CN113329991A - 封端的3-羟基羧酸及其盐和酯的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产封端（封闭）的3‑羟基丁酸及其盐和酯的方法，以及以此方式获得的产品和它们的用途。

Description

封端的3-羟基羧酸及其盐和酯的生产方法
技术领域
本发明涉及酮体及相关代谢及相关疾病治疗的领域。
特别地，本发明涉及一种用于生产封端或封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯的方法，以及由此获得或由此制备的反应产物(即封端或封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯)及其用途，特别是用于药物组合物，例如药物或药剂，或用于食物和/或食品，以及它们的进一步应用或用途。
此外，本发明涉及药物组合物，特别是药物或药剂，其包含可根据本发明的方法获得或生产的反应产物(即封端或封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯)，以及它们的应用或用途。
此外，本发明涉及食物和/或食品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂，其包含可根据本发明方法获得或生产的反应产物(即封端或封闭3-羟基丁酸及其盐和酯)，以及它们的应用或用途。
最后，本发明涉及一种生产适合作为本发明生产方法的起始原料的特定羧酸酐的方法。
背景技术
在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经被清空。然而，特别是人类中枢神经系统(CNS)和心脏需要永久的能量供应。
所谓的酮体是葡萄糖的生理替代品，主要可用于中枢神经系统。
术语酮体一词特指三种化合物的统称，这三种化合物主要在分解代谢状态(如饥饿、减量饮食或低碳水化合物饮食)中形成并可能导致酮症。术语酮体特别包括三种化合物：乙酰乙酸盐(同义地也称为乙酰乙酸酯)，丙酮，以及3-羟基丁酸(下文同义地也称为β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐(即3-羟基丁酸酯或β-羟基丁酸酯)，后者是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上以(R)-对映异构体形式存在，即作为(R)-3-羟基丁酸(同义地也称为(3R)-3-羟基丁酸，以强调3-位的手性中心)或其盐。
这些酮体也在生理学上在禁食或饥饿期间通过脂肪分解由储存在体内的脂质大量提供，并几乎完全替代能量来源葡萄糖。
酮体是在肝脏中由乙酰辅酶A(＝乙酰-CoA)形成的，乙酰辅酶A源自β-氧化；它们代表了人体中乙酰辅酶A的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化回乙酰辅酶A所需的酶来适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，经过一段时间后，大脑能靠每天摄入量三分之一的葡萄糖来过活。
在生理上，酮体由乙酰辅酶A形式的两分子活化的乙酸合成，乙酰辅酶A是脂肪酸降解的正常中间产物，其使用进一步的乙酰辅酶A单元和酶HMG-CoA-合成酶扩展为中间产物3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA(HMG-CoA)，其中最终HMG-CoA-裂解酶裂解乙酰乙酸酯。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(lynen循环)，其中3-羟基丁酸最终通过D-β-羟基丁酸酯脱氢酶在细胞质中形成。HMG-CoA也是氨基酸亮氨酸降解的终产物，而乙酰乙酸盐是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸降解过程中形成的。
自发脱羧将乙酰乙酸盐转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。
因此，乙酰乙酸盐还原转化为生理相关形式的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮症、酮酸中毒患者(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病患者)的尿液和呼出的空气中可以检测到，且是嗅觉可察觉的。
3-羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。
然而，从进化的角度来看，人类并不知道3-羟基丁酸，或者只有很少的量，因为植物不产生3-羟基丁酸，而动物体内的3-羟基丁酸只出现在因酮症死亡的消瘦动物身上，因此3-羟基丁酸口服给药时会导致恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。
此外，患者，特别是新生儿，但也包括成人，不能长期耐受大量的3-羟基丁酸的盐，因为这些化合物可能会损害肾脏。
此外，3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期非常短，即使服用几克，酮症也只能持续约三到四个小时，即患者无法从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。
因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的MCT，目前用于生酮治疗，即预期来自相应的甘油三酯的己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性C6-、C8-和C10-脂肪酸)的代谢转化。
然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3-羟基丁酸是一种更有效的药物-药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗多种疾病，但因缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱有关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。
下表仅示例性而非限制性地说明了活性成分3-羟基丁酸的潜在治疗选择或可能的适应症。
Figure BDA0003169521060000031
Figure BDA0003169521060000041
因此，从药学和临床的角度来看，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3-羟基丁酸或其盐，特别是在人体或动物体的生理代谢中。
因此，现有技术不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外，根据现有技术，获得此类化合物是不可能的或不太可能的。
发明内容
因此，本发明的根本问题是提供一种用于生产3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐的生理上合适的或生理上相容的前体和/或代谢物的有效方法。
这种方法特别应该使相应的BHB前体和/或BHB代谢物以有效的方式获得，特别是大量地且没有大量有毒副产物。
以完全出人意料的方式，申请人现已发现，封端或封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯，代表了酮体3-羟基丁酸或其盐的有效且生理有效或生理相容的前体和/或代谢物，并且在本文已经能够找到或开发用于生产这些化合物的有效方法，该方法允许直接和有效地、特别是经济和工业上可行地获得这些化合物。
