BR112021014012A2 - Processo para a produção de lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos hidroxicarboxílicos - Google Patents
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Abstract
rocesso para a produção de lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos hidroxicarboxílicos. a invenção se refere a um processo para a produção de lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3 hidroxi e/ou 3 alcoxibutírico assim como produtos que podem ser obtidos desse modo e sua aplicação.
Description
[0001] A presente invenção se refere a área de corpos cetônicos e do metabolismo relacionado a isso assim como a terapia de doenças relacionadas.
[0002] Particularmente a presente invenção se refere a um processo para a produção de lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, assim como os produtos de reação obtidos ou produzidos desse modo (ou seja, lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico) e sua aplicação, particularmente em compostos farmacêuticos, como drogas e medicamentos, ou em alimentos e produtos alimentícios, e suas outras aplicações ou usos.
[0003] Além disso, a presente invenção se refere a compostos farmacêuticos, particularmente drogas ou medicamentos, que compreendem os produtos de reação que podem ser obtidos ou produzidos de acordo com o processo de produção de acordo com a invenção (ou seja, unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico), assim como suas aplicações e usos.
[0004] Além disso, a presente invenção se refere a alimentos e produtos alimentícios, particularmente complementos alimentares, alimentos funcionais (Functional Food), Novel Food, aditivos alimentares, suplementos alimentares, alimentos dietéticos, power-snacks, inibidor de apetite e suplementos para esportes de força e/ou resistência que compreendem produtos de reação que podem ser obtidos ou produzidos de acordo com o processo de produção de acordo com a invenção (ou seja, lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico), assim como suas aplicações e usos.
[0005] No metabolismo da energia humano, a glicose é o portador de energia disponível a curto prazo, que é metabolizada em energia nas mitocôndrias, sob a liberação de água e dióxido de carbono. Entretanto, já pelo período de sono, durante a noite, as reservas de glicogênio do fígado são esvaziadas. Contudo, principalmente o sistema nervoso central (SNC) e o coração, precisam se uma alimentação de energia permanente.
[0006] A alternativa fisiológica à glicose, que é disponibilizada principalmente ao sistema nervoso central, são os denominados corpos cetônicos (caracterizados também como sinônimo de corpos de cetona ou em inglês como "Keton Bodies").
[0007] O termo corpos cetônicos é particularmente um termo coletivo para três ligações, que são formadas principalmente em situações metabólicas catabólicas (como, por exemplo, fome, dieta de redução ou dieta pobre em carboidratos) e possivelmente levam a uma cetose. Sob o termo corpos cetônicos se resume, particularmente, as três ligações de aceto acetato (também denominado como sinônimo, aceto acetato) e acetona, bem como ácido 3-hidroxibutírico (a seguir, também referido como sinônimo de ácido beta- hidroxibutírico ou BHB ou 3-BHB) ou seus sais (ou seja, 3- hidroxibutirato ou beta-hidroxibutirato), em que a última ligação é a mais significativa das três ligações mencionadas anteriormente. Ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais existem fisiologicamente como enantiômero (R), ou seja, como ácido (R)-3-hidroxibutírico (conhecido também, como sinônimo, ácidos (3R)-3-hidroxibutírico, para destacar o centro da quiralidade na posição 3) ou seus sais.
[0008] Esses corpos cetônicos também são disponibilizados em grande número durante o período de jejum ou fome, fisiologicamente, a partir de lipídeos endógenos ao corpo, por meio de lipose, e substituem a glicose portadora de energia quase que completamente.
[0009] Os corpos cetônicos são formados no fígado a partir de acetil-coenzima A (= acetil-CoA), que provém da beta- oxidação; eles representam uma forma transportável da acetil-coenzima A, no corpo humano. Para a utilização dos corpos cetônicos, contudo, o cérebro e os músculos devem primeiro se adaptar expressando as enzimas necessárias para a reconversão de corpos cetônicos em acetil-coenzima A. Particularmente em períodos de fome, os corpos cetônicos contribuem com uma quantidade considerável de produção de energia. Assim, por exemplo, após algum tempo, o cérebro é capaz de sobreviver com apenas um terço da quantidade diária de glicose.
[0010] Fisiologicamente, a síntese dos corpos cetônicos ocorre a partir de duas moléculas de ácido acético ativado na forma de acetil-coenzima A, do produto intermediário normal da degradação de ácido graxo, em que, inicialmente com o auxílio da acetil-coenzima A-acetiltransferase, é formada a acetoacetil-coenzima A, que mediante o emprego de uma outra acetil-coenzima de unidade A e da enzima HMG-CoA- sintase é estendida ao produto intermediário 3-hidroxi-3-
metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), em que, finalmente, a HMG-CoA liase cliva o aceto acetato. Essas três etapas ocorrem exclusivamente nas mitocôndrias do fígado (ciclo de Lynen), em que por fim 3-hidroxibutirato se origina no citosol pela D-beta-hidroxibutirato desidrogenase. A HMG-CoA é, além disso, um produto final, quando o aminoácido leucina é decomposto, enquanto o aceto acetato é formado quando os aminoácidos fenilalanina e tirosina são decompostos.
[0011] O aceto acetato se transforma em acetona por meio de descarboxilação espontânea; às vezes é perceptível no hálito de diabéticos e pessoas que fazem dieta. Não podendo mais ser usado pelo corpo. Contudo, a teor de acetona nos corpos cetônicos é pequena.
[0012] O aceto acetato é, então, convertido redutivamente na forma fisiologicamente relevante de ácido 3-hidroxibutírico ou 3-hidroxibutirato, contudo, também pode se decompor na acetona fisiologicamente inutilizável com a liberação de dióxido de carbono, o que, no caso de cetose grave ou cetoacidose (por exemplo, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 sem substituição de insulina), pode ser detectado na urina e no ar exalado, sendo perceptível de forma olfativa.
[0013] Ácido 3-hidroxibutírico é utilizado atualmente em esportes de força, musculação, como sal de sódio, magnésio ou cálcio e disponibilizado no mercado.
[0014] Contudo, o ácido 3-hidroxibutírico não é conhecido, de forma evolutiva, para humanos ou apenas, em quantidades muito pequenas, visto que plantas não produzem ácido 3-hidroxibutírico e ácido 3-hidroxibutírico existe em organismos animais apenas em animais mortos emaciados em cetose, de tal modo que o ácido 3-hidroxibutírico provoca náuseas quando administrado por via oral. Ácido 3- hidroxibutírico, na forma de ácido livre e seus sais, também tem um sabor fortemente amargo - podendo provocas náuseas e vômitos intensos.
[0015] Além disso, os pacientes, especialmente os recém- nascidos, mas também os adultos, não conseguem lidar permanentemente com grandes quantidades de sais de ácido 3- hidroxibutírico, pois esses compostos podem causar danos aos rins.
[0016] Além disso, a semivida plasmática do ácido 3- hidroxibutírico e seus sais é tão curta que mesmo quando se toma várias gramas, a cetose dura apenas cerca de três a quatro horas, ou seja, os pacientes não podem se beneficiar, portanto, particularmente durante a noite, de uma terapia contínua de ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais. No caso de doenças metabólicas, isso pode levar a situações de risco de vida.
[0017] Portanto, no caso da terapia de tais doenças metabólicas, os chamados triglicerídeos de cadeia média, os chamados MCTs, são agora utilizadospara terapia cetogênica, ou seja, pretende-se a conversão metabólica de ácido capróico, caprílico e cáprico (ou seja, de ácidos graxos C6, C8 e C10 lineares saturados) dos triglicerídeos correspondentes.
[0018] Em princípio, porém, de um ponto de vista farmacêutico e clínico, o ácido 3-hidroxibutírico representa, em contraste, uma molécula alvo farmacológico mais eficaz, que, de acordo com o estado da técnica, poderia ser utilizado, a princípio, para o tratamento de muitas doenças, contudo, não podem ser empregada em tais casos, devido à sua falta de compatibilidade fisiológica (por exemplo, em doenças associadas a um distúrbio do metabolismo energético, particularmente, o metabolismo de corpos cetônicos, ou doenças neurodegenerativas como demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, etc., doenças metabólicas lipídicas, etc.).
[0019] A tabela ilustra de forma puramente exemplificativa, mas não de modo limitante, opções terapêuticas potenciais ou indicações possíveis para o princípio ativo do ácido 3-hidroxibutírico. Indicação Efeito terapêutico Traumatismo Sob BHB diminui a taxa de apoptose e craniano necrose dos neurônios. AVC Sob BHB diminui a taxa de apoptose e necrose dos neurônios. Síndrome de No caso de anorexia, retirada da nutrição Refeeding enteral ou parenteral e após longos períodos de inanição, o consumo de amido ou glicose pode levar à morte (ver também a recomendação da OMS para pasta de amendoim). BHB pode ser usado aqui como um agente terapêutico para alcançar a ingestão normal de alimentos mais rapidamente. Inibidor de BHB suprime a sensação de fome no sistema apetite nervoso central (SNC). Epilepsia A dieta cetogênica convencional para significativa redução da frequência de convulsões tem uma tolerância extremamente baixa aos pacientes. BHB oferece aqui uma alternativa imediatamente eficaz.
