确切、毒副作用小、安全性高的芳基丙酸类解热镇痛消炎药已在临床广泛应用，目前已成为全球最畅销的非处方药之一，和阿司匹林、扑热息痛(p-acetamidophenol)并列为解热镇痛三大支柱产品。该药已被收入《中国药典》2000年版，还被收入美国、英国、日本等许多国家的药典。布洛芬抑制体内细胞分泌环氧化酶(Cox)，从而减少或抑制前列腺素(PG)的合成和致痛物质的释放(例如缓缴肽、PGE、组胺、5-羟色胺等)；同时又降低局部疼觉感受器对此类致痛物质的敏感性，由此达到退热、消除关节肿痛的目的。另外布洛芬抑制皮层血栓素A2(TXA2)的合成，可改善免疫功能，提高抗感染能力，减少粘附形成，因此，它具有潜在的临床意义。
布洛芬作为抗炎镇痛药已被广大患者所接受，但布洛芬几乎不溶于水，普通口服片在胃肠中存在药物半衰期短和生物利用度较低等问题。而布洛芬作为治疗风湿及类风湿性关节炎等慢性疾病的有效药物，长期频繁大剂量用药会增加胃肠道的副反应，甚至引起胃肠出血，并对肾脏有一定损害，使其临床应用受到了极大限制，也成为了医药工作者亟待解决的问题。
为解决这些问题，人们曾采用多种方法来降低布洛芬毒副作用和提高其生物利用度，国内外相继设计多种新制剂并已上市，但这些改进效果均不够显著。为此，人们进行了大量的布洛芬前药的研究，例如制备各种衍生物，主要集中在对羧基部分进行酰胺化或者酯化等。由于人体内富含水解酯键的生物酶，所以利用布洛芬的羧基进行酯化制备布洛芬前药是一种比较有效的方法。非甾体抗炎药的糖衍生物是近年研究的一类新的前药，人们相继合成了布洛芬全乙酰葡萄糖衍生物、β-D-葡萄糖苷衍生物和非甾体抗炎类药物的溴代糖衍生物，初步药理学实验结果均表明，肠胃副作用显著降低，且抗炎活性增强。以上研究结果表明将非甾体抗炎药衍生为糖衍生物前药是减少其毒副作用提高药效的一条有效途径。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种布洛芬糖衍生物及其制备方法和应用，以克服现有技术的上述缺陷，满足制药领域发展的需要。
本发明的洛芬糖衍生物，其特征是，化学名称为：
6-(α-甲基-D-葡萄糖苷)-(±)布洛芬；其结构式为：
分子式为C20H30O7，分子量为382.45。
从本发明布洛芬糖衍生物的结构式中，可以看出布洛芬糖衍生物是由布洛芬和α-甲基-D-葡萄糖苷通过羧基CO和羟基O连接而成的。
本发明的布洛芬糖衍生物的制备方法包括如下步骤：
本发明是以α-甲基-D-葡萄糖苷和布洛芬为原料制备的，由于在布洛芬和α-甲基-D-葡萄糖苷的反应中，由于α-甲基-D-葡萄糖苷上有4个羟基，一个伯醇和三个仲醇，本发明制备过程中布洛芬与α-甲基-D-葡萄糖苷的酯化反应的目的是使反应发生在伯醇的羟基上，这样可以确保既有较高的收率，又有较好的纯度。因此，在上述酯化反应过程中，控制反应条件是必要的。具体包括如下步骤：
将α-甲基-D-葡萄糖苷和布洛芬溶于有机溶剂中，加入固定化脂肪酶，在20～90℃的反应温度下反应90～150小时，然后从反应产物中收集产品，最适反应温度为40～60℃，两种反应物的摩尔比例为1∶1～10，以1∶8为最适；
所说的固定化脂肪酶选自来源于微生物Candida Antarctica、Candidarugosa或Porcine pancreas的固定化脂肪酶，可采用商业化产品，如诺维信公司生产的牌号为Novozym 435的产品(来源于微生物Candida Antarctica，固定化于大孔丙烯酸树脂上，酶活力为10000PLU/g，购买自诺维信公司)
固定化脂肪酶的用量为5.0～100.0g/L，α-甲基-D-葡萄糖苷的用量为10～200mmol/L。
所说的有机溶剂选自丁酮、乙腈、叔戊醇、环己烷或异辛烷中的一种；
本发明的布洛芬糖衍生物与布洛芬的其它酯是不同的。首先在制备上，α-甲基-D-葡萄糖苷上有四个羟基，这就要求制备过程中必需保证布洛芬与其中一个指定羟基即伯醇羟基发生反应，而不与另外的羟基反应。其次在催化剂的选择上，利用生物催化剂反应条件温和、专一性强和催化效率高的特点，可以得到纯度较高的单一构型的布洛芬酯。
所说的布洛芬选自S和R型混旋物，或是单一的S型布洛芬；
本发明的方法克服了传统的糖衍生物制备方法步骤繁琐的弊端，主要是糖基部分的保护—脱保护步骤。由未保护的α-甲基-D-葡萄糖苷直接与布洛芬在酶的催化作用下以酯键的键连方式制备目标化合物，简化了操作步骤，使之工业化生产成为可能。本发明的6-(α-甲基-D-葡萄糖苷)-(±)布洛芬可用于制造治疗风湿、类风湿性关节炎的药物。
具体实施方式
下面将通过本发明的具体实施例的详细描述来进一步说明本发明，但实施例不是对本发明的限制。
实施例1
