BR112021014013A2 - Processo para a produção de ácido 3 hidroxibutírico tampado (bloqueado) - Google Patents
Processo para a produção de ácido 3 hidroxibutírico tampado (bloqueado) Download PDFInfo
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Abstract
processo para a produção de ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado). a invenção se refere a um processo para a produção ácido 3 hidroxibutírico tampado (bloqueado) assim como produtos que podem ser obtidos desse modo e sua aplicação.e
Description
PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDO 3-HIDROXIBUTÍRICO TAMPADO (BLOQUEADO)
[0001] A presente invenção se refere a área de corpos cetô- nicos e do metabolismo relacionado a isso assim como a te- rapia de doenças relacionadas.
[0002] Particularmente a presente invenção se refere a um processo para a produção ácidos 3-hidroxibutíricos tampados ou bloqueados, assim como seus sais e ésteres, assim como os produtos de reação que podem ser obtidos ou produzidos desse modo (ácidos 3-hidroxibutíricos tampados ou bloqueados assim como seus sais e ésteres) e sua aplicação, particularmente em compostos farmacêuticos, como drogas e medicamentos, ou em alimentos e/ou produtos alimentícios, assim como suas outras aplicações ou usos.
[0003] Além disso, a presente invenção se refere a compostos farmacêuticos, particularmente drogas ou medicamentos, que compreendem os produtos de reação que podem ser obtidos ou produzidos de acordo com o processo de produção de acordo com a invenção (ou seja, ácidos 3-hidroxibutíricos tampados ou bloqueados assim como seus sais e ésteres), assim como suas aplicações e usos.
[0004] Além disso, a presente invenção se refere a alimentos e produtos alimentícios, particularmente complementos ali- mentares, alimentos funcionais (Functional Food), Novel Food, aditivos alimentares, suplementos alimentares, alimen- tos dietéticos, power-snacks, inibidor de apetite e suple- mentos para esportes de força e/ou resistência que compre- endem produtos de reação que podem ser obtidos ou produzidos de acordo com o processo de produção de acordo com a invenção
(ou seja, ácidos 3-hidroxibutíricos tampados ou bloqueados assim como seus sais e ésteres), assim como suas aplicações e usos.
[0005] Por fim, a presente invenção se refere a um processo para a produção de anidridos de ácido carboxílico especiais que se adequam como reagentes para o processo de produção de acordo com a invenção.
[0006] No metabolismo da energia humano, a glicose é o por- tador de energia disponível a curto prazo, que é metabolizada em energia nas mitocôndrias, sob a liberação de água e dió- xido de carbono. Entretanto, já pelo período de sono, durante a noite, as reservas de glicogênio do fígado são esvaziadas. Contudo, principalmente o sistema nervoso central (SNC) e o coração, precisam se uma alimentação de energia permanente.
[0007] A alternativa fisiológica à glicose, que é disponi- bilizada principalmente ao sistema nervoso central, são os denominados corpos cetônicos (caracterizados também como si- nônimo de corpos de cetona ou em inglês como "Keton Bodies").
[0008] O termo corpos cetônicos é particularmente um termo coletivo para três ligações, que são formadas principalmente em em situações metabólicas catabólicas (como, por exemplo, fome, dieta de redução ou dieta pobre em carboidratos) e possivelmente levam a uma cetose. Sob o termo corpos cetô- nicos se resume, particularmente, as três ligações de ace- toacetato (também denominado como sinônimo, acetoacetato) e acetona, bem como ácido 3-hidroxibutírico (a seguir, também referido como sinônimo de ácido beta-hidroxibutírico ou BHB ou 3-BHB) ou seus sais (ou seja, 3-hidroxibutirato ou beta- hidroxibutirato), em que a última ligação é a mais signifi- cativa das três ligações mencionadas anteriormente. Ácido
3-hidroxibutírico ou seus sais existem fisiologicamente como enantiômero (R), ou seja, como ácido (R)-3-hidroxibutírico (conhecido também, como sinônimo, ácidos (3R) -3-hidroxibu- tírico, para destacar o centro da quiralidade na posição 3) ou seus sais.
[0009] Esses corpos cetônicos também são disponibilizados em grande número durante o período de jejum ou fome, fisio- logicamente, a partir de lipídeos endógenos ao corpo, por meio de lipose, e substituem a glicose portadora de energia quase que completamente.
[0010] Os corpos cetônicos são formados no fígado a partir de acetil-coenzima A (= acetil-CoA), que provém da beta- oxidação; eles representam uma forma transportável da ace- til-coenzima A, no corpo humano. Para a utilização dos corpos cetônicos, contudo, o cérebro e os músculos devem primeiro se adaptar expressando as enzimas necessárias para a recon- versão de corpos cetônicos em acetil-coenzima A. Particular- mente em períodos de fome, os corpos cetônicos contribuem com uma quantidade considerável de produção de energia. As- sim, por exemplo, após algum tempo, o cérebro é capaz de sobreviver com apenas um terço da quantidade diária de gli- cose.
[0011] Fisiologicamente, a síntese dos corpos cetônicos ocorre a partir de duas moléculas de ácido acético ativado na forma de acetil-coenzima A, do produto intermediário nor- mal da degradação de ácido graxo, em que, inicialmente com o auxílio da acetil-coenzima A-acetiltransferase, é formada a acetoacetil-coenzima A, que mediante o emprego de uma outra acetil-coenzima de unidade A e da enzima HMG-CoA-sintase é estendida ao produto intermediário 3-hidroxi-3-metil-
glutaril-CoA (HMG-CoA), em que, finalmente, a HMG-CoA liase cliva o acetoacetato. Essas três etapas ocorrem exclusiva- mente nas mitocôndrias do fígado (ciclo de Lynen), em que por fim 3-hidroxibutirato se origina no citosol pela D-beta- hidroxibutirato desidrogenase. A HMG-CoA é, além disso, um produto final, quando o aminoácido leucina é decomposto, enquanto o acetoacetato é formado quando os aminoácidos fe- nilalanina e tirosina são decompostos.
[0012] O acetoacetato se transforma em acetona por meio de descarboxilação espontânea; às vezes é perceptível no hálito de diabéticos e pessoas que fazem dieta. Não podendo mais ser usado pelo corpo. Contudo, a teor de acetona nos corpos cetônicos é pequena.
[0013] O acetoacetato é, então, convertido redutivamente na forma fisiologicamente relevante de ácido 3-hidroxibutírico ou 3-hidroxibutirato, contudo, também pode se decompor na acetona fisiologicamente inutilizável com a liberação de dióxido de carbono, o que, no caso de cetose grave ou ceto- acidose (por exemplo, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 sem substituição de insulina), pode ser detectado na urina e no ar exalado, sendo perceptível de forma olfativa.
[0014] Ácido 3-hidroxibutírico é utilizado atualmente em esportes de força, musculação, como sal de sódio, magnésio ou cálcio e disponibilizado no mercado.
[0015] Contudo, o ácido 3-hidroxibutírico não é conhecido, de forma evolutiva, para humanos ou apenas, em quantidades muito pequenas, visto que plantas não produzem ácido 3-hi- droxibutírico e ácido 3-hidroxibutírico existe em organismos animais apenas em animais mortos emaciados em cetose, de tal modo que o ácido 3-hidroxibutírico provoca náuseas quando administrado por via oral. Ácido 3-hidroxibutírico, na forma de ácido livre e seus sais, também tem um sabor fortemente amargo - podendo provocas náuseas e vômitos intensos.
[0016] Além disso, os pacientes, especialmente os recém- nascidos, mas também os adultos, não conseguem lidar perma- nentemente com grandes quantidades de sais de ácido 3-hidro- xibutírico, pois esses compostos podem causar danos aos rins.
[0017] Além disso, a semivida plasmática do ácido 3-hidro- xibutírico e seus sais é tão curta que mesmo quando se toma várias gramas, a cetose dura apenas cerca de três a quatro horas, ou seja, os pacientes não podem se beneficiar, por- tanto, particularmente durante a noite, de uma terapia con- tínua de ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais. No caso de doenças metabólicas, isso pode levar a situações de risco de vida.
[0018] Portanto, no caso da terapia de tais doenças meta- bólicas, os chamados triglicerídeos de cadeia média, os cha- mados MCTs, são agora utilizadospara terapia cetogênica, ou seja, pretende-se a conversão metabólica de ácido capróico, caprílico e cáprico (ou seja, de ácidos graxos C6, C8 e C10 lineares saturados) dos triglicéridos correspondentes.
