ES2964347T3 - Procedimiento de preparación de ácidos 3-hidroxicarboxílicos con casquete, así como sus sales y ésteres - Google Patents
Procedimiento de preparación de ácidos 3-hidroxicarboxílicos con casquete, así como sus sales y ésteres Download PDFInfo
- Publication number
- ES2964347T3 ES2964347T3 ES19702042T ES19702042T ES2964347T3 ES 2964347 T3 ES2964347 T3 ES 2964347T3 ES 19702042 T ES19702042 T ES 19702042T ES 19702042 T ES19702042 T ES 19702042T ES 2964347 T3 ES2964347 T3 ES 2964347T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- general formula
- carboxylic acid
- reaction
- radical
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 84
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 153
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 3-hydroxybutyric acid (ethyl 3-hydroxybutyrate) Chemical compound 0.000 claims description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 10
- 229910021645 metal ion Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 3
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 17
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 14
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 13
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RVBYGWWJLVDBHM-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC(C)=O RVBYGWWJLVDBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 5
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 5
- JFWYJXYRFBRWSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyloxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)OC(C)=O JFWYJXYRFBRWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 4
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000010346 Sphingolipidoses Diseases 0.000 description 3
- 201000001307 Sphingolipidosis Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000002932 Thiolase Human genes 0.000 description 3
- 108060008225 Thiolase Proteins 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 208000006292 refeeding syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000132092 Aster Species 0.000 description 2
- 208000035470 Disorder of energy metabolism Diseases 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005262 ferroelectric liquid crystals (FLCs) Substances 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 235000020855 low-carbohydrate diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034279 3-hydroxybutyrate dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000124 3-hydroxybutyrate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005345 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010006229 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGIBDSCMLPXSMC-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)O)C(C)O.OC(CC(=O)OCC)C Chemical compound C(C)C(C(=O)O)C(C)O.OC(CC(=O)OCC)C BGIBDSCMLPXSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021851 Calbindin Human genes 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000005976 HMG-CoA lyase Human genes 0.000 description 1
- 108020003145 HMG-CoA lyase Proteins 0.000 description 1
- 101000898082 Homo sapiens Calbindin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000775 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034068 Monocarboxylate transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 101001021643 Pseudozyma antarctica Lipase B Proteins 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N [(z)-octadec-9-enoyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- OJFDKHTZOUZBOS-CITAKDKDSA-N acetoacetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 OJFDKHTZOUZBOS-CITAKDKDSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWADXBLMWHFGGU-UHFFFAOYSA-N dodecanoic anhydride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC NWADXBLMWHFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- OMSUIQOIVADKIM-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-3-hydroxybutanoate Chemical group CCOC(=O)C[C@H](C)O OMSUIQOIVADKIM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OMSUIQOIVADKIM-RXMQYKEDSA-N ethyl (R)-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](C)O OMSUIQOIVADKIM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002361 ketogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011155 quantitative monitoring Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 235000009643 reducing diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La invención se refiere a un proceso para preparar ácidos 3-hidroxibutíricos rematados (bloqueados) y sus sales y ésteres y a los productos que se pueden obtener mediante este proceso y su uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de ácidos 3-hidroxicarboxílicos con casquete, así como sus sales y ásteres
La presente invención se refiere al campo de los cuerpos cetónicos y al metabolismo asociado, así como a la terapia de enfermedades asociadas con ellos.
En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bloqueados, así como sus sales y ásteres.
En el metabolismo energético humano, la glucosa es la fuente de energía disponible a corto plazo que se metaboliza en energía en las mitocondrias con la liberación de agua y dióxido de carbono. Las reservas de glucógeno del hígado ya se vacían durante el período de sueño nocturno. Sin embargo, sobre todo el sistema nervioso central (SNC) humano y, en particular, el corazón, necesitan un suministro de energía permanente.
La alternativa fisiológica a la glucosa, que está disponible, ante todo, para el sistema nervioso central, son los llamados cuerpos cetónicos (también denominados como sinónimos en inglés "Keton Bodies").
La expresión cuerpos cetónicos es, en particular, un nombre colectivo para tres compuestos que se forman principalmente en estados metabólicos catabólicos (tales como, p. ej., en el caso de hambre, una dieta reductora o una alimentación baja en hidratos de carbono) y que, bajo determinadas circunstancias, pueden conducir a la cetosis. Bajo la expresión cuerpos cetónicos se reúnen, en particular, los tres compuestos acetoacetato (también denominados como sinónimo acetacetato) y acetona, así como el ácido 3-hidroxibutírico (en lo sucesivo también denominado como sinónimo ácido beta-hidroxibutírico o BHB o 3-BHB) o bien su sal (es decir, 3-hidroxibutirato o beta-hidroxibutirato), siendo este último compuesto el más importante de los tres compuestos antes mencionados. El ácido 3-hidroxibutírico o bien su sal se presenta fisiológicamente como enantiómero (R), es decir, como ácido (R)-3 hidroxibutírico (de manera sinónima también denominado ácido (3R)-3-hidroxibutírico para enfatizar el centro quiral en la posición 3) o bien su sal.
Estos cuerpos cetónicos también se producen fisiológicamente en grandes cantidades durante el ayuno o la inanición a partir de lípidos almacenados en el cuerpo mediante lipólisis y reemplazan casi por completo la fuente de energía, glucosa.
Los cuerpos cetónicos se forman en el hígado a partir de acetil-coenzima A (= acetil-CoA), que procede de la betaoxidación; representan una forma transportable de la acetil-coenzima A en el cuerpo humano. Para utilizar los cuerpos cetónicos, el cerebro y los músculos primero deben adaptarse expresando las enzimas necesarias para convertir los cuerpos cetónicos nuevamente en acetil-coenzima A. Los cuerpos cetónicos contribuyen en gran medida en la producción de energía, especialmente en tiempos de inanición. Por ejemplo, después de un tiempo es posible que el cerebro se contente con solo un tercio de la cantidad diaria de glucosa.
Fisiológicamente, la síntesis de los cuerpos cetónicos tiene lugar a partir de dos moléculas de ácido acético activado en forma de acetil-coenzima A, el producto intermedio normal de la descomposición de los ácidos grasos, formándose primero la acetoacetil-coenzima A con ayuda de la acetil-coenzima A-acetiltransferasa, que se forma utilizando otra unidad de acetil-coenzima A y la enzima HMG-CoA-sintasa se prolonga para dar el producto intermedio 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), por lo que la HMG-CoA-liasa finalmente escinde el acetoacetato. Estos tres pasos tienen lugar exclusivamente en las mitocondrias del hígado (ciclo de Lynen), resultando finalmente el 3-hidroxibutirato en el citosol por la D-beta-hidroxibutirato-deshidrogenasa. La HMG-CoA también es un producto final de la descomposición del aminoácido leucina, mientras que el acetoacetato resulta a partir de la degradación de los aminoácidos fenilalanina y tirosina.
Mediante la descarboxilación espontánea resulta acetona a partir de acetoacetato; ocasionalmente se puede detectar en el aliento de diabéticos y personas que hacen dieta. No puede ser utilizado por el cuerpo. Sin embargo, la proporción de acetona en los cuerpos cetónicos es pequeña.
Por lo tanto, el acetoacetato se transforma de forma reductora en la forma fisiológicamente relevante del ácido 3-hidroxibutírico o bien del 3-hidroxibutirato, pero también puede descomponerse con liberación de dióxido de carbono en la acetona fisiológicamente inútil, lo que se puede detectar en el caso de una cetosis grave, una cetoacidosis (p. ej. en el caso de pacientes de diabetes mellitus tipo 1 sin sustitución de insulina) en la orina y en el aire espirado y se puede percibir olfativamente.
El ácido 3-hidroxibutírico se utiliza y comercializa actualmente en el campo del deporte de fuerza como sal de sodio, magnesio o calcio.