Indicação Efeito terapêutico Doença de Sob BHB, os pacientes demonstram melhor Alzheimer, desempenho cognitivo. BHB também é eficaz demência para a prevenção de doenças neurodegenerativas. Distúrbios de Compensação de uma deficiência de oxidação de nutrientes em caso de um defeito no ácidos graxos metabolismo de energia. (por exemplo, defeito na proteína de transferência de elétrons)
[0020] Portanto, do ponto de vista farmacêutico e clínico, é desejável, poder encontrar precursores ou metabólitos eficazes, que permitam, fisiologicamente, um acesso direto ou indireto ao ácido 3-hidroxibutírico ou aos seus sais, particularmente, no metabolismo fisiológico do corpo humano ou animal.
[0021] Consequentemente, não faltaram tentativas de encontrar precursores ou metabólitos fisiologicamente adequados para o ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais. Até agora, no entanto, não foram encontradas ligações eficientes a este respeito, no estado da técnica anterior. Além disso, o acesso a tais ligações não é ou não é prontamente possível, no estado atual da técnica.
[0022] O problema subjacente à presente invenção se encontra, portanto, em fornecer um processo de produção eficiente de precursores e/ou metabólitos fisiologicamente adequados ou fisiologicamente compatíveis do ácido 3-hidroxibutírico (ou seja, como sinônimo, também denominado, ácido beta-hidroxibutírico ou BHB ou 3-BHB) ou seus sais.
[0023] Um tal processo deve tornar acessível, particularmente, os precursores de BHB em questão e/ou os metabólitos de BHB de forma eficiente, particularmente também em grandes quantidades e sem quantidades significativas de subprodutos tóxicos.
[0024] De forma completamente surpreendente a requerente descobriu agora, que lipídios, que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi- e/ou 3-alcoxibutírico, representam precursores e/ou metabólitos eficientes e fisiologicamente ativos ou fisiologicamente compatíveis para os corpos cetônicos de ácidos 3-hidroxibutírico ou seus sais, e tem, nesse contexto, um processo de produção eficiente para poder desenvolver ou localizar essas ligações, que permite um acesso direto e ativo a essas ligações, de forma particularmente econômica e implementável em larga escala.
[0025] Para a solução do problema relatado acima, a presente invenção sugere, portanto – de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção – um processo para a produção de lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi- e/ou 3-alcoxibutírico de acordo com a reivindicação 1; outras configurações particularmente especiais e/ou vantajosas do processo de acordo com a invenção são objeto das reivindicações dependentes do processo relacionado.
[0026] Além disso, a presente invenção se refere – de acordo com um segundo aspecto da presente invenção – a um produto de reação que pode ser obtido de acordo com o processo de acordo com a invenção conforme a reivindicação independente relacionada (reivindicação 36) ou um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de acordo com as reivindicações relacionadas (reivindicações 48 a 56) ou uma mistura relacionada que pode ser obtida por pelo menos dois, particularmente, pelo menos três unidades lipídios que contêm estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de acordo com reivindicações relacionadas (reivindicações 57 e 58); outras configurações, particularmente, especiais e/ou vantajosas desse aspecto da invenção são objeto das reivindicações dependentes relacionadas.
[0027] Da mesma forma, a presente invenção se refere – de acordo com um terceiro aspecto da presente invenção – a um composto farmacêutico, particularmente, droga ou medicamento, de acordo com reivindicações independentes relacionadas (reivindicação 59); outras configurações, particularmente especiais e/ou vantajosas desse aspecto da invenção são objeto da reivindicação dependente relacionada.
[0028] Além disso, a presente invenção se refere – de acordo com um quarto aspecto da presente invenção – a um produto de reação de acordo com a invenção ou a um lipídio que contém, de acordo com a invenção, unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, uma mistura, de acordo com a invenção, de pelo menos dois, particularmente, pelo menos três lipídeos que contêm unidades estruturais diferentes uma da outra, com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a aplicação no tratamento profilático ou terapêutico de doenças do corpo humano ou anima de acordo com reivindicações independentes relacionadas (reivindicação 61).
[0029] Ademais, a presente invenção se refere – de acordo com um quinto aspecto da presente invenção – à aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou de um lipídio, de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico ou uma mistura, de acordo com a invenção, de pelo menos dois, particularmente, pelo menos três lipídeos que contêm unidades estruturais diferentes uma da outra, com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a produção de uma droga para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal de acordo com reivindicações independentes relacionadas (reivindicação 62).
[0030] Ademais, a presente invenção se refere – de acordo com um sexto aspecto da presente invenção – a aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou de um lipídio, de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico ou uma mistura, de acordo com a invenção, de pelo menos dois, particularmente, pelo menos três lipídeos que contêm unidades estruturais diferentes uma da outra, com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, de acordo com reivindicações independentes relacionadas (reivindicação 63).
[0031] Ainda, a presente invenção se refere – de acordo com um sétimo aspecto da presente invenção – a um alimento e/ou produto alimentício, de acordo com reivindicações independentes relacionadas (reivindicação 64); outras configurações, particularmente especiais e/ou vantajosas do alimento e/ou produto alimentício são objeto da reivindicação dependente relacionada.
[0032] Por fim, a presente invenção se refere – de acordo com um oitavo aspecto da presente invenção – a aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou de um lipídio, de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico ou uma mistura, de acordo com a invenção, de pelo menos dois, particularmente, pelo menos três lipídeos que contêm unidades estruturais diferentes uma da outra, com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, em um alimento e/ou produto alimentício, de acordo com reivindicações independentes relacionadas (reivindicação 66); outras configurações, particularmente especiais e/ou vantajosas da aplicação de acordo com a invenção são objeto da reivindicação de aplicação dependente relacionada.
[0033] Entende-se pelas configurações a seguir, por si só, que configurações, formas de realização, vantagens e similares, que são concretizados a seguir, para fins de evitar repetições, apenas a um aspecto da invenção, evidentemente, valem também, de forma correspondente, em relação aos aspectos restantes de invenção, sem que isso necessito uma menção em separado.
[0034] Além disso, entende-se, por si só, que aspectos e formas de realização individuais da presente invenção também em combinação aleatória com outros aspectos e formas de realização da presente invenção são considerados como divulgadas e particularmente também uma combinação aleatória de características e formas de realização, como resultam das referências de todas as reivindicações de patente, são amplamente considerados como divulgados, e, de fato, com relação a todas as combinações possíveis que possam surgir.
[0035] Em todas as indicações de peso relativo ou percentual referidas abaixo, particularmente, as indicações de quantidade relativa ou peso, deve-se observar ainda que, no contexto da presente invenção, essas devem ser selecionadas pelo versado na técnica, que as mesmas se complementam ou adicionam no total, incluindo todos os componentes ou ingredientes, particularmente, como definido a seguir, sempre a 100 % ou 100 % em peso; o que, para o versado na técnica, entende-se por si só.
[0036] Em todos os outros aspectos, considera-se que o versado na técnica – relacionado à aplicação ou condicionado a um caso específico – pode, se necessário, desviar das indicações de faixa mencionada a seguir, deixar o escopo da presente invenção.
[0037] Além disso, considera-se que todas as indicações de valores ou parâmetros ou similares mencionadas a seguir possam ser determinadas ou definidas basicamente com processo de determinação específico normatizado ou padronizado ou explícito ou então com métodos de medição ou definição costumeiros com versado na técnica dessa área.
[0038] Isto posto, a presente invenção é esclarecida, em detalhes, a seguir.
[0039] O objeto da presente invenção – de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção – é um processo para a produção de lipídeos, que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, em que é convertido pelo menos um glicerídeo de fórmula geral (I) R1O – CH2 – CH(OR2) – CH2 – OR3 (I) em que, na fórmula geral (I), os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • hidrogênio, • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um, preferencialmente pelo menos dois dos radicais R1, R2 e R3 não representem hidrogênio, com pelo menos um derivado de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, de fórmula geral (II) CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O)OR5 (II) em que, na fórmula geral (II) • o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30- alquil- C(O) –, particularmente C1-C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, • o radical R5 representa hidrogênio ou um C1-C4-alquila, particularmente, um C1-C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila, de tal modo que seja ou sejam obtidos como produto de reação, um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2- C11-alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – (e preferencialmente, com a condição adicional que, no caso em que todos os radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 no radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – o radical R4 não represente hidrogênio).
[0040] Como mencionado acima, a requerente descobriu, a saber, de forma completamente surpreendente, que os lipídeos produzidos dessa forma que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, representam precursores e/ou metabólitos eficientes, visto que fisiologicamente compatíveis, dos ácidos 3-hidroxi-butírico livre ou de seus sais, que podem ser utilizados em grandes quantidades para uso farmacêutico ou clínico, visto serem compatíveis fisiologicamente.
[0041] Os lipídeos mencionados que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico e que são acessíveis, pela primeira vez, de forma mais eficiente, pelo processo de produção de acordo com a invenção, representam uma alternativa fisiológica e farmacológica relevante aos ácidos 3-hidroxibutírico livres ou seus sais.
[0042] A produção de tais ligações por meio de síntese orgânica comum é complexa e dispendiosa, visto que ácidos 3- hidroxibutírico tem forte tendência à polimerização e a outras reações colaterais indesejadas (por exemplo, desidratação, decomposição etc.). No contexto da presente invenção pôde ser disponibilizado, pela primeira vez, um processo de produção que trabalha de forma eficiente, com o qual lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico podem ser produzidos sem reações colaterais indesejadas, particularmente, em um único nível.