[0019] Em princípio, porém, de um ponto de vista farmacêu- tico e clínico, o ácido 3-hidroxibutírico representa, em contraste, uma molécula alvo farmacológico mais eficaz, que, de acordo com o estado da técnica, poderia ser utilizado, a princípio, para o tratamento de muitas doenças, contudo, não podem ser empregada em tais casos, devido à sua falta de compatibilidade fisiológica (por exemplo, em doenças asso- ciadas a um distúrbio do metabolismo energético, particular- mente, o metabolismo de corpos cetônicos, ou doenças neurodegenerativas como demência, doença de Alzheimer, do- ença de Parkinson, etc., doenças metabólicas lipídicas, etc.).
[0020] A tabela ilustra de forma puramente exemplificativa, mas não de modo limitante, opções terapêuticas potenciais ou indicações possíveis para o princípio ativo do ácido 3-hi- droxibutírico. Indicação Efeito terapêutico Traumatismo crani- Sob BHB diminui a taxa de apoptose e ano necrose dos neurônios. AVC Sob BHB diminui a taxa de apoptose e necrose dos neurônios. Síndrome de Refee- No caso de anorexia, retirada da nutri- ding ção enteral ou parenteral e após longos períodos de inanição, o consumo de amido ou glicose pode levar à morte (ver tam- bém a recomendação da OMS para pasta de amendoim). BHB pode ser usado aqui como um agente terapêutico para alcançar a ingestão normal de alimentos mais rapi- damente. Inibidor de apetite BHB suprime a sensação de fome no sis- tema nervoso central (SNC). Epilepsia A dieta cetogênica convencional para significativa redução da freqüência de convulsões tem uma tolerância extrema- mente baixa aos pacientes. BHB oferece aqui uma alternativa imediatamente efi- caz.
Indicação Efeito terapêutico Doença de Alzheimer, Sob BHB, os pacientes demonstram melhor demência desempenho cognitivo. BHB também é efi- caz para a prevenção de doenças neuro- degenerativas. Distúrbios de oxida- Compensação de uma deficiência de nutri- ção de ácidos graxos entes em caso de um defeito no metabo- (por exemplo, de- lismo de energia. feito na proteína de transferência de elétrons)
[0021] Portanto, do ponto de vista farmacêutico e clínico, é desejável, poder encontrar precursores ou metabólitos efi- cazes, que permitam, fisiologicamente, um acesso direto ou indireto ao ácido 3-hidroxibutírico ou aos seus sais, par- ticularmente, no metabolismo fisiológico do corpo humano ou animal.
[0022] Consequentemente, não faltaram tentativas de encon- trar precursores ou metabólitos fisiologicamente adequados para o ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais. Até agora, no entanto, não foram encontradas ligações eficientes a este respeito, no estado da técnica anterior. Além disso, o acesso a tais ligações não é ou não é prontamente possível, no estado atual da técnica.
[0023] O problema subjacente à presente invenção se encon- tra, portanto, em fornecer um processo de produção eficiente de precursores e/ou metabólitos fisiologicamente adequados ou fisiologicamente compatíveis do ácido 3-hidroxibutírico (ou seja, ácido beta-hidroxibutírico ou BHB ou 3-BHB) ou seus sais.
[0024] Um tal processo deve tornar acessível, particular- mente, os precursores de BHB em questão e/ou os metabólitos de BHB de forma eficiente, particularmente também em grandes quantidades e sem quantidades significativas de subprodutos tóxicos.
[0025] De forma completamente surpreendente a requerente descobriu agora, que ácidos 3-hidroxibutíricos tampados ou bloqueados assim como seus sais e ésteres, particularmente, o éster 3-hidroxibutíricos tampados ou bloqueados, represen- tam um precursor e/ou metabólito eficiente e fisiologica- mente ativo ou fisiologicamente compatível para os corpos cetônicos de ácidos 3-hidroxibutírico ou seus sais, e tem, nesse contexto, um processo de produção eficiente para poder desenvolver ou localizar essas ligações, que permite um acesso direto e ativo a essas ligações, de forma particular- mente econômica e implementável em larga escala.
[0026] Para a solução do problema relatado acima, a presente invenção sugere, portanto – de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção – um processo para a produção de ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) (ácido beta-hidroxi- butírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais ou ésteres, de acordo com a reivindicação 1; outras configurações particularmente especiais e/ou vantajosas do processo de acordo com a inven- ção são objeto das reivindicações dependentes do processo relacionado.
[0027] Além disso, a presente invenção se refere – de acordo com um segundo aspecto da presente invenção – a um produto de reação que pode ser obtido de acordo com o processo de acordo com a invenção conforme a reivindicação independente relacionada (reivindicação 18) ou um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3- BHB) de acordo com as reivindicações relacionadas (reivin- dicações 25 a 28) ou uma mistura relacionada que pode ser obtida por pelo menos dois, particularmente, pelo menos três unidades ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) de acordo ou seus sais e ésteres, de acordo com as reivindicações relacionadas (rei- vindicações 29 e 30); outras configurações, particularmente, especiais e/ou vantajosas desse aspecto da invenção são ob- jeto das reivindicações dependentes relacionadas.
[0028] Além disso, a presente invenção se refere – de acordo com um terceiro aspecto da presente invenção – a um processo para a produção de um anidrido ácido carboxílico, de acordo com a reivindicação independente relacionada (reivindicação 31); outras configurações, particularmente especiais e/ou vantajosas desse aspecto da invenção são objeto da reivin- dicação dependente relacionada.
[0029] Da mesma forma, a presente invenção se refere – de acordo com um quarto aspecto da presente invenção – a um composto farmacêutico, particularmente, droga ou medica- mento, de acordo com reivindicações independentes relacio- nadas (reivindicação 36); outras configurações, particular- mente especiais e/ou vantajosas desse aspecto da invenção são objeto da reivindicação dependente relacionada.
[0030] Ademais, a presente invenção se refere – de acordo com um quinto aspecto da presente invenção – um produto de reação de acordo com a invenção ou de um ácido 3-hidroxibu- tírico tampado (bloqueado) (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais e ésteres ou uma mistura de pelo menos dois, particularmente, pelo menos três ácidos 3-hidroxibu- tírico tampados (bloqueados) (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais ou ésteres, para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a aplicação no tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal de acordo com a reivindicação independente relacio- nada (reivindicação 38).
[0031] Ademais, a presente invenção se refere – de acordo com um sexto aspecto da presente invenção – à aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou de um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) (ácido beta-hidroxi- butírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais e ésteres ou de uma mistura de pelo menos duas, particularmente, pelo menos três ácidos 3-hidroxibutírico tampados (bloqueados) (ácido beta- hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais ou ésteres, para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a produção de uma droga para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal de acordo com a reivin- dicação independente relacionada (reivindicação 39).
[0032] Além disso, a presente invenção se refere – de acordo com um sétimo aspecto da presente invenção – à aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou de um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) (ácido beta-hidroxi- butírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais e ésteres ou de uma mistura de acordo com a invenção, de pelo menos dois, par- ticularmente, pelo menos três ácidos 3-hidroxibutírico tam- pados (bloqueados) (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3- BHB) ou seus sais ou ésteres, de acordo com a reivindicação independente relacionada (reivindicação 40).
[0033] Ainda, a presente invenção se refere – de acordo com um oitavo aspecto da presente invenção – a um alimento e/ou produto alimentício, de acordo com reivindicações indepen- dentes relacionadas (reivindicação 41); outras configura- ções, particularmente especiais e/ou vantajosas do alimento e/ou produto alimentício são objeto da reivindicação depen- dente relacionada.
[0034] Por fim, a presente invenção se refere – de acordo com um nono aspecto da presente invenção – à aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou de um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) (ácido beta-hidroxi- butírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais e ésteres ou de uma mistura de acordo com a invenção, de pelo menos duas, par- ticularmente, pelo menos três ácidos 3-hidroxibutírico tam- pados (bloqueados) (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3- BHB) ou seus sais ou ésteres, em um alimento e/ou produto alimentício, de acordo com a reivindicação independente re- lacionada (reivindicação 43); outras configurações, parti- cularmente especiais e/ou vantajosas da aplicação de acordo com a invenção são objeto da reivindicação de aplicação de- pendente relacionada.
