DE3836863A1 - Fluessige, geloeste antirheumatische arzneizubereitungen - Google Patents

Description

Es ist eine recht große Reihe antirheumatisch wirksamer Substanzen bekannt, die sehr verschiedenen chemischen Körperklassen angehören, so die Salicylate als Phenolcarbonsäuren, Ibuprofen als 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, Indometacin als Indolderivat, Piroxicam mit der Grundstruktur der Oxicame

Alle diese Antirheumatica geben weitere Derivate, wie das Fenoprofen, Diclofensäure, das Fluobiprofen, Indometacin, durch Veresterung mit γ-Oxyessigsäure Acemetacin, Piroxicam durch Anbringen eines Thiofenringes das Tenoxicam; eine weitergehende Substitution ergibt Isoximcam. Es ist eine große Zahl Antirheumatica mit dem Ziel auf­ gebaut worden, einerseits die physikalischen Eigenschaften der Substanzen bezüglich besserer Löslichkeit in Wasser und damit Steigerung der Resorptionsoptima sowie Toxizitätsverminderung zu erreichen. Allerdings sind die Ergebnisse bescheiden. Vergl. Fricke, Klaus: Neuere Arzneimittel 1987/88, Stuttgart, 1988.

Eine andere Richtung bemühte sich, durch Mischung von Lösungs­ mitteln, wie Glykolen, die Antirheumatica in Lösung zu bringen, so Ibuprofen mittels einer Mischung von Propylenglykol und Poly­ äthylenglykol in definierten Mengenverhältnissen (DE 36 21 036 A1). Dann ist vorgeschlagen worden, Ibuprofen zur äußerlichen Anwendung, also als Einreibemittel bei Rheuma und Entzündungsschmerzen, in einer Mischung mittelkettiger Triglyceride, wie Glycerinmonostearat-Poly- Oxyethylenstearatgemisch und Polyoxyethylenfettsäureestern in Lösung zu bringen (DE 32 05 504 A1). Diclofenc, auch Diclofensäure genannt, soll für äußerliche Anwendung durch eine Mischung von Propylen­ glykol und Polyäthylenglykol in definierten Mengenverhältnissen in Lösung gebracht werden (Europ. Patentanmeldung: 01 85 374 A3). Schließlich wird vorgeschlagen, schwerlösliche Arzneistoffe mittels eines Brausegranulats in Lösung zu bringen (DE 28 42 822 B2).

Dieser kurze Überblick soll zeigen, daß einerseits nahezu alle Antirheumatika schwer löslich oder unlöslich sind, andererseits deren Löslichmachung doch ein schwieriges, nicht überschaubares und vorherzusehendes Problem darstellt. Und diese unlöslichen oder schwerlöslichen Antirheumatika müssen in Lösung gebracht werden. Oft sind lokale Einreibemittel wichtiger und bekömmlicher als die orale oder intraperitonale Einverleibung. Aber solche lokal anwend­ baren Arzneiformen können nur dann gut und zuverlässig wirksam werden, wenn der Wirkstoff durch die Haut penetriert. Und das ist nur dann der Fall, wenn er gelöst ist. So erfolgt die Applikation der meisten Antirheumatika überwiegend in Dragees, Tabletten oder Suppositorien. Die Wirksubstanzen liegen dann in fester Form als Kristalle vor, können schwer resorbiert werden und erzeugen nachteilige Wirkungen, wie gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit, Kopfschmerzen. So ist die Behandlung von Patienten mit Ulcus ventriculi und duodemi mit oralen Gaben von Ibuprofen und auch anderen Antirheumaticis ausgeschlossen. Über diese und andere Schwierigkeiten ist oft berichtet worden.

Zur Überraschung und nicht vorhersehbar wurde nun gefunden, daß sich die meisten Antirheumatika mittels γ-Butyrolacton gut lösen lassen. Die Lösungen sind mit Wasser und anderen Flüssigkeiten mischbar und lassen sich verdünnen und bieten somit für die Zubereitung pharma­ zeutischer Formen nach konventionellen Methoden gute Möglichkeiten. Die galenischen Zubereitungen erhalten somit unerwartete Möglichkeiten.