为了解决上述问题，根据本发明的第一方面，本发明因此提出了根据权利要求1的用于生产封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的方法；此外，本发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外，根据本发明的第二方面，本发明涉及根据独立权利要求(权利要求18)的本发明方法可获得的反应产物，或根据各自的权利要求(权利要求25-28)的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯，或根据各自的权利要求(权利要求29和30)的至少两种、特别是至少三种封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的混合物；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外，根据本发明的第三方面，本发明涉及根据各自独立权利要求(权利要求31)的用于生产羧酸酐的方法；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
同样，根据本发明的第四方面，本发明涉及根据各自独立权利要求(权利要求36)的药物组合物，特别是药物或药剂；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外，根据本发明的第五方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求38)的本发明的反应产物或本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯，或本发明的至少两种、特别是至少三种不同的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的混合物，用于预防和/或治疗性治疗，或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病。
此外，根据本发明的第六方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求39)的本发明的反应产物或本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯或本发明的至少两种、特别是至少三种不同的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗，或用于生产药物，所述药物用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病。
此外，根据本发明的第七方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求40)的本发明的反应产物或本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯或本发明的至少两种、特别是至少三种不同的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的混合物的用途。
此外，根据本发明的第八方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求41)的食物和/或食品；此外，根据本发明的食物和/或食品的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
最后，根据本发明的第九方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求43)的本发明的反应产物或本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯或本发明的至少两种、特别是至少三种不同的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的混合物在食物和/或食品中的用途；此外，根据本发明的用途的特别特殊和/或有利的实施方式是用途的相关从属权利要求的主题。
不言而喻，为了避免重复，以下仅针对本发明的一个方面在下文中列出的以下特征、实施方式、优点等自然也相应地适用于本发明的其他方面，无需单独提及。
此外，不言而喻，本发明的各个方面和实施方式也被视为以与本发明的其他方面和实施方式的任何组合、特别是特征和实施方式的任何组合公开，因为其源自所有专利权利要求的反向引用，也被认为是关于所有所得的组合可能性的广泛公开。
关于下面提供的所有相对或基于重量的百分比数据，特别是相对数量或重量数据，还应该注意的是，在本发明的范围内，这些将由本领域技术人员选择，使得它们总是加起来分别为100％或100wt％，包括所有组分或成分，特别是如下定义的；然而，这对于本领域技术人员来说是不言而喻的。
此外，如果需要，技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下偏离以下范围规范。
此外适用的是，以下规定的所有值或参数等原则上可以用标准化或明确规定的确定方法或不然以其他本领域技术人员熟悉的确定或测量方法而确定或识别。
说了这么多，下面将更详细地描述本发明：
因此，根据本发明的第一方面，本发明的主题是一种生产封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐反应，
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
其中在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
R2-C(O)-O-C(O)-R3 (II)
其中在通式(II)中，基团R2和R3各自独立地代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基，
在R1代表氢的情况下任选随后水解，
因此，作为反应产物，获得一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，基团R4代表具有上文定义的含义的基团R1或金属离子，特别是碱金属或碱土金属离子，并且基团R5代表各自具有上文定义的含义的基团R2或R3。
如上所述，申请人非常意外地发现由此产生的封端(＝封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯是游离的3-羟基丁酸或其盐的有效的、生理相容的前体和/或代谢物，其也可以在药物或临床应用中大量使用，因为它们在生理上是相容的。
通过本发明的生产方法首次以有效方式获得的上述封端(＝封闭)的3羟基丁酸或其盐或酯，代表了游离3-羟基丁酸或其盐的生理学和药理学相关的替代物。
通过常规有机合成来生产此类化合物是复杂且昂贵的，因为3-羟基丁酸具有增加的聚合和发生其他不希望的副反应(例如脱水、分解等)的倾向。在本发明的范围内，首次提供了一种有效运作的生产方法，通过该方法可以特别地在一个步骤中生产封端(＝封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，而没有不希望的副反应。