[0035] Entende-se pelas configurações a seguir, por si só, que configurações, formas de realização, vantagens e simi- lares, que são concretizados a seguir, para fins de evitar repetições, apenas a um aspecto da invenção, evidentemente, valem também, de forma correspondente, em relação aos aspec- tos restantes de invenção, sem que isso necessito uma menção em separado.
[0036] Além disso, entende-se, por si só, que aspectos e formas de realização individuais da presente invenção também em combinação aleatória com outros aspectos e formas de realização da presente invenção são considerados como divul- gadas e particularmente também uma combinação aleatória de características e formas de realização, como resultam das referências de todas as reivindicações de patente, são am- plamente considerados como divulgados, e, de fato, com re- lação a todas as combinações possíveis que possam surgir.
[0037] Em todas as indicações de peso relativo ou percentual referidas abaixo, particularmente, as indicações de quanti- dade relativa ou peso, deve-se observar ainda que, no con- texto da presente invenção, essas devem ser selecionadas pelo versado na técnica, que as mesmas se complementam ou adicionam no total, incluindo todos os componentes ou ingre- dientes, particularmente, como definido a seguir, sempre a 100 % ou 100 % em peso; o que, para o versado na técnica, entende-se por si só.
[0038] Em todos os outros aspectos, considera-se que o ver- sado na técnica – relacionado à aplicação ou condicionado a um caso específico – pode, se necessário, desviar das indi- cações de faixa mencionada a seguir, deixar o escopo da presente invenção.
[0039] Além disso, considera-se que todas as indicações de valores ou parâmetros ou similares mencionadas a seguir pos- sam ser determinadas ou definidas basicamente com processo de determinação específico normatizado ou padronizado ou ex- plícito ou então com métodos de medição ou definição costu- meiros com versado na técnica dessa área.
[0040] Isto posto, a presente invenção é esclarecida, em detalhes, a seguir.
[0041] Objeto da presente invenção - de acordo com um pri- meiro aspecto da presente invenção - é um processo para a produção de ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais ou ésteres, em que é convertida pelo menos uma ligação de fórmula geral (I) CH3 – CH(OH) – CH2 – C(O)OR1 (I) em que na fórmula geral (I), o radical R1 representa hidrogênio ou um C1-C4-alquila, particularmente, um C1C4-al- quila, de forma preferida, metila ou etila, de forma parti- cularmente preferida, etila, com pelo menos um anidrido carboxílico de fórmula geral (II) R2 – C(O) – O – C(O) – R3 (II) em que na fórmula geral (II), os radicais R2 e R3, respectivamente independente um do outro, representam um C1- C30-alquila, particularmente um C1-C30-alquila linear (de ca- deia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsatu- rado, preferencialmente um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1-C21-aquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado, de forma particularmente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais particularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado, eventualmente seguido de uma hidrólise para o caso em que R1 represente hidrogênio; de tal modo que seja obtido ou sejam obtidos como pro- duto de reação um ou mais ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou seus ésteres, de fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III)
em que na fórmula geral (III) o radical R4 representa um radical R1 com o significado especificado anteriormente ou um íon metálico, particularmente íon metálico alcalino ou terra alcalina e o radical R5 representa um radical R2 ou R3 respectivamente com o significado especificado anterior- mente.
[0042] Como mencionado acima, a requerente descobriu, a sa- ber, de forma completamente surpreendente, que os ácidos 3‑hidroxibutíricos tampados (= bloqueados), assim como seus sais e ésteres produzidos dessa forma, representam precur- sores e/ou metabólitos eficientes, visto que representam precursores e/ou metabólitos fisiologicamente compatíveis dos ácidos 3-hidroxi-butírico livre ou de seus sais, que podem ser utilizados em grandes quantidades para uso farma- cêutico ou clínico, visto serem fisiologicamente compatí- veis.
[0043] Os ácidos 3‑hidroxibutíricos tampados (= bloquea- dos), assim como, seus sais e ésteres mencionados, que são acessíveis, pela primeira vez, de forma mais eficiente, pelo processo de produção de acordo com a invenção, representam uma alternativa fisiológica e farmacológica relevante aos ácidos 3-hidroxibutírico livres ou seus sais.
[0044] A produção de tais ligações por meio de síntese or- gânica comum é complexa e dispendiosa, visto que ácidos 3- hidroxibutírico tem forte tendência à polimerização e a ou- tras reações colaterais indesejadas (por exemplo, desidra- tação, decomposição etc.). No contexto da presente invenção pôde ser disponibilizado, pela primeira vez, um processo de produção que trabalha de forma eficiente, com o qual ácidos 3‑hidroxibutíricos tampados (bloqueados), assim como, seus sais e ésteres, podem ser produzidos sem reações colaterais indesejadas, particularmente, em um único nível.
[0045] O processo de acordo com a invenção permite, com isso, pela primeira vez, a disponibilização de ácidos 3‑hi- droxibutíricos tampados (= bloqueados), assim como, seus sais e ésteres, a partir de componentes ou reagentes conhe- cidos, comercialmente disponíveis e, sobretudo, fisiologi- camente inofensivos (ligações iniciais). Os ácidos 3‑hidro- xibutíricos tampados, assim como seus sais e ésteres, resul- tantes, podem ser fisiologicamente decompostos, particular- mente, no estômago e/ou no intestino e a molécula-alvo libera ou gera “ácidos 3-hidroxi-butírico" ou seus sais como subs- tância ativa ou componente ativo.
[0046] Além disso, os denominados ácidos 3-hidroxibutíricos tampados (bloqueados), assim como, seus sais e ésteres, apre- sentam também um gosto aceitável, para garantir uma compa- tibilidade também em caso de administração oral de quanti- dades maiores durante um período de tempo mais longo (por exemplo, administração de 50 g em doses diárias ou mais).
[0047] Por fim, pesquisas da requerente mostram que o ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) de acordo com a inven- ção ou seus sais ou ésteres representam não apenas precur- sores ou metabólitos do ácido hidroxibutírico ou seus sais eficientes em si, mas também podem ser utilizados como rea- gentes para a síntese de outros precursores ou metabólitos dos ácidos hidroxibutíricos livres ou seus sais (por exem- plo, glicerídeos).
[0048] Do mesmo modo, o processo de produção de acordo com a invenção permite disponibilizar os ácidos 3-hidroxibutí- ricos tampados (bloqueados) assim como seus sais e ésteres livres de impurezas tóxicas.
[0049] Além disso, em materiais iniciais correspondentes, a produção também pode ser realizada de forma enantiossele- tiva. Assim, o processo de produção de acordo com a invenção permite, por exemplo, enriquecer a forma biológica rele- vante, por exemplo enantiômero (R), particularmente por ca- tálise enzimática para não sobrecarregar o sistema renal dos pacientes quando administrada oralmente (ou seja, eliminação através dos rins). Basicamente também é possível e sob certas condições, pode ser apropriado, enriquecer o enantiômero (S).
[0050] Além disso, o processo de produção de acordo com a invenção, incluindo etapas opcionais de processamento adi- cional ou de purificação, pode ser operado de forma econômica ou economicamente, além de pode ser implementado em larga escala.
[0051] Particularmente, o processo de produção de acordo com a invenção utiliza reagentes disponíveis comercialmente e possibilita, além disso, uma condução de processo relati- vamente simples mesmo com implementação em larga escala.
[0052] Ao contrário do processo de produção comum do estado da técnica, o processo de produção de acordo com a invenção ocorre não requer reagentes complexos e ocorre, portanto, em um nível. Ainda assim, são obtidos excelentes rendimentos no processo de fabricação de acordo com a invenção, em que, do mesmo modo, a formação de subprodutos é minimizada ou mesmo evitada.
[0053] Além disso, o processo de acordo com a invenção é simples e econômico. Particularmente, de forma geral, o pro- cesso de acordo com a invenção é realizado na presença de solventes e/ou sem qualquer solvente (ou seja, também como reação em massa ou como reação em substância ou como a de- nominada Bulk Reaction); consequentemente, os produtos de reação obtidos não estão contaminados com solvente e nenhum solvente precisa ser removido ou descartado de forma dispen- diosa ou que demande esforço, após a realização do processo ou da reação. Além disso, não são formados quaisquer subpro- dutos.