Sin embargo, el hombre no conoce el ácido 3-hidroxibutírico desde un punto de vista evolutivo o solo lo conoce en cantidades muy pequeñas, ya que las plantas no producen ácido 3-hidroxibutírico y el ácido 3-hidroxibutírico solo se encuentra en el organismo animal en animales muertos y demacrados en la cetosis, de modo que el ácido 3-hidroxibutírico cuando se administra por vía oral provoca náuseas. El ácido 3-hidroxibutírico en forma del ácido libre, así como sus sales también tiene un sabor muy amargo y puede provocar vómitos y náuseas intensos.
Además, los pacientes, especialmente los recién nacidos, pero también los adultos, no pueden tolerar permanentemente grandes cantidades de sales del ácido 3-hidroxibutírico, porque estos compuestos pueden tener efectos perjudiciales sobre los riñones.
Además, la semivida plasmática del ácido 3-hidroxibutírico y sus sales es tan corta que incluso si se toman varios gramos, la cetosis solo dura aprox. tres o cuatro horas, es decir, los pacientes no pueden beneficiarse continuamente del tratamiento con ácido 3-hidroxibutírico o sus sales, especialmente durante la noche. En el caso de enfermedades metabólicas, esto puede provocar situaciones potencialmente mortales.
Por lo tanto, en el caso del tratamiento de este tipo de enfermedades metabólicas actualmente se utilizan para la terapia cetogénica los denominados triglicéridos de cadena media, los denominados MCTs, es decir, implica la conversión metabólica de los ácidos caproico, caprílico y cáprico (es decir, ácidos grasos C6, C8 y C<10>lineales) a partir de los triglicéridos correspondientes.
Básicamente, desde un punto de vista farmacéutico y clínico, el ácido 3-hidroxibutírico representa una molécula diana farmacéutico-farmacológica más eficaz, la cual, según el estado de la técnica, podría utilizarse, en principio, para la terapia de un gran número de enfermedades, pero no pasa a emplearse allí debido a su deficiente compatibilidad fisiológica (p. ej. en el caso de enfermedades asociadas con trastornos del metabolismo energético, en particular el metabolismo de los cuerpos cetónicos, o enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, etc., enfermedades del metabolismo, etc.).
La siguiente Tabla ilustra, meramente a modo de ejemplo, pero de ninguna manera restrictiva, posibles opciones de terapia o posibles indicaciones para el ingrediente activo ácido 3-hidroxibutírico.
Por lo tanto, desde un punto de vista farmacéutico y clínico, es deseable poder encontrar precursores o metabolitos eficaces que permitan fisiológicamente el acceso directo o indirecto al ácido 3-hidroxibutírico o sus sales, especialmente en el metabolismo fisiológico del cuerpo humano o animal.
Por consiguiente, en el estado de la técnica no han faltado intentos de encontrar precursores o metabolitos fisiológicamente adecuados para el ácido 3-hidroxibutírico o bien sus sales. Sin embargo, hasta la fecha no se ha encontrado en el estado de la técnica compuesto eficaz alguno a este respecto. El acceso a compuestos de este tipo a este respecto todavía no es posible o no es fácilmente posible según el estado de la técnica.
La publicación científica según Zhang et al.:"Cofactor Recycling Mechanism in Asymmetric Reduction of Carbonyl Compunds Mediated by Yeast: Which is the efficient Electron Donor?”Chemistry - A European Journal, Vol. 9, 8 de abril de 2003, páginas 3604-3610, XP002790556 se refiere al mecanismo de regeneración del cofactor en la reducción asimétrica catalizada por levaduras mediante el seguimiento cuantitativo de isótopos cercano a la abundancia natural.
Además, la publicación científica según Evans et al.:"Regio- and enantiospecific Rhodium-Catalyzed Allylic Etherification Reactions Using Copper(I) Alkoxides: influence of the Copper Halide Salt on Selectivity", J. Am. Chem. Soc., Vol. 124, 10 de julio de 2002, páginas 7882-7883, XP002790557 se refiere a la eterificación alílica catalizada por rodio regio y enantioespecífica de derivados de alcohol alílico acíclicos asimétricos utilizando alcóxidos de cobre (I) derivados de alcoholes primarios, secundarios y terciarios, en donde la selección de la sal de cobre (I) es crucial para obtener una alta estereoespecificidad.
Además, el documento DE 3873016 T2 se refiere a un compuesto ópticamente activo que contiene un anillo de óvalerolactona, que puede usarse como cristal líquido ferroeléctrico o como aditivo para un cristal líquido ferroeléctrico, así como una composición de cristal líquido que contiene este compuesto ópticamente activo.
Además, el documento WO 2017/2013999 A1 se refiere a compuestos de p-hidroxiéster de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de butanodiol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a composiciones farmacéuticas con uno o más compuestos de p-hidroxiéster de ácidos grasos y/o uno o más ésteres de ácido graso de butanodiol. Además, este documento se refiere a un procedimiento para tratar a un paciente administrando uno o más ésteres al paciente, así como a kits que contienen uno o más de los ésteres en cuestión.
Además, la publicación científica según Xiao-Chuan Liu et al.:"Communication to the Editor Chemoenzymatic Construction of a Four-Component Ugi Combinational Librar/", 20 de agosto de 2000, XP055644392 se refiere a la preparación quimioenzimática de una biblioteca de condensación Ugi de nueve partes, en donde los precursores de ácido carboxílico y amina se basan en 3-hidroxibutirato o bien 4-amino-1-butanol, y se acilan selectivamente utilizando una pluralidad de donantes de acilo catalizados por lipasa porcina.
Además, el documento WO 2014/099300 A1 se refiere a adhesivos sensibles a la presión(pressure-sensitive adhesives),que deben presentar buenas propiedades de rendimiento en condiciones típicas de uso y que pueden degradarse y/o eliminarse fácilmente en condiciones básicas, en donde los adhesivos sensibles a la presión que contienen un material elastomérico copolimérico de base (met)acrílica, el cual está hecho de un material polimerizable y contiene un monómero de (met)acrilato, que tiene tanto un grupo (met)acriloílo como un enlace éster que no forma parte del grupo (met)acriloílo.
Además, el documento US 2 026 985 A se refiere a la producción de anhídridos de ácidos grasos y ácidos grasos sustituidos.
Además, la publicación científica de acuerdo con Ballaus O:"Studien zum Raman-Effekt", Monatshefte für Chemie und Verwandte Teile anderen Wissenschaften, Springer, Viena, AT, Vol. 74, 1 de enero de 1943, páginas 85-91, XP009517358 se refiere a espectros Raman de 20 ésteres de ácidos monocarboxílicos diferentes y el correspondiente análisis y discusión de los valores de frecuencia observados para el enlace C=O.
Finalmente, la publicación científica según Autenrieth W.:"Über einfache und gemischte Sáureanhydride",Chemische Berichte, VCH, DE, Vol. 34, 14 de enero de 1901, páginas 177-187, XP009034916 se refiere a un procedimiento para producir anhídridos acéticos mixtos.
Por lo tanto, el problema subyacente a la presente invención estriba en proporcionar un procedimiento de preparación eficiente de precursores y/o metabolitos fisiológicamente adecuados o fisiológicamente compatibles del ácido 3-hidroxibutírico (es decir, ácido beta-hidroxibutírico o bien BHB o 3-BHB) o sus sales.
Un procedimiento de este tipo tiene como objetivo, en particular, hacer accesibles de manera eficaz los precursores de BHB y/o los metabolitos de BHB en cuestión, en particular también en cantidades mayores y sin cantidades significativas de subproductos tóxicos.
De manera completamente sorprendente, la solicitante ha descubierto ahora que los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bloqueados, así como sus sales y ésteres, en particular los ésteres de ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bloqueados, representan un precursor eficaz y fisiológicamente eficaz o bien fisiológicamente compatible y/o metabolitos para el cuerpo cetónico ácido 3-hidroxibutírico o bien sus sales, y en este contexto ha podido encontrar o bien desarrollar un procedimiento de preparación eficiente para estos compuestos, que permite un acceso directo y eficaz, particularmente económico y a gran escala a estos compuestos.