因此，本发明的方法首次能够从已知的、可商购的且特别是生理上无害的组分或离析物(起始化合物)提供无毒的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯。所得封端的3-羟基丁酸或其盐或酯可在生理上被分解，特别是在胃和/或肠中，并释放或产生目标分子“3-羟基丁酸”或其盐作为活性成分或活性组分。
此外，上述封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯还包含可接受的味道，以确保即使在较长时间段内以较大量口服给药时(例如每天给药50g或更多)，也能确保相容性。
最后，申请人的研究表明，本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯不仅是游离羟基丁酸或其盐本身的有效前体或代谢物，而且还可用作合成游离羟基丁酸或其盐(例如甘油酯)的其他前体或代谢物的反应物。
类似地，根据本发明的生产方法可以提供不含有毒杂质的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯。
此外，利用合适的起始原料，该方法也可以对映选择性地进行。例如，根据本发明，生产方法允许生物相关形式即(R)-对映异构体被富集，特别是通过酶催化，从而在口服给药时不会给患者的肾脏系统带来负担(即通过肾除去)。然而，原则上，富集(S)-对映异构体也是可能的，并且在某些条件下可能是有用的。
此外，根据本发明的生产方法，包括任选的进一步加工或纯化步骤，可以经济地操作并且也可以大规模实施。
特别地，本发明的生产方法使用可商购的起始化合物，此外即使在大规模实施的情况下也允许相对简单的过程管理。
与常规现有技术生产方法相反，根据本发明的生产方法不使用这种复杂的起始原料，仅使用单一步骤。然而，根据本发明实现了极好的产率，其中副产物的形成被最小化或避免。
此外，本发明的方法简单且经济。特别地，根据本发明的方法通常在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)；因此，所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。此外，不会形成有毒副产物。
以下一般反应方案说明了根据本发明的生产方法(其中基团R1、R2、R3、R4和R5具有上文定义的含义，并且在起始化合物是游离酸的情况下，即R1＝H，中间体水解步骤未显示)：
Figure BDA0003169521060000091
根据本发明的一个具体实施方式，通式(I)化合物可以外消旋形式或(R)-对映体形式使用。(R)构型是指手性碳原子位于通式(I)化合物的3位。
根据一个具体实施方式，通式(I)的化合物是酯(即在上式(I)中，基团R1不代表氢或基团R1代表C1-C4烷基)。
根据本发明生产方法的一个优选实施方式，在上述通式(I)中，基团R1可以代表乙基。换言之，在该优选实施方式中，作为通式(I)的化合物，使用式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯(乙基3-羟基丁酸酯)。
对于通式(I)化合物为乙酯的该优选实施方式，可以使用以下反应方案作为反应过程或顺序的说明(其中在反应方案中，基团R2、R3和R5具有上文定义的含义)：
Figure BDA0003169521060000101
根据一个替代的具体实施方式，如果通式(I)的化合物是酸(即在上述通式(I)中，基团R1代表氢)，则以下反应方案可作为反应过程或顺序的说明(其中在该反应方案中，基团R2、R3和R5具有上文定义的含义)，其中该说明仅示例性示出得到游离酸的酸性或中性水解(虽然原则上碱性水解得到酸的盐也是可能的)：
Figure BDA0003169521060000111
如之前所述，在通式(I)化合物为酸的情况下(即在上述通式(I)中，基团R1代表氢)，水解原则上可在酸性或碱性条件下、特别是在碱性条件下进行，和/或在金属离子、特别是碱金属或碱土金属离子存在下进行。
根据一个具体实施方式，作为通式(II)的羧酸酐，可以使用其中基团R2和R3相同的化合物。换言之，作为通式(II)的羧酸酐，可以使用对称羧酸酐。
或者，根据另一具体实施方式，作为通式(II)的羧酸酐，可以使用其中基团R2和R3彼此不同的化合物。换言之，作为通式(II)的羧酸酐，可以使用不对称羧酸酐。
就反应温度而言，这些可以在较宽范围内变化：特别地，至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应可以在60到150℃的范围内、特别是在70到120℃的范围内、优选在80到100℃的范围内的温度下进行。然而，根据个别情况或应用，可能有必要在不脱离本发明范围的情况下偏离上述值。
反应压力也可以在较宽范围内变化：特别是，至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应可以在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选0.01巴至2巴的范围内，更优选0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选大约1巴。然而，根据个别情况或应用，可能有必要在不脱离本发明范围的情况下偏离上述值。
特别地，在本发明的方法中，至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。这意味着该反应作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
在本发明生产方法的上下文中，在至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐反应期间，同时形成通式(IV)的化合物，
R5-C(O)-OH (IV)
其中基团R5具有上文定义的含义。因此，根据本发明可以特别规定，在反应发生期间或之后，特别是在反应发生之后，优选通过蒸馏，取出通式(IV)化合物。
如果需要，在至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应之后，可以进行纯化，特别是通过蒸馏和/或色谱法，优选地通过蒸馏。
特别是，仍然存在的任何起始化合物和反应副产物，特别是通式(IV)的化合物，可以被蒸馏掉。
就用作原料的通式(II)的羧酸酐而言，原则上可在此使用市售或可商购的产品(例如乙酸酐)或可使用常规合成来制备通式(II)的羧酸酐。
然而，根据本发明的一个具体实施方式，在根据本发明的某些情况下，优选如下进行以制备通式(II)的羧酸酐：
在通式(II)中基团R2和R3彼此不同的情况下，和/或在通式(II)中基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基的情况下，通式(II)的羧酸酐是可获得的和/或可通过乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸反应获得，
R5-C(O)-OH (IV)
其中基团R5具有上文定义的含义，但条件是基团R2和R3彼此不同和/或基团R2和R3各自独立地代表具有多于两个碳原子的烷基。
在该实施方式中，乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应可根据该反应方程式特别发生。
Figure BDA0003169521060000131
根据前述羧酸酐生产方法的第一实施方式，可以生产通式(II)的对称羧酸酐。特别地，根据该实施方式，在通式(II)中，基团R2和R3可以相同并且各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