[0043] O processo de acordo com a invenção permite, com isso, pela primeira vez, a disponibilização de lipídeos atóxicos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, a partir de componentes ou reagentes conhecidos, comercialmente disponíveis e, sobretudo, fisiologicamente inofensivos (ligações iniciais). Os lipídeos resultantes que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, podem ser fisiologicamente decompostos, particularmente, no estômago e/ou no intestino e a molécula-alvo libera ou gera “ácidos 3-hidroxi-butírico" ou seus sais como substância ativa ou componente ativo.
[0044] Além disso, os denominados lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, apresentam também um gosto aceitável, para garantir uma compatibilidade também em caso de administração oral de quantidades maiores durante um período de tempo mais longo (por exemplo, administração de 50 g em doses diárias ou mais).
[0045] Da mesma forma, o processo de produção de acordo com a invenção permite disponibilizar os lipídeos, que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, livre de impurezas tóxicas.
[0046] Além disso, em materiais iniciais correspondentes, a produção também pode ser realizada de forma enantiosseletiva. Assim, o processo de produção de acordo com a invenção permite, por exemplo, enriquecer a forma biológica relevante, por exemplo enantiômero (R), particularmente por catálise enzimática para não sobrecarregar o sistema renal dos pacientes quando administrada oralmente (ou seja, eliminação através dos rins). Basicamente também é possível e sob certas condições, pode ser apropriado, enriquecer o enantiômero (S).
[0047] Além disso, o processo de produção de acordo com a invenção, incluindo etapas opcionais de processamento adicional ou de purificação, pode ser operado de forma econômica ou economicamente, além de pode ser implementado em larga escala.
[0048] Particularmente, o processo de produção de acordo com a invenção utiliza reagentes disponíveis comercialmente e possibilita, além disso, uma condução de processo relativamente simples mesmo com implementação em larga escala.
[0049] Ao contrário do processo de produção comum do estado da técnica, o processo de produção de acordo com a invenção ocorre não requer reagentes complexos e ocorre, portanto, em um nível. Ainda assim, são obtidos excelentes rendimentos no processo de fabricação de acordo com a invenção, em que, do mesmo modo, a formação de subprodutos é minimizada ou mesmo evitada.
[0050] Além disso, o processo de acordo com a invenção é simples e econômico. Particularmente, de forma geral, o processo de acordo com a invenção é realizado na presença de solventes e/ou sem qualquer solvente (ou seja, também como reação em massa ou como reação em substância ou como a denominada Bulk Reaction); consequentemente, os produtos de reação obtidos não estão contaminados com solvente e nenhum solvente precisa ser removido ou descartado de forma dispendiosa ou que demande esforço, após a realização do processo ou da reação. Além disso, não são formados quaisquer subprodutos.
[0051] No que se refere às ligações iniciais ou reagente de fórmula geral (I), o seguinte deve ser realizado para este fim:
[0052] De acordo com uma forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto que, na fórmula geral (I), os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem • hidrogênio, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear)
ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29- alquil- C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um, preferencialmente pelo menos dois dos radicais R1, R2 e R3 não representem hidrogênio.
[0053] De acordo com uma outra forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto que, na fórmula geral (I), os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29- alquil- C(O) –.
[0054] De acordo novamente com uma outra forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto que, na fórmula geral (I), os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem
• um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29- alquil- C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R1, R2 e R3 represente um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11-alquil- C(O) –.
[0055] De acordo novamente com ainda uma outra forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto que, na fórmula geral (I), os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29-
alquil- C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R1, R2 e R3 represente um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29-alquil- C(O) –.
[0056] Por fim, de acordo novamente com ainda uma outra forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto que, na fórmula geral (I), os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29- alquil- C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R1, R2 e R3 represente um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11-alquil- C(O) –, e desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R1, R2 e R3 represente um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-
C29-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29- alquil- C(O) –.
[0057] Particularmente, pode ser previsto que na fórmula geral (I) os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11-alquil- C(O) –.
[0058] Além disso, também pode ser previsto que na fórmula geral (I) os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29-alquil- C(O) –.
[0059] No que se refere às ligações iniciais ou reagente de fórmula geral (II), o seguinte deve ser realizado para este fim:
[0060] De acordo com uma forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto que na fórmula geral (II) • o radical R4 represente hidrogênio ou um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C21-alquil- C(O) –, preferencialmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C3-C21-alquil- C(O) –,
• o radical R5 represente um C1-C4-alquila, particularmente, um C1-C4-alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida, etila.
[0061] De acordo com uma outra forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto que na fórmula geral (II) • o radical R4 represente hidrogênio ou um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C21-alquil- C(O) –, preferencialmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C3-C21-alquil- C(O) –, • o radical R5 representa etila.
[0062] De acordo novamente com uma outra forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto, em que, na fórmula geral (II), o radical R4 represente hidrogênio e o radical R5, etila.
[0063] Particularmente, podem ser utilizados como derivado de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (II) 3-hidroxi-manteiga-ácido etílico éster (etil-3-hidroxibutirato) de fórmula CH3 – CH(OH) – CH2 – C(O)OC2H5.
[0064] Basicamente, pode ser utilizado o derivado de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (II) na forma racémica ou na forma de enantiômero (R). Nesse caso, a configuração (R) está particularmente relacionada ao átomo de carbono na posição 3 ou a configuração (R) está relacionada ao átomo de carbono que porta o radical OR4.
[0065] Particularmente no processo de acordo com a invenção a conversão é realizada na presença de solventes e/ou sem qualquer solvente. Ou seja, a conversão é realizada também como reação em massa ou como reação de substância ou como a denominada Bulk Reaction. Isso tem a vantagem de que os produtos de reação não estão contaminados com solvente e nenhum solvente precisa ser removido ou descartado ou reciclado de forma dispendiosa ou que demande esforço, após a realização do processo ou da reação. De forma surpreendente, o processo ou a reação ocorre, por conseguinte, com rendimentos elevados e pelo menos essencialmente sem a formação de subprodutos significativos.
[0066] Particularmente pode ser previsto de acordo com a invenção que a conversão é realizada na presença de um catalisador, particularmente, de uma enzima e/ou de um catalisador ácido ou básico que contenha metal e/ou à base de metal, preferencialmente, na presença de uma enzima. Nesse caso, o catalisador pode ser particularmente reciclado após a conversão.
[0067] De acordo com uma forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, a conversão pode ser realizada na presença de uma enzima como catalisador.
[0068] Nesse caso, a enzima pode ser selecionada particularmente a partir de sintetases (ligases), catalisases, esterases, lipases e suas combinações.
[0069] Particularmente nesse caso, é possível derivar a enzima de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar e Pseudomonas sp. assim como suas combinações, preferencialmente, de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei) e Thermomyces lanuginosus.
[0070] Particularmente a enzima pode ser utilizada em forma imobilizada, particularmente, imobilizada em um suporte, preferencialmente, em um portador polimérico, de forma preferida, em um portador polimérico orgânico, de forma preferida, com propriedades hidrofóbicas, de forma mais particularmente preferida, em um portador à base de resina poli(met)acrílica.
[0071] Particularmente, a enzima pode ser reciclada após a conversão.
[0072] Contanto que a conversão seja realizada na presença de uma enzima como catalisador, a conversão pode ser realizada na presença de uma enzima como catalisador particularmente a temperaturas na faixa de 10 °C a 80 °C, particularmente na faixa de 20 °C a 80 °C, preferencialmente na faixa de 25 °C a 75 °C, de forma particularmente preferida na faixa de 45 °C a 75 °C, de forma mais particularmente preferida, na faixa de 50 °C a 70 °C.
[0073] A enzima pode ser utilizada particularmente em quantidades referentes à quantidade total das ligações iniciais (I) e (II), na faixa de 0,001 % em peso a 20 % em peso, particularmente na faixa de 0,01 % em peso a 15 % em peso, preferencialmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso, de forma preferida na faixa de 0,5 % em peso a 10 -% em peso.
[0074] A conversão na presença de uma enzima como catalisador pode ser realizada particularmente a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, particularmente, na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferencialmente, na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de forma particularmente preferida, na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de forma mais particular, a cerca de 1 bar.
[0075] De acordo com uma forma de realização alternativa particular do processo de acordo com a invenção, a conversão pode ser realizada na presença de um catalisador ácido ou básico, que contém metal e/ou à base de metal.
[0076] Nesse caso, o catalisador pode ser selecionado particularmente a partir de (i) catalisadores básicos, particularmente hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos e alcoolatos alcalinos ou alcalino-terrosos, como NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaOMe, KOMe e Na(OBu-tert.), (ii) catalisadores ácidos, particularmente, ácidos minerais e ácidos orgânicos, como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfônicos, ácido metanossulfônico, ácido para-toluenossulfônico e ácidos carboxílicos, (iii) ácidos de Lewis, particularmente, ácidos de Lewis à base de compostos de titânio, estanho, zinco e alumínio, tais como tetrabutilato de titânio, ácidos de estanho, acetato de zinco, tricloreto de alumínio e tri- isopropila de alumínio e (iv) catalisadores heterogêneos, particularmente à base de silicatos minerais, germanatos, carbonatos e óxidos de alumínio, como zeólitas, montmorrilonitas, mordenitas, hidrotalcitas e argilas, assim como suas combinações.
[0077] Particularmente pode ser utilizado como catalisador um alcoolato alcalino ou alcalino-terroso.
[0078] Particularmente é preferido se o catalisador for reciclado após a conversão.