Para resolver el problema descrito anteriormente, la presente invención propone, por tanto, un procedimiento para preparar ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB) con casquete (bloqueado) o sus sales o ésteres según la reivindicación 1; otras ejecuciones especialmente especiales y/o ventajosas del procedimiento según la invención son objeto de las correspondientes reivindicaciones de procedimiento subordinadas.
No hace falta decir en las siguientes explicaciones que las ejecuciones, formas de realización, ventajas y similares, que se explican a continuación solo para un aspecto de la invención para evitar repeticiones, por supuesto también se aplican en consecuencia con respecto a los otros aspectos de la invención, sin que sea necesario mencionarlo aparte.
En el caso de todos los datos relativos o bien porcentuales relacionados con el peso mencionados a continuación, en particular los datos de cantidades o pesos, también debe tenerse en cuenta que, dentro del marco de la presente invención, estos deben seleccionarse por el experto en la técnica de tal de manera que, incluidos todos los componentes o bien sustancias constitutivas, en particular como se define a continuación, se completen o sumen siempre hasta el 100 % o bien 100 % en peso; pero esto es evidente para el experto.
Por lo demás, el experto en la materia puede, en caso necesario, desviarse de la siguiente información sobre el alcance - dependiendo de la aplicación o caso por caso - sin abandonar el marco de la presente invención.
Además, se cumple que todos los datos de valores o de parámetros o similares mencionados en lo que sigue pueden determinarse generalmente usando procedimientos de determinación estandarizados o establecidos explícitamente o, de otro modo, usando métodos de determinación o medición que sean familiares para una persona experta en la técnica en este campo.
Dicho esto, la presente invención se explicará ahora en detalle a continuación.
Objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar ácido 3-hidroxibutírico con casquete o sus sales o ésteres,
en donde al menos un compuesto de fórmula general (I)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
en donde en la fórmula general (I) el radical R1 representa hidrógeno o metilo o etilo,
se hace reaccionar con al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II)
R2-C(O)-O-C(O)-R3 (II)
en donde en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3, cada uno independientemente, representan un alquilo C<3>-C<21>lineal o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado,
opcionalmente seguido de hidrólisis en el caso de que R1 represente hidrógeno,
en donde la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolvente alguno,
de modo que como producto de reacción se obtiene/obtienen uno o más ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete y/o sus sales y/o ésteres de la fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
en donde en la fórmula general (III) el radical R4 representa metilo o etilo o un ion metálico, en particular un ion de un metal alcalino o alcalinotérreo, y el radical R5 representa un radical R2 o R3 cada uno con el significado anteriormente indicado.
Como se ha indicado anteriormente, la solicitante ha descubierto, a saber de forma completamente sorprendente, que los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados) o sus sales o ésteres preparados de esta manera son eficaces, ya que representan precursores y/o metabolitos fisiológicamente tolerables del ácido 3-hidroxibutírico libre o bien de sus sales, que también pueden usarse farmacéutica o bien clínicamente en mayores cantidades porque son fisiológicamente compatibles.
Los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (= bloqueados) mencionados anteriormente o sus sales o ésteres, a los que se puede acceder eficazmente por primera vez mediante el procedimiento de preparación según la invención, representan una alternativa fisiológica y farmacológicamente relevante al ácido 3-hidroxibutírico libre o bien sus sales.
La preparación de compuestos de este tipo mediante síntesis orgánica convencional es compleja y requiere mucho tiempo, ya que el ácido 3-hidroxibutírico tiene una mayor tendencia a polimerizarse y a otras reacciones secundarias indeseables (p. ej., eliminación de agua, descomposición, etc.). En el marco de la presente invención se pudo proporcionar por primera vez un procedimiento de preparación eficaz, con el que se pueden preparar ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados), así como sus sales y ésteres sin reacciones secundarias indeseables, especialmente en un solo paso.
Por lo tanto, el procedimiento según la invención permite por primera vez proporcionar ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados) no tóxicos, así como sus sales y ésteres a partir de componentes o bien eductos (compuestos de partida) conocidos, disponibles comercialmente y, sobre todo, fisiológicamente inocuos. Los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete resultantes, así como sus sales y ésteres se pueden descomponer fisiológicamente, especialmente en el estómago y/o el intestino, y liberar o bien generar la molécula diana "ácido 3-hidroxibutírico" o bien sus sales como ingrediente activo o bien componente activo.
Además, los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados) antes mencionados, así como sus sales y ásteres también presentan un sabor aceptable para garantizar la compatibilidad incluso cuando se administran cantidades mayores por vía oral durante un período de tiempo más largo (p. ej., administración de una dosis diaria de 50 g o más).
Finalmente, las investigaciones de la solicitante demuestran que el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) según la invención o bien sus sales o ásteres no solo representan precursores o bien metabolitos eficaces del ácido hidroxibutírico libre o bien sus sales, sino que también se pueden utilizar como eductos para la síntesis de otros precursores o bien metabolitos del ácido hidroxibutírico libre o bien sus sales (p. ej., glicéridos).
Igualmente, el procedimiento de preparación según la invención permite proporcionar los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados), así como sus sales y ésteres libres de impurezas tóxicas.
Además de ello, en el caso de materiales de partida correspondientes, la preparación también puede realizarse de forma enantioselectiva. Así, por ejemplo, el procedimiento de preparación según la invención posibilita acumular la forma biológicamente relevante, es decir, el enantiómero (R), en particular mediante catálisis enzimática, para no sobrecargar el sistema renal de los pacientes cuando se administra por vía oral (es decir, eliminación a través de los riñones). En principio, sin embargo, también es posible y puede resultar oportuno, bajo determinadas condiciones, acumular el enantiómero (S).
Además, el procedimiento de preparación según la invención, incluidos opcionalmente otros pasos de procedimiento de procesamiento adicional o bien de purificación, puede realizarse de forma económica y también puede implementarse a escala industrial.
En particular, el procedimiento de preparación según la invención utiliza eductos disponibles comercialmente y también permite llevar a cabo un proceso relativamente simple incluso cuando se implementa a escala industrial.
A diferencia de los procedimientos de preparación convencionales del estado de la técnica, el procedimiento de preparación según la invención se contenta sin materiales de partida complejos y solo se realiza en un paso. Sin embargo, en el marco del procedimiento de preparación según la invención se consiguen excelentes rendimientos, al tiempo que se minimiza o bien evita la formación de subproductos.
Además de ello, el procedimiento según la invención es sencillo y económico. En particular, el procedimiento según la invención se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolventes (es decir, por lo tanto como reacción en masa o bien como reacción en sustancia o bien comoBulk Reaction(reacción a granel); por consiguiente, los productos de reacción obtenidos no están contaminados con disolvente y no es necesario retirar ni eliminar o bien reciclar disolvente alguno de forma compleja y que consuma mucha energía después de la realización del procedimiento o bien de la reacción. Además, no se forman subproductos tóxicos.
El siguiente esquema de reacción general ilustra el procedimiento de preparación según la invención (en donde los radicales R1, R.2, R3, R4 y R5 tienen el significado dado anteriormente y para el caso del ácido libre, es decir, R1 = H, el paso de hidrólisis intermedio no se representa como educto):
Según una forma de realización particular de la presente invención, el compuesto de fórmula general (I) se puede utilizar en forma racémica o bien en forma del enantiómero (R). La configuración (R) se refiere al átomo de carbono quiral en la posición 3 del compuesto de fórmula general (I).
Según una forma de realización particular, el compuesto de fórmula general (I) es un éster (es decir, en la fórmula general (I) anterior el radical R1 no representa hidrógeno o bien el radical R1 representa metilo o etilo).
Según una forma de realización preferida del procedimiento de preparación según la invención, en la fórmula general (I) anterior el radical R1 representan etilo. En otras palabras, en el caso de esta realización preferida, como compuesto de fórmula general (I) se emplea éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico (3-hidroxibutirato de etilo) de la fórmula CH<3>-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5.