[0054] O modelo de reação geral a seguir ilustra o processo de produção de acordo com a invenção (em que, nesse, os radicais R1, R2, R3, R4 e R5 têm o significado esclarecido anteriormente e para o caso dos ácidos livres, ou seja, R1 = H, não é representado como reagente da etapa de hidró- lise intermediária):
[0055] De acordo com uma forma de realização particular da presente invenção, a ligação de fórmula geral (I) pode ser utilizada tanto na forma racêmica quanto na forma do enan- tiômero (R). A configuração (R) se refere ao átomo de carbono quiral na posição 3 da ligação de fórmula geral (I).
[0056] De acordo com uma forma de realização particular, a ligação de fórmula geral (I) é um éster (ou seja, na fórmula geral acima (I), o radical R1 não representa hidrogênio ou o radical R1 representa um C1-C4-alquila).
[0057] De acordo com uma forma de realização preferida do processo de produção de acordo com a invenção, na fórmula geral acima (I) o radical R1 representa etila. Em outras palavras, nessa forma de realização preferida, é utilizado como ligação de fórmula (I) o éster etílico de ácido 3- hidroxibutírico (3-hidroxibutirato de etila) da fórmula CH3 – CH(OH) – CH2 – C(O)OC2H5.
[0058] Para essa forma de realização preferida, segundo a qual a ligação de fórmula geral (I) é um éster etílico, o modelo de reação a seguir pode ser utilizado de forma ilus- trativa para o percurso ou curso da reação (em que nesse modelo de reação, os radicais R2, R3 e R5 têm o significado especificado anteriormente):
[0059] Contanto que, de acordo com uma forma de realização particularmente alternativa, a ligação de fórmula geral (I) seja um ácido (ou seja, na fórmula geral acima (I), o radical R1 represente hidrogênio), o modelo de reação seguinte pode ser utilizado de forma ilustrativa para o percurso ou curso de reação (em que, nesse modelo de reação, os radicais R2, R3 e R5 têm o significado especificado anteriormente), em que a representação mostra de forma puramente exemplificativa, uma hidrólise ácida ou neutra, que leva a ácidos livres (em que, basicamente, também é possível uma hidrólise básica, que leve aos sais do ácido):
[0060] Como dito anteriormente, para o caso que a ligação de fórmula geral (I) seja um ácido (ou seja, na fórmula geral acima (I) o radical R1 represente hidrogênio), a hidrólise pode ser realizada, a princípio, ou ácida ou básica, parti- cularmente e / ou básica na presença de íons metálicos, particularmente íons de metais alcalinos ou alcalino-terro- sos.
[0061] De acordo com uma forma de realização particular, como anidrido carboxílico de fórmula geral (II) pode ser utilizada uma ligação na qual os radicais R2 e R3 são idên- ticos. Em outras palavras, de acordo com essa forma de rea- lização particular, como anidrido carboxílico de fórmula ge- ral (II), pode ser utilizado um anidrido carboxílico simé- trico.
[0062] De forma alternativa a isso, de acordo com uma outra forma de realização particular, como anidrido carboxílico de fórmula geral (II) pode ser utilizada uma ligação na qual os radicais R2 e R3 sejam distintos um do outro. Em outras palavras, de acordo com essa forma de realização particular alternativa, como anidrido carboxílico de fórmula ge- ral (II), pode ser utilizado um anidrido carboxílico assi- métrico.
[0063] No que diz respeito às temperaturas de reação, estas podem variar dentro de amplas faixas: Particularmente, a conversão de pelo menos uma ligação de fórmula geral (I) pode ser realizada com a qual, pelo menos um anidrido car- boxílico de fórmula geral (II) a temperaturas na faixa de 60 a 150 °C, particularmente na faixa de 70 a 120 °C, preferen- cialmente na faixa de 80 a 100 °C. No entanto, dependendo da aplicação ou caso específico, pode ser necessário desviar dos valores acima, sem deixar do contexto da presente inven- ção.
[0064] As pressões de conversão também podem variar dentro de amplas faixas: Particularmente, a conversão de pelo menos uma ligação de fórmula geral (II) pode ser realizada com a qual, pelo menos um anidrido carboxílico de fórmula geral (II) a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, parti- cularmente na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferencialmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de forma particularmente pre- ferida na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de forma mais particu- lar, a cerca de 1 bar. No entanto, dependendo da aplicação ou caso específico, pode ser necessário desviar dos valores acima, sem deixar do contexto da presente invenção.
[0065] Particularmente, no processo de acordo com a inven- ção, a conversão de pelo menos uma ligação de fórmula geral (I) é realizada com pelo menos um anidrido carboxílico de fórmula geral (II) na presença de solventes e/ou de nenhum solvente. Ou seja, a conversão é realizada também como reação em massa ou como reação de substância ou como a denominada Bulk Reaction. Isso tem a vantagem de que os produtos de reação não estão contaminados com solvente e nenhum solvente precisa ser removido ou descartado ou reciclado de forma dispendiosa ou que demande esforço, após a realização do processo ou da reação. De forma surpreendente, o processo ou a reação ocorre, por conseguinte, com rendimentos elevados e pelo menos essencialmente sem a formação de subprodutos significativos.
[0066] No contexto do presente processo de produção de acordo com a invenção, na conversão de pelo menos uma ligação de fórmula geral (I) com a qual pelo menos um anidrido car- boxílico de fórmula geral (II) é formado ao mesmo tempo uma ligação segundo a fórmula geral (IV) R5 – C(O) – OH (IV) em que o radical R5 tem o significado especificado an- teriormente. Portanto, pode ser previsto particularmente de acordo com a invenção, que a ligação de acordo com a fórmula geral (IV) é removida, preferencialmente, por destilação, durante ou após a conversão ocorrida, particularmente após a conversão ocorrida.
[0067] Se necessário, a conversão de pelo menos um composto da fórmula geral (I) com o pelo menos um anidrido de ácido carboxílico da fórmula geral (II) pode ser seguida por uma purificação, particularmente por destilação e/ou cromatogra- fia, preferencialmente, por destilação.
[0068] Particularmente, podem ser destilados reagentes e subprodutos de reação eventualmente ainda existentes, par- ticularmente ligações de acordo com a fórmula geral (IV).
[0069] No que diz respeito ao anidrido carboxílico de fór- mula geral (II) utilizado como reagente, a princípio, podem ser utilizados aqui produtos comercialmente ou disponíveis no mercado (por exemplo, anidrido acético) ou podem ser uti- lizadas sínteses convencionais para a preparação do anidrido carboxílico da fórmula geral (II).
[0070] De acordo com uma forma de realização particular da presente invenção é preferido proceder, contudo, em casos determinados, para a produção do anidrido carboxílico de fórmula geral (II), como se segue:
[0071] Para o caso em que, na fórmula geral (V), os radicais R2 e R3 sejam distintos um do outro, e/ou para o caso em que, na fórmula geral (II), os radicais R2 e R3, na fórmula geral (II) representem respectivamente um radical alquila com mais de dois átomos de carbono, o anidrido carboxílico de fórmula geral (II) pode ser obtido ou é obtido por conversão de anidrido acético com pelo menos um ácido carboxílico de fór- mula geral (IV) R5 – C(O) – OH (IV) em que o radical R5 tem o significado especificado an- teriormente, desde que, no entanto, os radicais R2 e R3 sejam distintos um do outro e/ou que os radicais R2 e R3, respec- tivamente independentes um do outro, representem um radical alquila com mais de dois átomos de carbono.
[0072] Nessa forma de realização, a conversão de anidrido acético pode ocorrer com pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (IV) particularmente correspondente à equação de reação − 2 CH3 COOH [CH3 – C(O)]2 O + 2 R5 –C(O)–OH → R5 – C(O) – O – C(O) – R5
[0073] De acordo com uma primeira forma de realização do processo de produção de anidrido carboxílico descrito ante- riormente, pode ser produzido um anidrido carboxílico simé- trico de fórmula geral (II). Particularmente, de acordo com essa forma de realização, na fórmula geral (II), os radicais R2 e R3 podem ser idênticos e preferencialmente representar um radical alquila com mais de dois átomos de carbono.
[0074] De acordo com uma segunda forma de realização alter- nativa do processo de produção de anidrido carboxílico des- crito anteriormente, pode ser produzido um anidrido carbo- xílico assimétrico de fórmula geral (II). Particularmente, de acordo com essa forma de realização alternativa, na de fórmula geral (II), os radicais R2 e R3 podem ser distintos um do outro, (preferencialmente, em que na fórmula geral (II), os radicais R2 e R3 representem respectivamente um ra- dical alquila com mais de dois átomos de carbono).