[0079] De acordo com a invenção, a conversão pode ser realizada na presença de um catalisador ácido ou básico, que contém metal e/ou à base de metal particularmente, a temperaturas na faixa de 20 °C a 150 °C, particularmente na faixa de 50 °C a 140 °C, preferencialmente na faixa de 70 °C a 130 °C, de forma particularmente preferida na faixa de 80 °C a 125 °C, de forma mais particularmente preferida na faixa de 100 °C a 120 °C.
[0080] Nesse caso, o catalisador pode ser utilizado particularmente em quantidades referentes à quantidade total das ligações iniciais (I) e (II), na faixa de 0,01 % em peso a 30 % em peso, particularmente na faixa de 0,05 % em peso a 15 % em peso, preferencialmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso, de forma preferida na faixa de 0,2 % em peso a 10 % em peso.
[0081] A conversão na presença de um catalisador ácido ou básico, que contém metal e/ou à base de metal pode ser realizada particularmente a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, particularmente na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferencialmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de forma particularmente preferida na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de forma mais particular, a cerca de 1 bar.
[0082] Referente à produção das ligações iniciais ou reagentes, deve ser realizado o seguinte:
[0083] Para o caso que, na fórmula geral (I) pelo menos um dos radicais R1, R2 e R3 representa um radical C1-C11- alquil- C(O) –, particularmente C2-C11-alquil- C(O) –, e pelo menos um dos radicais R1, R2 e R3 representa um radical C12- C29-alquil- C(O) –, particularmente C19-C29-alquil- C(O) –, o glicerídeo de fórmula geral (I) pode ser obtido por transesterificação correspondente ou o glicerídeo de fórmula geral (I) pode ser obtido por transesterificação correspondente.
[0084] De acordo com uma forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, a transesterificação pode ser realizada pelo fato de que pelo menos uma ligação de fórmula geral (Ia) R9O – CH2 – CH(OR10) – CH2 – OR11 (Ia) em que na fórmula geral (Ia) os radicais R9, R10 e R11, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • hidrogênio, • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos dois e preferencialmente os radicais R9, R10 e R11 não representem hidrogênio, com pelo menos uma ligação de fórmula geral (Ib) R12O – CH2 – CH(OR13) – CH2 – OR14 (Ib) em que na fórmula geral (Ib) os radicais R12, R13 e R14, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • hidrogênio, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos dois e preferencialmente os radicais R12, R13 e R14 não representem hidrogênio, é convertida sob condições de transesterificação ou contudo (de forma inversa) pelo menos uma ligação de fórmula geral (Ib), como definida anteriormente, é convertida pelo menos uma ligação de fórmula geral (Ia), como definida anteriormente, sob condições de transesterificação. Nesse caso, na fórmula geral (Ia) os radicais R9, R10 e R11, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, podem representar particularmente um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11-alquil- C(O) –.
[0085] Além disso, na fórmula geral (Ib) os radicais R12, R13 e R14, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, podem representar particularmente um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29-alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29-alquil- C(O) –.
[0086] Particularmente, pode ser previsto de acordo com a invenção que, para o caso em que, na fórmula geral (Ia), um dos radicais R9, R10 e R11 represente hidrogênio, a ligação de fórmula geral (Ia) pode ser obtida e/ou é obtida por hidrólise parcial, particularmente, hidrólise catalisada parcial (seletiva) enzimática de um triglicerídeo inicial referente de fórmula geral (Ia), na qual os radicais R9, R10 e R11 não representam hidrogênio e/ou na qual os radicais R9, R10 e R11, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam um radical C1-C11-alquil- C(O) –, particularmente C2-C11-alquil- C(O) –.
[0087] Além disso, pode ser previsto, particularmente, que na fórmula geral (Ib), um dos radicais R12, R13 e R14 representa hidrogênio, a ligação de fórmula geral (Ia) pode ser obtida e/ou é obtida por hidrólise parcial,
particularmente, hidrólise catalisada parcial (seletiva) enzimática de um triglicerídeo inicial referente de fórmula geral (Ia), na qual os radicais R12, R13 e R14 não representam hidrogênio e/ou na qual os radicais R12, R13 e R14, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam um radical C12-C29-alquil- C(O) –, particularmente C19-C29-alquil- C(O) –.
[0088] De acordo com uma forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, pode ser previsto que a transesterificação seja realizada de forma enzimático- catalítica.
[0089] De acordo com essa forma de realização particular do processo de acordo com a invenção, segundo a qual a transesterificação é realizada na presença de uma enzima como catalisador, a enzima pode ser selecionada particularmente a partir de sintetases (ligases), catalisases, esterases, lipases e suas combinações. Particularmente, é possível derivar a enzima de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar e Pseudomonas sp. assim como suas combinações, preferencialmente, de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei) e Thermomyces lanuginosus. Particularmente, nesse caso, a enzima pode ser utilizada em forma imobilizada, particularmente, imobilizada em um suporte, preferencialmente, em um portador polimérico, de forma preferida, em um portador polimérico orgânico, de forma preferida, com propriedades hidrofóbicas, de forma mais particularmente preferida, em um portador à base de resina poli(met)acrílica. De forma preferida, a enzima pode ser reciclada após a transesterificação.
[0090] Particularmente, nesse caso, a transesterificação pode ser realizada na presença de uma enzima como catalisador a temperaturas na faixa de 10 °C a 80 °C, particularmente na faixa de 20 °C a 80 °C, preferencialmente na faixa de 25 °C a 75 °C, de forma particularmente preferida na faixa de 45 °C a 75 °C, de forma mais particularmente preferida na faixa de 50 °C a 70 °C.
[0091] Particularmente, a enzima pode ser utilizada em quantidades referentes à quantidade total das ligações iniciais (Ia) e (Ia), na faixa de 0,001 % em peso a 20 % em peso, particularmente na faixa de 0,01 % em peso a 15 % em peso, preferencialmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso, de forma preferida na faixa de 0,5 % em peso a 10 -% em peso.
[0092] Nesse caso, a conversão pode ser realizada na presença de uma enzima como catalisador particularmente a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, particularmente, na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferencialmente, na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de forma particularmente preferida, na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de forma mais particular, a cerca de 1 bar.
[0093] De acordo com uma forma de realização particular do processo de acordo com a invenção pode ser previsto para o caso que, na fórmula geral (II), o radical R4 represente um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1-C21- alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, o derivado de ácido 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (II) possa ser obtido ou seja obtido por conversão de uma ligação de fórmula geral (IV) CH3 – CH(OH) – CH2 – C(O)OR5 (IV) em que, na fórmula geral (IV), o radical R5 tem o significado mencionado anteriormente, representa, particularmente hidrogênio ou um C1-C4-alquila, particularmente um C1-C4- alquila, de forma preferida, metila ou etila, de forma particularmente preferida etila, com pelo menos um anidrido carboxílico de fórmula geral (V) R15 – C(O) – O – C(O) – R16 (V) em que na fórmula geral (V) os radicais R15 e R16, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro representam um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1-C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, eventualmente seguido de uma hidrólise para o caso em que R5 represente hidrogênio.
[0094] Particularmente, nesse caso, a conversão de pelo menos uma ligação de fórmula geral (IV) pode ser realizada com a qual, com pelo menos um anidrido carboxílico de fórmula geral (V) a temperaturas na faixa de 60 a 150 °C, particularmente na faixa de 70 a 120 °C, preferencialmente na faixa de 80 a 100 °C.
[0095] Além disso, a conversão de pelo menos uma ligação de fórmula geral (IV) pode ser realizada com a qual, com pelo menos um anidrido carboxílico de fórmula geral (V) a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, particularmente na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferencialmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de forma particularmente preferida na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de forma mais particular, a cerca de 1 bar.
[0096] Particularmente, na conversão de pelo menos uma ligação de fórmula geral (IV) com a qual com pelo menos um anidrido carboxílico de fórmula geral (V) é formado ao mesmo tempo uma ligação segundo a fórmula geral (VI) R17 – C(O) – OH (VI) em que o radical R17 representa um radical R15 ou R16 respectivamente com o significado especificado anteriormente. Particularmente, a ligação de acordo com a fórmula geral (VI) pode ser removida, preferencialmente, por destilação, durante ou após a conversão ocorrida, particularmente após a conversão ocorrida.
[0097] De acordo com uma forma de realização particular pode ser previsto para o caso que, na fórmula geral (V), os radicais R15 e R16 são distintos um do outro, e/ou para o caso que, na fórmula geral (V, os radicais R15 e R16 representam respectivamente um radical alquila com mais de dois átomos de carbono, o anidrido carboxílico de fórmula geral (V) pode ser obtido e/ou é obtido por conversão de anidrido acético (anidrido acético) com pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (VII) R18 – C(O) – OH (VII) em que o radical R18 representa um radical R15 ou R16 respectivamente com o significado mencionado anteriormente, desde que, no entanto, os radicais R15 e R16 sejam distintos um do outro e/ou que os radicais R15 e R16, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem um radical alquila com mais de dois átomos de carbono.
[0098] Particularmente, a conversão de anidrido acético (anidrido acético) ocorre com pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (VII) que corresponde à equação de reação − 2 CH3 COOH [CH3 – C(O)]2 O + 2 R18 –C(O)–OH → R18 – C(O) – O – C(O) – R18
[0099] Nesse caso, a conversão de anidrido acético (anidrido acético) pode ser realizada com pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (VII) a temperaturas na faixa de 60 a 150 °C, particularmente na faixa de 70 a 120 °C, preferencialmente na faixa de 80 a 100 °C.