根据前述羧酸酐生产方法的第二替代实施方式，可以生产通式(II)的不对称羧酸酐。特别地，根据该替代实施方式，在通式(II)中，基团R2和R3可以彼此不同(优选其中在通式(II)中，基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基)。
在上文描述的羧酸酐生产方法的上下文中，乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应可以在60至150℃的范围内、特别是在70至120℃的范围内、优选在80至100℃的范围内的温度下进行。然而，根据个别情况或应用，可能有必要在不脱离本发明范围的情况下偏离上述值。
此外，在上文描述的羧酸酐生产方法的背景下，乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应可以在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选在约1巴。然而，根据个别情况或应用，可能有必要在不脱离本发明范围的情况下偏离上述值。
在根据本发明的生产方法的范围内，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
特别地，在根据本发明的生产方法的过程中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
根据一个具体的实施方式，在本发明的生产方法的过程中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
根据另一个具体实施方式，在本发明的生产方法的过程中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
如上所述，根据本发明的方法通常在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。意外地，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
根据本发明的第二个方面，另一个主题是根据本发明的方法可获得的反应产物或本发明的反应产物(即一种或多种封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯或其混合物)。
特别地，本发明的反应产物可以包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
根据一个具体的实施方式，本发明的反应产物可以包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
根据另一具体实施方式，根据本发明的反应产物可包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
根据又一具体实施方式，根据本发明的反应产物可包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
此外，本发明的通式(III)的反应产物可以包含至少两种不同的通式(III)的化合物。
特别地，本发明的通式(III)的反应产物可以包含至少三种不同的通式(III)的化合物。
根据本发明的这个方面，本发明的另一个主题是封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
其中封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯对应于通式(III)，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
特别地，根据本发明的该方面的本发明的主题是封端(封闭)的3-羟基丁酸的盐和/或酯，特别是如上文所定义的，
其中封端(封闭)的3-羟基丁酸的盐和/或酯对应于通式(III)，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
根据一个具体的实施方式，根据本发明的该方面的本发明的主题是特别是如上文所定义的封端(封闭)的3-羟基丁酸的酯，
其中封端(封闭)的3-羟基丁酸的酯对应于通式(III)，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
最后，根据另一个具体实施方式，本发明的主题是特别如上文所定义的封端(封闭)的3-羟基丁酸的酯，
其中封端(封闭)的3-羟基丁酸的酯对应于通式(III)，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
根据本发明的这个方面，本发明的另一个主题是包含如上文所定义的至少两种不同的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯的混合物。
特别地，再次地，根据本发明的该方面，本发明的另一主题是包含如上文所定义的至少三种不同的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯的混合物。
分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别根据本发明方法可获得的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯或如上文所定义的本发明的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，与现有技术相比包含许多优点和特殊特征：
申请人意外地发现，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯或如上文所定义的本发明的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，特别适合作为3-羟基丁酸或其盐的前体或代谢物，因为一方面，它在生理上，特别是在胃肠道中，转化为3-羟基丁酸或其盐，另一方面，它同时包括良好的生理相容性或耐受性(特别是关于无毒)和可接受的感官特性。
此外，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯或如上文所定义的本发明的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，是容易获得的或在合成基础上大规模、甚至商业规模获得的，并具有所需的药学或药理学质量。
另外，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯或如上文所定义的本发明的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，如果需要，可以以对映纯或对映富集的形式提供。
分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯或如上文所定义的封端或封闭的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，因此代表在人体或动物体的酮体疗法的背景下有效的药理学药物靶标。
下面，更详细地解释本发明的其余方面。
根据本发明的第三方面，本发明的另一个主题是一种生产特定羧酸酐的方法，所述羧酸酐适合作为根据本发明第一方面的本发明的生产方法的起始化合物。
根据本发明的该方面，本发明的主题是一种用于生产通式(II)的羧酸酐的方法，
R2-C(O)-O-C(O)-R3 (II)