[0075] No contexto do processo de produção de anidrido car- boxílico descrito anteriormente, a conversão de anidrido acético pode ser realizada com pelo menos um ácido carboxí- lico de fórmula geral (IV) a temperaturas na faixa de 60 a 150 °C, particularmente na faixa de 70 a 120 °C, preferen- cialmente na faixa de 80 a 100 °C. No entanto, dependendo da aplicação ou caso específico, pode ser necessário desviar dos valores acima, sem deixar do contexto da presente inven- ção.
[0076] Além disso, no contexto do processo de produção do anidrido carboxílico descrito anteriormente, a conversão de anidrido acético pode ser realizada com pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (IV) a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, particularmente na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferencialmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de forma particularmente preferida na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de forma mais particular, a cerca de 1 bar. No entanto, dependendo da aplicação ou caso específico, pode ser neces- sário desviar dos valores acima, sem deixar do contexto da presente invenção.
[0077] No contexto do processo de produção da presente in- venção, são formados, como produto de reação, particular- mente um ou mais ácidos 3-hidroxibutíricos tampados (bloque- ados) e/ou seus sais e/ou seus ésteres, de fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) o radical R4 representa hidrogênio ou um C1-C4-alquila, particularmente, um C1C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila, ou um íon metálico, especialmente metal alcalino ou íon metálico alcalino terrestre, o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferencialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polin- saturado, de forma particularmente preferida, um C3-C21-al- quila, de forma mais particularmente preferida, um C3-C21- alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado.
[0078] Particularmente, no contexto do processo de produção de acordo com a invenção são formados como produto de reação um ou mais sais e/ou ésteres de ácido 3-hidroxibutírico tam- pado (bloqueado) de fórmula geral (III)
CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 representa um C1-C4-alquila, particular- mente, um C1C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila, ou um íon metálico, especialmente metal alcalino ou íon metá- lico alcalino terrestre, • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particular- mente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsatu- rado.
[0079] De acordo com uma forma de realização particular, no contexto do processo de produção de acordo com a invenção, são formados como produto de reação um ou mais ésteres de ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) de fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 represente um C1-C4-alquila, particular- mente, um C1C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila. • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila,
preferencialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramifi- cado, saturado ou mono ou polinsaturado, de forma par- ticularmente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais particularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polin- saturado.
[0080] De acordo com uma outra forma de realização particu- lar, no contexto do processo de produção de acordo com a invenção, são formados como produto de reação um ou mais ésteres de ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) de fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 representa etila. • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particular- mente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsatu- rado.
[0081] Como dito anteriormente, normalmente o processo de acordo com a invenção é executado na presença de solventes e/ou sem qualquer solvente (ou seja, também como reação em massa ou como reação em substância ou como a denominada Bulk Reaction). Isso tem a vantagem de que os produtos de reação não estão contaminados com solvente e nenhum solvente pre- cisa ser removido ou descartado ou reciclado de forma dis- pendiosa ou que demande esforço, após a realização do pro- cesso ou da reação. De forma surpreendente, o processo ou a reação ocorre, por conseguinte, com rendimentos elevados e pelo menos essencialmente sem a formação de subprodutos sig- nificativos.
[0082] Outro objeto – de acordo com um segundo aspecto da presente invenção – é o produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção (ou seja, um ou mais ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou ésteres ou suas com- binações).
[0083] Particularmente, o produto de reação de acordo com a invenção pode compreender um ou mais ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou seus ésteres, de fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 representa hidrogênio ou um C1-C4-alquila, particularmente, um C1C4-alquila, de forma preferida, me- tila ou etila, de forma particularmente preferida, etila, ou um íon metálico, especialmente metal alcalino ou íon metálico alcalino terrestre, • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particularmente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais particularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado.
[0084] De acordo com uma forma de realização particular o produto de reação de acordo com a invenção pode compreender um ou mais sais e/ou ésteres de ácido 3-hidroxibutírico tam- pado (bloqueado) de fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 representa um C1-C4-alquila, particular- mente, um C1C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila, ou um íon metálico, especialmente metal alcalino ou íon metá- lico alcalino terrestre, • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particular- mente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsatu- rado.
[0085] De acordo com uma outra forma de realização particular o produto de reação de acordo com a invenção pode compreender um ou mais ésteres de ácido 3-hidroxibutírico tampado (blo- queado) de fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III)
em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 represente um C1-C4-alquila, particular- mente, um C1C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila. • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particular- mente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsatu- rado.
[0086] De acordo, novamente, com uma outra forma de realiza- ção particular o produto de reação de acordo com a invenção pode compreender um ou mais ésteres de ácido 3-hidroxibutí- rico tampado (bloqueado) de fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 representa etila. • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particular- mente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado.
[0087] Além disso, o produto de reação de acordo com a invenção, de fórmula geral (III), pode compreender pelo me- nos duas ligações distintas uma da outra, de fórmula geral (III).
[0088] Particularmente, o produto de reação de acordo com a invenção, de fórmula geral (III), pode compreender pelo menos três ligações distintas uma da outra, de fórmula geral (III).
[0089] Outro objeto da presente invenção de acordo com esse aspecto da invenção é um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou ésteres, em que o ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster corresponde à fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 representa hidrogênio ou um C1-C4-alquila, particularmente, um C1C4-alquila, de forma preferida, me- tila ou etila, de forma particularmente preferida, etila, ou um íon metálico, especialmente metal alcalino ou íon metálico alcalino terrestre, • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particular- mente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado.
[0090] Particularmente, é objeto da presente invenção, de acordo com esse aspecto da invenção, um sal e/ou éster de um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado), particular- mente, como definido anteriormente, em que o sal e/ou o éster do ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) corresponde à fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 representa um C1-C4-alquila, particular- mente, um C1C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila, ou um íon metálico, especialmente metal alcalino ou íon metá- lico alcalino terrestre, • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particular- mente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsatu- rado.
[0091] De acordo com uma forma de realização particular, é objeto da presente invenção, de acordo com esse aspecto da invenção, um éster de um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado), particularmente como definido anteriormente, em que o éster do ácido 3-hidroxibutírico tampado (blo- queado) corresponde à fórmula geral (III)
CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 represente um C1-C4-alquila, particular- mente, um C1C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila. • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particular- mente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsatu- rado.
[0092] Por fim, de acordo com uma outra forma de realização particular, é objeto da presente invenção um éster de um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado), particular- mente, como definido anteriormente, em que o éster do ácido 3-hidroxibutírico tampado (blo- queado) corresponde à fórmula geral (III) CH3 – CH [O – C(O)R5] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que, na fórmula geral (III) • o radical R4 representa etila. • o radical R5 representa um C1-C30-alquila, particular- mente um linear (de cadeia linear) ou ramificado, satu- rado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquila, preferen- cialmente, um C1-C21-alquila, de forma preferida um C1- C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, sa- turado ou mono ou polinsaturado, de forma particularmente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais particularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado.
[0093] Outro objeto da presente invenção, de acordo com esse aspecto, é uma mistura que compreende pelo menos dois ácidos 3-hidroxibutíricos tampados (bloqueados) distintos um do outro e/ou seus sais e/ou éster, como definido anterior- mente.
[0094] Particularmente é novamente outro objeto da presente invenção, de acordo com esse aspecto, uma mistura que com- preende pelo menos três ácidos 3-hidroxibutíricos tampados (bloqueados) distintos um do outro e/ou seus sais e/ou éster, como definido anteriormente.
[0095] O produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os ácidos 3-hidroxibutíricos tam- pados ( bloqueados) e/ou seus sais e/ou ésteres, como ante- riormente definido, de acordo com a invenção ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a invenção, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, apresentam, ao contrário do estado da técnica, uma pluralidade de vantagens e peculia- ridades:
[0096] Como a requerente descobriu de forma surpreendente, o produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os e/ou os ácidos 3-hidroxibutíricos tampados ( bloqueados) e/ou seus sais e/ou ésteres, como anteriormente definido, de acordo com a invenção ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a invenção, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, se adequam particularmente como precursor ou metabólito de ácidos 3-hidroxi-butírico ou seus sais, visto que esses ou esse é/são convertidos, por um lado, fisiologicamente, particularmente no estômago/trato intestinal, em ácidos 3-hidroxibutírico ou seus sais e, por outro lado, ao mesmo tempo, apresenta/apresentam uma boa compatibilidade fisiológica, particularmente do ponto de vista da não toxicidade e propriedades organolépticas acei- táveis.