[0100] A conversão de anidrido acético (anidrido acético) com pelo menos um ácido carboxílico de fórmula geral (VII) pode ser realizada, particularmente, a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, particularmente na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferencialmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de forma particularmente preferida na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de forma mais particular, a cerca de 1 bar.
[0101] Após essa síntese, pode ser produzido particularmente um anidrido carboxílico simétrico de fórmula geral (V). Particularmente, na fórmula geral (V), os radicais R15 e R16 podem ser idênticos e representar um radical alquila com mais de dois átomos de carbono.
[0102] De acordo com uma forma de realização alternativa, pode ser produzido após essa síntese contudo, também, um anidrido carboxílico assimétrico de fórmula geral (V). Particularmente, na fórmula geral (V), os radicais R15 e R16 podem ser diferentes um do outro. Preferencialmente nesse caso, na fórmula geral (V), os radicais R15 e R16 podem representar, respectivamente, um radical alquila com mais de dois átomos de carbono.
[0103] No contexto do processo de produção de acordo com a invenção, para o caso que, na fórmula geral (II), o radical
R5 caracterizar hidrogênio, ao invés do ácido livre, seu anidrido de fórmula geral (IIa) [CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) ]2 O (IIa) em que, na fórmula geral (IIa), o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, pode ser utilizado como ligação inicial ou reagente (II).
[0104] No contexto do processo de produção de acordo com a invenção, são obtidos como produto de reação, um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – (e preferencialmente, com a condição adicional que, no caso em que todos os radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3
– CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 no radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – o radical R4 não represente hidrogênio).
[0105] Particularmente, no contexto do processo de produção de acordo com a invenção, podem ser obtidos como produto de reação, um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30- alquil- C(O) –, particularmente C1-C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0106] Particularmente, no contexto do processo de produção de acordo com a invenção, podem ser obtidos como produto de reação como produto de reação um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, dois radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0107] De acordo com uma forma de realização particular do processo de produção de acordo com a invenção podem ser obtidos como produto de reação um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8,
iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, dois radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0108] De acordo com uma outra forma de realização particular do processo de produção de acordo com a invenção podem ser obtidos como produto de reação um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –,
desde que, no entanto, dois radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0109] De acordo novamente com uma outra forma de realização particular do processo de produção de acordo com a invenção podem ser obtidos como produto de reação um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0110] De acordo novamente com ainda uma outra forma de realização particular do processo de produção de acordo com a invenção podem ser obtidos como produto de reação um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (III)
R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0111] Além disso, de acordo com uma outra forma de realização particular do processo de produção de acordo com a invenção, podem ser obtidos como produto de reação um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1-
C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0112] Por fim, novamente, de acordo com uma outra forma de realização particular do processo de produção de acordo com a invenção, podem ser obtidos como produto de reação um ou mais lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – e que um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical C1-C11-alquil- C(O) –, particularmente C2-C11-alquil- C(O) – e que um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical C12-C29-alquil- C(O) –, particularmente C19-C29-alquil- C(O) –.
[0113] Como dito anteriormente, normalmente o processo de acordo com a invenção é executado na presença de solventes e/ou sem qualquer solvente (ou seja, também como reação em massa ou como reação em substância ou como a denominada Bulk Reaction). Isso tem a vantagem de que os produtos de reação não estão contaminados com solvente e nenhum solvente precisa ser removido ou descartado ou reciclado de forma dispendiosa ou que demande esforço, após a realização do processo ou da reação. De forma surpreendente, o processo ou a reação ocorre, por conseguinte, com rendimentos elevados e pelo menos essencialmente sem a formação de subprodutos significativos.
[0114] O processo de acordo com a invenção é ilustrado de forma puramente ilustrativa e não limitante pelo modelo geral de reação mostrado a seguir. Nele, o radical R1’ indica um C12-C29-radical alquila, o radical R2’ indica um C1-C11-radical alquila e o radical R3’ indica hidrogênio ou um radical C1- C30-alquila – C(O) –, particularmente C1-C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –. Um radical R2’-óleo-MCT indica um triglicerídeo com o radical R2’. Um radical R1’-óleo-MCT indica um triglicerídeo com o radical R1’. Anidrido 3-acetoxi-BHB é o anidrido do ácido 3- acetoxibutírico. 3-R3’-BHB-EE é o éster etílico de ácido 3- acetoxibutírico. A abreviação "Kat" significa um catalisador (por exemplo, enzima ou catalisador químico como alcoolato etc.). Como o modelo de reação seguinte ilustra, com o processo de acordo com a invenção, podem ser obtidos diferentes triglicerídeos de 3-BHB, que podem ser ainda mais randomizados, particularmente, por exemplo, com triglicerídeos de cadeia média ou longa ou ácidos graxos,
particularmente, com os denominados óleos de peixe.
[0115] Outro objeto – de acordo com um segundo aspecto da presente invenção – é o produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção (ou seja, um ou mais lipídeos, que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico) (ver reivindicações 36 a 47).
[0116] Particularmente, de acordo com esse aspecto da invenção, são objetos da presente invenção, lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido nas reivindicações 48 a 56.
[0117] Particularmente, de acordo com esse aspecto da invenção, é objeto da presente invenção, um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – (e preferencialmente, com a condição adicional que, no caso em que todos os radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 no radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – o radical R4 não represente hidrogênio).
[0118] Além disso, de acordo com esse aspecto da invenção, o objeto da presente invenção é um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, particularmente, como definido acima, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C2-C11- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29- alquil- C(O) –, particularmente linear (de cadeia linear)
ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C19-C29- alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear (de cadeia linear) ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30- alquil- C(O) –, particularmente C1-C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0119] Além disso, de acordo com esse aspecto da invenção, outro objeto da presente invenção é um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, particularmente, como definido acima, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, dois radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –. Do mesmo modo, de acordo com esse aspecto da invenção, outro objeto da presente invenção é um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, particularmente, como definido acima, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, dois radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0120] Ademais, de acordo com esse aspecto da invenção, o objeto da presente invenção é também um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, particularmente, como definido acima, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, dois radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0121] De acordo com esse aspecto da invenção, outro objeto da presente invenção é um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, particularmente, como definido acima, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11-
alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0122] Além disso, de acordo com esse aspecto da invenção, a presente invenção se refere a um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, particularmente, como definido acima, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O)
–, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0123] Também, de acordo com esse aspecto da invenção, a presente invenção se refere a um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, particularmente, como definido acima, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
[0124] Por fim, de acordo com esse aspecto da invenção, novamente, outro objeto da presente invenção é um lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, particularmente, como definido acima, em que o lipídio que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico corresponde à fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, particularmente C2-C11- alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, particularmente C19- C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, particularmente, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil- C(O) –, particularmente C1- C21-alquil- C(O) –, preferencialmente C3-C21-alquil- C(O) –, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – e que um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical C1-C11-alquil- C(O) –, particularmente C2-C11-alquil- C(O) – e que um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical C12-C29-alquil- C(O) –, particularmente C19-C29-alquil- C(O) –.
[0125] Outro objeto da presente invenção, de acordo com esse aspecto, é uma mistura que compreende pelo menos dois lipídeos distintos um do outro, que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido anteriormente.
[0126] Particularmente, é novamente outro objeto da presente invenção, de acordo com esse aspecto, uma mistura que compreende pelo menos três lipídeos distintos um do outro, que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido anteriormente.
[0127] O produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os lipídeos, de acordo com a invenção ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a invenção, contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido anteriormente, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, apresenta ou apresentam, ao contrário do estado da técnica, uma pluralidade de vantagens e peculiaridades:
[0128] Como a requerente descobriu de forma surpreendente, o produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os lipídeos, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido acima, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, se adequam particularmente como precursor ou metabólito de ácidos 3-hidroxi-butírico ou seus sais, visto que esses ou esse é/são convertidos, por um lado, fisiologicamente, particularmente no estômago/trato intestinal, em ácidos 3-hidroxibutírico ou seus sais e, por outro lado, ao mesmo tempo, apresenta/apresentam uma boa compatibilidade fisiológica, particularmente do ponto de vista da não toxicidade e propriedades organolépticas aceitáveis.
[0129] Além disso, o(s) produto(s) de reação de acordo com a invenção ou que pode(m) ser obtido(s) segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os lipídeos, de acordo com a invenção ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a invenção, contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido anteriormente, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, são facilmente acessíveis ou disponíveis por meios sintéticos, mesmo em escala industrial, e também com a qualidade farmacêutica ou farmacológica necessária.
[0130] Além disso, produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os lipídeos, de acordo com a invenção ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a invenção, contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido anteriormente, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, podem ser fornecidos de forma enantiomérica pura ou enantiomérica enriquecida, se necessário.
[0131] O produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou os lipídeos de acordo com a invenção ou que podem ser obtidos segundo o processo de produção de acordo com a invenção, que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido acima, e/ou a mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definida acima, representa(m), com isso, um alvo de substância ativa farmacológica eficiente no contexto de uma terapia de corpos cetônicos do corpo humano ou animal.
[0132] A seguir, os aspectos restantes da invenção são esclarecidos e descritos em mais detalhes.
[0133] Objeto da presente invenção – de acordo com um terceiro aspecto da presente invenção – é um composto farmacêutico, particularmente, uma droga ou medicamento, que compreende um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou pelo menos um lipídio, que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima.