Para esta forma de realización preferida, según la cual el compuesto de fórmula general (I) es un éster etílico, se puede utilizar el siguiente esquema de reacción para ilustrar el curso de la reacción (en donde en este esquema de reacción los radicales R2, R3 y R5 tienen el significado indicado anteriormente):
En la medida en que , según una forma de realización particular alternativa, el compuesto de fórmula general (I) sea un ácido (es decir, en la fórmula general (I) anterior, el radical R1 representa hidrógeno), se puede utilizar el siguiente esquema de reacción para ilustrar el curso de la reacción (en donde en este esquema de reacción los radicales R2, R3 y R5 tienen el significado arriba indicado), en donde la representación muestra meramente a modo de ejemplo una hidrólisis ácida o neutra, que conduce al ácido libre (aunque en principio también es posible una hidrólisis básica, que conduce a las sales del ácido):
Como ya se indicó anteriormente, en el caso de que el compuesto de fórmula general (I) sea un ácido (es decir, en la fórmula general (I) anterior, el radical R1 representa hidrógeno), la hidrólisis puede realizarse básicamente en condiciones ácidas o básicas, en particular básicas y/o en presencia de iones metálicos, en particular iones de metales alcalinos o alcalinotérreos.
Según una forma de realización particular, como anhídrido de ácido carboxílico se puede utilizar un compuesto de fórmula general (II) en donde los radicales R2 y R3 son idénticos. En otras palabras, según esta forma de realización particular, se puede utilizar un anhídrido de ácido carboxílico simétrico como anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II).
Alternativamente, según otra forma de realización particular, como anhídrido de ácido carboxílico se puede emplear un compuesto de fórmula general (II) en donde los radicales R2 y R3 son diferentes entre sí. En otras palabras, según esta forma de realización especial alternativa, como anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) se puede emplear un anhídrido carboxílico asimétrico.
En lo que respecta a las temperaturas de reacción, éstas pueden variar dentro de amplios intervalos: en particular, la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) puede llevarse a cabo a temperaturas en el intervalo de 60 a 150 °C, en particular en el intervalo de 70 a 120 °C, preferiblemente en el intervalo de 80 a 100 °C. Sin embargo, puede ser necesario desviarse de los valores antes mencionados por motivos individuales o relacionados con la aplicación, sin abandonar el marco de la presente invención.
Las presiones de la reacción también pueden variar dentro de amplios intervalos: en particular, la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) se puede llevar a cabo a una presión en el intervalo de 0,0001 bares a 10 bares, en particular en el intervalo de 0,001 bares a 5 bares, preferiblemente en el intervalo de 0,01 bares a 2 bares, de manera particularmente preferida en el intervalo de 0,05 bares a 1 bar, muy particularmente a aproximadamente 1 bar. Sin embargo, dependiendo del caso individual o relacionado con la aplicación, puede ser necesario desviarse de los valores antes mencionados sin abandonar el marco de la presente invención.
En el caso del procedimiento según la invención, la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin cualquier disolvente. Es decir, por lo tanto, la reacción se lleva a cabo como reacción en masa o bien como reacción en sustancia o como una denominadaBulk Reaction.Esto tiene la ventaja de que los productos de reacción obtenidos no están contaminados con disolvente y no es necesario retirar ni eliminar o bien reciclar disolvente alguno de forma compleja y que consuma mucha energía después de la realización del procedimiento o bien de la reacción. Sorprendentemente, el procedimiento o bien la reacción transcurren todavía con conversiones y rendimientos elevados y al menos esencialmente sin formación significativa de subproductos.
En el marco del procedimiento de preparación según la invención, cuando al menos un compuesto de fórmula general (I) se hace reaccionar con al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II), se forma al mismo tiempo un compuesto según la fórmula general (IV).
R5-C(O)-OH (IV)
en donde el radical R5 tiene el significado dado anteriormente. Por lo tanto, según la invención puede estar previsto, en particular, que el compuesto según la fórmula general (IV) se elimine durante o después de efectuada la reacción, en particular después de efectuada la reacción, preferentemente mediante destilación.
En caso necesario, la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) puede ir seguida de una purificación, en particular mediante destilación y/o cromatografía, preferentemente mediante destilación.
En particular, se pueden eliminar por destilación eventuales eductos y subproductos de reacción aún presentes, en particular compuestos según la fórmula general (IV).
En lo que respecta al anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) empleado como educto, aquí pueden pasar a emplearse básicamente productos comerciales o usuales en el comercio (p. ej., anhídrido del ácido acético) o se puede recurrir a síntesis convencionales para la preparación del anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II).
Según una forma de realización particular de la presente invención, sin embargo, en ciertos casos se prefiere según la invención proceder de la siguiente manera para la preparación del anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II):
Para el caso de que en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3 sean diferentes entre sí, y/o para el caso de que en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3 en la fórmula general (II) representen cada uno un radical alquilo con más de dos átomos de carbono, el anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula general (II) se obtiene o se puede obtener haciendo reaccionar anhídrido del ácido acético (anhídrido acético) con al menos un ácido carboxílico de la fórmula general (IV)
R5 - C(O) - OH (IV)
en donde el radical R5 tiene el significado indicado anteriormente, pero con la condición de que los radicales R2 y R3 sean diferentes entre sí y/o de que los radicales R2 y R3, en cada caso independientemente uno de otro, representen un radical alquilo con más de dos átomos de carbono.
En el caso de esta forma de realización, la reacción de anhídrido de ácido acético (anhídrido acético) con el al menos un ácido carboxílico de fórmula general (IV) puede tener lugar, en particular, según la ecuación de reacción
. - 2 ch3cooh . .
[ C H 3 - C ( 0 ) ] 20 2 R 5 - C ( O ) - O H -------------------> R 5 - C ( 0 ) - 0 - C ( 0 ) - R 5
Según una primera forma de realización del procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico descrito anteriormente, se puede preparar un anhídrido de ácido carboxílico simétrico de fórmula general (II). En particular, según esta forma de realización, en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3 pueden ser idénticos y preferiblemente pueden representar un radical alquilo con más de dos átomos de carbono.
Según una segunda forma de realización alternativa del procedimiento de preparación de anhídrido carboxílico descrito anteriormente, se puede producir un anhídrido de ácido carboxílico asimétrico de fórmula general (II). En particular, según esta forma de realización alternativa, en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3 pueden ser diferentes entre sí (preferiblemente en donde en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3 representan en cada caso un radical alquilo con más de dos átomos de carbono).
En el marco del procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico descrito anteriormente, la reacción de anhídrido de ácido acético (anhídrido acético) con el al menos un ácido carboxílico de fórmula general (IV) se puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de 60 a 150 °C, en particular en el intervalo de 70 a 120 °C, preferentemente en el intervalo de 80 a 100 °C. Sin embargo, dependiendo del caso individual o relacionado con la aplicación, puede ser necesario desviarse de los valores antes mencionados, sin abandonar el marco de la presente invención. Además, en el marco del procedimiento de preparación del anhídrido de ácido carboxílico descrito anteriormente, la reacción de anhídrido de ácido acético (anhídrido acético) con el al menos un ácido carboxílico de fórmula general (IV) se puede llevar a cabo a una presión en el intervalo de 0,0001 bares a 10 bares, en particular en el intervalo de 0,001 bares a 5 bares, preferiblemente en el intervalo de 0,01 bares a 2 bares, de manera especialmente preferida en el intervalo de 0,05 bares a 1 bar, de manera muy particularmente preferida en particular a aproximadamente 1 bar. Sin embargo, dependiendo del caso individual o relacionado con la aplicación, puede ser necesario desviarse de los valores antes mencionados, sin abandonar el marco de la presente invención.
En el marco del procedimiento de preparación según la invención se forman como producto de reacción uno o varios ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados) y/o sus sales y/o ésteres de fórmula general (III).