Als Beispiel seien Ibuprofen, Indometacin und Tenoxicam als Vertreter der Oxicame näher erörtert. Überraschend ist, daß γ-Butyrolacton, welches im Organismus in die 4-Hydroxybuttersäure übergeht und diese als Metabolite Kohlendioxyd und Wasser ergibt, also ganz ungiftige Körper, solche guten Lösungseigenschaften für eine Vielzahl ver­ schiedener Antirheumatika ergibt, so daß diese in gelöster Form auch in Kapseln verabreicht, dann äußerlich angewandt oder als Injektionen verwendet werden können. Darüber hinaus besitzt γ-Butyrolacton eine eigenartig zusätzliche Schmerzstillung, die beschrieben wurde (DE 32 32 882), über deren Wirkungsmechanismus jedoch noch keine Klarheit geschaffen wurde. Das soll eine offene Frage bleiben. Entscheidend ist, daß γ-Butyrolacton lösend oder lösungs­ vermittelnd auf die wasserunlöslichen Antirheumatica einwirkt und ihre Löslichkeit fördert. Und dadurch ihre Resorption verbessert, das kann erwartet werden.

Solches war nicht vorherzusehen gewesen. Das ist der Erfindungs­ gegenstand, der die Technik der Anwendung der Antirheumatica bereichert, während eine Verstärkung oder günstige Beeinflussung der Schmerzstillung durchaus zu erwarten war, weil vorher beschrieben (DE 32 32 882/1982; Klosa und Kroeger).

Es sollen an einigen Beispielen vorteilhafte Ausführungen gezeigt werden, ohne daß die Erfindung in irgendwelcher Weise begrenzt wird.

Beispiel 1 Ibuprofen-Zubereitungen, Injektionslösung-Ibuprofenlösung

2 g Ibuprofen werden in 3 ml γ-Butyrolacton eingetragen; es tritt sofort selbständige Lösung ein.

Diese Lösung kann verwendet werden:

• a) direkt zur Einreibung oder verdünnt als Lotion wie folgt:
  In Lösung von 2 g Ibuprofen in 3 ml γ-Butyrolacton werden noch 3 ml Wasser und 2 ml Alkohol eingetragen. Falls milchige Trübung eintritt, wird diese durch Zugabe von ein paar Tropfen γ-Butyrolacton intuitiv wasserklar gestellt. Man trägt 1 g Menthol ein und löst es. Daraufhin werden 0,2 ml Parfümöl oder ätherische Öle, Pfefferminz- oder Melissenöl eingetragen, 1 ml Emulgol oder ein anderer Emulgator zugefügt und das Ganze unter Rühren mit 10 ml Alkohol und Wasser ad 100 aufgefüllt. Es wird eine klare wohlriechende Lotion von 2% Ibuprofen erhalten. Durch Verminderung des Wasserzusatzes oder Erhöhung des Betrages an Ibuprofen läßt sich in konventioneller Weise auch der Gehalt an Wirkstoff erhöhen. Dies kann nach Wunsch in konventioneller Art erfolgen. Falls Trübung während der Zubereitung durch Ausfall von Ibuprofen eintritt, kann durch weitere Mengen von γ-Butyrolacton sofort Lösung erreicht werden.
• b) Kapseln:
  4 g Ibuprofen werden in 5 ml γ-Butyrolacton gelöst, dann 0,5 ml Milchsäure zugesetzt. Diese Lösung kann in Kapseln in einer Dosis von 0,5 ml gefüllt werden oder die Dosis wunschgemäß durch Zusatz von mehr oder weniger Wasser ausgearbeitet werden.
• c) als Kapsel-Pulver:
  4 g Ibuprofen werden in 5 ml γ-Butyrolacton gelöst, 0,3 ml Milchsäure hineingemischt. Die Lösung wird in 10 bis 20 g, gegebenenfalls auch 50 g Aerosil aufgesaugt. Das erhaltene Pulver wird in einer gewünschten Dosis in Kapseln gefüllt.
• d) Lotion:
  In 100 ml γ-Butyrolacton und 200 ml Äthylalkohol und 10 ml Milchsäure des Handels werden gelöst:  5 g Ibuprofen
  10 g Menthol
  10 ml Parfümöl oder ätherische Öle
  15 ml Emulgol als Emulgator oder einem ähnlichen Emulgator.In dieses Gemisch werden unter Rühren dann ad 1000 ml Wasser eingetragen. Man erhält eine klare, wohlriechende Lotion, die haltbar und konserviert ist.
• e) Creme, Salbe oder Gel:  5 g Ibuprofen
  10 ml γ-Butyrolacton
   1 ml Milchsäure4-Hydroxy-benzoesäuremethyl-0,2 g ester (als Konservierungsmittel) Creme, Salbe oder Gelmasse je nach Wahl und Wunsch nach konventioneller Arbeitsweise 40 g
  Wasser ad 100 gIbuprofen wird zuerst in γ-Butyrolacton gelöst, 1 ml Milchsäure und das Konservierungsmittel, gegebenenfalls auch in Form seiner Salze, z. B. Natriumsalz, zugefügt. Diese Lösung wird in an sich bekannter Weise in eine Creme, Salbe oder ein Gel weiter verar­ beitet, gegebenenfalls kann nach konventioneller Weise auch ein Verdickungsmittel, wie Xanthen-Gummi, zugesetzt werden.
• f) Die Lösung nach a) wird in konventioneller Weise mit Wasser auf entspr. Dosen verdünnt, ein Lokalanästhetikum, z. B. Lidocain, zugefügt und in Ampullen gefüllt.