其中在通式(II)中，基团R2和R3各自独立地表示C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基，但条件是在通式(II)中，基团R2和R3彼此不同，和/或在通式(II)中，基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基，
所述方法通过使乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸反应，
R5-C(O)-OH (IV)
其中基团R5代表各自具有上文定义的含义的基团R2或R3，但条件是基团R2和R3彼此不同和/或基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
在本发明的羧酸酐生产方法中，乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应特别可以根据该反应方程式进行(其中反应方程式中使用的基团具有上文定义的含义)。
Figure BDA0003169521060000211
根据本发明羧酸酐生产方法的一个具体实施方式，生产通式(II)的对称羧酸酐。在该实施方式中，在上述通式(II)中，基团R2和R3相同并且各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
根据本发明羧酸酐生产方法的另一个具体但替代的实施方式，生产通式(II)的不对称羧酸酐。在该实施方式中，在上述通式(II)中，基团R2和R3彼此不同，优选其中在通式(II)中，基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
本发明的羧酸酐生产方法以C3-C31-烷基单羧酸与乙酸酐反应的反应方案为例进行说明(其中为简便起见，同时生成的乙酸未显示)：
Figure BDA0003169521060000212
在上文描述的羧酸酐生产方法的背景下，乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应可以在60至150℃的范围内、特别是在70至120℃的范围内、优选在80至100℃的范围内的温度下进行。然而，根据个别情况或应用，可能有必要在不脱离本发明范围的情况下偏离上述值。
此外，在上述羧酸酐生产方法的背景下，乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应可以在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选在约1巴。然而，根据个别情况或应用，可能有必要在不脱离本发明范围的情况下偏离上述值。
特别地，在上述羧酸酐生产方法中，反应(即乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应)在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行，即反应因此作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行羧酸酐生产方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
本发明的羧酸酐生产方法非常有效地进行，特别是以单一步骤，并且特别是没有干扰或有毒副产物的形成。
与此相反，传统的现有技术羧酸酐合成以多步法进行，并且通常通过相应的羧酸氯化物进行，其必须首先在附加的工艺步骤中通过磺酰氯从相关羧酸制备，其中该过程中使用的化学品或副产品和中间体有时是有毒的；此外，它是多步合成，特别是出于安全原因而不能容易地在工业规模上实施。
在此，本发明的羧酸酐生产方法提供了也可以大规模实施的有效且简单的替代方案。
因此，本发明的羧酸酐生产方法首次为上文定义的特定羧酸酐提供了这种新的且有效的合成路线。
同样，根据本发明的第四方面，本发明的另一个主题是药物组合物，特别是药物或药剂，其包含：分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别可根据本发明的生产方法获得的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，或如上文所定义的本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物。
特别地，根据本发明的该方面，本发明涉及一种药物组合物，其用于预防和/或治疗性治疗，或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病。这可能特别涉及与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第五方面，本发明的另一个主题是分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别可根据本发明的生产方法获得的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，或如上文所定义的本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，用于预防和/或治疗性治疗，或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第六方面，本发明的另一个主题是“分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别可根据本发明的生产方法获得的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，或如上文所定义的本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物”的用途，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产药物，所述药物用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第七方面，本发明的另一个主题是“分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别可根据本发明的生产方法获得的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，或如上文所定义的本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物”的用途，用于预防和/或治疗性治疗，或用于生产药物，所述药物用于预防和/或治疗性治疗，或用于分解代谢状态如饥饿、饮食或低碳水化合物营养。
同样地，根据本发明的第八方面，本发明的另一个主题是一种食物和/或食品，其包含：分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别可根据本发明的生产方法获得的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，或如上文所定义的本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物。
根据一个具体实施方式，食物和/或食品基本上可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