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo, o un ion metálico, en particular un ion de un metal alcalino o alcalinotérreo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. En particular, en el marco del procedimiento de preparación según la invención se forman como producto de reacción una o varias sales y/o ésteres del ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueados) de la fórmula general (III).
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo, o un ion metálico, en particular un ion de un metal alcalino o alcalinotérreo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Según una forma de realización particular, en el marco del procedimiento de preparación según la invención se forman como producto de reacción uno o varios ésteres de ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueados) de fórmula general (III).
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Según otra forma de realización particular, en el marco del procedimiento de preparación según la invención se forman como producto de reacción uno o varios ésteres del ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueados) de la fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa etilo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado.
Como ya se ha indicado anteriormente, el procedimiento según la invención se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin cualquier disolvente (es decir, como reacción en masa o bien como reacción en sustancia o bien comoBulk Reaction).Esto tiene la ventaja de que los productos de reacción obtenidos no están contaminados con disolvente y no es necesario retirar ni eliminar o bien reciclar disolvente alguno de forma compleja y que consuma mucha energía después de la realización del procedimiento o bien de la reacción. Sorprendentemente, el procedimiento o bien la reacción transcurre todavía con conversiones y rendimientos elevados y al menos esencialmente sin formación significativa de subproductos.
Según el procedimiento de acuerdo con la invención, como producto de reacción se pueden obtener uno o varios ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bien bloqueados y/o sus sales y/o ésteres o sus mezclas.
En particular, el producto de reacción puede contener uno o más ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados) y/o sus sales y/o ésteres de fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo, o un ion metálico, en particular un ion de un metal alcalino o alcalinotérreo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Según una forma de realización particular, el producto de reacción puede comprender una o más sales y/o ésteres del ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueados) de fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo, o un ion metálico, en particular un ion de un metal alcalino o alcalinotérreo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Según otra forma de realización particular, el producto de reacción puede comprender uno o más ésteres del ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueados) de fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Según de nuevo otra forma de realización particular, el producto de reacción puede comprender uno o más ésteres de ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueados) de fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa etilo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Además de ello, el producto de reacción de fórmula general (III) puede comprender al menos dos compuestos diferentes de fórmula general (III).
En particular, el producto de reacción de fórmula general (III) puede comprender al menos tres compuestos diferentes de fórmula general (III).
Por tanto, mediante el procedimiento según la invención se puede obtener un ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) y/o su sal y/o éster.
en donde el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) y/o su sal y/o éster corresponde a la fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo, o un ion metálico, en particular un ion de un metal alcalino o alcalinotérreo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. En particular, mediante el procedimiento según la invención se puede obtener una sal y/o un éster de un ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado), en particular como se ha definido anteriormente,
en donde la sal y/o el éster del ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) corresponde a la fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo, o un ion metálico, en particular un ion de un metal alcalino o alcalinotérreo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Según una forma de realización particular, mediante el procedimiento según la invención se puede obtener un éster de un ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado), en particular como se ha definido anteriormente, en donde el éster del ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) corresponde a la fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo, de manera especialmente preferida etilo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Finalmente, mediante el procedimiento según la invención se puede obtener un éster de un ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado), en particular como se ha definido anteriormente,
en donde el éster del ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) corresponde a la fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa etilo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado. Además, según el procedimiento de acuerdo con la invención se puede obtener una mezcla que contiene al menos dos ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados) diferentes y/o sus sales y/o ésteres, tal como se definen anteriormente.
Además, según el procedimiento de acuerdo con la invención se puede obtener una mezcla que contiene al menos tres ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete (bloqueados) diferentes y/o sus sales y/o ésteres, tal como se definen anteriormente.
El producto de reacción obtenible mediante el procedimiento según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bien bloqueados y/o sus sales y/o ésteres obtenibles mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible según el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención tal como se definió anteriormente, presenta una serie de ventajas y particularidades en comparación con la técnica anterior:
Como ha descubierto sorprendentemente la solicitante, el producto de reacción obtenible mediante el procedimiento según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bien bloqueados y/o sus sales y/o ésteres obtenibles mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, se adecuan, en particular, como precursor o bien metabolito del ácido 3-hidroxibutírico o bien de sus sales, ya que, por un lado, éste o bien estos se hace/hacen reaccionar fisiológicamente, en particular en el tracto gastrointestinal, para dar ácido 3-hidroxibutírico o bien sus sales y, por otro lado, al mismo tiempo presenta/presentan una buena compatibilidad o bien tolerabilidad fisiológica, particularmente con respecto a la no toxicidad y las propiedades organolépticas aceptables.
Además de ello, el producto de reacción obtenible según el procedimiento de acuerdo con la invención, como se definió anteriormente, y/o los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bien bloqueados y/o sus sales y/o ésteres obtenibles mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se define anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se definió anteriormente, son fácilmente accesibles o están disponibles sintéticamente a escala industrial, a saber, también con la calidad farmacéutica o bien farmacológica requerida.
Además, el producto de reacción obtenible según el procedimiento de acuerdo con la invención, tal como se definió anteriormente, y/o los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bien bloqueados y/o sus sales y/o ésteres obtenibles mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, puede proporcionarse, si es necesario, en forma enantioméricamente pura o bien enantioméricamente enriquecida.
El producto de reacción obtenible mediante el procedimiento según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o los ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete o bloqueados y/o sus sales y/o ésteres obtenibles mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, representa/representan, por lo tanto, una diana farmacológica eficaz de ingrediente activo en el marco de una terapia con cuerpos cetónicos del cuerpo humano o animal.
Los aspectos restantes de la invención se explican y describen con más detalle a continuación.
En lo que sigue también se describe un procedimiento para preparar anhídridos de ácidos carboxílicos especiales, que son adecuados como eductos para el procedimiento de preparación según la invención según el primer aspecto de la invención.
Para este fin es adecuado un procedimiento para la preparación de un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II)
R2-C(O)-O-C(O)-R3 (II),
en donde en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3, en cada caso independientemente el uno del otro, representan un alquilo C<3>-C<21>lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado, pero con la condición de que en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3 sean diferentes entre sí y/o que en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3 representen en cada caso un radical alquilo con más de dos átomos de carbono,
haciendo reaccionar anhídrido del ácido acético (anhídrido acético) con al menos un ácido carboxílico de fórmula general (IV)
R5-C(O)-OH (IV),
en donde el radical R5 representa un radical R2 o R3, cada uno con el significado dado anteriormente, pero con la condición de que los radicales R2 y R3 sean diferentes entre sí y/o que los radicales R2 y R3 representen en cada caso un radical alquilo con más de dos átomos de carbono.
En el marco del procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico, la reacción de anhídrido de ácido acético (anhídrido acético) con al menos un ácido carboxílico de fórmula general (IV) puede tener lugar, en particular, según la ecuación de reacción
(en donde el radical utilizado en la ecuación de reacción posee el significado dado anteriormente).
Según una forma de realización especial del procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico, se prepara un anhídrido de ácido carboxílico simétrico de fórmula general (II). En el caso de esta forma de realización, en la fórmula general (II) anterior, los radicales R2 y R3 son idénticos y cada uno representa un radical alquilo con más de dos átomos de carbono.
Según otra forma de realización particular, pero alternativa, del procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico, se prepara un anhídrido de ácido carboxílico asimétrico de fórmula general (II). En el caso de esta forma de realización, en la fórmula general (II) anterior, los radicales R2 y R3 son diferentes entre sí; los radicales R2 y R3 representan preferentemente en la fórmula general (II) en cada caso un radical alquilo con más de dos átomos de carbono.
El procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico se representa a modo de ejemplo con ayuda del siguiente esquema de reacción para la reacción de un ácido alquil C<3>-C<31>-monocarboxílico con anhídrido de ácido acético (el ácido acético formado de la misma manera no se representa por razones de simplicidad):
En el marco del procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico descrito anteriormente, la reacción de anhídrido de ácido acético (anhídrido acético) con el al menos un ácido carboxílico de fórmula general (IV) se puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de 60 a 150 °C, en particular en el intervalo de 70 a 120 °C, preferentemente en el intervalo de 80 a 100 °C. Sin embargo, puede ser necesario desviarse de los valores antes mencionados por motivos individuales o relacionados con la aplicación, sin abandonar el marco de la presente invención.