Beispiel 2 Indometacin-Zubereitungen

4,5 g Indometacin lösen sich in 9,5 ml γ-Butyrolacton und 0,5 ml 95%iger Milchsäure (Merck) glatt auf. Diese Lösung kann nach Beispiel 1 in gewünschte Arzneiformen nach konventionellen Arbeitsweisen über­ führt werden.

Ähnlich verläuft die flüssige Galenisierung anderer in Wasser unlös­ licher Antirheumatica, z. B. Naproxen, Ketoprofen, Progniazon, Shinlindac, Tiaprofensäure, Tolmetin, Azapropazon, Bemoxaprofen, Diclofenac, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen.

Beispiel 3

Vertreter der Oxicam-Gruppe, wie Piroxicam oder Tenoxicam, sind schwerer in γ-Butyrolacton löslich. Sie lösen sich unter Erwärmen in befriedigender Dosismenge, so daß die gewünschten Arzneiformen in vorgeschriebener Dosismenge erreicht werden. An sich werden die Oxicame ohnehin für die Therapie niedriger dosiert. Aber deren orale Verwendung ist trotz niedriger Dosen mit vielen Unverträglichkeits­ reaktionen verbunden (Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs- Report 1987, Verl. G. Fischer, Stuttgart-New York, S. 23-52),
Schmidt, G., (1986), Rheumatische Erkrankungen;
in Füllgraf, G.: Klinische Pharmakotherapie, 6. Aufl., G. Fischer-Verlag, Stuttgart, 1986, S. 200-313 und
Fricke-Klaus: Neue Arzneimittel 1987/88, Wissenschaftl. Verlagsanstalt, Stuttgart, S. 30-35),
so daß sich hier gelöste Arzneiformen zur lokalen Anwendung anbieten.

3 g Tenoxicam werden unter schwachem Erwärmen in 7-9 ml γ-Butyrolacton gelöst. Die gelben Lösungen sind haltbar, fallen nicht aus. Die gelbe Lösung wird mit 2 ml Polyäthylenglykol, 0,3 ml Milchsäure und 3 ml Wasser verdünnt, oder es wird auch auf die Verdünnungen verzichtet.

Es kann direkt nach Beispiel 1 weiterverarbeitet werden zu Lotionen, Cremes, Salben oder Gels.

Claims (1)

1. Flüssige antirheumatische Arzneizubereitungen, dadurch gekennzeichnet,

   • 1. daß als Lösungsmittel γ-Butyrolacton verwendet wird;
   • 2. daß solche Lösungen lokal als Einreibemittel, als Creme, Salbe oder Gel, gelöst oder durch Adsorbentien aufgesaugt in Kapseln oral oder als Tropfen oral, verwendet werden;
   • 3. daß γ-Butyrolacton auch als Lösungsmittel-Vermittler verwendet werden kann;
   • 4. daß als antirheumatisch in Wasser unlösliche oder schwer lösliche Wirkstoffe, vorzüglich Ibuprofen, Indometacain, Fenoprofen, Benzoxaprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Ketoprofen, Naproxen, Tiaprofensäure, Tolmetin, Sulindac, die Oximcame; Piroxicam, Tenoxicam, Isoxicam und Proquazon u. ä. verwendet werden.