[0134] Particularmente, a presente invenção se refere, de acordo com esse aspecto, a um composto farmacêutico para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a aplicação no tratamento profilático ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal. Aqui, pode se tratar particularmente de doenças relacionadas distúrbios do metabolismo energético, particularmente, metabolismo de corpos cetônicos, como, particularmente traumatismo craniano, AVC, hipóxia, doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexia, epilepsia, doenças neurodegenerativas, como demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças metabólicas lipídicas, como defeito do transportador de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e doenças mitocondriais, como defeito da tiolase mitocondrial, doença de Huntington, doenças cancerígenas, como linfomas de células T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, como artrite reumatoide e artrite úrica, doenças gastrointestinais, como doença inflamatória do intestino, particularmente colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças de armazenamento liossomal como esfingolipidoses, em particular a doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
[0135] Novamente, outro objeto da presente invenção – de acordo com um quarto aspecto da presente invenção – é um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou pelo menos um lipídio, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção,
como definido acima, para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a aplicação no tratamento profilático ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, particularmente doenças relacionadas distúrbios do metabolismo energético, particularmente, metabolismo de corpos cetônicos, como, particularmente traumatismo craniano, AVC, hipóxia, doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexia, epilepsia, doenças neurodegenerativas, como demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças metabólicas lipídicas, como defeito do transportador de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e doenças mitocondriais, como defeito da tiolase mitocondrial, doença de Huntington, doenças cancerígenas, como linfomas de células T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, como artrite reumatoide e artrite úrica, doenças gastrointestinais, como doença inflamatória do intestino, particularmente colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças de armazenamento liossomal como esfingolipidoses, em particular a doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
[0136] De mesma forma, outro objeto da presente invenção – de acordo com um quinto aspecto da presente invenção – é a aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou pelo menos um lipídio, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos
3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a produção de uma droga para o tratamento profilático ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, particularmente doenças relacionadas distúrbios do metabolismo energético, particularmente, metabolismo de corpos cetônicos, como, particularmente traumatismo craniano, AVC, hipóxia, doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexia, epilepsia, doenças neurodegenerativas, como demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças metabólicas lipídicas, como defeito do transportador de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e doenças mitocondriais, como defeito da tiolase mitocondrial, doença de Huntington, doenças cancerígenas, como linfomas de células T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, como artrite reumatoide e artrite úrica, doenças gastrointestinais, como doença inflamatória do intestino, particularmente colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças de armazenamento liossomal como esfingolipidoses, em particular a doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
[0137] Do mesmo modo, outro objeto da presente invenção – de acordo com um sexto aspecto da presente invenção – é aplicação de um produto de reação, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou pelo menos de um lipídio, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido acima, e/ou de uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a produção de uma droga para o tratamento profilático ou terapêutico ou para a aplicação de/em condições metabólicas catabólicas, como fome, dieta ou dieta pobre em carboidratos.
[0138] Do mesmo modo, outro objeto da presente invenção – de acordo com um sétimo aspecto da presente invenção – é um alimento e/ou produto alimentício, que compreende um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou pelo menos um lipídio, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima.
[0139] De acordo com uma forma de realização particular, o alimento e/ou produto alimentício pode ser particularmente complementos alimentares, alimentos funcionais (Functional Food), um Novel Food, aditivos alimentares, suplementos alimentares, alimentos dietéticos, power-snacks, inibidor de apetite e suplementos para esportes de força e/ou resistência.
[0140] Por fim, novamente, outro objeto da presente invenção – de acordo com um oitavo aspecto da presente invenção – é aplicação de um produto de reação de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, e/ou pelo menos um lipídio, de acordo com a invenção ou que pode ser obtido segundo o processo de produção de acordo com a invenção, que contém unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico, como definido acima, e/ou uma mistura de acordo com a invenção ou que pode ser obtida segundo o processo de produção de acordo com a invenção, como definido acima, em um alimento e/ou produto alimentício.
[0141] De acordo com esse aspecto da invenção, o alimento e/ou produto alimentício pode ser particularmente complementos alimentares, alimentos funcionais (Functional Food), um Novel Food, aditivos alimentares, suplementos alimentares, alimentos dietéticos, power-snacks, inibidor de apetite e suplementos para esportes de força e/ou resistência.
[0142] Outras configurações, modificações e variações da presente invenção podem ser reconhecidas ou realizadas pelo versado na técnica durante a leitura da descrição sem que o mesmo deixe o escopo da presente invenção.
[0143] A presente invenção é ilustrada, a seguir, com base nos exemplos de modalidade, que não limitam a presente invenção em nenhum aspecto, mas apenas esclarecem apenas de forma exemplificativa e não-limitante a implementação e configuração da presente invenção.
EXEMPLOS DE MODALIDADE: Exemplos de produção
[0144] O processo de produção de acordo com a invenção é ilustrado com base nos exemplos de modalidade a seguir. Os modelos de reação referentes estão representados e esclarecidos na parte da descrição geral. Exemplo 1: Produção de triglicerídeos misturados com cadeias com base em Long Chain Fatty Acid (LCFA), Medium Chain Fatty Acid (MCFA) e ácido 3-hidroxibutírico (BHB ou 3-BHB) (ou seja, Long Chain Fatty Acid (LCFA) misturada, Medium Chain Fatty Acid (MCFA) e triglicerídeos de ácido 3-hidroxibutírico(3- BHB))
[0145] Em um frasco multi-gargalo de 2.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são refinadas 500 g de um triglicerídeo de cadeia média (C8 / C10 triglicerídeos contendo ácidos graxos, proporção 60 % / 40 %) e 900 g de um óleo de peixe de cadeia longa, refinado, branqueado e desodorizado (teor EPA / DHA de 20 a 50 %, proporção 50: 50) colocados para reação sob agitação a 50 a 70 °C e vácuo (< 100 mbar) por 12 a 24 h por meio de 14 g enzima imobilizada (CALB). A enzima é então filtrada. O produto de reação é um triglicerídeo LCF / MCF randomizado.
[0146] Em um frasco multi-gargalo de 2.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são transesterificadas 1.000 g do triglicerídeo LCF / MCF randomizado produzido acima com 500 g (R)/(R) / (S) -3- hidroxibutírico éster etílico de ácido (3-BHB-etil éster) e 15 g enzima imobilizada (CALB, por exemplo, enzima imobilizada, como, por exemplo, lipase CALB em portador de polímero, derivada de Candida antarctica, por exemplo, Novozym® 435 da empresa Sigma-Aldrich ou Merck ou Lipozym® 435 da empresa Strem Chemicals, Inc.) a 50 a 70 °C e sob vácuo (< 500 mbar) por 24 a 36 horas. A enzima é então filtrada.
[0147] O produto de reação é um triglicerídeo LCF / MCF / 3-BHB ou lipídeo estruturado.
[0148] Testes de divisão (testes de clivagem) desse produto de reação em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico (aqui, concretamente, o produto de reação obtido) representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais, particularmente, do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível. Exemplo 2: Produção de triglicerídeos misturados com cadeias com base em Long Chain Fatty Acid (LCFA) e ácido 3-hidroxibutírico (BHB ou 3-BHB) (ou seja, Long Chain Fatty Acid (LCFA) e triglicerídeos de ácido 3-hidroxibutírico(3-BHB) misturados)
[0149] Em um frasco multi-gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são transesterificadas 500 g de um óleo de peixe de cadeia longa, refinado, branqueado e desodorizado (teor EPA / DHA de 20 a 50 %, proporção 50: 50) com 200 g (R)/(S) -ácido 3-
hidroxibutíricoetiléster (3-BHB-etiléster) e 15 g de enzima imobilizada (CALB) a 50 a 70 °C e sob vácuo (< 500 mbar) por 24 a 36 horas. A enzima é então filtrada.
[0150] O produto de reação é um triglicerídeo LCF / 3-BHB ou lipídeo estruturado.
[0151] Testes de divisão (testes de clivagem) desse produto de reação em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico (aqui, concretamente, o produto de reação obtido) representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais, particularmente, do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível. Exemplo 3: Produção de Medium Chain Fatty Acid (MCFA) / triglicerídeo ácido 3-hidroxibutírico(3-BHB) misturados
[0152] Em um frasco multi-gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são transesterificados 500 g de triglicerídeos de cadeia média (triglicerídeos contendo ácidos graxos C8 / C10, proporção 60 % / 40 %) com 120 g (R)/(S) -ácido 3-hidroxibutíricoetiléster (3-BHB-etiléster) e 15 g de enzima imobilizada (CALB) a 50 a 70 °C e sob vácuo (< 500 mbar) por 24 a 36 horas. A enzima é então filtrada.
[0153] O produto de reação é um triglicerídeo MCF / 3-BHB ou lipídeo estruturado.