Además, en el marco del procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico descrito anteriormente, la reacción de anhídrido de ácido acético (anhídrido acético) con al menos un ácido carboxílico de fórmula general (IV) se puede llevar a cabo a una presión en el intervalo de 0,0001 bares a 10 bares, en particular en el intervalo de 0,001 bares a 5 bares, preferiblemente en el intervalo de 0,01 bares a 2 bares, de manera especialmente preferida en el intervalo de 0,05 bares a 1 bar, en particular a aproximadamente 1 bar. Sin embargo, puede ser necesario desviarse de los valores antes mencionados por motivos individuales o relacionados con la aplicación, sin abandonar el marco de la presente invención.
En particular, en el marco del procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico descrito anteriormente, la reacción (es decir, la reacción de anhídrido de ácido acético (anhídrido acético) con el al menos un ácido carboxílico de fórmula general (IV)) se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolvente alguno. Es decir, por lo tanto, la reacción se lleva a cabo como reacción en masa o bien como reacción en sustancia o bien como una denominadaBulk Reaction.Esto tiene la ventaja de que los productos de reacción obtenidos no están contaminados con disolvente y no es necesario retirar ni eliminar o bien reciclar disolvente alguno después de realizar el procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico o bien la reacción de forma compleja y que consuma mucha energía. Sorprendentemente, el procedimiento o bien la reacción transcurre todavía con conversiones y rendimientos elevados y al menos esencialmente sin formación significativa de subproductos.
El procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico discurre de forma extremadamente eficiente, principalmente en un solo paso y, sobre todo, sin la formación de subproductos perjudiciales o tóxicos.
Por el contrario, las síntesis de anhídrido de ácido carboxílico convencionales del estado de la técnica se realizan en varios pasos y típicamente a través de los respectivos cloruros de ácido carboxílico, que deben prepararse previamente a partir de los ácidos carboxílicos relevantes en un paso adicional del procedimiento con cloruro de sulfurilo, en donde los productos químicos o bien los subproductos y productos intermedios utilizados en este caso son parcialmente tóxicos; además, se trata de una síntesis de multietapa que, en particular, por razones de seguridad, no se puede implementar sin más a escala industrial.
En este caso, el procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico ofrece una alternativa eficaz y sencilla que también puede implementarse a gran escala.
Por lo tanto, el procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico proporciona por primera vez esta nueva y eficiente ruta de síntesis para los anhídridos de ácidos carboxílicos especiales definidos anteriormente.
El producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o su sal o éster, obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, es adecuado para una composición farmacéutica, en particular un fármaco o medicamento, que comprende un producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o un ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención o su sal o éster, como se definió anteriormente, y/o una mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se definió anteriormente.
En particular, el producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se definió anteriormente, y/o el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o su sal o éster, como se definió anteriormente, obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención como se definió anteriormente, se adecuan para una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o bien para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal. En este caso, se puede tratar, en particular, de enfermedades asociadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de los cuerpos cetónicos tales como, en particular, lesiones cerebrales traumáticas, apoplejía, hipoxias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexias, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas tales como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías tales como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres tales como los linfomas de células T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas, enfermedades tales como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal tales como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de la quimioterapia.
El producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o su sal o éster, obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, también son adecuados para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, en particular enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de los cuerpos cetónicos tales como, en particular, lesiones cerebrales traumáticas, apoplejía, hipoxias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexias, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas tales como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías tales como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres tales como los linfomas de células T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas, enfermedades tales como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal tales como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de la quimioterapia.
Igualmente adecuado es el producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o su sal o éster, obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o bien para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, en particular enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de los cuerpos cetónicos tales como, en particular, lesiones cerebrales traumáticas, apoplejía, hipoxias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexias, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas tales como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías tales como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres tales como los linfomas de células T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas, enfermedades tales como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal tales como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de la quimioterapia.
Igualmente adecuado es el producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o su sal o éster, obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención como se definió anteriormente, para el uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o bien para uso en estados de metabolismo metabólico, tales como el hambre, las dietas o la alimentación baja en hidratos de carbono.
Igualmente adecuado es el producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o su sal o éster, obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención como se definió anteriormente, para un alimento y/o producto alimenticio que comprende un producto de reacción que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se definió anteriormente, y/o un ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o su sal o éster obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se definió anteriormente, y/o una mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se definió anteriormente.
Según una forma de realización particular, el alimento y/o producto alimenticio puede ser, en particular, un complemento nutricional, un alimento funcional(Functional Food),un alimento nuevo(Novel Food),un aditivo alimentario, un complemento nutricional, un alimento dietético, un aperitivo energético, un supresor del apetito o un complemento deportivo de fuerza y/o resistencia.
Finalmente, el producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se definió anteriormente, y/o el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o su sal o éster, como se definió anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se definió anteriormente, son adecuados para uso en un alimento y/o producto alimenticio.
Según este aspecto de la invención, el alimento y/o producto alimenticio puede ser, en particular, un complemento nutricional, un alimento funcional(Functional Food),unacomida nueva (Novel Food),un aditivo alimentario, un complemento nutricional, un alimento dietético, un aperitivo energético, un supresor del apetito o un complemento deportivo de fuerza y/o resistencia.
Otras ejecuciones, modificaciones y variaciones de la presente invención serán fácilmente evidentes o realizables para los expertos en la técnica al leer la descripción, sin abandonar el marco de la presente invención.
La presente invención se ilustra con ayuda de los siguientes ejemplos de realización, que de ninguna manera pretenden limitar la presente invención, sino que solo pretenden explicar la manera ejemplar y no limitante de llevar a cabo y diseñar la presente invención.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN:
Ejemplos de preparación
El procedimiento de preparación según la invención se ilustra con ayuda de los siguientes ejemplos de realización. Los esquemas de reacción relevantes se representan y explican en la sección de descripción general.
Preparación de éster etílico del ácido 3-acetoxibutírico (éster etílico de 3-ac-BHB) y ensayos de aplicación.
Se colocan 50 g de éster etílico del ácido (R)/(S)-3-hidroxibutírico (éster etílico de 3-BHB racémico) y 55 g de anhídrido de ácido acético en un matraz de varias bocas de 250 ml con un desflemador (condensador parcial) y puente de destilación. La mezcla de reacción se hace reaccionar a 100 °C con agitación y bajo reflujo durante 10 h. A continuación se separan por destilación al vacío el ácido acético resultante, así como el exceso de anhídrido acético. Se obtiene un éster etílico del ácido 3-acetoxibutírico con una pureza del 98 %.
La caracterización tiene lugar mediante cromatografía de gases (GC) y análisis GC-MS (cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas).
Los resultados de la curva de conversión/tiempo se resumen en la siguiente Tabla:
El sabor del éster etílico del ácido 3-acetoxibutírico es claramente menos desagradable y amargo que el del éster etílico de 3-BHB puro o incluso el del triglicérido de 3-BHB.
Los experimentos de escisión (ensayos de escisión) con éster etílico del ácido 3-acetoxibutírico en un medio estomacal o intestinal (medio FaSSGF, que simula el estómago, o medio FaSSIF, que simula el tracto intestinal), cada uno en presencia o en ausencia de pancreatina, confirman la escisión a 3-BHB en forma libre. Estos ensayos de escisión confirman que el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o bien sus sales o ésteres, en este caso concreto: el éster etílico del ácido 3-acetoxibutírico, representan precursores o bien metabolitos eficaces del ácido hidroxibutírico libre o sus sales, especialmente en lo que respecta al efecto pretendido que, además, se encuentra en una forma fisiológicamente tolerable o fisiológicamente compatible.