[0097] Além disso, o(s) produto(s) de reação de acordo com a invenção ou que pode(m) ser obtido(s) segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os ácidos 3-hidroxibutíricos tampados ( bloqueados) e/ou seus sais e/ou ésteres, de acordo com a invenção ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a in- venção, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, são facilmente acessíveis ou disponíveis por meios sintéticos, mesmo em escala indus- trial, e também com a qualidade farmacêutica ou farmacoló- gica necessária.
[0098] Além disso, produto de reação de acordo com a inven- ção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os ácidos 3-hidroxi- butíricos tampados ( bloqueados) e/ou seus sais e/ou éste- res, de acordo com a invenção ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido anteriormente, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de pro- dução de acordo com a invenção, como definido acima, podem ser fornecidos de forma enantiométrica pura ou enantiomé- trica enriquecida, se necessário.
[0100] O produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os ácidos 3-hidroxibutíricos tam- pados ( bloqueados) e/ou seus sais e/ou ésteres, de acordo com a invenção, ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a invenção, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o pro- cesso de produção de acordo com a invenção, como definida acima, representa(m), com isso, um alvo de substância ativa farmacológica eficiente no contexto de uma terapia de corpos cetônicos do corpo humano ou animal.
[0101] A seguir, os aspectos restantes da invenção são es- clarecidos e descritos em mais detalhes.
[0102] Outro objeto da presente invenção – de acordo com um terceiro aspecto da presente invenção – é um processo para a produção de anidridos carboxílicos especiais, que se ade- quam como reagentes para o processo de produção de acordo com a invenção, segundo o primeiro aspecto da invenção.
[0103] O objeto da presente invenção, de acordo com esse aspecto da invenção, é um processo para a produção de um anidrido carboxílico de fórmula geral (II) R2 – C(O) – O – C(O) – R3 (II) em que, na fórmula geral (II), os radicais R2 e R3, respectivamente independentes um do outro, representam um
C1-C30-alquila, particularmente, C1-C30-alquila um linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsa- turado, preferencialmente, um C1-C21-alquila, de forma pre- ferida, um C1-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou rami- ficado, saturado ou mono ou polinsaturado, de forma parti- cularmente preferida, um C3-C21-alquila, de forma mais par- ticularmente preferida, um C3-C21-alquila linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado, desde que, no entanto na fórmula geral (II), os radicais R2 e R3 sejam distintos um do outro e/ou que na fórmula ge- ral (II), os radicais R2 e R3 representem respectivamente um radical alquila com mais de dois átomos de carbono, por conversão de anidrido acético com pelo menos um dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (IV) R5 – C(O) – OH (IV) em que o radical R5 representa um radical R2 ou R3 res- pectivamente com o significado mencionado anteriormente, desde que, no entanto, os radicais R2 e R3 sejam distintos um do outro e/ou que os radicais R2 e R3, respectivamente representem um radical alquila com mais de dois átomos de carbono.
[0104] No contexto do processo de produção de anidrido ácido carboxílico de acordo com a invenção, a conversão de anidrido acético pode ocorrer com pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (IV) particularmente correspondente à equação de reação − 2 CH3 COOH [CH3 – C(O)]2 O + 2 R5 –C(O)–OH → R5 – C(O) – O – C(O) – R5 (em que o radical empregado na equação da reação possua o significado especificado a seguir).
[0105] De acordo com uma forma de realização particular do processo de produção de anidrido carboxílico de acordo com a invenção, é produzido um anidrido carboxílico simétrico de fórmula geral (II). Nessa forma de realização, na fórmula geral (II), os radicais R2 e R3 são idênticos e representam respectivamente um radical alquila com mais de dois átomos de carbono.
[0106] De acordo com uma outra forma de realização parti- cular, contudo, alternativa do processo de produção de ani- drido carboxílico de acordo com a invenção, é produzido um anidrido carboxílico assimétrico de fórmula geral (II). Nessa forma de realização, na de fórmula geral (II) acima, os radicais R2 e R3 são distintos um do outro, preferencial- mente, na fórmula geral (II), os radicais R2 e R3 representem respectivamente um radical alquila com mais de dois átomos de carbono.
[0107] O processo de produção do anidrido carboxílico de acordo com a invenção é representado de forma exemplifica- tiva com base no modelo de reação a seguir, para a conversão de um ácido C3-C31-alquilmonocarboxílico com anidrido acético (em que o ácido acético formado da mesma maneira não é re- presentado por uma questão de simplicidade):
[0108] No contexto do processo de produção de anidrido carboxílico descrito anteriormente, a conversão de anidrido acético pode ser realizada com pelo menos um ácido carboxí- lico de fórmula geral (IV) a temperaturas na faixa de 60 a 150 °C, particularmente na faixa de 70 a 120 °C, preferen- cialmente na faixa de 80 a 100 °C. No entanto, dependendo da aplicação ou caso específico, pode ser necessário desviar dos valores acima, sem deixar do contexto da presente inven- ção.
[0109] Além disso, no contexto do processo de produção do anidrido carboxílico descrito anteriormente, a conversão de anidrido acético pode ser realizada com pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (IV) a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, particularmente na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferencialmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de forma particularmente preferida na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de forma mais particular, a cerca de 1 bar. No entanto, dependendo da aplicação ou caso específico, pode ser neces- sário desviar dos valores acima, sem deixar do contexto da presente invenção.
[0110] Particularmente, no contexto do processo de produção do anidrido carboxílico descrito anteriormente, a conversão (ou seja, a conversão de anidrido acético (anidrido acético) com o pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (IV)) é realizada na presença de solventes e/ou de nenhum solvente. Ou seja, a conversão é realizada também como reação em massa ou como reação de substância ou como a denominada Bulk Re- action. Isso tem a vantagem de que os produtos de reação obtidos não estão contaminados com solvente e nenhum solvente precisa ser removido após a realização do processo de pro- dução do anidrido ácido carboxílico de acordo ou da reação ou descartado ou reciclado de forma dispendiosa ou que de- mande esforço. De forma surpreendente, o processo ou a reação ocorre, por conseguinte, com rendimentos elevados e pelo menos essencialmente sem a formação de subprodutos signifi- cativos.
[0111] O processo de produção de anidrido carboxílico de acordo com a invenção é executado de forma extremamente efi- ciente, especialmente em uma etapa, e especialmente sem a formação de subprodutos prejudiciais ou tóxicos.
[0112] Em contraste a isso, as sínteses convencionais de anidrido carboxílico do estado da técnica são executadas em várias etapas, normalmente através dos respectivos cloretos de ácido carboxílico, que precisam ser preparados antecipa- damente a partir dos ácidos carboxílicos referidos em uma etapa de processo adicional mediante utilização de cloreto de sulfurila, em que, aqui, alguns dos produtos químicos ou subprodutos utilizados nesse processo são tóxicos; além disso, trata-se de uma síntese em várias etapas que não pode ser facilmente implementada em escala industrial, principal- mente por razões de segurança.
[0113] Aqui, o processo de produção de anidrido carboxílico de acordo com a invenção oferece uma alternativa eficiente e simples que também podem ser implementada em grande escala.
[0114] O processo de produção de anidrido carboxílico de acordo com a invenção disponibiliza, portanto, pela primeira vez, essa nova e eficiente rota de síntese para os anidridos carboxílicos especiais definidos anteriormente.
[0115] Novamente, outro objeto da presente invenção – de acordo com um quarto aspecto da presente invenção – é um composto farmacêutico, particularmente, uma droga ou medicamento, que compreende um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou um ácido 3-hidroxibutírico tampados (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster, de acordo com a invenção, ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a inven- ção, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de pro- dução de acordo com a invenção, como definido acima.