[0154] Testes de divisão (testes de clivagem) desse produto de reação em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico (aqui, concretamente, o produto de reação obtido) representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais, particularmente, do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível. Exemplo 4: Produção de Medium Chain Fatty Acid (MCFA) e triglicerídeos de ácido 3-acetoxibutírico (Ac-BHB) de glicerídeos parciais e anidridos do ácido 3-acetoxibutírico misturados
[0155] Em um frasco multi-gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são submetidos 25 g de um (R)/(S)-ácido 3-hidroxibutírico (3- BHB) em 95 g de ácido acético. À mistura de reação são gotejados, a 80 °C, sob atmosfera N2, 90 g de anidrido acético, dentro de uma hora. A mistura de reação é agitada a 80 °C por outras 4 a 5 horas. À mistura de reação são adicionados, a 80 °C, 3 g de um mono- / di-glicerídeo de cadeia média (ácido graxo C8 / C10 na proporção 60 % / 40 %; distribuição de glicerídeos: monoéster 30 a 70 %, ei-ester 10 a 30 %, tri-ester 1 a 5 %) e agitados por 4 a 5 horas. O ácido 3-acetoxibutírico ou ácido acético resultante é destilado a vácuo (<50 mbar) a 100 a 120 ° C.
[0156] O produto de reação é um triglicerídeos MCF / 3- acetoxi-BHB.
[0157] Testes de divisão (testes de clivagem) desse produto de reação em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico (aqui, concretamente, o produto de reação obtido) representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais, particularmente, do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível. Exemplo 5: Produção de Long Chain Fatty Acid (LCFA) e triglicerídeos de ácido 3-acetoxibutírico (Ac-BHB) de glicerídeos parciais e anidridos do ácido 3-acetoxibutírico misturados
[0158] Em um frasco multi-gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são clivadas de forma seletiva 500 g de um óleo de peixe de cadeia longa, refinado, branqueado e desodorizado (teor EPA / DHA de 20 a 50 %, proporção 50: 50) com 250 g de água 0,4 g de enzima lipase a 40 °C sob agitação e atmosfera N2 de 8 a 12 h. São separados principalmente os ácidos graxos < C20. As fases são então separadas e a fase orgânica é filtrada. A fase orgânica consiste em ácidos graxos livres (principalmente < C20) e mono, di e triglicerídeos de LCFA
(> C20). Os ácidos graxos livres (< C20) são destilados da mistura reacional por destilação de caminho curto (KD) sob vácuo e a uma temperatura de 140 a 180 ° C. É obtida uma mistura de mono, di e triglicerídeos de LCFA (> C20).
[0159] Em um frasco multi-gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são submetidos 25 g de um (R)/(S)-ácido 3-hidroxibutírico (3- BHB) em 95 g de ácido acético. À mistura de reação são gotejados, a 80 °C, sob atmosfera N2, 90 g de anidrido acético, dentro de uma hora. A mistura de reação é agitada a 80 °C por outras 4 a 5 horas. À mistura de reação, são adicionados, a 80 °C, 2 g da mistura de mono, di e triglicerídeos de LCFA (> C20) produzida acima e agitada por 4 a 5 horas. O ácido 3-acetoxibutírico ou ácido acético resultante é destilado a vácuo (<50 mbar) a 100 a 120 ° C.
[0160] O produto de reação é um LCF / Acetil-BHB- Triglicerídeo (3-Acetoxi-BHB-Triglicerídeo).
[0161] Testes de divisão (testes de clivagem) desse produto de reação em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico (aqui, concretamente, o produto de reação obtido) representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais, particularmente, do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível.
Exemplo 6: Produção de Long Chain Fatty Acid (LCFA), Medium Chain Fatty Acid (MCFA) e Triglicerídeos de ácido 3-acetoxibutírico (Ac- BHB) de glicerídeos parciais e anidridos de ácido 3- acetoxibutírico misturados
[0162] Em um frasco multi-gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são clivadas de forma seletiva 500 g de um óleo de peixe de cadeia longa, refinado, branqueado e desodorizado (teor EPA / DHA de 20 a 50 %, proporção 50: 50) com 250 g de água 0,4 g de enzima lipase a 40 °C sob agitação e atmosfera N2 de 8 a 12 h. São separados principalmente os ácidos graxos < C20. As fases são então separadas e a fase orgânica é filtrada. A fase orgânica consiste em ácidos graxos livres (principalmente < C20) e mono, di e triglicerídeos de LCFA (> C20). Os ácidos graxos livres (< C20) são destilados da mistura reacional por destilação de caminho curto (KD) sob vácuo e a uma temperatura de 140 a 180 ° C. É obtida uma mistura de mono, di e triglicerídeos de LCFA (> C20).
[0163] Em um frasco multi-gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são submetidos 25 g de um (R)/(S)-ácido 3-hidroxibutírico (3- BHB) em 95 g de ácido acético. À mistura de reação são gotejados, a 80 °C, sob atmosfera N2, 90 g de anidrido acético, dentro de uma hora. A mistura de reação é agitada a 80 °C por outras 4 a 5 horas. À mistura de reação foram adicionados, a 80 °C, 30 g da mistura de mono, di e triglicerídeos de LCFA (> C20) produzida acima e 7,5 g de u mono/di-glicerídeo de cadeia média (ácidos graxos C8 / C10, proporção 60 % / 40 %; distribuição de glicerídeos: monoéster
30 a 70 %, ei-ester 10 a 30 %, tri-ester 1 a 5 %) e agitados por 4 a 5 horas. O ácido 3-acetoxibutírico resultante é destilado a vácuo (<50 mbar) a 100 a 120 ° C. O produto de reação remanescente é randomizado agora com enzima imobilizada (CALB) a 40 °C sob agitação e atmosfera N2 por 8 a 12 horas.
[0164] O produto de reação é um LCF / MCF/ acetil-BHB- triglicerídeo (3-acetoxi-BHB-triglicerídeo).
[0165] Testes de divisão (testes de clivagem) desse produto de reação em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico (aqui, concretamente, o produto de reação obtido) representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais, particularmente, do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível. Exemplo 7: Produção de Long Chain Fatty Acid (LCFA), Medium Chain Fatty Acid (MCFA) e triglicerídeos de ácido 3-hidroxibutírico (3- BHB) de glicerídeos parciais misturados
[0166] Em um frasco multi-gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação clivados de forma seletiva 500 g de um óleo de peixe de cadeia longa, refinado, branqueado e desodorizado (teor EPA / DHA de 20 a 50 %, proporção 50:50) com 250 g de água 0,4 g de enzima lipase a 40 °C sob agitação e atmosfera N2 por 8 a 12 horas. São separados principalmente os ácidos graxos < C20. As fases são então separadas e a fase orgânica é filtrada. A fase orgânica consiste em ácidos graxos livres (principalmente < C20) e mono, di e triglicerídeos de LCFA (> C20). Os ácidos graxos livres (< C20) são destilados da mistura reacional por destilação de caminho curto (KD) sob vácuo e a uma temperatura de 140 a 180 ° C. É obtida uma mistura de mono, di e triglicerídeos de LCFA (> C20).
[0167] Em um frasco multi-gargalo de 250 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são transesterificados 50 g da mistura de mono, di e triglicerídeos de LCFA (> C20) produzida acima, 25 g de um mono, di e triglicerídeo de cadeia média (ácidos graxos C8 / C10 de proporção 60 % / 40 %; distribuição de glicerídeos: monoéster 30 a 70 %, di-ester 10 a 30 %, triglicerídeo 1 a 5 %) e 35 g de (R) / (S) -3-hidroxi-butírico etil éster de ácido (3-BHB-etil éster) a 50 a 70 °C, sob vácuo (< 500 mbar) por meio de 0,85 g de enzima imobilizada (CALB).
[0168] O produto de reação é um triglicerídeo LCF / MCF / 3-BHB.
[0169] Testes de divisão (testes de clivagem) desse produto de reação em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre. Esses testes de divisão comprovam que lipídios que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de ácidos 3-hidroxi e/ou 3-alcoxibutírico (aqui, concretamente, o produto de reação obtido) representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais, particularmente, do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível. Exemplo 8: Produção de éster etílico de ácido 3-acetoxibutírico (3-Ac- BHB-éster etílico) e conversão subsequente
[0170] Em um frasco multi-gargalo de 250 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação são submetidos 50 g de éster etílico de ácido (R) / (S) -3- hidroxibutírico (éster etílico 3-BHB racêmico) em 55 g de anidrido acético. A mistura de reação é colocada para reação a 100 °C, sob agitação e sob refluxo por 10 horas. O ácido acético formado e o excesso de anidrido acético são então removidos por destilação a vácuo. É obtido um 3-éster etílico de ácido acetoxibutírico com 98 % de pureza. A caracterização ocorre por meio de análises por cromatografia gasosa (GC) e GC-MS (cromatografia gasosa com acoplamento de espectrometria de massa). Os resultados da conversão/curso de tempo estão resumidos na tabela abaixo. Tempo Anidrido Éster 3-Ac-BHB- Desconhecid Observações / h acético / % etílico etil éster o / % 3-BHB / (produto) / % % 1 28,8 38,9 31,3 1 80 °C 3 23,1 26,1 49,5 1,3 – 6 18,6 15,9 63,9 1,6 Temperatura- aumento a 100 °C 9 12,4 3,2 82,6 1,8 – 12 11,5 1,3 85,6 1,6 – – 0 0,6 97,7 1,7 Após destilação
[0171] A outra conversão de éster etílico de ácido 3- acetoxibutírico (3-Ac-BHB-éster etílico) e testes de aplicação são relatados abaixo: Também pode ser mostrado que o 3-éster etílico de ácido acetoxibutírico obtido desse modo, com enzima como catalisador (por exemplo, enzima imobilizada, como, por exemplo, a lipase CALB no portador de polímero, derivada de Candida antarctica, z. B. Novozym® 435 da empresa Sigma-Aldrich ou Merck ou Lipozym® 435 da empresa Strem Chemicals, Inc.), em uma transesterificação para glicerídeos, pode ser utilizada como reagente (conversão a 50 a 70 °C, 24 horas, 1 % em peso da enzima). Como outro reagente é utilizada triacetina; visto que essa já contém grupos acetila, em uma possível transesterificação no grupo OH já acetilado do éster etílico 3-BHB, não se formam quaisquer subprodutos indesejados. O único coproduto forma- se apenas acetato de etila (acetato de etila), que pode ser facilmente removido. Resulta uma mistura de mono, di e triglicerídeos de ácido 3-acetoxibutírico. Este produto é um análogo ou uma substância modelo para os produtos, de acordo com a invenção.