Reacción adicional del éster etílico del ácido 3-acetoxibutírico (éster etílico de 3-ac-BHB) y ensayos de aplicación
Además, se puede demostrar que el éster etílico del ácido 3-acetoxibutírico obtenido de esta manera con una enzima como catalizador (p. ej., una enzima inmovilizada tal como. p. ej., lipasa CALB sobre un soporte polimérico, derivada deCandida antartica,p.ej. Novozym®435 de la razón social Sigma-Aldrich o bien Merck o Lipozym®435 de la razón social Strem Chemicals, Inc.) se puede emplear como educto en una transesterificación para dar glicéridos (reacción de 50 a 70 °C, 24 h 1 % en peso de enzima). Como educto adicional se emplea triacetina; dado que ésta ya contiene grupos acetilo, en caso de una posible transesterificación en el grupo OH ya acetilado del éster etílico de 3-BHB no se forman productos secundarios indeseados. Como producto de acoplamiento se forma solo éster etílico del ácido acético (acetato de etilo), que se puede eliminar sin más. Se crea una mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos del ácido 3-acetoxibutírico.
Los experimentos de escisión (ensayos de escisión) de esta mezcla en un medio estomacal o intestinal (medio FaSSGF, que simula el estómago, o medio FaSSIF, que simula el tracto intestinal), en cada caso en presencia o ausencia de pancreatina, confirman la escisión en 3-BH<b>en forma libre (cascada de escisión de triglicérido a través de diglicérido a monoglicérido y a 3-BHB libre). Estos experimentos de escisión demuestran que los glicéridos del ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o bien sus sales también representan precursores o bien metabolitos eficaces del ácido 3-hidroxibutírico libre o bien de sus sales, especialmente en lo que respecta al efecto pretendido que, además, es fisiológicamente tolerable o bien están presentes en una forma fisiológicamente compatible.
Esto demuestra que el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o bien sus sales o ésteres no solo representan precursores o bien metabolitos eficaces del ácido 3-hidroxibutírico libre o bien de sus sales, sino que también se pueden utilizar como eductos para la síntesis de otros precursores o bien metabolitos del ácido 3-hidroxibutírico libre o bien sus sales.
Otros ejemplos de preparación y ensayos de aplicación
Según el procedimiento de preparación de anhídrido de ácido carboxílico descrito anteriormente, se preparan en cada caso primero los anhídridos de ácidos carboxílicos del ácido heptanoico (ácido C<7>), ácido láurico (ácido C<12>) y ácido oleico (ácido C<18>).
Para la preparación del anhídrido de ácido carboxílico del ácido heptanoico (ácido C<7>), en un matraz de varias bocas de 2.000 ml con desflemador (condensador parcial) y puente de destilación se disponen 860 g de ácido heptanoico y se añaden gota a gota a 90 °C, mientras se agita, 445 g de anhídrido de ácido acético. A continuación, se hace reaccionar la mezcla de reacción a 130 °C bajo reflujo durante 6 h con agitación. A continuación, se separa por destilación al vacío el ácido acético resultante, así como el exceso de anhídrido de ácido acético. Se obtiene el anhídrido de ácido heptanoico. La caracterización tiene lugar mediante GC y GC-MS.
De manera correspondiente se preparan los anhídridos de ácidos carboxílicos del ácido láurico (ácido C<12>) y ácido oleico (ácido C<18>).
A continuación - de manera correspondiente a la preparación descrita anteriormente de éster etílico del ácido 3-acetoxibutírico - se hace reaccionar el anhídrido de ácido carboxílico correspondiente con éster etílico de 3-BHB, de modo que resultan los ésteres etílicos de 3-BHB con casquete en la posición 3 con el anhídrido de ácido carboxílico.
Experimentos de escisión (ensayos de escisión) con estos ésteres etílicos de 3-BHB con casquete en un medio estomacal o intestinal (medio FaSSGF, que simula el estómago, o medio FaSSIF, que simula el tracto intestinal), respectivamente en presencia o en ausencia de pancreatina confirman la escisión a 3-BHB en forma libre. Estos experimentos de escisión confirman que el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o bien sus sales o ésteres representan precursores o bien metabolitos eficaces del ácido 3-hidroxibutírico libre o bien de sus sales, especialmente en lo que respecta al efecto pretendido que, además, es fisiológicamente tolerable o fisiológicamente compatible.
Otros ensayos de aplicación fisiológicos: ensayos de digestión in vitro
Ensayos de digestión (ensayos de división o bien disociación) de compuestos obtenibles según la invención
Mediante ensayos de disociación se demuestra que los productos de reacción preparados según la invención o bien sus mezclas pueden disociarse en el tracto gastrointestinal humano. Como mezcla de partida se emplea, por una parte, un éster etílico de ácido 3-acetoxibutírico obtenido y purificado según el procedimiento de acuerdo con la invención tal como se ha descrito anteriormente y, por otra parte, los ésteres etílicos de BHB obtenidos y purificados según el procedimiento de acuerdo con la invención como se describió anteriormente y con casquetes en la posición 3 con el anhídrido de ácido carboxílico (anhídrido de ácido heptanoico, anhídrido de ácido láurico o bien anhídrido de ácido oleico).
Para los ensayos de disociación se examinan dos medios en condiciones cercanas al cuerpo:
• FaSSGF, que simula el estómago.
• FaSSIF, que simula el tracto intestinal
Ambos medios proceden de la razón social Biorelevant®, Ltd., Gran Bretaña. Además, en algunos experimentos se añade pancreasa porcina a ambos medios (Panzytrat®40.000, razón social Allergan).
Los resultados de los ensayos de disociación en un medio FaSSGF o FaSSIF con Panzytrat® y sin Panzytrat® (35 °C cada uno, 24 h) demuestran que todas las muestras se hidrolizan bajo condiciones de FaSSGF con Panzytrat® y sin Panzytrat®; esto se debe principalmente al bajo valor de pH (pH = 1,6). En condiciones FaSSIF tiene lugar una menor conversión utilizando Panzytrat®.
En todos los experimentos se puede reconocer que se genera el ácido 3-BHB libre deseado. La curva de conversión/tiempo de la disociación acuosa de los compuestos preparados según la invención, incluyendo un aumento del índice de acidez con el tiempo, confirma la descomposición deseada de los eductos para formar el ácido libre. Esto se confirma mediante una analítica apropiada.
Los ensayos de disociación descritos anteriormente confirman que el ácido 3-hidroxibutírico con casquete (bloqueado) o bien sus sales o ésteres representan precursores o bien metabolitos eficaces del ácido hidroxibutírico libre o bien de sus sales, especialmente en lo que respecta al efecto pretendido y, además, de forma fisiológicamente tolerable o bien fisiológicamente compatible.