在50ml磨口三角瓶中，加入20ml丁酮，0.2g的布洛芬(约1mmol)和α-甲基-D-葡萄糖苷(约1mmol)以及2.0g活化分子筛(3.0)，在50℃下振荡一定时间，待反应底物充分溶解后，再加入0.2g商品脂肪酶Novozym 435。通过薄板层析TLC(CHCl3∶CH3OH∶H2O(65∶15∶2))检测反应过程。反应96hr后，反应液冷却，加入40ml二氯甲烷，室温下振荡20min，浮选出固定化脂肪酶，然后过滤，40℃下旋转蒸发，残留物用硅胶柱(乙酸乙酯∶甲醇，10∶1v/v)分离得到6-(α-甲基D-葡萄糖苷)-(±)布洛芬。用熔点测定仪(未校正)测定熔点为52～55℃。
质谱验证化合物的质核比m/z为382。
目标产物薄板层析的比移值Rf为0.65。
紫外波长扫描测定最大吸收波长，在263.5nm出有最大吸收峰。
CDCl3为溶剂，500MHz核磁共振测定氢谱，化学位移结果如下：7.05-7.20(4H)；4.25-4.75(3H)；3.20-3.75(9H)；2.42(2H)；1.82(1H)；1.47(3H)；1.26(1H)；1.20(1H)；0.87(6H)。
实施例2
在50ml磨口三角瓶中，加入20ml乙腈，0.2g的布洛芬(约1mmol)和α-甲基-D-葡萄糖苷(约1mmol)以及2.0g活化分子筛(3.0)，在50℃下振荡一定时间，待反应底物充分溶解后，再加入0.2g商品脂肪酶Novozym 435。通过薄板层析TLC(CHCl3∶CH3OH∶H2O(65∶15∶2))检测反应过程。反应96hr后，反应液冷却，加入40ml二氯甲烷，室温下振荡20min，浮选出固定化脂肪酶，然后过滤，40℃下旋转蒸发，残留物用硅胶柱(乙酸乙酯∶甲醇，10∶1v/v)分离得到6-(α-甲基-D-葡萄糖苷)-(±)布洛芬。目标产物得率为30.3％.
实施例3
在50ml磨口三角瓶中，加入20ml乙腈，0.8g的布洛芬(约4mmol)和0.1g的α-甲基-D-葡萄糖苷(约0.5mmol)，在50℃下振荡一定时间，待反应底物充分溶解后，再加入0.2g商品脂肪酶Novozym 435。通过薄板层析TLC(CHCl3∶CH3OH∶H2O(65∶15∶2))检测反应过程。反应96hr后，反应液冷却，加入40ml二氯甲烷，室温下振荡20min，浮选出固定化脂肪酶，然后过滤，40℃下旋转蒸发，残留物用硅胶柱(乙酸乙酯∶甲醇，10∶1v/v)分离得到6-(α-甲基-D-葡萄糖苷)-(±)布洛芬。目标产物得率为78.6％。
Claims (10)
1.一种布洛芬糖衍生物，其特征在于，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的布洛芬糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将α-甲基-D-葡萄糖苷和布洛芬溶于有机溶剂中，加入固定化脂肪酶，在20～90℃的反应温度下反应90～150小时，然后从反应产物中收集产品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为40～60℃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，α-甲基-D-葡萄糖苷和布洛芬的摩尔比例为1∶1～10。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，α-甲基-D-葡萄糖苷和布洛芬的摩尔比例为1∶8。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的固定化脂肪酶选自来源于微生物Candida Antarctica、Candida rugosa或Porcine pancreas的固定化脂肪酶。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，固定化脂肪酶的用量为5.0～100.0g/L，α-甲基-D-葡萄糖苷的用量为10～200mmol/L。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的有机溶剂选自丁酮、乙腈、叔戊醇、环己烷或异辛烷中的一种。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的布洛芬选自S和R型混旋物或是单一的S型布洛芬。
10.权利要求1所述的布洛芬糖衍生物在制造治疗风湿、类风湿性关节炎的药物中的应用。
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