[0172] Testes de divisão (testes de clivagem) dessa mistura em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago, ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou ausência de pancreatina, comprovam a divisão para 3-BHB na forma livre (cascata de clivagem de triglicerídeo via diglicerídeo para monoglicerídeo para 3-BHB livre). Esses testes de divisão comprovam que também os glicerídeos do ácido 3-hidroxibutírico tampado (bloqueado) ou seus sais representam precursores ou metabólitos eficientes dos ácidos hidroxibutírico livres ou de seus sais, particularmente do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível. Exemplo 9: Outros exemplos de produção: Síntese de anidrido carboxílico (reagente)
[0173] Inicialmente respectivamente os anidridos carboxílicos de ácido heptanóico (ácido C7), ácido láurico (ácido C12) e ácido oleico (ácido C18) são produzidos segundo o processo de produção de anidrido carboxílico descrito.
[0174] Para a produção do anidrido carboxílico de ácido heptanóico (ácido C7) são submetidos, em um frasco multi- gargalo de 1.000 ml com Deflegmator (condensador parcial) e ponte de destilação, 860 g de ácido heptanóico e, a 90 °C, 445 g de anidrido acético gotejados sob agitação. A mistura de reação é então reagida a 130 ° C sob refluxo por 6 horas com agitação. O ácido acético formado e o excesso de anidrido acético são então removidos por destilação a vácuo. É obtido anidrido pentanoico. A caracterização ocorre por meio de GC e GC-MS.
[0175] Os anidridos carboxílicos de ácido láurico (ácido C12-) e ácido oleico (ácido C18) são formados de modo correspondente.
[0176] A seguir – de forma correspondente à produção de 3-éster etílico de ácido acetoxibutírico descrita anteriormente – o anidrido carboxílico referente é convertido com éster etílico 3-BHB, de tal modo que resulte respectivamente o éster etílico de 3-BHB bloqueado com o anidrido carboxílico na posição 3. Esses podem ser utilizados como reagentes nas sínteses descritas.
Outros testes de aplicação fisiológica: Teste de digestão in-vitro Teste de digestão (teste de clivagem ou divisão) de ligações de acordo com a invenção
[0177] Por meio de testes de divisão é demonstrado que produtos de reação produzidos de acordo com a invenção ou suas misturas (produtos de reação dos exemplos 1 a 7 acima) podem ser separados no trato intestinal humano. Os produtos de reação obtidos e purificados descritos anteriormente a partir dos exemplos 1 a 7 são submetidos aos testes de divisão subsequentes.
[0178] Para os testes de divisão em condições próximas ao corpo, são examinados dois meios: • FaSSGF, que simula o estômago • FaSSIF, que simula o trato intestinal
[0179] Ambos os meios são da empresa Biorelevant®, Ltd., Grã-Bretanha. Em alguns experimentos, é adicionado a ambos os meios respectivamente pancrease suína (Panzytrat® 40.000, empresa Allergan).
[0180] Os resultados dos testes de divisão em um meio FaSSGF ou FaSSIFcom Panzytrat® e sem Panzytrat® (respectivamente a 35 °C, por 24 horas) mostram que todas as amostras hidrolisaram sob condições FaSSGF com Panzytrat® e sem Panzytrat®; isto se deve principalmente devido ao baixo pH (pH = 1,6). Em condições FaSSIF ocorre uma conversão mais baixa sob aplicação de Panzytrat®.
[0181] Em todos os experimentos é possível reconhecer que o ácido livre 3-BHB desejado é gerado. A conversão/curso de tempo da separação aquosa das ligações de acordo com a invenção, incluindo o aumento do número de ácidos ao longo do tempo, comprova a desejada decomposição do reagente ao ácido livre (3-BHB). Isso é confirmado por análise correspondente.
[0182] Os testes de divisão relatados anteriormente comprovam que lipídeos que contêm unidades estruturais de acordo com a invenção, com base em glicerídeos de ácido 3-hidroxi e/ou 3-alcoxi-butírico representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido hidroxibutírico livre ou seus sais, particularmente, do ponto de vista de seu efeito pretendido, que existem, além disso, em forma fisiologicamente compatível.
Claims (12)
1. Processo para a produção de lipídeos que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de pelo menos um dos ácidos 3-hidroxibutírico e 3-alcoxibutírico, em que pelo menos um glicerídeo de fórmula geral (I) R1O – CH2 – CH(OR2) – CH2 – OR3 (I) em que, na fórmula geral (I), os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • hidrogênio, • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R1, R2 e R3 não representem hidrogênio, é regido com pelo menos um dos ácidos 3-hidroxibutírico, 3-alcoxibutírico ou seus derivados, de fórmula geral (II) CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O)OR5 (II) em que, na fórmula geral (II) • o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1- C30-alquil- C(O) –, • o radical R5 representa hidrogênio ou um C1-C4-alquila, em que a reação é realizada na ausência de qualquer solvente e em que a reação é realizada na presença de uma enzima como um catalisador, de tal modo que seja obtido como produto de reação, uma mistura de pelo menos dois lipídios diferentes que contêm unidades estruturais com base em glicerídeos de pelo menos um dos ácidos 3-hidroxibutírico e 3-alcoxibutírico, de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que, na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 tem o significado especificado anteriormente, desde que, no entanto, pelo menos um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador é reciclado após a reação; e em que a enzima é selecionada do grupo que consiste em sintetases, catalases, esterases, lipases e combinações das mesmas.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a enzima é utilizada na forma imobilizada a partir de um portador; e em que a enzima é utilizada em quantidades, com base na quantidade total dos compostos iniciais (I) e (II), na faixa de 0,001% em peso a 20% em peso.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações, em que, para o caso em que na fórmula geral (II), o radical R5 representar hidrogênio, o anidrido da fórmula geral (IIa) [CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) ]2 O (IIa) em que na fórmula geral (IIa) o radical R4 tem o mesmo significado definido acima, é utilizado ao invés do ácido livre
5. Uma mistura que compreende pelo menos dois lipídios diferentes que compreendem unidades estruturais com base em glicerídeos de pelo menos um dos ácidos 3-hidroxibutírico e 3-alcoxibutírico de fórmula geral (III) R6O – CH2 – CH(OR7) – CH2 – OR8 (III) em que na fórmula geral (III), os radicais R6, R7 R8, idênticos ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical C1-C11-alquil– C(O) –, • um radical C12-C29-alquil– C(O) –, • um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1- C30-alquil– C(O) –, desde que, no entanto, um ou dois dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –.
6. A mistura, de acordo com a reivindicação 5, em que, na fórmula geral (II), os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representam • um radical de tipo linear ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C1-C11-alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado C12-C29-alquil- C(O) –, • um radical de tipo linear ou ramificado, saturado ou mono ou polinsaturado CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) –, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil– C(O) –,
desde que, no entanto, um ou dois dos radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 –CH(OR4) –CH2–C(O)–
7. A mistura, de acordo a reivindicação 5 ou 6, em que, na fórmula geral (III) os radicais R6, R7 e R8, iguais ou diferentes, respectivamente independentes um do outro, representem • um radical C1-C11-alquil- C(O) -, • um radical C12-C29-alquil–C(O)– • um radical CH3–CH(OR4) –CH2–C(O)–, em que o radical R4 representa hidrogênio ou um radical C1-C30-alquil–C(O)–, desde que, no entanto, um dos radicais R6, R7 e R8 representem um radical CH3 – CH(OR4) – CH2 – C(O) – e que um dos radicais R6, R7 e R8 representem um radical C1-C11-alquil– C(O) –, e que um dos radicais R6, R7 e R8 represente um radical C12-C29-alquil– C(O) –.
8. Um composto farmacêutico, em que o composto farmacêutico compreende uma mistura conforme definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 7.
9. O composto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 8, em que o composto farmacêutico é uma droga ou medicamento.
10. O composto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, para aplicação em tratamento profilático ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal.
11. O composto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 10, em que a doença é selecionada dentre as doenças relacionadas a distúrbios do metabolismo energético,
metabolismo de corpos cetônicos, traumatismo craniano, AVC, hipóxia, doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexia, epilepsia, doenças neurodegenerativas, como demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças metabólicas lipídicas, como defeito do transportador de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e doenças mitocondriais, como defeito da tiolase mitocondrial, doença de Huntington, doenças cancerígenas, como linfomas de células T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, como artrite reumatoide e artrite úrica, doenças gastrointestinais, como doença inflamatória do intestino, particularmente colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças de armazenamento liossomal como esfingolipidoses, em particular a doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
12. Um produto alimentício, em que o produto alimentício compreende uma mistura, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 7.
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| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: KETOLIPIX THERAPEUTICS GMBH (DE) |
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| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] |