最后，根据本发明的第九方面，本发明的另一个主题是“分别根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或分别可根据本发明的生产方法获得的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，或如上文所定义的本发明的封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物”在食物和/或食品中的用途。
根据本发明的这个方面，食物和/或食品特别可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员在阅读说明书时可以容易地想到或实现本发明的进一步实施方式、修改和变化。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行说明，这些实施例并不以任何方式限制本发明，而仅用于解释本发明的示例性和非限制性的实施和配置。
实施例：
生产实施例
通过以下实施例说明本发明的生产方法。相关的通用反应方案在一般描述部分中示出和解释。
3-乙酰氧基丁酸乙酯(3-Ac-BHB乙酯)的生产及应用试验
在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的250毫升多口烧瓶中，加入50克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(外消旋3-BHB乙酯)和55克乙酸酐。反应混合物在100℃下搅拌反应并回流10小时。然后在真空下蒸馏出形成的乙酸和过量的乙酸酐。获得纯度为98％的3-乙酰氧基丁酸乙酯。
通过气相色谱(GC)和GC-MS分析(具有质谱联用的气相色谱)进行表征。
转化率/时间过程的结果总结在下表中：
Figure BDA0003169521060000261
3-乙酰氧基丁酸乙酯的味道比纯3-BHB乙酯或甚至3-BHB甘油三酯的味道明显没那么令人不快和苦涩。
在每种情况下存在或不存在胰酶的3-乙酰氧基丁酸乙酯在胃或肠培养基(模拟胃的FaSSGF培养基或模拟肠道的FaSSIF培养基)中的裂解实验(分裂实验)，证明裂解到游离形式的3-BHB。这些裂解实验证明，封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯，特别是在这种情况下的3-乙酰氧基丁酸乙酯，是游离羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是关于其预期效果，而且它们以生理上可耐受或生理上相容的形式存在。
3-乙酰氧基丁酸乙酯(3-Ac-BHB乙酯)的进一步转化及应用试验
此外，可以示出的是，以这种方式获得的3-乙酰氧基丁酸乙酯可以用作起始材料，酶作为催化剂(例如固定化酶，例如聚合物载体上的CALB脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如来自Sigma-Aldrich或Merck的
Figure BDA0003169521060000262
435或来自Strem Chemicals,Inc.的
Figure BDA0003169521060000271
435)的情况下，与甘油酯进行酯交换反应(在50至70℃下反应24小时，1wt％酶)。甘油醋酸酯用作进一步的原料；由于它已经含有乙酰基，因此在3-BHB乙酯的已经乙酰化的OH基团上的任何酯交换过程中都不会形成不需要的副产物。形成的唯一副产物是乙酸乙酯，其可以很容易地去除。形成3-乙酰氧基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。
在每种情况下存在或不存在胰酶的这种混合物在胃或肠培养基(模拟胃的FaSSGF培养基或模拟肠道的FaSSIF培养基)中的裂解实验(分裂实验)，证明裂解为游离形式的3-BHB(裂解级联从甘油三酯到甘油二酯再到甘油单酯再到游离3-BHB)。这些裂解实验也证明封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐的甘油酯是游离的3-羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是关于其预期效果，它们还以生理上可耐受或生理上相容的形式存在。
这表明封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯不仅是游离3-羟基丁酸或其盐本身的有效前体或代谢物，而且还可用作合成游离3-羟基丁酸或其盐的其他前体或代谢物的反应物。
进一步的生产实施例和应用测试
根据本发明的羧酸酐生产方法，首先分别制备庚酸(C7-酸)、月桂酸(C12-酸)和油酸(C18-酸)的羧酸酐。
为了生产庚酸(C7-酸)的羧酸酐，在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的2000毫升多口烧瓶中提供860克庚酸，并在90℃下搅拌加入445克乙酸酐。然后将反应混合物在搅拌下在130℃回流6小时。然后在真空下蒸馏出形成的乙酸和过量的乙酸酐。得到庚酸酐。通过GC和GC-MS进行表征。
以相应的方式制备月桂酸(C12-酸)和油酸(C18-酸)的羧酸酐。
随后，根据上文描述的3-乙酰氧基丁酸乙酯的制备，所讨论的羧酸酐与3-BHB乙酯反应，因此在每种情况下，得到在3位被羧酸酐封端的3-BHB乙酯。
在每种情况下存在或不存在胰酶的这些封端的3-BHB乙酯在胃或肠培养基(模拟胃的FaSSGF培养基或模拟肠道的FaSSIF培养基)中的裂解实验(分裂实验)，证明裂解为游离形式的3-BHB。这些裂解实验证明，封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯是游离的3-羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是关于其预期效果，它们以生理上可耐受或生理上相容的形式存在。
进一步的生理应用试验：体外消化试验
本发明的化合物的消化实验(分裂或裂解实验)
通过裂解实验表明，根据本发明制备的反应产物或其混合物可以在人胃肠道中裂解。所用的起始混合物一方面是通过如上文所述的本发明的方法获得和纯化的3-乙酰氧基丁酸乙酯，另一方面是在每种情况下通过如上文所述的根据本发明的方法获得和纯化的利用羧酸酐(庚酸酐、月桂酸酐或油酸酐)在3位封端的3-BHB乙酯。
对于近似身体条件下的裂解实验，研究了两种培养基：FaSSGF，模拟胃；FaSSIF，模拟肠道。
两种培养基均来自英国
Figure BDA0003169521060000281
Ltd.公司。此外，在一些实验中添加了猪胰腺(
Figure BDA0003169521060000282
40,000,Fa.Allergan)。
在使用
Figure BDA0003169521060000283
和不使用
Figure BDA0003169521060000284
(均为35℃，24小时)的FaSSGF或FaSSIF培养基中的裂解实验结果表明，所有样品在使用
Figure BDA0003169521060000285
和不使用
Figure BDA0003169521060000286
的FaSSGF条件下水解；这主要是由于低pH值(pH＝1.6)。在FaSSIF条件下，使用
Figure BDA0003169521060000287
的转化率较低。
所有实验都表明生成了所需的游离酸3-BHB。根据本发明的化合物的水解的转化率/时间进程，包括酸值随时间的增加，证明了期望的离析物分解成游离酸(3-BHB)。这通过适当的分析得到证实。
先前描述的裂解实验证明封端(封闭)的3-羟基丁酸或其盐或酯是游离的羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是关于它们的预期效果，并且它们也以生理相容的形式存在。