[0116] Particularmente, a presente invenção se refere, de acordo com esse aspecto, a um composto farmacêutico para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a aplicação no tratamento profilático ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal. Aqui, pode se tratar particularmente de doenças relacionadas distúrbios do metabolismo energético, particularmente, metabolismo de corpos cetônicos, como, par- ticularmente traumatismo craniano, AVC, hipóxia, doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, síndrome de re- alimentação, anorexia, epilepsia, doenças neurodegenerati- vas, como demência, doença de Alzheimer, doença de Parkin- son, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, do- enças metabólicas lipídicas, como defeito do transportador de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e doenças mitocondriais, como defeito da tiolase mitocondrial, doença de Huntington, doenças cancerígenas, como linfomas de células T, astroci- tomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, como artrite reumatóide e artrite úrica, doenças gastrointestinais, como doença inflamatória do intestino, particularmente colite ul- cerativa e doença de Crohn, doenças de armazenamento lios- somal como esfingolipidoses, em particular a doença de
Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos cola- terais da quimioterapia.
[0117] Novamente, outro objeto da presente invenção – de acordo com um quinto aspecto da presente invenção – é um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a inven- ção, como definido acima, e/ou um ácido 3-hidroxibutírico tampados (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, para o tratamento profilático ou tera- pêutico ou para a plicação no tratamento profilático ou te- rapêutico de doenças do corpo humano ou animal, particular- mente doenças relacionadas distúrbios do metabolismo ener- gético, particularmente, metabolismo de corpos cetônicos, como, particularmente traumatismo craniano, AVC, hipóxia, doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, sín- drome de realimentação, anorexia, epilepsia, doenças neuro- degenerativas, como demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotró- fica, doenças metabólicas lipídicas, como defeito do trans- portador de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e doenças mi- tocondriais, como defeito da tiolase mitocondrial, doença de Huntington, doenças cancerígenas, como linfomas de células T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, como artrite reumatóide e artrite úrica, doenças gastroin- testinais, como doença inflamatória do intestino, particu- larmente colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças de armazenamento liossomal como esfingolipidoses, em particular a doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
[0118] Do mesmo modo, outro objeto da presente invenção – de acordo com um sexto aspecto da presente invenção – é a aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido se- gundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, para o tratamento pro- filático ou terapêutico ou para a produção de uma droga para o tratamento profilático ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, particularmente doenças relacionadas dis- túrbios do metabolismo energético, particularmente, metabo- lismo de corpos cetônicos, como, particularmente traumatismo craniano, AVC, hipóxia, doenças cardiovasculares, como in- farto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexia, epilepsia, doenças neurodegenerativas, como demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla e es- clerose lateral amiotrófica, doenças metabólicas lipídicas, como defeito do transportador de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e doenças mitocondriais, como defeito da tiolase mitocondrial, doença de Huntington, doenças cancerígenas, como linfomas de células T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, como artrite reumatóide e artrite úrica, doenças gastrointestinais, como doença inflamatória do intestino, particularmente colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças de armazenamento liossomal como esfingolipi- doses, em particular a doença de Niemann-Pick, diabetes mel- litus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
[0119] Do mesmo modo, outro objeto da presente invenção – de acordo com um sétimo aspecto da presente invenção – é aplicação de um produto de reação, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido se- gundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou de uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a produção de uma droga para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a apli- cação de/em condições metabólicas catabólicas, como fome, dieta ou dieta pobre em carboidratos.
[0120] Da mesma forma, outro objeto da presente invenção – de acordo com um oitavo aspecto da presente invenção – é um alimento ou produto alimentício, que compreende um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster, de acordo com a in- venção, ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção,
como definido acima.
[0121] De acordo com uma forma de realização particular, o alimento e/ou produto alimentício pode ser particularmente complementos alimentares, alimentos funcionais (Functional Food), um Novel Food, aditivos alimentares, suplementos ali- mentares, alimentos dietéticos, power-snacks, inibidor de apetite e suplementos para esportes de força e/ou resistên- cia.
[0122] Por fim, novamente, outro objeto da presente inven- ção – de acordo com um nono aspecto da presente invenção – é aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou pelo menos um ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a inven- ção, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de pro- dução de acordo com a invenção, como definido acima, em um alimento e/ou produto alimentício.
[0123] De acordo com esse aspecto da invenção, o alimento e/ou produto alimentício pode ser particularmente complemen- tos alimentares, alimentos funcionais (Functional Food), um Novel Food, aditivos alimentares, suplementos alimentares, alimentos dietéticos, power-snacks, inibidor de apetite e suplementos para esportes de força e/ou resistência.
[0124] Outras configurações, modificações e variações da presente invenção podem ser reconhecidas ou realizadas pelo versado na técnica durante a leitura da descrição sem que o mesmo deixe o escopo da presente invenção.
[0125] A presente invenção é ilustrada, a seguir, com base nos exemplos de modalidade, que não limitam a presente in- venção em nenhum aspecto, mas apenas esclarecem apenas de forma exemplificativa e não-limitante a implementação e con- figuração da presente invenção. EXEMPLOS DE MODALIDADE: Exemplos de produção
[0126] O processo de produção de acordo com a invenção é ilustrado com base nos exemplos de modalidade a seguir. Os modelos de reação referentes estão representados e esclare- cidos na parte da descrição geral. Produção de éster etílico de ácido 3-acetoxibutírico (3-Ac- BHB-éster etílico) e teste de aplicação
[0127] Em um frasco multi-gargalo de 250 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são submetidos 50 g de éster etílico de ácido (R) / (S) -3-hidroxibutírico (éster etílico 3-BHB racêmico) em 55 g de anidrido acético. A mistura de reação é colocada para reação a 100 °C, sob agitação e sob refluxo por 10 horas. O ácido acético formado e o excesso de anidrido acético são então removidos por destilação a vácuo. É obtido um 3-éster etílico de ácido acetoxibutírico com 98 % de pureza.
[0128] A caracterização ocorre por meio de análises por cromatografia gasosa (GC) e GC-MS (cromatografia gasosa com acoplamento de espectrometria de massa).
[0129] Os resultados da conversão/curso de tempo estão re- sumidos na tabela abaixo.
Tempo Anidrido Éster 3-Ac-BHB- Desconhecido Observações / h acético / etílico etil és- / % % 3-BHB / ter (pro- % duto) / % 1 28,8 38,9 31,3 1 80 °C 3 23,1 26,1 49,5 1,3 – 6 18,6 15,9 63,9 1,6 Aumento da temperatura a 100 °C 9 12,4 3,2 82,6 1,8 – 12 11,5 1,3 85,6 1,6 – – 0 0,6 97,7 1,7 Após destila- ção
[0130] O gosto do 3-etil ácido acetoxibutírico é signifi- cativamente menos desagradável e amargo do que o éster etí- lico 3-BHB puro ou mesmo o triglicerídeo 3-BHB.
[0131] Testes de divisão (testes de clivagem) com 3-éster etílico de ácido acetoxibutírico em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaS- SIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na pre- sença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que ácido 3‑hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster, aqui concretamente 3-éster etílico de ácido ace- toxibutírico, representam precursores ou metabólitos efici- entes dos ácidos hidroxibutíricos livres ou de seus sais, particularmente do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatí- vel. Outra conversão de éster etílico de ácido 3-acetoxibutírico (3-Ac-BHB-éster etílico) e teste de aplicação
[0132] Também pode ser mostrado que o 3-éster etílico de ácido acetoxibutírico obtido desse modo, com enzima como catalisador (por exemplo, enzima imobilizada, como, por exemplo, a lipase CALB no portador de polímero, derivada de Candida antarctica, z. B. Novozym® 435 da empresa Sigma- Aldrich ou Merck ou Lipozym® 435 da empresa Strem Chemicals, Inc.), em uma transesterificação para glicerídeos, pode ser utilizada como reagente (conversão a 50 a 70 °C, 24 horsas, 1 % em peso da enzima). Como outro reagente é utilizada triacetina; visto que essa já contém grupos acetila, em uma possível transesterificação no grupo OH já acetilado do és- ter etílico 3-BHB, não se formam quaisquer subprodutos in- desejados. O único coproduto forma-se apenas acetato de etila (acetato de etila), que pode ser facilmente removido. Resulta uma mistura de mono, di e triglicerídeos de ácido 3-aceto- xibutírico.
[0133] Testes de divisão (testes de clivagem) dessa mistura em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, com- provam a divisão para 3-BHB na forma livre (cascata de cli- vagem de triglicerídeo via diglicerídeo para monoglicerídeo para 3-BHB livre). Esses testes de divisão comprovam que também os glicerídeos do ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) ou seus sais representam precursores ou metabó- litos eficientes dos 3-ácidos hidroxibutírico livres ou de seus sais, particularmente do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologica- mente compatível.