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de ácido 3-hidroxibutírico con casquete o sus sales o ásteres,
en donde al menos un compuesto de fórmula general (I)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I),
en donde en la fórmula general (I) el radical R1 representa hidrógeno o metilo o etilo,
se hace reaccionar con al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II)
R2-C(O)-O-C(O)-R3 (II),
en donde en la fórmula general (II) los radicales R2 y R3, en cada caso independientemente uno del otro, representan un alquilo C<3>-C<21>lineal o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado,
opcionalmente seguido de hidrólisis en el caso de que R1 represente hidrógeno,
en donde la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolvente alguno, de modo que, como producto de reacción, se obtienen uno o más ácidos 3-hidroxibutíricos con casquete y/o sus sales y/o ásteres de fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III) el radical R4 representa metilo o etilo o un ion metálico, especialmente un ion de metal alcalino o alcalinotárreo, y el radical R5 representa un radical R2 o R3, en cada caso con el significado indicado anteriormente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
en donde el compuesto de fórmula general (I) se emplea en forma racámica o en forma del enantiómero (R).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
en donde en la fórmula general (I) el radical R1 representa etilo y/o
en donde, como compuesto de fórmula general (I), se emplea áster etílico del ácido 3-hidroxibutírico (3-hidroxibutirato de etilo) de fórmula CHa-CH(OH)-CH<2>-C(O)OC<2>H<5>.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,
en donde la hidrólisis se lleva a cabo en condiciones ácidas o básicas, especialmente en condiciones básicas, y/o en presencia de iones metálicos, especialmente iones de metales alcalinos o alcalinotárreos.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,
en donde, como anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II), se emplea un compuesto en donde los radicales R2 y R3 son idánticos y/o en donde, como anhídrido del ácido carboxílico de fórmula general (II), se emplea un anhídrido de ácido carboxílico simátrico; o bien
en donde, como anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II), se emplea un compuesto en donde los radicales R2 y R3 son diferentes entre sí, y/o en donde, como anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula general (II), se emplea un anhídrido de ácido carboxílico asimátrico.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,
en donde la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) se lleva a cabo a temperaturas en el intervalo de 60 a 150 °C, especialmente en el intervalo de 70 a 120 °C, preferentemente en el intervalo de 80 a 100 °C; y/o
en donde la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) se lleva a cabo a una presión en el intervalo de 0,0001 bares a 10 bares, especialmente en el intervalo de 0,001 bares a 5 bares, preferiblemente en el intervalo de 0,01 bares a 2 bares, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 bares a 1 bar, de manera más preferible a aproximadamente 1 bar.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,
en donde durante la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II), se forma al mismo tiempo, preferiblemente por destilación, un compuesto de fórmula general (IV)
R5-C(O)-OH (IV),
en donde el radical R5 tiene el significado definido anteriormente;
en particular, en donde el compuesto de fórmula general (IV) se elimina, preferiblemente por destilación durante o después de que haya tenido lugar la reacción, especialmente después de que haya tenido lugar la reacción.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,
en donde a la reacción del al menos un compuesto de fórmula general (I) con el al menos un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general (II) se le une una purificación, especialmente mediante destilación y/o cromatografía, preferentemente mediante destilación;
en particular, cuando se separan por destilación eductos y subproductos de reacción eventualmente aún presentes, en particular compuestos de fórmula general (IV).
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,
en donde, como producto de reacción, se forman uno o más ésteres del ácido 3-hidroxibutírico con casquete de fórmula general (III)
CHa-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa metilo o etilo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,
en donde, como producto de reacción, se forman uno o más ésteres del ácido 3-hidroxibutírico con casquete de fórmula general (III)
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III),
en donde en la fórmula general (III)
• el radical R4 representa etilo,
• el radical R5 representa un alquilo C<3>-C<21>lineal o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2019051123 | 2019-01-17 | ||
| PCT/EP2019/051543 WO2020147981A1 (de) | 2019-01-17 | 2019-01-23 | Verfahren zur herstellung von verkappten 3-hydroxycarbonsäuren sowie deren salzen und estern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2964347T3 true ES2964347T3 (es) | 2024-04-05 |
Family
ID=65237017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19702042T Active ES2964347T3 (es) | 2019-01-17 | 2019-01-23 | Procedimiento de preparación de ácidos 3-hidroxicarboxílicos con casquete, así como sus sales y ésteres |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11492321B2 (es) |
| EP (1) | EP3880644B1 (es) |
| JP (1) | JP7361124B2 (es) |
| CN (1) | CN113329991A (es) |
| ES (1) | ES2964347T3 (es) |
| WO (1) | WO2020147981A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023543109A (ja) * | 2020-07-13 | 2023-10-13 | ケトリピックス セラポーティクス ゲーエムベーハー | ヒドロキシブタン酸エステルのカルボン酸エステルの製造方法 |
| CN112262936A (zh) * | 2020-10-22 | 2021-01-26 | 珠海麦得发生物科技股份有限公司 | 一种含3-羟基丁酸的饮品及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2026985A (en) | 1933-03-27 | 1936-01-07 | Eastman Kodak Co | Process for the manufacture of aliphatic acid anhydrides |
| JPS6333388A (ja) * | 1986-07-28 | 1988-02-13 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | ホスフアチジルイノシト−ル類の製造方法 |
| DE3873016T2 (de) | 1987-10-23 | 1993-03-11 | Mitsubishi Rayon Co | Optisch aktive, delta-valerolacton-ring enthaltende verbindung und dieselbe enthaltende fluessigkristalline zusammensetzung. |
| JPH0383950A (ja) * | 1989-08-28 | 1991-04-09 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | グリセリド誘導体およびその製造法 |
| FR2853900B1 (fr) * | 2003-04-16 | 2006-07-07 | Atofina | Procede de fabrication de l'anhydride isobutyrique |
| WO2014099300A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | 3M Innovative Properties Company | Pressure-sensitive adhesives prepared from degradable monomers and polymers |
| CN114292190A (zh) * | 2016-06-07 | 2022-04-08 | J大卫格莱斯顿研究机构 | 丁二醇的中链脂肪酸酯，其组合物、口服制剂及其应用方法 |
| JP2018154559A (ja) | 2017-03-15 | 2018-10-04 | 大阪瓦斯株式会社 | Ｒ体の３ヒドロキシ酪酸エステルを単離する方法 |
-
2019
- 2019-01-23 US US17/378,950 patent/US11492321B2/en active Active
- 2019-01-23 JP JP2021541239A patent/JP7361124B2/ja active Active
- 2019-01-23 EP EP19702042.3A patent/EP3880644B1/de active Active
- 2019-01-23 WO PCT/EP2019/051543 patent/WO2020147981A1/de active Application Filing
- 2019-01-23 ES ES19702042T patent/ES2964347T3/es active Active
- 2019-01-23 CN CN201980089553.XA patent/CN113329991A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020147981A1 (de) | 2020-07-23 |
| US11492321B2 (en) | 2022-11-08 |
| CN113329991A (zh) | 2021-08-31 |
| US20220055978A1 (en) | 2022-02-24 |
| JP2022518021A (ja) | 2022-03-11 |
| EP3880644A1 (de) | 2021-09-22 |
| EP3880644B1 (de) | 2023-09-06 |
| EP3880644C0 (de) | 2023-09-06 |
| BR112021014013A2 (pt) | 2021-09-21 |
| JP7361124B2 (ja) | 2023-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7459142B2 (ja) | アシルキャップされた３－ヒドロキシカルボン酸のポリオール系エステルの製造方法 | |
| ES2964347T3 (es) | Procedimiento de preparación de ácidos 3-hidroxicarboxílicos con casquete, así como sus sales y ésteres | |
| JP7538314B2 (ja) | ヒドロキシカルボン酸のポリオール系エステルの製造方法 | |
| JP7235873B2 (ja) | ヒドロキシカルボン酸のグリセリドの製造方法 | |
| US11919851B2 (en) | Method for producing polyol-based esters of optionally acylated hydroxycarboxylic acids | |
| JP7459141B2 (ja) | アシルカップされたヒドロキシカルボン酸及びその塩とエステルを製造する方法 | |
| ES2969217T3 (es) | Procedimiento para la producción de ésteres a base de poliol, en particular ésteres de poliglicerol, de ácidos hidroxicarboxílicos | |
| ES2965646T3 (es) | Procedimiento para la producción de lípidos que contienen unidades estructurales a base de glicéridos de ácidos hidroxicarboxílicos | |
| BR112021025043B1 (pt) | Processo para a produção de ácidos 3-hidroxicarboxílicos capeados com acila assim como seus sais e ésteres | |
| US12030852B2 (en) | Method for producing fatty alcohol esters of hydroxycarboxylic acids | |
| BR112021014013B1 (pt) | Processo para a produção de ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) | |
| BR112021013750B1 (pt) | Processo para a produção de glicerídeos de ácidos hidroxicarboxílicos | |
| JP2023543109A (ja) | ヒドロキシブタン酸エステルのカルボン酸エステルの製造方法 | |
| BR112021025045B1 (pt) | Processo para a produção de ésteres à base de poliol de ácidos 3- hidroxicarboxílicos capeados com acil |