Claims (44)

1.一种生产封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐反应，
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
其中在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
R2-C(O)-O-C(O)-R3 (II)
其中在通式(II)中，基团R2和R3各自独立地表示C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基，
在R1代表氢的情况下任选随后水解，
因此，作为反应产物，获得一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，基团R4代表具有上文定义的含义的基团R1或金属离子，特别是碱金属或碱土金属离子，并且基团R5代表各自具有上文定义的含义的基团R2或R3。
2.根据权利要求1所述的方法，
其中通式(I)的化合物以外消旋形式或(R)-对映体形式使用。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，
其中在通式(I)中，基团R1代表乙基，和/或
其中，作为通式(I)的化合物，使用式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯(乙基3-羟基丁酸酯)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中水解在酸性或碱性条件下、特别是在碱性条件下进行，和/或在金属离子、特别是碱金属或碱土金属离子的存在下进行。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为通式(II)的羧酸酐，使用其中基团R2和R3相同的化合物，和/或其中，作为通式(II)的羧酸酐，使用对称羧酸酸酐；或者
其中，作为通式(II)的羧酸酐，使用其中基团R2和R3彼此不同的化合物，和/或其中，作为通式(II)的羧酸酐，使用不对称羧酸酐。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应在60至150℃的范围内、特别是在70至120℃的范围、优选在80至100℃的范围内的温度下进行；和/或
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选0.01巴至2巴的范围内，更优选0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选大约1巴；和/或
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中在至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应期间，同时形成通式(IV)的化合物，
R5-C(O)-OH (IV)
其中基团R5具有上文定义的含义；
特别是其中通式(IV)的化合物在反应发生期间或之后，特别是在反应发生之后，优选通过蒸馏被取出。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐反应后，进行纯化，特别是通过蒸馏和/或色谱法，优选通过蒸馏；
特别是其中，蒸馏掉仍然存在的任何起始化合物和反应副产物，特别是通式(IV)的化合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，在通式(II)中基团R2和R3彼此不同的情况下，和/或在通式(II)中基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基的情况下，通式(II)的羧酸酐是可获得的和/或通过乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸反应获得，
R5-C(O)-OH (IV)
其中基团R5具有上文定义的含义，但条件是基团R2和R3彼此不同和/或基团R2和R3各自独立地代表具有多于两个碳原子的烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，
其中乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应可根据该反应方程式发生，
Figure FDA0003169521050000031
11.根据权利要求9或10所述的方法，
其中产生通式(II)的对称羧酸酐；和/或
其中在通式(II)中，基团R2和R3相同并且各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
12.根据权利要求9或10所述的方法，
其中产生通式(II)的不对称羧酸酐；和/或
其中在通式(II)中，基团R2和R3彼此不同，优选其中在通式(II)中，基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，
其中乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应在60至150℃的范围内、特别是70至120℃的范围内、优选80到100℃的范围内的温度下进行；和/或
其中乙酸酐与通式(IV)的至少一种羧酸的反应在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选地在0.01巴到2巴的范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选在大约1巴。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸盐和/或酯
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
18.一种通过根据前述权利要求中任一项所述的方法可获得的反应产物。
19.一种反应产物，特别是(化学)产物或产物混合物，特别是根据权利要求18的反应产物，
其中反应产物包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
20.根据权利要求18或19所述的反应产物，
其中反应产物包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的反应产物，
其中反应产物包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
22.根据前述权利要求中任一项所述的反应产物，
其中反应产物包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
23.根据前述权利要求中任一项所述的反应产物，
其中通式(III)的反应产物包含至少两种不同的通式(III)的化合物。
24.根据前述权利要求中任一项所述的反应产物，
其中通式(III)的反应产物包含至少三种不同的通式(III)的化合物。
25.一种封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
其中封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯对应于通式(III)，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