[0134] Isso mostra que o ácido 3-hidroxibutírico tampado
(bloqueado) ou seus sais ou ésteres representam não apenas precursores ou metabólitos do 3-ácido hidroxibutírico ou seus sais eficientes em si, mas também podem ser utilizados como reagentes para a síntese de outros precursores ou me- tabólitos dos 3-ácidos hidroxibutíricos livres ou seus sais (por exemplo, glicerídeos). Outros exemplos de produção e testes de aplicação
[0135] Inicialmente respectivamente os anidridos carboxí- licos de ácido heptanóico (ácido C7), ácido laurico (ácido C12) e ácido oleico (ácido C18) são produzidos segundo o processo de produção de anidrido carboxílico de acordo com a invenção.
[0136] Para a produção do anidrido carboxílico de ácido heptanóico (ácido C7) são submetidos, em um frasco multi- gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação, 860 g de ácido heptanóico e, a 90 °C, 445 g de anidrido acético gotejados sob agitação. A mistura de reação é então reagida a 130 ° C sob refluxo por 6 horas com agitação. O ácido acético formado e o excesso de anidrido acético são então removidos por destilação a vácuo. É obtido anidrido pentanóico. A caracterização ocorre por meio de GC e GC-MS.
[0137] Os anidridos carboxílicos de ácido laurico (ácido C12-) e ácido oleico (ácido C18) são formados de modo corres- pondente.
[0138] A seguir – de forma correspondente à produção de 3-éster etílico de ácido acetoxibutírico descrita anterior- mente – o anidrido carboxílico referente é convertido com éster etílico 3-BHB, de tal modo que resulte respectivamente o éster etílico de 3-BHB bloqueado com o anidrido carboxílico na posição 3.
[0139] Testes de divisão (testes de clivagem) com esses ésteres etílicos 3-BHB bloqueados respectivamente em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectiva- mente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) e/ou seus sais e/ou éster, representam precursores ou meta- bólitos eficientes dos ácidos hidroxibutíricos livres ou de seus sais, particularmente do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologica- mente compatível. Outros testes de aplicação fisiológica: Teste de digestãoin- vitro Teste de digestão (teste de clivagem ou divisão) de ligações de acordo com a invenção
[0140] Por meio de testes de divisão é demonstrado que pro- dutos de reação produzidos de acordo com a invenção ou suas misturas podem ser separados no trato intestinal humano. Como mistura inicial são utilizados, por um lado, um éster etílico de ácido 3-acetoxibutírico purificado e obtido como descrito anteriormente, segundo o processo de acordo com a invenção e, por outro lado, respectivamente, o éster etílico de 3-BHB tampado purificado e obtido como descrito acima, segundo o processo de acordo com a invenção, na posição 3, com o anidrido carboxílico (anidrido heptanóico, anidrido láurico ou anidrido oleico).
[0141] Para os testes de divisão em condições próximas ao corpo, são examinados dois meios:
• FaSSGF, que simula o estômago • FaSSIF, que simula o trato intestinal
[0142] Ambos os meios são da empresa Biorelevant®, Ltd., Grã-Bretanha. Em alguns experimentos, é adicionado a ambos os meios respectivamente pancrease suína (Panzytrat® 40.000, empresa Allergan).
[0143] Os resultados dos testes de divisão em um meio FaSSGF ou FaSSIFcom Panzytrat® e sem Panzytrat® (respectivamente a 35 °C, por 24 horas) mostram que todas as amostras hidroli- saram sob condições FaSSGF com Panzytrat® e sem Panzytrat®; isto se deve principalmente devido ao baixo pH (pH = 1,6). Em condições FaSSIF ocorre uma conversão mais baixa sob aplicação de Panzytrat®.
[0144] Em todos os experimentos é possível reconhecer que o ácido livre 3-BHB desejado é gerado. A conversão/curso de tempo da separação aquosa das ligações de acordo com a in- venção, incluindo o aumento do número de ácidos ao longo do tempo, comprova a desejada decomposição do reagente ao ácido livre. Isso é confirmado por análise correspondente.
[0145] Os testes de divisão relatados acima comprovam que ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) ou seus sais ou ésteres, representam precursores ou metabólitos eficientes dos ácidos hidroxibutíricos livres ou de seus sais, parti- cularmente do ponto de vista de seu efeito pretendido e existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível.
Claims (12)
1. Um método para a produção de ácido 3-hidroxibutírico tampado ou seus sais ou ésteres, em que pelo menos um composto da fórmula geral (I) CH3 – CH(OH) – CH2 – C(O)OR1 (I) em que na fórmula geral (I) o radical R1 representa hidrogê- nio , metila ou etila, é reagido com pelo menos um anidrido de ácido carboxílico de fórmula geral (II) R2 – C(O) – O – C(O) – R3 (II) em que na fórmula geral (II) os radicais R2 e R3, respecti- vamente independentes um do outro, representam um C3-C21- alquila linear ou ramificado, saturado ou mono ou poli-in- saturado, em que a reação de pelo menos um composto de fórmula geral (I) com pelo menos um anidrido de ácido carboxílico de fór- mula geral (II) é realizado na ausência de qualquer solvente de tal modo que, como produto de reação, sejam obtidos um ou mais ácidos 3-hidroxibubtírico tampado ou seus sais ou és- teres de fórmula geral (III) CH3 – CH[ O – C(O)R5 ] – CH2 – C(O)OR4 (III) em que na fórmula geral(III) o radical R4 representa metila, etila ou um íon metálico e o radical R5 representa um radical R2 ou R3 cada um contendo respectivamente o significado men- cionado anteriormente.
2. O processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a reação de pelo menos um composto de fórmula geral (I) com pelo menos um anidrido de ácido carboxílico de fór- mula geral (II) é seguido por hidrólise no caso em que o radical R1 representa hidrogênio
3. O processo, de acordo com a reivindicação 2, em que a hidrólise é realizada em condições ácidas ou bási- cas.
4. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, em que o composto de fórmula geral (I) é utilizado de forma racêmica ou de forma (R) -enantiômero.
5. (R) -enantiômero, em que, como composto de fórmula geral(I), é utilizado éster etílico de ácido 3-hidroxibutírico da fórmula CH3 – CH(OH) – CH2 – C(O)OC2H5.
6. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, em que, como anidridos de ácido carboxílico de fórmula ge- ral(II), é utilizado um composto em que os R2 e R3 são idên- ticos.
7. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, em que, como anidridos de ácido carboxílico de fórmula ge- ral(II), é utilizado um composto no qual os radicais R2 e R3 são distintos um do outro.
8. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, em que a reação de pelo menos um composto de fórmula geral(I) com pelo menos um anidrido de ácido carboxílico de fórmula geral (II) é realizado a temperaturas na faixa de 60 a 150 °C; e em que a reação de pelo menos um composto de fórmula geral (I) com pelo menos um anidrido de ácido carboxílico de fórmula geral (II) é realizada a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar.
9. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, em que durante a reação de pelo menos um composto de fórmula geral (I) com pelo menos um anidrido de ácido carboxílico de fórmula geral(II), um composto de fórmula geral(IV) R5 – C(O) – OH (IV) é formado simultaneamente, em que o radical R5 tem o signi- ficado especificado anteriormente; em que o composto de fórmula geral (IV é removido durante ou depois que a reação ocorreu.
10. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, em que a reação de pelo menos um composto de fórmula geral(I) com pelo menos um anidrido de ácido carboxílico de fórmula geral (II) é seguida por purificação; em que qualquer composto inicial e subprodutos de reação ainda presente são destilados.
11. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, em que, como produto de reação, um ou mais sais e / ou ésteres de ácido 3 hidroxibutírico tampado (bloqueado) de fórmula geral(III) CH3 – CH[ O – C(O)R5 ] – CH2 – C(O)OR4 (III) é formado, em que na fórmula geral(III) • o radical R4 representa metila ou etila, • o radical R5 representa um C3-C21-alquila um linear ou ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado.
12. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, em que, como um produto de reação, um ou mais sais e / ou ésteres de ácido 3 hidroxibutírico tampado (bloqueado) de fórmula geral(III) CH3 – CH[ O – C(O)R5 ] – CH2 – C(O)OR4 (III) é formado, em que na fórmula geral(III) • o radical R4 representa etila, • o radical R5 representa um C3-C21-alquila linear ou rami- ficado, saturado ou mono ou poli-insaturado.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: KETOLIPIX THERAPEUTICS GMBH (DE) |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] |