26.一种特别是根据权利要求25所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
其中封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯对应于通式(III)，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
27.一种特别是根据权利要求25或26所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
其中封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯对应于通式(III)，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
28.一种特别是根据权利要求25至27中任一项所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
其中封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯对应于通式(III)，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4 (III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。
29.一种混合物，包含至少两种不同的如上文所定义的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯。
30.一种混合物，其包含至少三种不同的如上文所定义的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯。
31.一种生产通式(II)的羧酸酐的方法，
R2-C(O)-O-C(O)-R3 (II)
其中在通式(II)中，基团R2和R3各自独立地代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基，但条件是，在通式(II)中基团R2和R3彼此不同，和/或在通式(II)中基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基，
所述方法通过使乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸反应，
R5-C(O)-OH (IV)
其中基团R5代表各自具有上文定义的含义的基团R2或R3，但条件是基团R2和R3彼此不同和/或基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
32.根据权利要求31所述的方法，
其中乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应根据该反应方程式进行，
Figure FDA0003169521050000101
33.根据权利要求31或32所述的方法，
其中产生通式(II)的对称羧酸酐；和/或
其中在通式(II)中，基团R2和R3相同并且各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
34.根据权利要求31或32所述的方法，
其中产生通式(II)的不对称羧酸酐；和/或
其中在通式(II)中，基团R2和R3彼此不同，优选其中在通式(II)中，基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，
其中乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应在60至150℃的范围内、特别是70至120℃的范围内、优选80到100℃的范围内的温度下进行；和/或
其中乙酸酐与通式(IV)的至少一种羧酸的反应在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选地在0.01巴到2巴的范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选在大约1巴；和/或
其中乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。
36.一种药物组合物，特别是药物或药剂，其包含根据权利要求18至24中任一项所述的反应产物和/或至少一种根据权利要求25至28中任一项所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯和/或权利要求29或30任一项所述的混合物。
37.根据权利要求36的药物组合物，用于预防和/或治疗性治疗，或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
38.根据权利要求18至24中任一项所述的反应产物和/或至少一种根据权利要求25至28中任一项所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯和/或权利要求29或30中任一项所述的混合物，用于预防和/或治疗性治疗，或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
39.根据权利要求18至24中任一项所述的反应产物和/或至少一种根据权利要求25至28中任一项所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯和/或权利要求29所述的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产药物，所述药物用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
40.根据权利要求18至24中任一项所述的反应产物和/或至少一种根据权利要求25至28中任一项所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯和/或根据权利要求29或30任一项所述的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗，或用于生产药物，所述药物用于预防和/或治疗性治疗，或用于分解代谢状态如饥饿、饮食或低碳水化合物营养。
41.一种食物和/或食品，包含根据权利要求18至24中任一项所述的反应产物和/或至少一种根据权利要求25至28中任一项所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯和/或根据权利要求29或30任一项所述的混合物。
42.根据权利要求41所述的食物和/或食品，其中所述食物和/或食品是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
43.根据权利要求18至24中任一项所述的反应产物和/或至少一种根据权利要求25至28中任一项所述的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯和/或根据权利要求29或30任一项所述的混合物在食物和/或食品中的用途。
44.根据权利要求43所述的用途，其中食物/或食品是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
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